Algemeenheid
Behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) omvat verschillende therapeutische opties die de ziekte gedurende langere tijd onder controle kunnen houden. Routinematige bloed- en beenmergonderzoeken en frequente evaluatie door een hematoloog of oncoloog kunnen de progressie van de kanker volgen.
Uit de resultaten van medisch onderzoek (bloedtelling, cytogenetische en moleculaire tests) is het mogelijk om te begrijpen:
- De mate van effectiviteit van de behandeling in de tijd en de evolutie van de respons op de therapie;
- Als de ziekte niet meer reageert op medicijnen (resistentie tegen therapie).
Monitoring en respons op therapie
Een correcte opvolging van het ziekteverloop is essentieel om de doeltreffendheid van de therapie te verifiëren en bijgevolg om snel te kunnen ingrijpen in geval van falen van de behandeling.
Cytogenetische analyse en moleculair biologisch onderzoek worden gebruikt, evenals voor diagnostische doeleinden, ook om de mate van respons op het therapeutische protocol te beoordelen en om eventuele persistentie van de ziekte na behandeling aan te tonen (studie van minimale resterende ziekte):
- Volledige hematologische respons: Wanneer de therapie effect begint te krijgen, neemt het aantal leukemiecellen af. Hematologische tests kunnen geen afwijkende klonen meer detecteren, maar dit is mogelijk met cytogenetische analyse.
- Volledige cytogenetische respons: verkregen wanneer de aanwezigheid van het Philadelphia-chromosoom (Ph) niet langer wordt benadrukt door conventionele cytogenetische analyse (standaardbenadering om de respons op de behandeling te volgen) of door fluorescente in situ hybridisatie (FISH), een techniek die het percentage van Ph+ beenmergcellen. De cytogenetische analyse, uitgevoerd op een fijnnaald opgezogen beenmergmonster, is ook de enige methode voor het bepalen van de aanwezigheid van eventuele chromosomale veranderingen, naast het Philadelphia-chromosoom, met een prognostische rol.
- Volledige moleculaire respons: deze wordt bereikt wanneer de moleculaire analyse de expressie van het hybride gen BCR/ABL niet kan detecteren. De therapie is effectief gebleken en de moleculaire signalen, die de productie van de bcr-abl-eiwitten bevorderen, zijn zo laag dat ze zelfs met zeer gevoelige tests zoals moleculaire tests niet kunnen worden gedetecteerd. Verhoogde transcriptniveaus, die worden gecontroleerd, kunnen wijzen op een verlies van respons op de behandeling.
Het bereiken van deze resultaten vertegenwoordigt een zeer belangrijk resultaat: veel onderzoeken tonen aan dat patiënten, met een volledige cytogenetische en moleculaire respons, een zeer hoge overlevingskans hebben voor een lange tijd, zonder progressie van de ziekte naar de versnelde en/of blastaire fase .
Veel factoren kunnen de werkzaamheid van de therapie beïnvloeden en daarom wordt in de beginfase aanbevolen om na 3, 6, 12 en 18 maanden verder te gaan met testen.
De informatie die tot nu toe is verkregen uit klinische onderzoeken, die de optimale respons en het falen op verschillende tijdstippen van therapie bepalen, hebben geleid tot de formulering van een monitoringschema dat moet worden gevolgd voor een juiste behandeling van de patiënt (indicaties voorgesteld door Europees Leukemie-Net):
De hematoloog (of oncoloog) zal in staat zijn om een aantal doelstellingen vast te stellen en de werkzaamheid van de therapie in het specifieke klinische geval te verifiëren, aangezien patiënten anders op de therapie reageren en niet allemaal in staat zijn om de optimale therapeutische mijlpalen binnen de voorziene tijdsperiode te bereiken .
Therapeutische opties
Het belangrijkste doel van de behandeling van CML is om "volledige moleculaire remissie te bereiken: de ziekte wordt onder controle gehouden door de behandeling (zelfs als deze niet volledig verdwijnt) en het aantal geproduceerde pathologische klonen is voldoende beperkt om geen symptomen te veroorzaken. De meeste mensen kunnen dit niet verwijder leukemiecellen volledig, behandeling kan helpen om langdurige remissie van de ziekte te bereiken.
Therapeutische doelen kunnen zijn:
- Beperk de manifestatie van symptomen van chronische myeloïde leukemie;
- Herstel de normale parameters met betrekking tot het aantal bloedcellen;
- Verminder het aantal Philadelphia-chromosoom-positieve leukemiecellen (Ph+) en moleculaire signalen (BCR/ABL-transcripten);
- Streven naar het verdwijnen van de Philadelphia+-chromosomen (volledige cytogenetische respons).
Conventionele antiblastische medicijnen
Sommige antiblastische geneesmiddelen, zoals: busulfan (alkylering) en ik "hydroxyureum (specifieke remmer van DNA-synthese), zijn vooral in het verleden gebruikt om cytoreductie en beheersing van de ziekte in de chronische fase te bereiken. Conventionele behandeling resulteerde in een verbetering van de kwaliteit van leven, maar was niet in staat om het natuurlijke beloop van de ziekte significant te veranderen of progressie naar de versnelde / blastaire fase te voorkomen.
Recombinant interferon-alfa
Vanaf het begin van de jaren tachtig, de introductie van interferonen toegestaan om, naast de vermindering en normalisatie van het aandeel granulocyten, het bereiken van de negativisering van cytogenetische en moleculaire tests te observeren, waardoor een langere duur van de chronische fase wordt veroorzaakt, met als gevolg een vermindering van de evolutie in de versnelde en / of blastfase. De interferon-alfa heeft de rol van conventionele CML-therapie verminderd: dit medicijn kan een volledige cytogenetische respons induceren bij 20-30% van de patiënten, specifiek interfererend met de translatie van proliferatieve signalen in Ph+-cellen en remming van tumorvoorlopers van celvermeerdering. Interferon-alfa werkt ook met een indirect mechanisme op de overleving van leukemiecellen, waardoor hun celadhesie wordt verminderd en de activiteit van de cellen van het immuunsysteem wordt versterkt.
Een beperking aan het gebruik van dit medicijn wordt gegeven door de niet te verwaarlozen toxiciteit.De bijwerkingen van interferon zijn vermoeidheid, koorts en gewichtsverlies. Om de bereikte resultaten te verbeteren, is interferon gecombineerd met andere cytotoxische middelen.Alleen de associatie van interferon met cytosine-arabinoside (ARA-C) heeft betere resultaten opgeleverd dan alleen interferon, zonder echter een duidelijk overlevingsvoordeel.
Allogene beenmergtransplantatie
De transplantatie van stamcellen van een gezonde donor die compatibel is met de ontvanger (allogene transplantatie) is jarenlang de meest voorkomende therapeutische indicatie geweest en is vandaag de dag nog steeds de enige behandeling die het neoplasma definitief kan uitroeien.
Deze procedure kan, indien uitgevoerd in de chronische fase, in ongeveer 50% van de gevallen resulteren in een ziektevrije overleving van vijf jaar.
Allogene beenmergtransplantatie omvat een eerste fase van vernietiging van alle (of bijna alle) Ph+-cellen door middel van conditioneringstherapie (chemotherapie in combinatie met totale lichaamsbestraling), gevolgd door reconstitutie van het hematopoëtische merg door de geïnfuseerde donorstamcellen. Bovendien dragen donormerglymfocyten bij aan de controle en/of eliminatie van alle Ph+-cellen met een immuungemedieerd effect dat "graft versus leukemie" (graft versus leukemie) effect wordt genoemd. De respons op de therapie kan worden gevolgd door te beoordelen of de moleculaire veranderingen die kenmerkend zijn voor chronische myeloïde leukemie al dan niet verdwenen zijn. De allogene beenmergtransplantatie vertegenwoordigt de therapeutische behandeling die in staat is om CML te "genezen", maar helaas gaat het mis als gevolg van fatale toxiciteit en/of terugval. Deze procedure is in feite zeer veeleisend en kan worden beïnvloed door de leeftijd van de patiënt. patiënt patiënt en de snelheid van de transplantatie (maanden of jaren vanaf de diagnose van de chronische fase): vanwege het potentiële gevaar is het alleen uitvoerbaar bij patiënten jonger dan 55 jaar, zonder verdere bijkomende pathologieën. Daarom vormt allogene transplantatie een echte therapeutische kans voor slechts een minderheid van de patiënten met CML (ook gezien de moeilijkheden om een compatibele stamceldonor te vinden).
Meer recentelijk werd autotransplantatie voorgesteld bij personen met chronische myeloïde leukemie die niet in aanmerking kwamen voor allograft (leeftijd, gebrek aan donor, weigering, enz.). Het beenmerg van de patiënt, opnieuw geïnfuseerd na een "opzettelijk adequate cytocidale therapie voor Ph+-cellen (met antiblasticum + interferon), zou zichzelf herstellen met een veel voorkomende herexpansie van Ph--cellen.
Imatinibmesylaat (Glivec®)
De geschiedenis van behandelingen voor chronische myeloïde leukemie heeft een revolutie teweeggebracht door de introductie van de eerste tyrosinekinaseremmer (imatinibmesylaat), die in hoge mate heeft bijgedragen aan het verbeteren van de kwaliteit van leven van patiënten.
Imatinib is een specifieke remmer van BCR/ABL, ontwikkeld na inzicht in de moleculaire biologie van de ziekte en gebruikt bij de behandeling van Ph+ chronische myeloïde leukemie.
Het medicijn kan bij 80-90% van de patiënten volledige moleculaire cytogenetische remissie induceren en is ook actief bij myeloïde neoplasmata met eosinofilie en betrokkenheid van PDGRF (bloedplaatjes-afgeleide groeifactor, serummitogeen betrokken bij veel pathologische toestanden, die chemotaxis en proliferatieve capaciteit).
Imatinib blokkeert selectief de tyrosinekinaseactiviteit van BCR/ABL via een remmend mechanisme van ATP: het geneesmiddel bindt het hoge-energiemolecuul (ATP) dat beschikbaar is in het specifieke domein van het BCR/ABL-kinase, waardoor de fosforylering van andere substraten wordt voorkomen en de cascade wordt geblokkeerd van reacties die verantwoordelijk zouden zijn voor het generatieproces van Ph + leukemische klonen. De gebruikte dosis van dit molecuul (imatinibmethysilaat) varieert van 400 mg/dag tot 800 mg/dag in functie van de fase van de ziekte en de respons. Momenteel is het het favoriete medicijn voor de behandeling van CML vanwege de opmerkelijke werkzaamheid. De bijwerkingen, omkeerbaar met de suspensie en/of verlaging van de dosis, kunnen verschillend zijn (verhoogde transaminasen, misselijkheid, huiduitslag, vochtretentie, enz.).
Er zijn gevallen waargenomen die in de loop van de tijd resistentie tegen het geneesmiddel vertonen (bijvoorbeeld patiënten met gevorderde ziekte) en er zijn biologisch-klinische criteria vastgesteld om het type respons op de behandeling te bepalen. De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor deze resistentie blijken meervoudig te zijn (mutaties van het kinasedomein, amplificatie / overexpressie van BCR / ABL, klonale evolutie ...). In deze gevallen is voortzetting van de behandeling met imatinib niet langer aangewezen.
Voor patiënten met deze aandoeningen zijn de mogelijke opties:
- De allogene transplantatie;
- Conventionele therapie (hydroxyurea, busulfan, enz.);
- L "interferon;
- Experimentele therapie (met 2e generatie tyrosinekinaseremmers).
2e generatie tyrosinekinaseremmers
Falen van imatinib-therapie is geassocieerd met progressie van chronische myeloïde leukemie in de versnelde en/of blastaire fase en heeft een bijzonder slechte prognose. In de afgelopen jaren heeft farmacologisch onderzoek het in de klinische praktijk mogelijk gemaakt om tweede generatie tyrosinekinaseremmers te gebruiken, die actief zijn bij patiënten die resistentie hebben ontwikkeld tegen imatinib: Dasatinib (Sprycel ®) en Nilotinib (Tasigna ®) worden gebruikt bij patiënten met chronische fase en/of progressie van CML die ongevoelig zijn voor Glivec ® en in staat zijn om volledige en aanhoudende hematologische, cytogenetische en moleculaire reacties opnieuw te induceren. Talrijke studies hebben echter aangetoond dat de Ph+-kloon - vanwege zijn genetische instabiliteit - mutaties kan ontwikkelen van het BCR / ABL-kinasedomein en blijken resistent tegen verschillende remmende geneesmiddelen Andere moleculen in de experimentele fase (3e generatie remmers) zijn gericht op specifieke doelwitten van chronische myeloïde leukemie; ze zijn in het bijzonder in staat om leukemische cellen Ph+ met specifieke mutaties te sensibiliseren (voorbeeld: Mk-0457 voor resistente CML en met T315I-mutatie, die direct van invloed is op t de imatinib-bindingsplaats).
Andere artikelen over "Chronische Myeloïde Leukemie Therapie"
- Chronische myeloïde leukemie: chronische myeloïde leukemie: diagnose
- Chronische myeloïde leukemie: definitie, oorzaken, symptomen
