Actieve ingrediënten: Ulipristal (Ulipristal-acetaat)
Esmya 5 mg tabletten
Waarom wordt Esmya gebruikt? Waar is het voor?
Esmya bevat de werkzame stof ulipristalacetaat. Het wordt gebruikt voor de behandeling van matige tot ernstige symptomen van vleesbomen (ook wel myomen genoemd), dit zijn goedaardige tumoren van de baarmoeder.
Esmya wordt gebruikt bij volwassen vrouwen (ouder dan 18 jaar) die de menopauze nog niet hebben bereikt.
Bij sommige vrouwen kunnen baarmoederfibromen hevige menstruatiebloedingen ("menstruatie"), bekkenpijn (ongemak in de onderbuik) en druk op andere organen veroorzaken.
Dit geneesmiddel werkt door de activiteit van progesteron, een van nature voorkomend hormoon in het lichaam, te wijzigen. Het wordt vóór een operatie gebruikt om vleesbomen te verwijderen of voor langdurige behandeling van vleesbomen om hun omvang te verminderen, bloedingen te stoppen of te verminderen en het aantal rode bloedcellen te verhogen.
Contra-indicaties Wanneer Esmya niet mag worden gebruikt
U dient zich ervan bewust te zijn dat de meeste vrouwen geen menstruatiebloeding (menstruatie) hebben tijdens de behandeling en gedurende enkele weken daarna.
Neem Esmya niet in
- als u allergisch bent voor ulipristalacetaat of voor één van de andere bestanddelen van Esmya
- als u zwanger bent of borstvoeding geeft;
- als u vaginale bloedingen heeft die niet worden veroorzaakt door vleesbomen;
- als u kanker van de baarmoeder, baarmoederhals (de baarmoederhals), eierstokken of borsten heeft.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Esmya inneemt
- Als u een hormonaal anticonceptiemiddel gebruikt (zoals de anticonceptiepil) (zie "Gebruikt u nog andere geneesmiddelen en Esmya"), dan moet u een betrouwbare alternatieve barrièremethode voor anticonceptie gebruiken (zoals een condoom) terwijl u Esmya gebruikt.
- Als u een lever- of nierziekte heeft, vertel dit dan aan uw arts of apotheker voordat u Esmya inneemt.
- Als u ernstig astma heeft, is Esmya mogelijk niet geschikt voor u. Bespreek dit met uw arts.
Behandeling met Esmya veroorzaakt over het algemeen een significante vermindering van menstruatiebloedingen (menstruatie) of kan deze zelfs stoppen binnen de eerste 10 dagen van de behandeling. Als u echter overmatig bloedt, vertel dit dan aan uw arts.
De menstruatie wordt gewoonlijk hervat binnen 4 weken na beëindiging van de behandeling met Esmya. Het slijmvlies van de baarmoeder kan dikker worden of veranderen als gevolg van behandeling met Esmya.Deze veranderingen verdwijnen nadat de behandeling is beëindigd en de menstruatie wordt hervat.
Kinderen en adolescenten
Kinderen jonger dan 18 jaar mogen Esmya niet gebruiken.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Esmya . veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Als u een van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt, vertel dit dan aan uw arts of apotheker, aangezien deze geneesmiddelen een wisselwerking kunnen hebben met Esmya:
- Sommige geneesmiddelen die worden gebruikt om hartproblemen te behandelen (bijv. digoxine).
- Sommige geneesmiddelen die worden gebruikt om beroertes en bloedstolsels te voorkomen (bijv. dabigatran-ethexylaat).
- Sommige geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van epilepsie (bijv. fenytoïne, fosfenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, oxcarbazepine, primidon).
- Sommige geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV-infectie (bijv. ritonavir, efavirenz, nevirapine).
- Geneesmiddelen die worden gebruikt om sommige bacteriële infecties te behandelen (bijv. rifampicine, telitromycine, claritromycine, erytromycine, rifabutine).
- Sommige geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van schimmelinfecties (bijv. ketoconazol (behalve shampoo), itraconazol).
- Kruidengeneesmiddelen die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, gebruikt bij de behandeling van depressie of angst.
- Sommige geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van depressie (bijv. nefazodon).
- Sommige geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van hypertensie (bijv. verapamil).
Het is waarschijnlijk dat Esmya de werkzaamheid van sommige hormonale anticonceptiva vermindert.Ook hormonale anticonceptiva en progestagenen (bijv. norethindron of levonorgestrel) verminderen waarschijnlijk de werkzaamheid van Esmya. Daarom worden hormonale anticonceptiva niet aanbevolen en moet u tijdens de behandeling met Esmya een betrouwbare alternatieve barrièremethode voor anticonceptie gebruiken, zoals een condoom.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
U moet het drinken van grapefruitsap vermijden terwijl u Esmya gebruikt.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Esmya niet als u zwanger bent. Behandeling tijdens de zwangerschap kan het verloop ervan beïnvloeden (we weten niet of Esmya de foetus kan schaden of een miskraam kan veroorzaken). Als u zwanger wordt terwijl u Esmya gebruikt, moet u onmiddellijk stoppen met het gebruik van Esmya en contact opnemen met uw arts of apotheker.
Het is waarschijnlijk dat Esmya de werkzaamheid van sommige hormonale anticonceptiva vermindert (zie "Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?" Esmya wordt uitgescheiden in de moedermelk. U mag daarom geen borstvoeding geven terwijl u Esmya gebruikt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Esmya kan lichte duizeligheid veroorzaken (zie rubriek 4 "Mogelijke bijwerkingen"). Als u deze symptomen ervaart, rijd dan niet en gebruik geen machines.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Esmya te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet van 5 mg per dag voor behandelingscycli van elk maximaal 3 maanden. Als u meerdere kuren van een behandeling van 3 maanden met Esmya is voorgeschreven, moet u met elke kuur zo snel mogelijk beginnen tijdens de tweede menstruatiecyclus die volgt op de voltooiing van de vorige behandeling.
U moet altijd beginnen met het innemen van Esmya in de eerste week van uw menstruatiecyclus.
De tablet moet met water worden doorgeslikt en kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Esmya heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Esmya heeft ingenomen dan u zou mogen
Ervaring met het innemen van meerdere doses Esmya tegelijk is beperkt. Er zijn geen ernstige schadelijke effecten gemeld bij gelijktijdige inname van meerdere doses van dit geneesmiddel. Als u echter meer Esmya heeft ingenomen dan u zou mogen, is het raadzaam uw arts of apotheker hierover te raadplegen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Esmya in te nemen
Als u een dosis bent vergeten die u minder dan 12 uur geleden had moeten innemen, neem deze dan in zodra u het merkt. Als er meer dan 12 uur zijn verstreken, sla dan de gemiste dosis over en neem slechts één tablet zoals gewoonlijk.Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van Esmya
Esmya moet dagelijks worden ingenomen tijdens behandelingscycli van maximaal 3 maanden. Stop tijdens elke behandelingskuur niet met het innemen van de tabletten zonder het advies van uw arts, ook niet als u zich beter voelt, aangezien de symptomen later kunnen terugkeren.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Esmya
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 mensen):
- vermindering of afwezigheid van menstruatiebloedingen (amenorroe)
- verdikking van het baarmoederslijmvlies (verdikking van het endometrium)
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
- hoofdpijn
- duizelig voelen (vertigo)
- maagpijn, misselijkheid (misselijkheid)
- acne
- pijn in spieren en botten (skeletspierstelsel)
- vochtzak in de eierstokken (ovariumcyste), gespannen borsten/pijn, pijn in de onderbuik (bekken)
- opvliegers
- vermoeidheid (vermoeidheid)
- gewichtstoename.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
- ongerustheid
- stemmingswisselingen
- duizeligheid
- droge mond, constipatie
- haaruitval, droge huid, meer zweten
- rugpijn
- urineverlies
- bloeding van de baarmoeder (uteriene bloeding), vaginale afscheiding, abnormale vaginale bloeding, ongemak in de borsten
- zwelling door waterretentie (oedeem)
- extreme vermoeidheid (asthenie)
- verhoging van het cholesterolgehalte in het bloed gedetecteerd met tests, verhoging van bloedvetten (triglyceriden) gedetecteerd met tests.
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers):
- neusbloedingen
- indigestie, opgeblazen gevoel
- ruptuur van een vochtzak in de eierstokken (ruptuur van een ovariumcyste)
- zwelling van de borst.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en blister na "EXP". De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaar de blister in de buitenverpakking om het geneesmiddel tegen licht te beschermen.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat Esmya
- Het actieve ingrediënt is ulipristalacetaat. Eén tablet bevat 5 mg ulipristalacetaat.
- De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, mannitol, croscarmellosenatrium, talk en magnesiumstearaat.
Beschrijving van hoe Esmya eruit ziet en de inhoud van de verpakking
Esmya is een witte tot gebroken witte, ronde tablet van 7 mm met aan één kant de inscriptie 'ES5'.
Esmya is verkrijgbaar in Al / PVC / PE / PVDC blisterverpakkingen in kartonnen dozen met 28, 30 en 84 tabletten of in Al / PVC / PVDC blisterverpakkingen in kartonnen dozen met 28 en 84 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om naar de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te gaan. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ESMYA 5 MG TABLETTEN
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén tablet bevat 5 mg ulipristalacetaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Ronde, witte tot gebroken witte, biconvexe tablet van 7 mm, met aan één kant de inscriptie "ES5".
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Ulipristalacetaat is geïndiceerd voor de preoperatieve behandeling van matige tot ernstige symptomen van baarmoederfibromen bij volwassen vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
Ulipristalacetaat is geïndiceerd voor de intermitterende behandeling van matige tot ernstige symptomen van baarmoederfibromen bij volwassen vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De behandeling bestaat uit één tablet van 5 mg, eenmaal daags via de mond in te nemen voor behandelingscycli van elk maximaal 3 maanden.
Behandelingen mogen pas beginnen als de menstruatie heeft plaatsgevonden:
- De eerste behandelingskuur moet in de eerste week van de menstruatie beginnen.
- Volgende kuren dienen zo vroeg mogelijk te beginnen in de eerste week van de tweede menstruatie na voltooiing van de vorige kuur.
De behandelend arts moet de patiënt uitleggen dat de stopzettingsintervallen van de behandeling moeten worden gerespecteerd.
Intermitterende herhaalde behandeling is onderzocht voor maximaal 4 intermitterende behandelingscycli.
Als een patiënte vergeet een dosis in te nemen, moet ze zo snel mogelijk ulipristalacetaat innemen. Als er meer dan 12 uur zijn verstreken sinds de gemiste dosis, mag de patiënte de gemiste dosis niet meer innemen, maar gewoon haar gebruikelijke doseringsschema hervatten.
Speciale populaties
Nierfalen
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis. Bij gebrek aan specifieke onderzoeken wordt ulipristalacetaat niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, tenzij de patiënt nauwlettend wordt gecontroleerd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Bij gebrek aan specifieke onderzoeken wordt ulipristalacetaat niet aanbevolen bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis, tenzij de patiënt nauwlettend wordt gecontroleerd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische populatie
Er is geen indicatie voor een specifiek gebruik van ulipristalacetaat bij pediatrische patiënten. De veiligheid en werkzaamheid van ulipristalacetaat zijn alleen vastgesteld bij vrouwen van ten minste 18 jaar.
Wijze van toediening
De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Zwangerschap en borstvoeding.
Vaginale bloeding van onbekende etiologie of om andere redenen dan baarmoederfibroom.
Baarmoeder-, baarmoederhals-, eierstok- of borstkanker.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Ulipristalacetaat mag alleen worden voorgeschreven na zorgvuldige diagnose. Voor de behandeling is het noodzakelijk om zwangerschap uit te sluiten. Voer een zwangerschapstest uit als zwangerschap wordt vermoed voordat u met een nieuwe behandelingskuur begint.
anticonceptie
Gelijktijdig gebruik van een progestageen-afgevend spiraaltje, een progestageen-afgevend spiraaltje of een gecombineerde orale anticonceptiepil wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).Hoewel de meerderheid van de vrouwen die een therapeutische dosis ulipristalacetaat innemen, anovulatie ervaren, wordt tijdens de behandeling aanbevolen het gebruik van een niet-hormonale anticonceptiemethode.
Endometriale veranderingen
Ulipristalacetaat oefent een specifieke farmacodynamische werking uit op het endometrium:
Veranderingen in de histologie van het endometrium kunnen worden waargenomen bij patiënten die worden behandeld met ulipristalacetaat. Deze veranderingen zijn omkeerbaar na stopzetting van de behandeling.
Deze histologische veranderingen worden "progesteronreceptormodulator-geassocieerde endometriumveranderingen" (PAEC) genoemd en mogen niet worden verward met endometriumhyperplasie (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Tijdens de behandeling kan ook een omkeerbare toename van de dikte van het endometrium optreden.
Bij herhaalde intermitterende behandeling wordt periodieke controle van het endometrium aanbevolen, inclusief een jaarlijkse echografie, uit te voeren na het hervatten van de menstruatie tijdens de periode van schorsing van de behandeling.
Als er een verdikking van het endometrium is die aanhoudt na het hervatten van de menstruatie tijdens de stopzettingen van de behandeling of gedurende meer dan 3 maanden na het einde van de behandelingskuren en/of een veranderd bloedingsprofiel wordt waargenomen (zie "bloedingsprofiel" ") , moeten onderzoeken, waaronder endometriumbiopsie, worden uitgevoerd om andere onderliggende aandoeningen, waaronder endometriummaligniteit, uit te sluiten.
In geval van hyperplasie (zonder atypie) wordt controle volgens de gebruikelijke klinische praktijk aanbevolen (bijv. follow-upcontrole na 3 maanden). In gevallen van atypische hyperplasie moeten de onderzoeken en procedures worden uitgevoerd die vereist zijn door de gebruikelijke klinische praktijk.
Behandelingskuren mogen elk niet langer duren dan 3 maanden, aangezien het risico op bijwerkingen op het endometrium bij voortzetting zonder onderbreking van de behandeling onbekend is.
Bloedend profiel
Patiënten moeten erop worden gewezen dat behandeling met ulipristalacetaat over het algemeen resulteert in een significante vermindering van menstrueel bloedverlies of amenorroe binnen de eerste 10 dagen van de behandeling. Als overmatig bloeden aanhoudt, dient de patiënte haar arts te informeren. De menstruatie zal over het algemeen terugkeren binnen 4 weken na het einde van elke behandelingscyclus.
Als tijdens herhaalde intermitterende behandeling, na initiële bloedingvermindering of amenorroe, een aanhoudend of onverwacht veranderd bloedingspatroon, zoals intermenstruele bloeding, wordt gedetecteerd, moet verder onderzoek van het endometrium, inclusief endometriumbiopsie, worden uitgevoerd om andere onderliggende aandoeningen uit te sluiten, inclusief endometriummaligniteit.
Intermitterende herhaalde behandeling is onderzocht voor maximaal 4 intermitterende behandelingscycli.
Nierfalen
Nierinsufficiëntie zal naar verwachting de eliminatie van ulipristalacetaat niet significant veranderen. Bij gebrek aan specifieke onderzoeken wordt ulipristalacetaat niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, tenzij de patiënt strikt wordt gecontroleerd (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
Er is geen therapeutische ervaring met ulipristalacetaat bij patiënten met leverinsufficiëntie. Leverinsufficiëntie zal naar verwachting de eliminatie van ulipristalacetaat veranderen, wat resulteert in een verhoogde blootstelling (zie rubriek 5.2). Dit effect wordt niet als klinisch relevant beschouwd voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Het gebruik van ulipristalacetaat bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis, tenzij de patiënt wordt nauwlettend gevolgd (zie rubriek 4.2).
Gelijktijdige behandelingen
Gelijktijdige toediening van matige (bijv. erytromycine, grapefruitsap, verapamil) of krachtige (bijv. ketoconazol, ritonavir, nefazodon, itraconazol, telitromycine, claritromycine) remmers van CYP3A4 en ulipristalacetaat wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van ulipristalacetaat en sterke CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, rifabutine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fosfenytoïne, fenobarbital, primidon, sint-janskruid, efavirenz, nevirapine, zie rubriek 4.5 voor langdurig gebruik van ritonavir) ).
Astmatische patiënten
Gebruik bij vrouwen met ernstige astma die onvoldoende onder controle is met orale glucocorticoïden wordt niet aanbevolen.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Potentieel voor andere geneesmiddelen om te interfereren met ulipristalacetaat:
Hormonale anticonceptiva
Ulipristalacetaat heeft een steroïdstructuur en werkt als een selectieve progesteronreceptormodulator, met overwegend remmende effecten op de progesteronreceptor. Hormonale en progestageen anticonceptiva zullen daarom waarschijnlijk de werkzaamheid van ulipristalacetaat verminderen vanwege een competitieve werking op de progesteronreceptor. Gelijktijdige toediening van progestageenbevattende geneesmiddelen wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
CYP3A4-remmers
Na toediening van de matige CYP3A4-remmer erytromycinepropionaat (500 mg tweemaal daags gedurende 9 dagen) aan gezonde vrijwilligers, stegen de Cmax en AUC van ulipristalacetaat respectievelijk met een factor 1,2 en 2,9, van de actieve metaboliet van ulipristalacetaat met een factor 1,5, terwijl de Cmax van de actieve metaboliet nam af (0,52-voudige verandering).
Na toediening van de krachtige CYP3A4-remmer ketoconazol (400 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen) aan gezonde vrijwilligers, namen de Cmax en AUC van ulipristalacetaat respectievelijk 2-voudig en 5,9-voudig toe; de AUC van de actieve metaboliet van ulipristalacetaat nam toe met 2,4- voudig terwijl de Cmax van de actieve metaboliet afnam (0,53-voudige verandering).
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer ulipristalacetaat wordt toegediend aan patiënten die gelijktijdig milde CYP3A4-remmers krijgen. Gelijktijdige toediening van matige of sterke remmers van CYP3A4 en ulipristalacetaat wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
CYP3A4-inductoren
Toediening van de sterke CYP3A4-inductor rifampicine (300 mg tweemaal daags gedurende 9 dagen) aan gezonde vrijwilligers verminderde de Cmax en AUC van ulipristalacetaat en zijn actieve metaboliet significant met 90% of meer en verminderde de halfwaardetijd van ulipristalacetaat 2,2-voudig, wat overeenkomt met een ongeveer 10-voudige afname van de blootstelling aan ulipristalacetaat Gelijktijdig gebruik van ulipristalacetaat en krachtige CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, rifabutine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fosfenytoïne, fenobarbital, primidonpinewort, sint-janskruidvirrennewort, sint-janskruid langdurig gebruik van ritonavir) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die de pH van de maag beïnvloeden
Toediening van ulipristalacetaat (10 mg tabletten) in combinatie met de protonpompremmer esomeprazol (20 mg per dag gedurende 6 dagen) veroorzaakte een verlaging van ongeveer 65% van de gemiddelde Cmax, een vertraging in Tmax (van een mediaan van 0,75 uur tot 1,0 uur) en een stijging van 13% van de gemiddelde waarde van de AUC. Dit effect van geneesmiddelen die de pH van de maag verhogen, is naar verwachting niet klinisch relevant bij de dagelijkse toediening van ulipristalacetaat in tabletten.
Mogelijke interferentie van ulipristalacetaat met andere geneesmiddelen:
Hormonale anticonceptiva
Ulipristalacetaat kan interfereren met de werking van hormonale anticonceptiva (alleen progestagenen, hulpmiddelen die progestageen afgeven of gecombineerde orale anticonceptiepillen) en progestagenen die om andere redenen worden toegediend. Gelijktijdige toediening van progestageen-bevattende geneesmiddelen wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.6). ) Geneesmiddelen die progestagenen bevatten, mogen niet worden ingenomen gedurende 12 dagen na stopzetting van de behandeling met ulipristalacetaat.
P-gp-substraten
Gegevens in vitro wijzen erop dat ulipristalacetaat een remmer van P-gp kan zijn bij klinisch relevante concentraties op de maagdarmwand tijdens absorptie Gelijktijdige toediening van ulipristalacetaat en een substraat van P-gp is niet onderzocht en een interactie kan niet worden uitgesloten. De resultaten in vivo tonen aan dat ulipristalacetaat (toegediend als een enkele tablet van 10 mg) 1,5 uur vóór toediening van het P-gp-substraat fexofenadine (60 mg) geen klinisch relevant effect heeft op de farmacokinetiek van fexofenadine. Het wordt daarom aanbevolen om de gelijktijdige toediening van ulipristalacetaat en P-gp-substraten (bijv. dabigatranethexylaat, digoxine, fexofenadine) met ten minste 1,5 uur uit te stellen.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie voor vrouwen
Ulipristalacetaat heeft waarschijnlijk een negatieve wisselwerking met pillen met alleen progestageen, apparaten die progestageen afgeven of gecombineerde orale anticonceptiepillen; Gelijktijdig gebruik wordt daarom niet aanbevolen Hoewel de meerderheid van de vrouwen die een therapeutische dosis ulipristalacetaat gebruiken anovulatie vertoont, wordt het gebruik van een niet-hormonale anticonceptiemethode aanbevolen tijdens de behandeling (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Zwangerschap
Ulipristalacetaat is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Er zijn geen of beperkte gegevens over het gebruik van ulipristalacetaat bij zwangere vrouwen.
Hoewel er geen teratogeen potentieel werd gevonden, zijn gegevens over diersoorten onvoldoende voor een beoordeling van reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Voedertijd
Uit beschikbare toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat ulipristalacetaat wordt uitgescheiden in de melk (zie rubriek 5.3 voor details). Ulipristalacetaat wordt uitgescheiden in de moedermelk. Effecten op zuigelingen zijn niet onderzocht. De aanwezigheid van risico's voor de pasgeborene kan niet worden uitgesloten. Ulipristalacetaat is gecontra-indiceerd tijdens het geven van borstvoeding (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Vruchtbaarheid
De meerderheid van de vrouwen die een therapeutische dosis ulipristalacetaat gebruiken, vertoont anovulatie, maar het niveau van vruchtbaarheid bij het nemen van meerdere doses ulipristalacetaat is niet onderzocht.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ulipristalacetaat kan de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen enigszins verminderen, aangezien lichte duizeligheid is waargenomen na inname van ulipristalacetaat.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van ulipristalacetaat werd geëvalueerd bij 1.053 vrouwen met baarmoederfibromen die werden behandeld met 5 mg of 10 mg ulipristalacetaat tijdens fase III-onderzoeken. Het meest voorkomende effect in klinische onderzoeken was amenorroe (79,2%), wat voor patiënten als een wenselijk resultaat werd beschouwd (zie rubriek 4.4).
De meest voorkomende bijwerking was opvlieger. De overgrote meerderheid van de bijwerkingen waren licht en matig (95,0%), leidden niet tot stopzetting van het geneesmiddel (98,0%) en verdwenen spontaan.
In deze groep van 1053 vrouwen werd de veiligheid van herhaalde intermitterende behandelingskuren (elk beperkt tot 3 maanden) geëvalueerd bij 551 vrouwen met vleesbomen die werden behandeld met 5 of 10 mg ulipristalacetaat in twee fase III-onderzoeken (inclusief 457 blootgestelde vrouwen met vier kuren van intermitterende behandeling), waarbij het geneesmiddel een veiligheidsprofiel vertoonde dat vergelijkbaar was met dat van slechts één behandelingskuur.
Tabel met bijwerkingen
Op basis van gepoolde gegevens van vier fase III-onderzoeken bij patiënten met baarmoederfibromen die gedurende 3 maanden werden behandeld, werden de volgende bijwerkingen gemeld. De bijwerkingen die hieronder worden vermeld, zijn ingedeeld naar frequentie en per systeemorgaan. Binnen elke frequentieklasse zijn bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot
* zie rubriek "Beschrijving van enkele bijwerkingen"
** de letterlijke term "milde haaruitval" is gecodificeerd met de term "alopecia"
Bij het vergelijken van herhaalde behandelingskuren was de frequentie van bijwerkingen in de volgende behandelingscycli over het algemeen lager dan in de eerste kuur en elke bijwerking kwam minder vaak voor of bleef in dezelfde frequentiecategorie (behalve dyspepsie die in behandelingscyclus 3 als soms werd geclassificeerd. zoals het bij één patiënt voorkwam).
Beschrijving van enkele bijwerkingen
Verdikking van het endometrium
Bij 10-15% van de patiënten werd verdikking van het endometrium (> 16 mm door middel van echografie of MRI aan het einde van de behandeling) waargenomen met ulipristalacetaat aan het einde van de eerste behandelingskuur van 3 maanden. respectievelijk 4,9% en 3,5% van de patiënten aan het einde van de tweede en vierde behandelingscyclus) De verdikking van het endometrium verdwijnt wanneer de behandeling wordt stopgezet en de menstruatiecyclus wordt hervat.
Bovendien worden de omkeerbare veranderingen van het endometrium PAEC genoemd en verschillen ze van endometriumhyperplasie. Bij het verzenden van hysterectomie of endometriumbiopsiemonsters voor histologisch onderzoek, moet de patholoog worden geïnformeerd dat de patiënt ulipristalacetaat heeft ingenomen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Opvliegers
Opvliegers werden gemeld door 8,1% van de patiënten, maar de frequentie verschilde van onderzoek tot onderzoek. In het actieve comparator-gecontroleerde onderzoek waren de percentages 24% (10,5% matig of ernstig) met ulipristalacetaat en 60,4% (39,6% matig of ernstig) ) voor met leuproreline behandelde patiënten In de placebogecontroleerde studie was het opvliegerspercentage 1,0% voor ulipristalacetaat en 0% voor placebo. In de eerste behandelcyclus van 3 maanden van de twee langdurige fase III-onderzoeken was de frequentie respectievelijk 5,3% en 5,8% met ulipristalacetaat.
Hoofdpijn
Hoofdpijn van milde of matige ernst werd gemeld door 5,8% van de patiënten.
ovariumcyste
Functionele ovariumcysten werden tijdens en na de behandeling waargenomen bij 1,0% van de patiënten; in de meeste gevallen verdwenen de cysten spontaan binnen enkele weken.
Baarmoeder bloeden
Patiënten met hevige menstruatiebloedingen als gevolg van vleesbomen in de baarmoeder lopen het risico op overmatig bloeden, wat een operatie kan vereisen.Er zijn enkele gevallen gemeld tijdens de behandeling met ulipristalacetaat en binnen 2-3 maanden na het stoppen van de behandeling met ulipristalacetaat.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. in "Bijlage V .
04.9 Overdosering
Ervaring met overdosering van ulipristalacetaat is slecht.
Een beperkt aantal proefpersonen kreeg gedurende 10 opeenvolgende dagen enkelvoudige doses van het geneesmiddel tot 200 mg en dagelijkse doses van 50 mg zonder ernstige of ernstige bijwerkingen waar te nemen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geslachtshormonen en modulatoren van het genitale systeem, progesteronreceptormodulatoren.
ATC-code: G03XB02.
Ulipristalacetaat is een oraal actieve synthetische selectieve progesteronreceptormodulator die wordt gekenmerkt door een weefselspecifiek gedeeltelijk antagonistisch effect tegen progesteron.
Endometrium
Ulipristalacetaat heeft een direct effect op het endometrium Als de dagelijkse toediening van een dosis van 5 mg wordt gestart tijdens een menstruatiecyclus, zullen de meeste mensen (inclusief patiënten met myoma) hun eerste menstruatie voltooien, maar de volgende menstruatie pas aan het einde hebben van de behandeling Zodra de behandeling met ulipristalacetaat is gestopt, worden de menstruatiecycli gewoonlijk binnen 4 weken hervat.
De directe werking op het endometrium veroorzaakt specifieke histologische veranderingen van deze categorie geneesmiddelen en gedefinieerde PAEC. Het histologische aspect is typisch een inactief en zwak prolifererend epitheel geassocieerd met asymmetrie van stromale en epitheliale groei die prominente klieren produceert met cystische dilatatie en gecombineerd oestrogene ( mitotische) en progestageen (secretoire) epitheliale effecten. Dit patroon werd waargenomen bij ongeveer 60% van de patiënten die gedurende 3 maanden met ulipristalacetaat werden behandeld. Deze veranderingen zijn omkeerbaar na stopzetting van de behandeling. Deze veranderingen moeten niet worden verward met endometriumhyperplasie.
Ongeveer 5% van de patiënten in de reproductieve leeftijd met zware menstruatie heeft een endometriumdikte van meer dan 16 mm. Bij ongeveer 10-15% van de patiënten die met ulipristalacetaat worden behandeld, kan het endometrium dikker worden (> 16 mm) tijdens de eerste behandelingskuur van 3 maanden.In geval van herhaalde behandelingskuren bleek de frequentie van endometriumverdikking gering te zijn (4,9 % patiënten na de tweede behandelingskuur en 3,5% na de vierde behandelingskuur). De verdikking verdwijnt na stopzetting van de behandeling en hervatting van de menstruatie. In het geval dat endometriumverdikking aanhoudt na de hervatting van de menstruatie tijdens de periode van stopzetting van de behandeling of na de 3 maanden na het einde van de behandelingscycli, kan het nodig zijn om verder onderzoek uit te voeren volgens de gebruikelijke klinische praktijk om andere onderliggende pathologieën uit te sluiten .
vleesbomen
Ulipristalacetaat oefent een directe werking uit op vleesbomen die hun grootte verminderen door celproliferatie te remmen en apoptose te induceren.
Hypofyse
Een dagelijkse dosis van 5 mg ulipristalacetaat remt de eisprong bij de meeste patiënten, zoals blijkt uit constante progesteronspiegels rond de 0,3 ng/ml.
Een dagelijkse dosis van 5 mg ulipristalacetaat onderdrukt de FSH-spiegels gedeeltelijk, maar de serumoestradiolspiegels blijven bij de meeste patiënten in het midden-folliculaire bereik en zijn vergelijkbaar met de spiegels gevonden bij patiënten die placebo kregen.
Ulipristalacetaat heeft geen invloed op de serum-TSH-, ACTH- of prolactinespiegels.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Pre-operatief gebruik:
De werkzaamheid van vaste doses ulipristalacetaat 5 mg en 10 mg eenmaal daags werd geëvalueerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-onderzoeken van 13 weken bij patiënten met zware menstruatie geassocieerd met vleesbomen in de baarmoeder. Van de patiënten in deze studie werd verwacht dat ze bloedarmoede hadden bij aanvang van de studie (Hb-ijzer via de mond, 80 mg Fe++, plus onderzoeksgeneesmiddel. Studie 2 omvatte een actieve comparator, leuproreline 3,75 mg eenmaal per maand toegediend met een intramusculaire injectie. placebo werd gebruikt om onderzoek 2 geblindeerd te houden. In beide onderzoeken werd menstrueel bloedverlies beoordeeld met behulp van de Pictorial Bleeding Assessment Chart, PBAC). Een PBAC-waarde > 100 in de eerste 8 dagen van de menstruatie werd beschouwd als indicatief voor overmatig menstrueel bloedverlies.
In onderzoek 1 werd een statistisch significant verschil waargenomen in de vermindering van menstrueel bloedverlies ten gunste van patiënten die werden behandeld met ulipristalacetaat in vergelijking met placebo (zie tabel 1 hieronder), wat resulteerde in een snellere en efficiëntere correctie van de anemie. Evenzo vertoonden patiënten die werden behandeld met ulipristalacetaat een grotere vermindering van de grootte van myomen op MRI.
In onderzoek 2 was de vermindering van menstrueel bloedverlies vergelijkbaar bij patiënten die werden behandeld met ulipristalacetaat en de gonadotropine-releasing hormoon (leuproreline) agonist. De meeste patiënten die met ulipristalacetaat werden behandeld, stopten binnen de eerste week van de behandeling met bloedverlies (amenorroe).
Bij patiënten die geen hysterectomie of myomectomie ondergingen, werd de grootte van de drie grootste myomen beoordeeld met echografie aan het einde van de behandeling (week 13) en gedurende nog eens 25 weken zonder behandeling. periode bij patiënten behandeld met ulipristalacetaat, terwijl enige hergroei optrad bij patiënten behandeld met leuproreline.
Tabel 1: Resultaten van primaire werkzaamheidsbeoordelingen en enkele secundaire werkzaamheidsbeoordelingen in fase III-onderzoeken
a In onderzoek 1 werd de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het totale myomavolume gemeten met MRI. In onderzoek 2 werd de verandering in volume van de drie grootste myomen gemeten door middel van echografie. Vetgedrukte waarden in de gearceerde vakken geven een significant verschil aan in vergelijkingen tussen ulipristalacetaat en de controle. Deze verschillen waren altijd in het voordeel van ulipristalacetaat.
P-waarden: 1 =
Intermitterend herhaald gebruik:
De werkzaamheid van herhaalde behandelingskuren met vaste doses ulipristalacetaat 5 mg of 10 mg eenmaal daags werd geëvalueerd in twee fase 3-onderzoeken waarin tot 4 intermitterende behandelingscycli van 3 maanden werden geanalyseerd bij patiënten met zeer zware menstruatie geassocieerd met baarmoederfibromen. een open-label onderzoek waarin ulipristalacetaat 10 mg werd geëvalueerd, waarbij elke behandeling van 3 maanden werd gevolgd door 10 dagen dubbelblinde progestageen- of placebobehandeling. Onderzoek 4 was een dubbelblind gerandomiseerd klinisch onderzoek dat ulipristalacetaat 5 of 10 evalueerde mg.
Studies 3 en 4 toonden werkzaamheid aan bij het onder controle houden van de symptomen van baarmoederfibromen (bijv. baarmoederbloeding) en bij het verminderen van de omvang van de vleesboom na 2 en 4 behandelingskuren.
In onderzoek 3 werd de werkzaamheid van de behandeling aangetoond bij herhaalde intermitterende behandeling langer dan 18 maanden (4 kuren van 10 mg eenmaal daags); 89,7% van de patiënten had amenorroe aan het einde van de behandelingskuur 4.
In onderzoek 4 had 61,9% en 72,7% van de patiënten amenorroe aan het einde van behandelingscycli 1 en 2 gecombineerd (respectievelijk een dosis van 5 mg en een dosis van 10 mg, p = 0,032); 48,7% en 60,5% van de patiënten had amenorroe aan het einde van alle vier de behandelingscycli (respectievelijk 5 mg dosis en 10 mg dosis, p = 0,027). Aan het einde van behandelingscyclus 4 hadden 158 proefpersonen (69,6%) en 164 proefpersonen (74,5%) amenorroe met respectievelijk de dosis van 5 mg en 10 mg (p = 0,290).
Tabel 2: Resultaten van primaire werkzaamheidsbeoordelingen en enkele secundaire werkzaamheidsbeoordelingen in langdurige fase III-onderzoeken
een beoordeling van behandelingscyclus 2 komt overeen met behandelingscyclus 2 plus één menstruatiebloeding.
b Patiënten van wie gegevens ontbraken werden uitgesloten van de analyse.
c N en% inclusief teruggetrokken patiënten
Gecontroleerde bloeding werd gedefinieerd als geen episoden van hevige bloeding en maximaal 8 dagen bloeding (exclusief spottingdagen) gedurende de laatste twee maanden van een behandelingskuur.
Endometriale bevindingen:
In alle fase III-onderzoeken, inclusief intermitterende onderzoeken naar herhaalde behandeling, werden in totaal 7 gevallen van hyperplasie waargenomen bij 789 patiënten met adequate biopsieën (0,89%). In de overgrote meerderheid van de gevallen werd het endometrium spontaan weer normaal na het hervatten van de menstruatie tijdens de stopzetting van de behandeling De incidentie van hyperplasie nam niet toe bij herhaalde behandelingskuren. De waargenomen frequentie komt overeen met die van de controlegroepen en met de prevalentie gerapporteerd in de literatuur voor symptomatische premenopauzale vrouwen van deze leeftijdsgroep (gemiddeld 40 jaar).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Esmya in alle subgroepen van pediatrische patiënten met vleesbomen in de baarmoeder (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 5 of 10 mg wordt ulipristalacetaat snel geabsorbeerd, met een Cmax van 23,5 ± 14,2 ng/ml en 50,0 ± 34,4 ng/ml ongeveer 1 uur na inname, en met een AUC0-∞ van 61,3 ± 31,7 ng.u / ml en 134,0 ± 83,8 ng.u / ml Ulipristalacetaat wordt snel omgezet in een farmacologisch actieve metaboliet met een Cmax van 9,0 ± 4,4 ng / ml en 20,6 ± 10,9 ng / ml, opnieuw ongeveer 1 uur na inslikken, en AUC0-∞ van respectievelijk 26,0 ± 12,0 ng.h/ml en 63, 6 ± 30,1 ng.h/ml.
Toediening van ulipristalacetaat (30 mg tablet) samen met een vetrijk ontbijt resulteerde in een verlaging van de gemiddelde Cmax van ongeveer 45%, een vertraging in Tmax (mediaan 0,75 tot 3 uur) en een stijging van 25% in de gemiddelde AUC0-∞-waarde vergeleken met dosering in nuchtere toestand. Vergelijkbare resultaten werden verkregen voor de actieve mono-N-desmethylmetaboliet. Dit kinetische effect van voedsel is naar verwachting niet klinisch relevant bij de dagelijkse toediening van ulipristalacetaattabletten.
Verdeling
Ulipristalacetaat bindt sterk (> 98%) aan plasma-eiwitten, waaronder albumine, alfa-1-zuurglycoproteïne, high-density lipoproteïne en low-density lipoproteïne.
Ulipristalacetaat en zijn actieve mono-N-gedemethyleerde metaboliet worden uitgescheiden in de moedermelk met een melk/plasma AUCt-verhouding van 0,74 ± 0,32 voor ulipristalacetaat.
Biotransformatie / eliminatie
Ulipristalacetaat wordt snel omgezet in zijn mono-N-gedemethyleerde en vervolgens in zijn di-N-gedemethyleerde metabolieten. De gegevens in vitrogeven aan dat deze omzetting voornamelijk wordt gemedieerd door cytochroom P450 isovorm 3A4 (CYP3A4) De primaire eliminatieroute is via de feces en minder dan 10% wordt uitgescheiden in de urine De geschatte terminale halfwaardetijd van ulipristalacetaat in plasma na een eenmalige De dosis van 5 of 10 mg wordt geschat op ongeveer 38 uur, met een gemiddelde orale klaring (CL/F) van ongeveer 100 l/u.
De gegevens in vitro geven aan dat ulipristalacetaat en zijn actieve metaboliet CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4 niet remmen, en evenmin CYP1A2 induceren bij klinisch relevante concentraties. Daarom is het onwaarschijnlijk dat ulipristalacetaat de klaring van geneesmiddelen die door deze enzymen worden gemetaboliseerd, verandert.
De gegevens in vitro geven aan dat ulipristalacetaat en zijn actieve metaboliet geen substraten zijn van P-gp (ABCB1).
Speciale populaties
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken met ulipristalacetaat uitgevoerd bij vrouwen met een verminderde nier- of leverfunctie. Vanwege CYP-gemedieerd metabolisme wordt verwacht dat leverinsufficiëntie de eliminatie van ulipristalacetaat zal veranderen, wat resulteert in een verhoogde blootstelling (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
De meeste resultaten die werden verkregen in algemene toxiciteitsstudies hadden betrekking op de werking op progesteronreceptoren (en hogere concentraties op glucocorticoïdereceptoren) en toonden antiprogesteronactiviteit aan bij blootstellingen vergelijkbaar met therapeutische niveaus.In een 39 weken durende studie bij cynomolgus-apen werden PAEC-achtige histologische veranderingen waargenomen. opgemerkt bij lage doses.
Door zijn werkingsmechanisme heeft ulipristalacetaat een embryoletaal effect bij ratten, konijnen (bij herhaalde doses boven 1 mg/kg), cavia's en apen.Er zijn geen gegevens over de veiligheid van het menselijk embryo. Bij doses die laag genoeg zijn om de dracht bij diersoorten te behouden, werd geen teratogeen potentieel waargenomen.
Voortplantingsonderzoeken uitgevoerd bij ratten met doses die een blootstelling veroorzaken die vergelijkbaar is met de dosis die bij mensen wordt gebruikt, toonden geen bewijs van schade aan de vruchtbaarheid veroorzaakt door ulipristalacetaat bij behandelde dieren of bij het nageslacht van behandelde vrouwtjes.
Carcinogeniteitsstudies (bij ratten en muizen) toonden aan dat ulipristalacetaat niet carcinogeen is.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Microkristallijne cellulose
Mannitol
Croscarmellosenatrium
Talk
Magnesium stearaat
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar de blisterverpakkingen in de buitenverpakking om het geneesmiddel tegen licht te beschermen.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Al / PVC / PE / PVDC of Al / PVC / PVDC blisters.
Verpakkingen van 28, 30 en 84 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gedeon Richter Plc.
Gyömroi út 19-21.
1103 Boedapest
Hongarije
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/750/001
042227013
EU/1/12/750/002
042227025
EU/1/12/750/003
042227037
EU / 1/12/750/004
042227049
EU / 1/12/750/005
042227052
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 23 februari 2012
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
D.CCE mei 2015
