Actieve ingrediënten: Nimodipine
NIMOTOP 30 mg omhulde tabletten
NIMOTOP 30 mg / 0,75 ml druppels voor oraal gebruik, oplossing
Nimotop bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten: - NIMOTOP 30 mg omhulde tabletten, NIMOTOP 30 mg / 0,75 ml druppels voor oraal gebruik, oplossing
- NIMOTOP 10 mg/50 ml oplossing voor intraveneuze infusie
Indicaties Waarom wordt Nimotop gebruikt? Waar is het voor?
Farmacotherapeutische groep
Selectieve calciumkanaalblokker; dihydropyridinederivaat
Therapeutische indicaties
Preventie en therapie van ischemische neurologische gebreken gerelateerd aan cerebrale vasospasme.
Contra-indicaties Wanneer Nimotop niet mag worden gebruikt
Nimotop mag niet worden toegediend tijdens zwangerschap of borstvoeding en in geval van overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Nimotop mag niet gelijktijdig met rifampicine worden toegediend, aangezien gelijktijdige toediening van rifampicine de werkzaamheid van nimodipine aanzienlijk kan verminderen (zie rubriek "Interacties").
Ernstig gestoorde leverfunctie, en in het bijzonder levercirrose, kan een verhoging van de biologische beschikbaarheid van nimodipine veroorzaken, als gevolg van een afname van het first-pass-effect en de metabole klaring.Om deze reden mag Nimotop niet worden toegediend aan patiënten met een leverfunctie. (bijv. levercirrose).
Gelijktijdige therapie met orale nimodipine en anti-epileptica, zoals fenobarbital, fenytoïne of carbamazepine, is gecontra-indiceerd, aangezien gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen de werkzaamheid van nimodipine aanzienlijk kan verminderen (zie "Interacties").
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Nimotop inneemt
Bij zeer oudere patiënten met meerdere aandoeningen, bij een ernstig gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratie <20 ml/min) en bij patiënten met een ernstig verminderde cardiovasculaire functie, dient de noodzaak van behandeling met Nimotop met voorzichtigheid te worden overwogen en dient de patiënt regelmatig te worden gecontroleerd.
Hoewel er geen bewijs is dat behandeling met Nimotop gepaard gaat met een toename van de intracraniale druk, wordt in deze gevallen of bij aandoeningen die worden gekenmerkt door een duidelijke toename van het watergehalte van het hersenweefsel (gegeneraliseerd hersenoedeem) zorgvuldige controle aanbevolen.
Nimotop moet ook met voorzichtigheid worden gebruikt bij hypotensieve patiënten (systolische bloeddruk <100 mmHg).
Bij patiënten met onstabiele angina of in de eerste 4 weken na een acuut myocardinfarct dient de arts het potentiële risico (verminderde coronaire perfusie en myocardischemie) te evalueren in relatie tot het verwachte voordeel (verbeterde cerebrale perfusie).
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Nimotop . veranderen
Informeer uw arts (of apotheker) als u onlangs andere geneesmiddelen heeft gebruikt, zonder voorschrift.
Effecten van andere geneesmiddelen op nimodipine
Nimodipine wordt gemetaboliseerd via het cytochroom P450 3A4-systeem, dat zich zowel in het darmslijmvlies als in de lever bevindt. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze dit enzymsysteem remmen of induceren, kunnen daarom het first-pass-effect (na orale toediening) of de klaring van nimodipine wijzigen (zie "Dosis, wijze en tijdstip van toediening").
De omvang en duur van deze interactie moet in overweging worden genomen wanneer nimodipine gelijktijdig wordt toegediend met de volgende geneesmiddelen:
Rifampicine
Ervaring met andere calciumkanaalblokkers suggereert dat rifampicine het metabolisme van nimodipine versnelt via een enzyminductieproces.
Daarom kan de werkzaamheid van nimodipine aanzienlijk worden verminderd bij toediening met rifampicine.
Het gebruik van nimodipine met rifampicine is daarom gecontra-indiceerd (zie "Contra-indicaties").
Anti-epileptica die het cytochroom P450 3A4-systeem induceren, zoals fenobarbital, fenytoïne of carbamazepine
Eerdere chronische therapie met de anti-epileptica fenobarbital, fenytoïne of carbamazepine vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal toegediende nimodipine aanzienlijk. Daarom is gelijktijdige therapie met deze geneesmiddelen en orale nimodipine gecontra-indiceerd (zie "Contra-indicaties").
Remmers van het cytochroom P450 3A4-systeem
Bij gelijktijdige toediening met de volgende remmers van het cytochroom P450 3A4-systeem, moet de bloeddruk worden gecontroleerd en, indien nodig, moet een verlaging van de nimodipinedosis worden overwogen (zie "Dosis, wijze en tijdstip van toediening").
Macrolide-antibiotica (bijv. erytromycine)
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd tussen macrolide-antibiotica en nimodipine. Sommige macrolide-antibiotica zijn bekende remmers van het cytochroom P450 3A4-systeem en de mogelijkheid van een interactie op dit niveau kan niet worden uitgesloten. Daarom mogen macrolide-antibiotica niet worden gebruikt in combinatie met nimodipine (zie "Speciale waarschuwingen").
Hoewel het structureel verwant is aan de macrolidenklasse van antibiotica, is azitromycine geen remmer van het cytochroom CYP 3A4-systeem.
HIV-proteaseremmers (bijv. ritonavir)
Er zijn geen volwaardige onderzoeken uitgevoerd om de mogelijke interactie tussen nimodipine en anti-HIV-proteaseremmers te onderzoeken. Van bepaalde geneesmiddelen van deze klasse is gemeld dat ze krachtige remmers zijn van het cytochroom P450 3A4-systeem.Om deze reden kan de mogelijkheid van een duidelijke en klinisch relevante verhoging van de plasmaconcentratie van nimodipine bij gelijktijdige toediening met een van deze geneesmiddelen niet worden uitgesloten. (zie "Speciale waarschuwingen").
Azool-antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol)
Er zijn geen volwaardige onderzoeken uitgevoerd om de mogelijke interactie tussen nimodipine en ketoconazol te onderzoeken. Van azool-antischimmelmiddelen is bekend dat ze het cytochroom P450 3A4-systeem remmen, en er zijn verschillende interacties gemeld voor andere dihydropyridine calciumkanaalblokkers. Daarom kan bij gelijktijdige toediening met orale nimodipine een aanzienlijke toename van de systemische biologische beschikbaarheid niet worden uitgesloten. afname van het first-pass metabolisme (zie "Speciale waarschuwingen").
Nefazodon
Er zijn geen volwaardige studies uitgevoerd om de mogelijke interactie tussen nimodipine en nefazodon te onderzoeken. Van dit antidepressivum is bekend dat het een krachtige remmer is van het cytochroom P450 3A4-systeem. Daarom kan, als nefazodon gelijktijdig wordt toegediend met nimodipine, een aanzienlijke verhoging van de plasmaconcentratie van nimodipine niet worden uitgesloten (zie "Speciale waarschuwingen"
Fluoxetine
Gelijktijdige toediening van nimodipine met het antidepressivum fluoxetine bij steady-state resulteerde in een toename van ongeveer 50% van de plasmaspiegels van nimodipine. De concentratie van fluoxetine was duidelijk verlaagd, terwijl de concentratie van zijn actieve metaboliet norfluoxetine niet werd beïnvloed (zie "Speciale waarschuwingen" ").
Quinupristine / dalfopristine
Gebaseerd op ervaring met de calciumkanaalblokker nifedipine, kan gelijktijdige toediening van nimodipine en quinupristine/dalfopristine leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van nimodipine (zie "Speciale waarschuwingen").
cimetidine
Gelijktijdige toediening van nimodipine en cimetidine (een H2-antagonist) kan leiden tot een verhoging van de plasmaconcentratie van nimodipine (zie "Speciale waarschuwingen").
Valproïnezuur
Gelijktijdige toediening van nimodipine en valproïnezuur (een anticonvulsivum) kan leiden tot een verhoging van de plasmaconcentratie van nimodipine (zie "Speciale waarschuwingen").
Verdere interacties
Nortriptyline
Gelijktijdig gebruik van nimodipine en nortriptyline bij steady-state leidde tot een bescheiden verlaging van de concentratie van nimodipine zonder de plasmaspiegels van nortriptyline te beïnvloeden.
Effecten van nimodipine op andere geneesmiddelen
Antihypertensiva
Nimodipine kan het hypotensieve effect van gelijktijdig toegediende antihypertensiva versterken, zoals bijvoorbeeld:
- diuretica
- β-blokkers
- ACE-remmers
- A1-antagonisten
- andere calciumkanaalblokkers
- α-blokkers
- PDE5-remmers
- α-methyldopa
Als een dergelijke associatie onvermijdelijk is, is bijzonder zorgvuldige monitoring van de patiënt vereist.
Zidovudine
In een studie bij apen veroorzaakte gelijktijdige intraveneuze toediening van het anti-HIV-geneesmiddel zidovudine en bolus nimodipine een significante verhoging van de AUC van zidovudine, met een significante vermindering van het distributievolume en de klaring.
Voedselinteracties
Grapefruit SAP
Grapefruitsap remt het cytochroom P450 3A4-systeem.
De gelijktijdige inname van grapefruitsap en calciumantagonisten van diiprodipyridine verhoogt de plasmaconcentratie en de werkingsduur van laatstgenoemde als gevolg van een afname van het first-pass metabolisme of de klaring ervan.Als gevolg hiervan kan het antihypertensieve effect van nimodipine worden versterkt . Dit fenomeen kan ten minste 4 dagen aanhouden na de laatste inname van grapefruitsap Inname van grapefruit of grapefruitsap moet daarom worden vermeden tijdens de behandeling met nimodipine (zie "Dosering, wijze en tijdstip van toediening").
Gevallen waarin een interactie niet is gemarkeerd
Haloperidol
Gelijktijdige toediening van steady-state nimodipine aan patiënten die langdurig met haloperidol worden behandeld, bracht geen potentieel voor wederzijdse interacties aan het licht.
Gelijktijdige toediening van orale nimodipine en diazepam, digoxine, glibenclamide, indomethacine, ranitidine en warfarine bracht geen mogelijke wederzijdse interacties aan het licht.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Nimodipine wordt gemetaboliseerd via het cytochroom P450 3A4-systeem. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze dit enzymsysteem remmen of induceren, kunnen daarom het first-pass-effect of de klaring van nimodipine wijzigen (zie "Interacties" en "Dosis, methode en tijdstip van toediening").
Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het cytochroom P450 3A4-systeem remmen en daarom een verhoging van de plasmaconcentratie van nimodipine kunnen veroorzaken, zijn bijvoorbeeld:
- macrolide antibiotica (bijv. erytromycine)
- HIV-proteaseremmers (bijv. ritonavir)
- azol-antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol)
- de antidepressiva nefazodon en fluoxetine
- quinupristine / dalfopristine
- cimetidine
- valproïnezuur.
Bij gelijktijdige toediening met deze geneesmiddelen moet de bloeddruk worden gecontroleerd en, indien nodig, moet een verlaging van de nimodipinedosis worden overwogen.
Bovendien, voor nimodipine drank:
Nimotop 30 mg / 0,75 ml druppels voor oraal gebruik, oplossing bevat 48,06 vol% ethanol (alcohol), wat overeenkomt met 4,3 g per dagdosering (9 ml). Dit kan schadelijk zijn voor mensen die lijden aan alcoholisme of die lijden aan een verstoord alcoholmetabolisme, en er moet ook rekening mee worden gehouden bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, kinderen en risicogroepen, zoals patiënten met een leverziekte of epilepsie. dit geneesmiddel kan het effect van andere geneesmiddelen veranderen (zie "Interacties"), evenals de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen (zie "De rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen"). Dit geneesmiddel bevat ook gehydrogeneerde meerwaardige ricinusolie, die maagklachten en diarree kan veroorzaken.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen. Als het noodzakelijk wordt geacht om Nimotop tijdens de zwangerschap toe te dienen, moeten de verwachte voordelen en mogelijke risico's zorgvuldig worden afgewogen in relatie tot de ernst van het klinische beeld.
Voedertijd
Het is aangetoond dat nimodipine en zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden in een concentratie van dezelfde orde van grootte als die aanwezig is in het plasma van de moeder Moeders wordt geadviseerd geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van het geneesmiddel.
Vruchtbaarheid
In individuele gevallen van in-vitrofertilisatie zijn calciumkanaalblokkers in verband gebracht met omkeerbare biochemische veranderingen in de spermakop, mogelijk resulterend in een verminderde spermafunctie. De relevantie van deze bevinding is niet bekend bij kortdurende behandeling
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In principe kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen verminderd zijn door het mogelijke optreden van duizeligheid.
Aanvullend voor Nimotop druppels voor oraal gebruik, oplossing:
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen beïnvloeden (zie "Speciale waarschuwingen").
Voor degenen die sporten:
Het gebruik van geneesmiddelen die ethylalcohol bevatten, kan bepalend zijn voor positieve dopingtests in relatie tot de door sommige sportfederaties aangegeven alcoholconcentratielimieten.
Dosering en wijze van gebruik Hoe Nimotop te gebruiken: Dosering
Dosering
Tenzij anders voorgeschreven, is de gemiddelde dagelijkse dosis 30 mg x 3 keer (1 tablet x 3 keer of 0,75 ml oplossing x 3 keer).
In het geval van Nimotop 30 mg / 0,75 ml druppels voor oraal gebruik, oplossing, 0,75 ml oplossing is gelijk aan 30 mg nimodipine en komt overeen met de druppelaar die tot de streep is gevuld.
Bij patiënten die bijwerkingen krijgen, moet de dosis naar behoefte worden verlaagd of moet de behandeling worden stopgezet.
In geval van gelijktijdige toediening met remmers of inductoren van het CYP 3A4-systeem, kan dosismodulatie noodzakelijk zijn (zie "Interacties").
Bij de profylaxe en behandeling van ischemische neurologische afwijkingen als gevolg van cerebrale vasospasme geïnduceerd door subarachnoïdale bloeding, wordt na parenterale therapie aanbevolen de orale toediening van nimodipine gedurende ongeveer 7 dagen voort te zetten (60 mg - 2 tabletten van 30 mg of 1,5 ml). oplossing overeenkomend met 2 druppelaars gevuld tot de maatstreep - 6 keer per dag, met tussenpozen van 4 uur
Speciale populaties
De veiligheid en werkzaamheid van Nimotop bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Patiënten met een verminderde leverfunctie
Ernstig gestoorde leverfunctie, en in het bijzonder levercirrose, kan een verhoging van de biologische beschikbaarheid van nimodipine veroorzaken, als gevolg van een afname van het first-pass-effect en de metabole klaring. Farmacologische effecten en bijwerkingen, zoals verlaging van de arteriële bloeddruk, kunnen sterker zijn. uitgesproken bij deze patiënten.
In deze gevallen moet de dosis worden verlaagd of, indien nodig, stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Patiënten met een verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratie <20 ml/min) dient de noodzaak van behandeling met Nimotop met voorzichtigheid te worden overwogen en dient de patiënt regelmatig te worden gecontroleerd.
In geval van ernstige nierinsufficiëntie kunnen eventuele bijwerkingen, zoals verlaging van de bloeddruk, meer uitgesproken zijn; in deze gevallen moet, indien nodig, de dosis worden verlaagd of de behandeling worden stopgezet.
Wijze van toediening
Nimotop moet tussen de maaltijden door worden ingenomen, waarbij de tabletten met een beetje vloeistof worden ingenomen en de druppels worden verdund in een beetje water.
Niet innemen met grapefruitsap (zie "Interacties").
Dompel de druppelaar niet onder in water en spoel hem niet af.
Nadat u de druppels in het water hebt gedaan, plaatst u de druppelaar terug in de fles.
Het interval tussen enkele toedieningen mag niet minder zijn dan 4 uur.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Nimotop heeft ingenomen?
Symptomen van intoxicatie:
Symptomen van acute overdosering waarmee rekening moet worden gehouden zijn: duidelijke hypotensie, tachycardie of bradycardie; gastro-intestinale stoornissen en misselijkheid.
Behandeling van intoxicatie
In geval van acute overdosering moet de toediening van nimodipine onmiddellijk worden stopgezet. Noodmaatregelen moeten gericht zijn op het wegnemen van de symptomen.
Maagspoeling met toevoeging van actieve kool kan als noodmaatregel worden beschouwd. In geval van ernstige hypotensie kan dopamine of noradrenaline intraveneus worden toegediend. Aangezien er geen specifiek antidotum bekend is, moet de behandeling van bijwerkingen gericht zijn op het elimineren van de belangrijkste symptomen.
In geval van accidentele inname/inname van een overmatige dosis Nimotop, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
BIJ TWIJFEL OVER HET GEBRUIK VAN NIMOTOP, NEEM DAN CONTACT OP MET UW ARTS OF APOTHEKER.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Nimotop
Zoals alle geneesmiddelen kan Nimotop bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Tabel 1 geeft een overzicht van de bijwerkingen die met nimodipine zijn gemeld in klinische onderzoeken met nimodipine onder de aanduiding "Preventie en therapie van ischemische neurologische stoornissen gerelateerd aan cerebrale vasospasme geïnduceerd door subarachnoïdale bloeding", gesorteerd op frequentiecategorieën volgens CIOMS III (in de placebogecontroleerde studies 703 patiënten werden behandeld met nimodipine en 692 met placebo; in de ongecontroleerde studies werden 2.496 patiënten behandeld met nimodipine; status 31 aug. 2005).
Binnen elke frequentieklasse worden bijwerkingen gerapporteerd in afnemende volgorde van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:
zeer vaak (≥ 1/10)
vaak (≥ 1/100 tot <1/10),
soms (≥ 1 / 1.000 tot <1/100),
zelden (≥ 1 / 10.000 tot < 1 / 1.000),
zeer zeldzaam (<1 / 10.000).
Tabel 1: Bijwerkingen gemeld bij patiënten in klinische onderzoeken onder de indicatie "Preventie en behandeling van ischemische neurologische stoornissen gerelateerd aan cerebrale vasospasme".
Tabel 2 geeft een overzicht van de bijwerkingen die zijn gemeld met nimodipine in klinische onderzoeken met nimodipine onder de indicatie "Behandeling van ischemische neurologische stoornissen (verminderde hersenfunctie bij ouderen, IBFO)" en gerapporteerd in "post-marketingervaring", gesorteerd op frequentiecategorieën volgens tot CIOMS III (in de placebogecontroleerde onderzoeken werden 1.594 patiënten behandeld met nimodipine en 1.558 met placebo; in de ongecontroleerde onderzoeken werden 8.049 patiënten behandeld met nimodipine; status 20 oktober 2005).
Binnen elke frequentieklasse worden bijwerkingen gerapporteerd in afnemende volgorde van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:
vaak (≥ 1/100 tot <1/10),
soms (≥ 1 / 1.000 tot <1/100),
zelden (≥ 1 / 10.000 tot < 1 / 1.000),
zeer zeldzaam (<1 / 10.000).
Tabel 2: Bijwerkingen gemeld bij patiënten in klinische onderzoeken "Behandeling van ischemische neurologische tekorten (verminderde hersenfunctie bij ouderen, IBFO)"
Naleving van de instructies in de bijsluiter verkleint de kans op bijwerkingen.
Als een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vervaldatum en retentie
Vervaldatum: zie de vervaldatum op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar het product in intacte verpakking, correct bewaard.
Waarschuwing: gebruik het geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor opslag
Tabletten: geen
Druppels voor oraal gebruik, oplossing: beschermen tegen licht / niet in de koelkast bewaren
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Houd dit geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen.
Samenstelling
NIMOTOP 30 mg omhulde tabletten
een omhulde tablet bevat:
actief bestanddeel: nimodipine 30 mg.
hulpstoffen: microgranulaire cellulose, povidon, crospovidon, magnesiumstearaat, maïszetmeel, hypromellose, macrogol 4000, titaniumdioxide, geel ijzeroxide.
NIMOTOP 30 mg / 0,75 ml druppels voor oraal gebruik, oplossing
0,75 ml Nimotop orale druppels bevatten:
actief bestanddeel: nimodipine 30 mg.
hulpstoffen: gehydrogeneerde meerwaardige ricinusolie, ethylalcohol.
Farmaceutische vorm en inhoud
36 omhulde tabletten van 30 mg
1 fles van 25 ml orale druppels, met druppelaar.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om naar de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te gaan. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NIMOTOP
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
NIMOTOP 30 mg omhulde tabletten één omhulde tablet bevat:
actief bestanddeel: nimodipine 30 mg.
NIMOTOP 30 mg / 0,75 ml druppels voor oraal gebruik, oplossing 0,75 ml oplossing bevat:
actief bestanddeel: nimodipine 30 mg.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Omhulde tablet. Orale druppels, oplossing.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Preventie en therapie van ischemische neurologische gebreken gerelateerd aan cerebrale vasospasme.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Speciale populaties
De veiligheid en werkzaamheid van Nimotop bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Dosering
Tenzij anders voorgeschreven, is de aanbevolen dagelijkse dosis 30 mg x 3 maal (1 tablet of 0,75 ml oplossing x 3 maal). 0,75 ml oplossing is gelijk aan 30 mg nimodipine en komt overeen met de druppelaar die tot de maatstreep is gevuld.
Bij patiënten die bijwerkingen ontwikkelen, moet de dosis naar behoefte worden verlaagd of moet de behandeling worden stopgezet.
In geval van gelijktijdige toediening met remmers of inductoren van het CYP 3A4-systeem, kan dosismodulatie noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.5).
Bij de profylaxe en behandeling van ischemische neurologische afwijkingen als gevolg van cerebrale vasospasme geïnduceerd door subarachnoïdale bloeding, wordt na parenterale therapie aanbevolen de orale toediening van nimodipine gedurende ongeveer 7 dagen voort te zetten (60 mg - 2 tabletten van 30 mg of 1,5 ml). oplossing, overeenkomend met 2 druppelaars die tot de maatstreep zijn gevuld - 6 keer per dag, met tussenpozen van 4 uur).
Patiënten met een verminderde leverfunctie
Ernstig gestoorde leverfunctie, en met name levercirrose, kan een verhoging van de biologische beschikbaarheid van nimodipine veroorzaken, als gevolg van een afname van het first-pass-effect en de metabole klaring Farmacologische effecten en bijwerkingen, zoals verlaging van de bloeddruk, kunnen meer uitgesproken zijn bij deze patiënten.
In deze gevallen moet de dosis worden verlaagd of, indien nodig, stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Patiënten met een verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (glomerulaire filtratie)
In geval van ernstige nierinsufficiëntie kunnen eventuele bijwerkingen, zoals verlaging van de bloeddruk, meer uitgesproken zijn; in deze gevallen moet, indien nodig, de dosis worden verlaagd of de behandeling worden stopgezet.
Wijze van toediening
Nimotop moet tussen de maaltijden worden ingenomen, de tabletten met een beetje vloeistof, de druppels verdund in een beetje water.
Niet innemen met grapefruitsap (zie rubriek 4.5).
Dompel de druppelaar niet onder in het water en spoel hem niet af. Nadat u de druppels in het water hebt gedaan, plaatst u de druppelaar terug in de fles.
Het interval tussen enkele toedieningen mag niet minder zijn dan 4 uur.
04.3 Contra-indicaties
Nimotop mag niet worden toegediend tijdens zwangerschap of borstvoeding en in geval van overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van nimodipine met rifampicine is gecontra-indiceerd omdat gelijktijdig gebruik van rifampicine de werkzaamheid van nimodipine aanzienlijk kan verminderen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige behandeling met orale nimodipine en anti-epileptica, zoals fenobarbital, fenytoïne of carbamazepine, is gecontra-indiceerd omdat gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen de werkzaamheid van nimodipine aanzienlijk kan verminderen (zie rubriek 4.5).
Ernstig gestoorde leverfunctie, en met name levercirrose, kan een verhoging van de biologische beschikbaarheid van nimodipine veroorzaken, als gevolg van een afname van het first-pass-effect en de metabole klaring Farmacologische effecten en bijwerkingen, zoals verlaging van de bloeddruk, kunnen meer uitgesproken zijn bij deze patiënten.
In deze gevallen moet de dosis worden verlaagd of, indien nodig, stopzetting van de behandeling worden overwogen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Bij zeer oudere patiënten met meerdere pathologieën, in geval van een ernstig gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratie
Hoewel er geen bewijs is dat behandeling met Nimotop gepaard gaat met een toename van de intracraniale druk, wordt in deze gevallen of bij aandoeningen die worden gekenmerkt door een toename van het watergehalte van het hersenweefsel (gegeneraliseerd hersenoedeem) zorgvuldige controle aanbevolen.
Nimotop moet ook met voorzichtigheid worden gebruikt bij hypotensieve patiënten (systolische bloeddruk
Bij patiënten met onstabiele angina of in de eerste 4 weken na een acuut myocardinfarct dient de arts het potentiële risico (verminderde coronaire perfusie en myocardischemie) te evalueren in relatie tot het verwachte voordeel (verbeterde cerebrale perfusie).
Nimodipine wordt gemetaboliseerd via het cytochroom P450 3A4-systeem. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze dit enzymsysteem remmen of induceren, kunnen daarom het first-pass-effect of de klaring van nimodipine wijzigen (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het cytochroom P450 3A4-systeem remmen en daarom een verhoging van de plasmaconcentratie van nimodipine kunnen veroorzaken, zijn bijvoorbeeld:
- macrolide antibiotica (bijv. erytromycine)
- anti-HIV-proteaseremmers (bijv. ritonavir)
- azol-antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol)
- de antidepressiva nefazodon en fluoxetine
- quinupristine / dalfopristine
- cimetidine
- valproïnezuur.
Bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen moet de bloeddruk worden gecontroleerd en, indien nodig, moet een verlaging van de nimodipinedosis worden overwogen.
Bovendien, voor nimodipine drank: Nimotop 30 mg / 0,75 ml druppels voor oraal gebruik, oplossing bevat 48,06 vol% ethanol (alcohol), wat overeenkomt met maximaal 4,3 g per dagelijkse dosis (9 ml). Dit kan schadelijk zijn voor mensen die lijden aan alcoholisme of die lijden aan een verstoord alcoholmetabolisme, en er moet ook rekening mee worden gehouden bij zwangere of zogende vrouwen, kinderen en risicogroepen zoals patiënten met een leverziekte of epilepsie. geneesmiddel kan het effect van andere geneesmiddelen veranderen (zie rubriek 4.5), evenals de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.7). Dit geneesmiddel bevat ook gehydrogeneerde meerwaardige ricinusolie, die maagklachten en diarree kan veroorzaken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op nimodipine
Nimodipine wordt gemetaboliseerd via het cytochroom P450 3A4-systeem, dat zich zowel in het darmslijmvlies als in de lever bevindt. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze dit enzymsysteem remmen of induceren, kunnen daarom het first-pass-effect of de klaring van nimodipine wijzigen (zie rubriek 4.2."Patiënten met een verminderde leverfunctie").
De omvang en duur van deze interactie moet in overweging worden genomen wanneer nimodipine gelijktijdig wordt toegediend met de volgende geneesmiddelen:
Rifampicine
Ervaring met andere calciumkanaalblokkers suggereert dat rifampicine het metabolisme van nimodipine versnelt via een enzyminductieproces. Daarom kan de werkzaamheid van nimodipine aanzienlijk worden verminderd bij toediening met rifampicine.
Het gebruik van nimodipine met rifampicine is daarom gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Anti-epileptica die het cytochroom P450 3A4-systeem induceren, zoals fenobarbital, fenytoïne of carbamazepine.
Eerdere chronische therapie met de anti-epileptica fenobarbital, fenytoïne of carbamazepine vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal toegediende nimodipine aanzienlijk. Daarom is gelijktijdige behandeling met deze geneesmiddelen en orale nimodipine gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Remmers van het cytochroom P450 3A4-systeem
Bij gelijktijdige toediening met de volgende remmers van het cytochroom P450 3A4-systeem, moet de bloeddruk worden gecontroleerd en, indien nodig, moet een dosisverlaging van nimodipine worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Macrolide-antibiotica (bijv. erytromycine)
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd tussen macrolide antibiotica en nimodipine. Sommige macrolide-antibiotica zijn bekende remmers van het cytochroom P450 3A4-systeem en de mogelijkheid van een interactie op dit niveau kan niet worden uitgesloten. Daarom mogen macrolide-antibiotica niet worden gebruikt in combinatie met nimodipine (zie rubriek 4.4).
Hoewel het structureel verwant is aan de macrolidenklasse van antibiotica, is azitromycine geen remmer van het cytochroom CYP 3A4-systeem.
HIV-proteaseremmers (bijv. ritonavir)
Er zijn geen volwaardige onderzoeken uitgevoerd om de mogelijke interactie tussen nimodipine en anti-HIV-proteaseremmers te onderzoeken. Van sommige geneesmiddelen van deze klasse is gemeld dat ze krachtige remmers zijn van het cytochroom P450 3A4-systeem. Om deze reden kan de mogelijkheid van een duidelijke en klinisch relevante verhoging van de plasmaconcentratie van nimodipine bij gelijktijdige toediening met een van deze geneesmiddelen niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4).
Azool-antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol)
Er zijn geen volwaardige onderzoeken uitgevoerd om de mogelijke interactie tussen nimodipine en ketoconazol te onderzoeken. Van azool-antischimmelmiddelen is bekend dat ze het cytochroom P450 3A4-systeem remmen en er zijn verschillende interacties gemeld voor andere dihydropyridine-calciumkanaalblokkers. Daarom kan bij gelijktijdige toediening met orale nimodipine een aanzienlijke toename van de systemische biologische beschikbaarheid van nimodipine als gevolg van een afname van het first-pass-metabolisme niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4).
Nefazodon
Er zijn geen volwaardige studies uitgevoerd om de mogelijke interactie tussen nimodipine en nefazodon te onderzoeken. Van dit antidepressivum is bekend dat het een krachtige remmer is van het cytochroom P450 3A4-systeem. Daarom kan, wanneer nefazodon gelijktijdig met nimodipine wordt toegediend, een aanzienlijke verhoging van de plasmaconcentratie van nimodipine niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4).
Fluoxetine
Gelijktijdige toediening van nimodipine met het antidepressivum fluoxetine bij steady state resulteerde in een stijging van ongeveer 50% van de plasmaspiegels van nimodipine.De concentratie van fluoxetine was duidelijk verlaagd, terwijl de concentratie van zijn actieve metaboliet norfluoxetine niet werd beïnvloed (zie rubriek 4.4). .
Quinupristine / dalfopristine
Op basis van ervaring met de calciumkanaalblokker nifedipine kan gelijktijdige toediening van nimodipine en quinupristine/dalfopristine leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van nimodipine (zie rubriek 4.4).
cimetidine
Gelijktijdige toediening van nimodipine en cimetidine (een H2-antagonist) kan leiden tot een verhoging van de plasmaconcentratie van nimodipine (zie rubriek 4.4).
Valproïnezuur
Gelijktijdige toediening van nimodipine en valproïnezuur (een anticonvulsivum) kan leiden tot een verhoging van de plasmaconcentratie van nimodipine (zie rubriek 4.4).
Verdere interacties
Nortriptyline
Gelijktijdig gebruik van nimodipine en nortriptyline bij steady-state leidde tot een bescheiden verlaging van de concentratie van nimodipine zonder de plasmaspiegels van nortriptyline te beïnvloeden.
Effecten van nimodipine op andere geneesmiddelen
Antihypertensiva
Nimodipine kan het hypotensieve effect van gelijktijdig toegediende antihypertensiva versterken, zoals bijvoorbeeld:
- diuretica
- bètablokkers
- ACE-remmers - A1-antagonisten
- andere calciumkanaalblokkers
- α-blokkers
- PDE5-remmers
- -methyldopa
Als een dergelijke associatie onvermijdelijk is, is bijzonder zorgvuldige monitoring van de patiënt vereist.
Zidovudine
In een studie bij apen veroorzaakte gelijktijdige intraveneuze toediening van het anti-HIV-geneesmiddel zidovudine en bolus nimodipine een significante verhoging van de AUC van zidovudine, met een significante vermindering van het distributievolume en de klaring.
Voedselinteracties
Grapefruit SAP
Grapefruitsap remt het cytochroom P450 3A4-systeem. De gelijktijdige inname van grapefruitsap en calciumantagonisten van diiprodipyridine verhoogt de plasmaconcentratie en de werkingsduur van laatstgenoemde als gevolg van een afname van het first-pass metabolisme of de klaring ervan.Als gevolg hiervan kan het antihypertensieve effect van nimodipine worden versterkt . Dit fenomeen kan ten minste 4 dagen aanhouden na de laatste inname van grapefruitsap Inname van grapefruit of grapefruitsap moet daarom worden vermeden tijdens de behandeling met nimodipine (zie rubriek 4.2).
Gevallen waarin een interactie niet is gemarkeerd
Haloperidol
Gelijktijdige toediening van steady-state nimodipine aan patiënten die langdurig met haloperidol worden behandeld, bracht geen potentieel voor wederzijdse interacties aan het licht.
Gelijktijdige toediening van orale nimodipine en diazepam, digoxine, glibenclamide, indomethacine, ranitidine en warfarine bracht geen mogelijke wederzijdse interacties aan het licht.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen.
Als het noodzakelijk wordt geacht om Nimotop tijdens de zwangerschap toe te dienen, moeten de verwachte voordelen en mogelijke risico's zorgvuldig worden afgewogen in relatie tot de ernst van het klinische beeld.
Voedertijd
Van nimodipine en zijn metabolieten is aangetoond dat ze in de moedermelk worden uitgescheiden in een concentratie van dezelfde orde van grootte als die in het maternaal plasma. Moeders wordt geadviseerd geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van het geneesmiddel.
Vruchtbaarheid
In individuele gevallen van in-vitrofertilisatie zijn calciumkanaalblokkers in verband gebracht met omkeerbare biochemische veranderingen in de spermakop, mogelijk resulterend in een verminderde spermafunctie. De relevantie van deze bevinding is niet bekend bij kortdurende behandeling.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In principe kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen verminderd zijn in verband met het mogelijk optreden van duizeligheid.
Aanvullend voor Nimotop druppels voor oraal gebruik, oplossing:
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden (zie rubriek 4.4).
04.8 Bijwerkingen
Tabel 1 geeft een overzicht van de bijwerkingen die met nimodipine zijn gemeld in klinische onderzoeken met nimodipine onder de aanduiding "Preventie en therapie van ischemische neurologische stoornissen gerelateerd aan cerebrale vasospasme geïnduceerd door subarachnoïdale bloeding", gesorteerd op frequentiecategorieën volgens CIOMS III (in de placebogecontroleerde studies 703 patiënten werden behandeld met nimodipine en 692 met placebo; in de ongecontroleerde studies werden 2.496 patiënten behandeld met nimodipine; status 31 aug. 2005).
Binnen elke frequentieklasse worden bijwerkingen gerapporteerd in afnemende volgorde van ernst.
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100,
Tabel 1: Bijwerkingen gemeld bij patiënten in klinische onderzoeken onder de indicatie "Preventie en behandeling van ischemische neurologische stoornissen gerelateerd aan cerebrale vasospasme".
Tabel 2 geeft een overzicht van de bijwerkingen die zijn gemeld met nimodipine in klinische onderzoeken met nimodipine op de "indicatie"Behandeling van ischemische neurologische gebreken (verminderde hersenfunctie bij "ouderen, IBFO)" en gerapporteerd in postmarketingervaring, gesorteerd op frequentiecategorieën volgens CIOMS III (in de placebogecontroleerde onderzoeken werden 1.594 patiënten behandeld met nimodipine en 1.558 met placebo; in ongecontroleerde onderzoeken werden 8.049 patiënten behandeld met nimodipine; status 20 oktober 2005).
Binnen elke frequentieklasse worden bijwerkingen gerapporteerd in afnemende volgorde van ernst.
Frequenties worden als volgt gedefinieerd: vaak (≥ 1/100,
Tabel 2: Bijwerkingen gemeld bij patiënten in klinische onderzoeken Indicatie "Behandeling van ischemische neurologische tekorten (verminderde hersenfunctie bij ouderen, IBFO)".
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue monitoring van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosering
Symptomen van intoxicatie:
Symptomen van acute overdosering waarmee rekening moet worden gehouden zijn: duidelijke hypotensie, tachycardie of bradycardie; gastro-intestinale stoornissen en misselijkheid.
Behandeling van intoxicatie
In geval van acute overdosering moet de toediening van nimodipine onmiddellijk worden stopgezet. Noodmaatregelen moeten gericht zijn op het wegnemen van de symptomen.
Maagspoeling met toevoeging van actieve kool kan als noodmaatregel worden beschouwd. In geval van ernstige hypotensie kan dopamine of noradrenaline intraveneus worden toegediend. Aangezien er geen specifiek antidotum bekend is, moet de behandeling van bijwerkingen gericht zijn op het elimineren van de belangrijkste symptomen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue monitoring van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
www.aifa.gov.it/responsabili
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: selectieve calciumkanaalblokker, dihydropyridinederivaat.
ATC-code: C08CA06.
Nimodipine is een calciumantagonist die behoort tot de klasse van 1,4-dihydropyridine, die zich van andere calciumantagonisten onderscheidt door zijn uitgesproken selectiviteit van de werking in het hersengebied.
Dankzij de hoge lipofiliciteit passeert nimodipine gemakkelijk de bloed-hersenbarrière. In dierstudies is aangetoond dat nimodipine met hoge affiniteit en selectiviteit bindt aan L-type Ca++-kanalen, waardoor de intracellulaire instroom van calcium door het membraan wordt geblokkeerd.
Nimodipine beschermt neuronen en stabiliseert hun functionaliteit, bevordert de cerebrale doorbloeding en verhoogt de weerstand tegen ischemie door een werking op neuronale en cerebrovasculaire receptoren die verbonden zijn met calciumkanalen.
In pathologische toestanden geassocieerd met een toename van de intracytoplasmatische instroom van calcium in zenuwcellen, bijvoorbeeld tijdens cerebrale ischemie, wordt aangenomen dat nimodipine de stabiliteit en functionele capaciteit van deze cellulaire elementen verbetert.
De selectieve blokkade van calciumkanalen in sommige hersengebieden, zoals de hippocampus en cortex, kan misschien het positieve effect van nimodipine op leer- en geheugenstoornissen verklaren die in verschillende diermodellen zijn waargenomen.
Hetzelfde moleculaire mechanisme ligt waarschijnlijk ten grondslag aan het vaatverwijdende effect in de hersenen en het bloedstroombevorderende effect van nimodipine dat wordt waargenomen bij dieren en mensen.
De therapeutische eigenschappen zijn gerelateerd aan het vermogen om de contractie van de gladde spiercel geïnduceerd door calciumionen te remmen.
Met het gebruik van nimodipine kunnen in vitro vasoconstrictie geïnduceerd door verschillende vasoactieve stoffen (zoals serotonine, prostaglandinen, histamine) en vasoconstrictie veroorzaakt door het bloed of zijn afbraakproducten worden voorkomen of verholpen Nimodipine oefent ook neuro- en psychofarmacologische effecten uit. bij patiënten die lijden aan acute cerebrovasculaire aandoeningen, hebben aangetoond dat nimodipine de cerebrale vaten verwijdt en de cerebrale bloedstroom verhoogt, die gewoonlijk consistenter is in de gewonde en hypoperfused cerebrale districten, dan in de gezonde gebieden. leidt niet tot diefstalverschijnselen Met het gebruik van nimodipine wordt een significante vermindering van ischemische neurologische afwijkingen en mortaliteit als gevolg van vasospasme door subarachnoïdale bloeding van aneurysmale oorsprong verkregen.
De verbetering is alleen significant bij patiënten met subarachnoïdale bloeding cerebraal vasospasme. Concentraties van nimodipine tot 12,5 ng/ml zijn gedetecteerd in het cerebrospinale vocht van patiënten die werden behandeld voor subarachnoïdale bloeding.
Van nimodipine is klinisch aangetoond dat het geheugen- en concentratiestoornissen verbetert bij patiënten met een gestoorde hersenfunctie.
Andere typische symptomen worden ook gunstig beïnvloed, zoals blijkt uit de evaluatie van de algemene klinische indruk, de evaluatie van individuele aandoeningen, observatie van gedrag en psychometrische tests.
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De werkzame stof nimodipine, oraal toegediend, wordt vrijwel volledig geabsorbeerd.
De onveranderde werkzame stof en zijn first first-pass metabolieten worden al 10-15 minuten na inname van de tablet in het plasma gedetecteerd.
Na meerdere orale doses (3 x 30 mg/dag) zijn de piekplasmaconcentraties (Cmax) bij ouderen 7,3-43,2 ng/ml en worden deze bereikt na 0,6-1, 6 uur (tmax).
Enkelvoudige doses van 30 mg en 60 mg bij jonge proefpersonen bereiken gemiddelde piekplasmaconcentraties van respectievelijk 16 8 ng/ml en 31 12 ng/ml.
De piekplasmaconcentratie en het gebied onder de concentratie/tijd-curve verhogen de dosis proportioneel tot de maximale bestudeerde dosis (90 mg).
Gemiddelde steady-state plasmaconcentraties van 17,6 - 26,6 ng/ml worden bereikt na i.v. continu van 0,03 ng/kg/u. Na i.v. bolus plasmaconcentraties van nimodipine nemen bifasisch af, met halfwaardetijden van 5-10 minuten en ongeveer 60 minuten. Het berekende distributievolume (Vss in het tweecompartimentenmodel) voor i.v. resultaten van 0,9 - 1,6 l / kg lichaamsgewicht. De totale systemische klaring is 0,6 - 1,9 l/u/kg.
Eiwitbinding en -distributie
Nimodipine is voor 97-99% gebonden aan plasma-eiwitten.
Bij het proefdier dat werd behandeld met 14C-gelabeld nimodipine, passeert de radioactiviteit de placentabarrière.
Een vergelijkbare verdeling is waarschijnlijk ook bij vrouwen, hoewel er een gebrek is aan experimenteel bewijs in deze zin.
Bij ratten komen nimodipine en/of zijn metabolieten in veel hogere concentraties voor in melk dan in maternaal plasma. Bij vrouwen verschijnt het onveranderde geneesmiddel in melk in concentraties van dezelfde orde van grootte als in maternaal plasma.
Na orale en intraveneuze toediening kan nimodipine in de cerebrospinale vloeistof worden gedoseerd in concentraties gelijk aan ongeveer 0,5% van die in plasma.
Deze komen ongeveer overeen met de concentraties van de vrije werkzame stof in het plasma.
Metabolisme, eliminatie en uitscheiding
Het metabolisme van nimodipine vindt plaats via het cytochroom P450 3A4-systeem, voornamelijk door dehydrogenering van de dihydropyridinering en oxidatieve de-esterificatie van de ester, die, met de hydroxylering van ethylgroepen 2 en 6 en glucuronidering, een van de verdere belangrijke metabolische stappen is.
De drie primaire metabolieten die in plasma verschijnen, bezitten therapeutisch onbeduidende of nul "restactiviteit".
De effecten van inductie en remming op leverenzymen zijn niet bekend. Bij mensen wordt ongeveer 50% van de metabolieten uitgescheiden via de renale emunctoire en 30% in de gal.
De kinetiek van eliminatie is lineair. De halfwaardetijd van nimodipine ligt tussen 1,1 en 1,7 uur De terminale halfwaardetijd van 5-10 uur is niet relevant bij het bepalen van het interval tussen doses.
Gemiddelde plasmaconcentratiecurven van nimodipine na orale toediening van 30 mg in de tabletformulering en na i.v. van 0,015 mg/kg gedurende 1 uur (n = 24 oudere vrijwilligers).
biologische beschikbaarheid
Na het relevante first-pass metabolisme (ongeveer 85-95%), is de absolute biologische beschikbaarheid 5-15%.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit. Bij ratten remden doses van 30 mg/kg/dag of hoger, toegediend tijdens de zwangerschap, de groei van de foetus, wat resulteerde in een afname van het foetale gewicht. Een dosis van 100 mg/kg/dag was dodelijk voor de foetus. Er was geen bewijs van teratogeniteit. Bij konijnen werd geen embryotoxiciteit en teratogeniteit waargenomen tot een dosis van 10 mg/kg/dag. In een peri-postnataal onderzoek bij ratten werden mortaliteit en achterstand in lichamelijke ontwikkeling waargenomen bij doses van 10 mg/kg/dag of meer. Deze resultaten werden niet bevestigd door latere studies.
Acute giftigheid
tafel 3
Het verschil tussen de LD50-waarden na orale en intraveneuze toediening geeft aan hoe, na toediening van hoge doses van een orale suspensieformulering, de absorptie van het actieve ingrediënt onvolledig of vertraagd is.
Symptomen van vergiftiging na orale toediening werden alleen waargenomen bij muizen en ratten en worden weergegeven door milde cyanose, ernstig verminderde beweeglijkheid en dyspneu.
Na IV-toediening werden deze tekenen van vergiftiging geassocieerd met tonisch-clonische aanvallen waargenomen bij alle bestudeerde soorten.
Subchronische verdraagbaarheidsstudies
Studies uitgevoerd bij honden met een orale dosis van 10 mg/kg resulteerden in een verlaagd lichaamsgewicht, een verlaagd hematocriet, hemoglobine en erytrocyten; verhoogde hartslag en veranderingen in bloeddruk.
Onderzoek naar chronische verdraagbaarheid
Orale doseringen tot ongeveer 90 mg/kg/dag gedurende twee jaar werden door de muis goed verdragen.
In een 1 jaar durende studie bij honden werd de systemische verdraagbaarheid van doses nimodipine tot 6,25 mg/kg/dag onderzocht.
Doses tot 2,5 mg/kg bleken onschadelijk, terwijl 6,25 mg/kg elektrocardiografische veranderingen veroorzaakten als gevolg van verstoringen in de myocardiale bloedstroom. Bij deze dosering werden echter geen cardiale histopathologische veranderingen gevonden.
Onderzoek naar reproductietoxiciteit
Vruchtbaarheidsstudies bij de rat
Doseringen tot 30 mg/kg/dag hadden geen invloed op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten of die van volgende generaties.
Embryotoxiciteitsonderzoeken
De toediening van 10 mg / kg / dag aan de vrouwelijke rat tijdens de embryogenese bracht geen schadelijke effecten aan het licht, terwijl doseringen van 30 mg / kg / dag en meer de groei remden, wat een verminderd foetaal gewicht veroorzaakte en, bij 100 mg / kg / dag, induceerde een toename van intra-uteriene embryonale sterfte.
Embryotoxiciteitsstudies uitgevoerd bij konijnen met orale doses tot 10 mg/kg/dag lieten geen teratogene of embryotoxische effecten zien.
Perinatale en postnatale ontwikkeling bij ratten
Om de perinatale en postnatale ontwikkeling te evalueren, werden studies uitgevoerd bij ratten met doses tot 30 mg/kg/dag.
In een onderzoek met 10 mg/kg/dag en meer werd een toename van zowel de perinatale als postnatale mortaliteit en een vertraagde lichamelijke ontwikkeling waargenomen. Deze resultaten werden niet bevestigd door latere studies.
Specifieke verdraagbaarheidsstudies
Carcinogenese
In een levenslange studie bij ratten, gedurende 2 jaar behandeld met doseringen tot 1800 delen per miljoen (ongeveer 90 mg/kg/dag) in voer, werd geen oncogeen potentieel aangetoond.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen bij muizen die gedurende 21 maanden werden behandeld in een langetermijnonderzoek met oraal 500 mg/kg/dag.
Mutagenese
Nimodipine is gevalideerd in talrijke mutageniteitsstudies die geen significante mutagene effecten, geninductie en chromosomale mutaties aantoonden.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Gecoate tabletten
microgranulaire cellulose, povidon, crospovidon, magnesiumstearaat, maïszetmeel, hypromellose, macrogol 4000, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172)
Orale druppels, oplossing
gehydrogeneerde meerwaardige ricinusolie, ethylalcohol
06.2 Incompatibiliteit
Geen bekend.
06.3 Geldigheidsduur
Omhulde tabletten: 5 jaar.
Druppels voor oraal gebruik, oplossing: 5 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Omhulde tabletten: Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities
Druppels voor oraal gebruik, oplossing: beschermen tegen licht / niet in de koelkast bewaren
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Tabletten:
36 tabletten
PVC/aluminium of PVC-PVDC/aluminium of PP blisterverpakkingen
Orale druppels, oplossing:
orale druppels, oplossing: 25 ml fles bruine glazen fles met schroefdop en glazen druppelaar
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer S.p.A. - Viale Certosa, 130 - Milaan
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
NIMOTOP 30 mg omhulde tabletten
AIC 026403016
NIMOTOP 30 mg / 0,75 ml druppels voor oraal gebruik, oplossing
AIC 026403055
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Eerste toelating: 27.07.87 (op de markt sinds oktober 1987)
Verlenging autorisatie: juni 2010
