Actieve ingrediënten: Acenocoumarol
SINTROM 1 mg tabletten
SINTROM 4 mg tabletten
Indicaties Waarom wordt Sintrom gebruikt? Waar is het voor?
Sintrom is een geneesmiddel dat behoort tot de farmacotherapeutische groep van antitrombotica - vitamine K-antagonisten.
Sintrom is geïndiceerd voor de behandeling en preventie van trombo-embolische ziekten.
Contra-indicaties Wanneer Sintrom niet mag worden gebruikt
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor verwante cumarinederivaten of voor één van de hulpstoffen;
- Zwangerschap
- Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6 "Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding").
- Niet-coöperatieve en niet-gecontroleerde patiënten met een geassocieerd hoog risico op niet-naleving van de behandeling
Sintrom is ook gecontra-indiceerd bij alle ziektetoestanden waarbij het risico op bloedingen groter is dan het mogelijke klinische voordeel, bijvoorbeeld:
- hemorragische diathese en/of bloeddyscrasie;
- onmiddellijk voor of na chirurgie van het centrale zenuwstelsel, evenals oogoperaties en traumatiserende chirurgie met uitgebreide weefselblootstelling;
- maagzweer of in aanwezigheid van bloeding in het maagdarmkanaal, urogenitale kanaal of ademhalingssysteem, evenals in geval van cerebrovasculaire bloedingen, acute pericarditis en pericardiale effusies, en bacteriële endocarditis;
- ernstige hypertensie;
- ernstige leverinsufficiëntie (zie "Dosis, wijze en tijdstip van toediening");
- ernstige nierinsufficiëntie (zie "Dosis, wijze en tijdstip van toediening");
- verhoogde fibrinolytische activiteit zoals na operaties aan de longen, prostaat, baarmoeder, enz. en bij acute pancreatitis;
- ernstig falen van de bloedsomloop met lever uit stasis.
Hypericum perforatum-preparaten mogen niet gelijktijdig worden ingenomen met geneesmiddelen die acenocoumarol bevatten, vanwege het risico op verlaagde plasmaspiegels en verminderde therapeutische werkzaamheid van acenocoumarol (zie "Interacties").
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Sintrom . inneemt
Toediening van Sintrom tijdens het geven van borstvoeding vereist voorzichtigheid (zie "Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding").
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is voorzichtigheid geboden, aangezien de synthese van stollingsfactoren ook verminderd kan zijn of er een onderliggende disfunctie van de bloedplaatjes kan zijn (zie ook "Dosis, wijze en tijdstip van toediening"). Gebruik bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie is gecontra-indiceerd (zie "Contra-indicaties").
Nierfalen
Vanwege de mogelijkheid van accumulatie van metabolieten in aanwezigheid van een verminderde nierfunctie, is voorzichtigheid geboden bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (zie ook "Dosis, wijze en tijdstip van toediening"). Gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is gecontra-indiceerd (zie "Contra-indicaties").
Hartfalen
In het geval van ernstig hartfalen moeten een verlaagd doseringsschema en frequente laboratoriumcontroles worden toegepast, aangezien de activering of gamma-carboxylering van stollingsfactoren kan worden verminderd in het geval van levercongestie (zie ook "Dosis, methode en tijdstip van in de beloningsfase kan het echter nodig zijn om de dosering te verhogen.
Ziekten van het bloed
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met bekende of vermoede proteïne C- of proteïne S-deficiëntie, aangezien toediening van acenocoumarol in verband is gebracht met weefselnecrose (zie "Bijwerkingen").
Pediatrische populatie
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij pediatrische patiënten en de optimale dosis, veiligheid en werkzaamheid bij deze populatie zijn niet bekend.
Gebruik bij ouderen
Bij oudere patiënten (≥ 65 jaar) wordt speciale aandacht en frequentere controle van de protrombinetijd en INR aanbevolen (zie ook "Dosis, wijze en tijdstip van toediening").
Nauwgezet medisch toezicht is vereist in gevallen waarin aandoeningen of ziekten de eiwitbinding van Sintrom kunnen verminderen; bijvoorbeeld thyreotoxicose, tumoren, nierziekte, infecties en ontstekingen.
Aandoeningen van gastro-intestinale absorptie kunnen het anticoagulerende effect van Sintrom veranderen.
Tijdens de behandeling met anticoagulantia kunnen intramusculaire injecties hematomen veroorzaken en zijn daarom gecontra-indiceerd. Intraveneuze en subcutane injecties leiden daarentegen niet tot dergelijke complicaties.
Doorlopende behandeling van diagnostische, tandheelkundige en chirurgische ingrepen
Bij bepaalde tandheelkundige of chirurgische diagnostische procedures (angiografie, lumbaalpunctie) kan "onderbreking of dosisaanpassing van de behandeling met SINTROM nodig zijn. De risico's en voordelen moeten in overweging worden genomen in het geval van stopzetting van de behandeling met SINTROM, zelfs voor korte perioden. L" INR moet onmiddellijk voorafgaand aan elke procedure worden bepaald. Bij patiënten die minimaal invasieve procedures ondergaan en die voor, tijdens of onmiddellijk na dergelijke procedures anticoagulantia moeten krijgen, kan een aanpassing van de dosis SINTROM om de INR op het laagste niveau van het therapeutische bereik te houden, veilig handhaving van de dosis mogelijk maken. antistolling.
Tijdens de behandeling met Sintrom wordt aanbevolen dat patiënten een kaart bij zich hebben die, in geval van een ongeval, waarschuwt voor de lopende antistollingstherapie.
Farmacogenetica
Genetische variabiliteit, in het bijzonder met betrekking tot genen die coderen voor CYP2C9- en VKORC1-eiwitten, kan de dosis acenocoumarol die nodig is om het gewenste klinische effect te verkrijgen, aanzienlijk beïnvloeden.Als een verband met deze polymorfismen bekend is, moet uiterste voorzichtigheid worden betracht (zie ook paragraaf 5.2).
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Sintrom . veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u onlangs andere geneesmiddelen heeft gebruikt, ook zonder voorschrift.
Er zijn veel mogelijke interacties tussen coumarines en andere geneesmiddelen. De mechanismen die bij deze interacties betrokken zijn, zijn onder meer: verstoringen in de absorptie, remming of inductie van het enzymatische metabolismesysteem en verminderde beschikbaarheid van de vitamine K die nodig is voor gamma-carboxylering van protrombinecomplexfactoren. Het is belangrijk op te merken dat sommige geneesmiddelen een wisselwerking kunnen hebben met meer Elke therapie kan een risico op interacties met zich meebrengen, hoewel niet alle interacties significant zijn. Vandaar de noodzaak van zorgvuldige bewaking en frequente stollingstesten (meestal twee keer per week) wanneer een geneesmiddel voor de eerste keer wordt gebruikt in combinatie met Sintrom of als een gelijktijdige medicatie wordt stopgezet.
Interacties waarvoor gelijktijdig gebruik niet wordt aanbevolen
Effecten van andere geneesmiddelen op acenocoumarol
De volgende geneesmiddelen versterken het antistollingseffect van acenocoumarol en/of veranderen de hemostase en verhogen zo het risico op bloedingen:
- Anticoagulantia (met betrekking tot het gebruik van heparine in situaties die snelle anticoagulantia vereisen, zie "Dosis, wijze en tijdstip van toediening"
- Bloedplaatjesaggregatieremmers
- Trombolytica
- Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)
- Serotonineheropnameremmers
Het gebruik van Sintrom in combinatie met deze stoffen wordt daarom niet aanbevolen.Bij gebruik in combinatie met deze geneesmiddelen moeten vaker stollingstesten worden uitgevoerd.
Interacties om te overwegen
De volgende geneesmiddelen kunnen het antistollingseffect van acenocoumarol versterken:
Allopurinol, anabole steroïden, androgenen, anti-aritmica (zoals amiodaron, kinidine, propafenon), antibacteriële middelen (zoals.clindamycine, penicillines, tweede en derde generatie cefalosporines, chlooramfenicol, macroliden, fluoroquinolonen, neomycine, tetracyclines), cimetidine, disulfiram, ethacrynzuur, fibraten, glucagon, imidazoolderivaten (bijv. metronidazol en, zelfs indien lokaal toegediend, micaconamide) , waaronder cotrimoxazol (= sulfamethoxazol + trimethoprim), sulfonylurea (zoals tolbutamide en chloorpropamide), schildklierhormonen (inclusief dextrothyroxine), tamoxifen, tramadoxide, protonpompremmers, prokinetische middelen (cisapride (magnesium), antacida, 5-fluorouracil en analogen, vitamine E, corticosteroïden (zoals dexamethason, methylprednisolon, prednison).
Breedspectrumantibiotica kunnen de effecten van acenocoumarol versterken door de darmflora die vitamine K produceert te verminderen.
De volgende geneesmiddelen kunnen het antistollingseffect van acenocoumarol verminderen:
Aminoglutethimide, antineoplastische geneesmiddelen (azathioprine, 6-mercaptopurine), barbituraten, carbamazepine, colestyramine (zie rubriek 4.9), HIV-proteaseremmers, griseofulvine, orale anticonceptiva, rifampicine en thiazidediuretica, bosentan Aangezien de ernst noch de eerste symptomen van interacties kunnen optreden verwacht, moeten patiënten die Sintrom gebruiken, vooral degenen die lijden aan leverdisfunctie, het alcoholgebruik beperken.
Effecten van acenocoumarol op andere geneesmiddelen
Tijdens gelijktijdige behandeling met hydantoïnederivaten (zoals fenytoïne) kan de serumconcentratie van hydantoïne stijgen.Tijdens gelijktijdige behandeling met sulfonylureumderivaten kan het hypoglykemische effect van deze geneesmiddelen toenemen.
Interacties met CYP450
Sommige CYP450-iso-enzymen zijn betrokken bij het metabolisme van acenocoumarol.
- CYP2C9-remmers kunnen het effect (verhoogde INR) van acenocoumarol versterken door de blootstelling aan acenocoumarol te verhogen.
- Inductoren van CYP2C9, 2C19 en/of 3A4 kunnen het effect (verminderde INR) van acenocoumarol verminderen door de blootstelling aan acenocoumarol te verlagen.
Voedingscomponenten rijk aan vitamine K.
Voedingscomponenten die rijk zijn aan vitamine K kunnen de effecten van acenocoumarol tegenwerken.Sommige kruidenpreparaten kunnen bloedingen veroorzaken als ze alleen worden ingenomen (bijvoorbeeld knoflook en Ginkgo biloba) en kunnen anticoagulantia, antibloedplaatjes en/of fibrinolytica bevatten. Deze effecten zullen naar verwachting een aanvulling zijn op de anticoagulerende effecten van SINTROM. Omgekeerd kunnen sommige kruidenproducten het effect van SINTROM verminderen (bijv. co-enzym Q10, sint-janskruid, ginseng). Sommige kruidenpreparaten en voedingsmiddelen kunnen interageren met SINTROM door interacties met CYP450 (bijv. echinacea, grapefruitsap, ginko, hydrast, sint-janskruid).
De respons van de patiënt moet worden gecontroleerd met verdere INR-bepalingen als een kruidenpreparaat wordt gestart of gestopt.
Sommige kruidenpreparaten die de stolling kunnen beïnvloeden, worden hieronder ter referentie vermeld, hoewel deze lijst niet als volledig moet worden beschouwd. Veel kruidenpreparaten hebben verschillende algemene namen en wetenschappelijke namen. De meest bekende namen van kruidenpreparaten worden hieronder gegeven.
a Bevat coumarines, heeft antibloedplaatjeseigenschappen en kan stollingseigenschappen hebben vanwege het mogelijke gehalte aan vitamine K.
b Bevat coumarines en salicylaten.
c Bevat coumarines en heeft fibrinolytische eigenschappen.
d Bevat coumarines en heeft antibloedplaatjeseigenschappen.
e Het heeft antibloedplaatjes- en fibrinolytische eigenschappen.
Sint-janskruid (Hypericum perforatum)
De therapeutische werkzaamheid van acenocoumarol kan worden verminderd door gelijktijdige toediening van preparaten op basis van sint-janskruid (Hypericum perforatum), vanwege de inductie van de enzymen die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van geneesmiddelen door deze preparaten, die daarom niet mogen worden toegediend. gelijktijdig met acenocoumarol. Het inductie-effect kan ten minste 2 weken aanhouden na het stoppen van de behandeling met Hypericum perforatum-producten. Als een patiënt Hypericum perforatum-producten gelijktijdig met acenocoumarol gebruikt, moeten de INR-waarden worden gecontroleerd en moet de behandeling met laatstgenoemde worden stopgezet. Houd de INR-waarden nauwlettend in de gaten, omdat deze kunnen toenemen na het stoppen met Hypericum perforatum. De dosering van acenocoumarol moet mogelijk worden aangepast.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Zwangerschap
Sintrom kan, net als andere coumarinederivaten, gepaard gaan met aangeboren misvormingen van het embryo. Sintrom is daarom gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen (zie "Contra-indicaties") of bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen. met Sintrom.
Voedertijd
Sintrom gaat over in de moedermelk, de hoeveelheden zijn klein en beperkt. De beslissing om borstvoeding te geven moet met voorzichtigheid worden overwogen en kan stollingstesten en beoordeling van de vitamine K-status bij zuigelingen omvatten voordat de vrouw wordt geadviseerd borstvoeding te geven. Vrouwen die borstvoeding geven en die met Sintrom worden behandeld, moeten nauwlettend worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat de aanbevolen PT/INR-waarden niet worden overschreden. Bij borstvoeding moet de pasgeborene ter profylaxe 1 mg vitamine K1 per week krijgen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Sintrom en de effecten ervan op de vruchtbaarheid bij de mens.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Sintrom heeft voor zover bekend geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.Patiënten wordt echter aangeraden om een certificaat van de huidige antistollingstherapie bij zich te hebben om hulpverleners te informeren in het geval van een ongeval met letsel.
Belangrijke informatie over enkele hulpstoffen
Sintrom bevat lactose. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosering en wijze van gebruik Hoe gebruikt u Sintrom: Dosering
Bijwerkingen kunnen tot een minimum worden beperkt door de laagst mogelijke effectieve dosis te gebruiken voor de kortst mogelijke behandelingsduur die nodig is om de symptomen onder controle te houden (zie "Voorzorgsmaatregelen bij gebruik").
Dosering
Algemene populatie De gevoeligheid voor anticoagulantia varieert van patiënt tot patiënt en kan ook fluctueren in de loop van de behandeling.
Daarom is het essentieel om regelmatig protrombinetijd (PT) / International Normalised Ratio (INR)-analyses uit te voeren en de dosering aan te passen op basis van de resultaten van deze analyses. Als dit niet mogelijk is, mag Sintrom niet worden gebruikt.
De dagelijkse dosering moet altijd als een enkele dosis worden voorgeschreven. Vergelijk ook "Voorzorgsmaatregelen bij gebruik" en "Interacties" om de dosering aan te passen aan de verschillende klinische omstandigheden.
Sintrom is verkrijgbaar in tabletvorm van 1 en 4 mg. Voor de inname van lage doses wordt aanbevolen om de 1 mg-tabletten te gebruiken die een grotere nauwkeurigheid van de dosering mogelijk maken.
Aanvangsdosering
De dosering van Sintrom moet individueel worden bepaald.
De gebruikelijke startdosering van Sintrom ligt tussen 2 mg/dag en 4 mg/dag zonder oplaaddosis als de PT/INR-waarden voorafgaand aan de start van de behandeling binnen het normale bereik liggen. De behandeling kan ook worden gestart. gewoonlijk 6 mg op de eerste dag gevolgd door 4 mg op de tweede dag.
Als de PT/INR-waarden aanvankelijk buiten het normale bereik liggen, moet de behandeling met voorzichtigheid worden gestart.
Oudere patiënten (≥ 65 jaar), patiënten met een leveraandoening of ernstig hartfalen met levercongestie, of ondervoede patiënten kunnen lagere doses nodig hebben aan het begin van de behandeling en tijdens de onderhoudsperiode (zie "Voorzorgen bij gebruik").
Beginnend met de tweede of derde dosis Sintrom en totdat de stollingstoestand binnen het streefbereik is gestabiliseerd, moet de PT/INR-meting dagelijks worden uitgevoerd. Het interval tussen tests kan vervolgens worden verlengd, op basis van de stabiliteit van de PT / INR-resultaten. Het wordt aanbevolen om altijd op hetzelfde tijdstip van de dag monsters te nemen voor laboratoriumtests.
Onderhoudstherapie en stollingsanalyse
De onderhoudsdosis varieert van patiënt tot patiënt en de geschiktheid ervan moet individueel worden gecontroleerd op basis van de PT/INR-waarden. De PT / INR-waarden moeten met regelmatige tussenpozen worden genomen, dat wil zeggen minimaal één keer per maand.
De onderhoudsdosering ligt normaal gesproken tussen 1 en 8 mg/dag op basis van de individuele patiënt, de onderliggende ziekte, de klinische indicatie en de gewenste antistollingsintensiteit.
Op basis van de klinische indicatie wordt de optimale antistollingsintensiteit of doelbereik meestal gevonden bij INR-waarden tussen 2,0 en 3,5 (zie tabel 1). In individuele gevallen kunnen hogere INR-waarden, tot 4,5, nodig zijn.
Tabel 1 - INR * aanbevolen voor orale antistollingstherapie
* De protrombinetijd (PT), die de vermindering van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren VII, X en II weerspiegelt, hangt af van de responsiviteit van de tromboplastine die voor de PT-test wordt gebruikt. De responscapaciteit van de respectievelijke lokale tromboplastine in vergelijking met de internationale referentiepreparaten van de Wereldgezondheidsorganisatie wordt uitgedrukt als de International Sensitivity Index (ISI).
Om de PT te standaardiseren is de International Normalised Ratio (INR) ingevoerd. De INR is de verhouding tussen de PT van het ontstolde plasma van de patiënt en de PT van een normaal plasma, waarbij hetzelfde tromboplastine in hetzelfde testsysteem wordt gebruikt, verhoogd met de waarde bepaald door de International Sensitivity Index.
Stopzetting van de behandeling
Behandeling met Sintrom kan meestal worden gestopt zonder dat het medicijn hoeft te worden afgebouwd. Er is echter waargenomen dat in uiterst zeldzame gevallen en bij sommige patiënten met een hoog risico (bijv. na een myocardinfarct) "rebound-hypercoagulabiliteit" kan optreden. Bij dergelijke patiënten dient de stopzetting van de antistollingstherapie geleidelijk te gebeuren.
Gemiste dosis
Het antistollingseffect van Sintrom houdt langer dan 24 uur aan.Als de patiënt vergeet de voorgeschreven dosis Sintrom op het geplande tijdstip in te nemen, moet de dosis zo snel mogelijk op dezelfde dag worden ingenomen.De patiënt mag de dosis niet innemen. gemiste dosis door de dagelijkse dosis te verdubbelen om een gemiste dosis in te halen, maar neem dan contact op met uw arts.
Conversie van heparinetherapie
In klinische situaties die snelle antistolling vereisen, verdient een initiële behandeling met heparine de voorkeur, aangezien het antistollingseffect van Sintrom niet onmiddellijk is.Conversie naar Sintrom kan gelijktijdig met heparinetherapie beginnen of kan worden uitgesteld in overeenstemming met de klinische situatie.Om voortzetting van de antistolling te verzekeren, het is raadzaam om de heparinetherapie met volledige dosis gedurende ten minste 4 dagen na het starten van Sintrom voort te zetten en de heparinetherapie voort te zetten totdat de INR gedurende ten minste twee opeenvolgende dagen binnen het streefbereik ligt.Nauwkeurige controle van de antistolling is vereist tijdens de overgangsfase.
Behandeling tijdens tandheelkundige behandeling en chirurgie
Patiënten die met Sintrom worden behandeld en chirurgische of invasieve procedures ondergaan, moeten hun stollingsstatus nauwlettend in de gaten houden. Onder bepaalde omstandigheden, bijvoorbeeld wanneer de operatieplaats beperkt en toegankelijk is om een effectief gebruik van lokale hemostatische procedures mogelijk te maken, kunnen kleine tandheelkundige en chirurgische ingrepen worden uitgevoerd tijdens voortgezette antistolling zonder risico op bloeding. Bij de beslissing om Sintrom te staken, zelfs voor een korte periode, moeten de individuele risico's en voordelen zorgvuldig worden afgewogen.De introductie van antistollingstherapie - bijvoorbeeld met heparine - moet gebaseerd zijn op een zorgvuldige afweging van de verwachte risico's op trombo-embolie en bloeding.
Speciale populaties
Nierfalen
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is het gebruik van Sintrom gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie is voorzichtigheid geboden (zie ook "Contra-indicaties" en "Voorzorgsmaatregelen bij" gebruik ").
Leverinsufficiëntie
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is het gebruik van Sintrom gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis is voorzichtigheid geboden (zie ook "Contra-indicaties" en "Voorzorgsmaatregelen bij" gebruik")
Pediatrische populatie
Er is onvoldoende informatie uit gecontroleerde klinische onderzoeken over het gebruik bij kinderen De veiligheid en werkzaamheid van SINTROM bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Ouderen (≥ 65 jaar)
Voor gebruik bij oudere patiënten kunnen lagere aanvangs- en onderhoudsdoses nodig zijn Speciale aandacht en frequentere controle van de protrombinetijd en INR wordt aanbevolen (zie ook "Voorzorgsmaatregelen bij gebruik").
Wijze van toediening
De dagelijkse dosis moet altijd op hetzelfde tijdstip van de dag worden ingenomen. De tablet moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een glas water.
Overdosering Wat te doen als u te veel Sintrom heeft ingenomen
Hoewel enkelvoudige doses, zelfs zeer hoge, over het algemeen niet gevaarlijk zijn, kunnen de klinische verschijnselen van overdosering optreden bij langdurig gebruik van hogere dagelijkse doses dan nodig zijn voor de behandeling.
Tekenen en symptomen
De gevoeligheid van de individuele patiënt voor orale anticoagulantia, de mate van overdosering en de duur van de behandeling beïnvloeden de manifestatie en ernst van de effecten.
Bloedingen in verschillende organen zijn de belangrijkste manifestatie van het ziektebeeld. Ze kunnen de vorm aannemen van huidbloeding (80%), hematurie (52%), epistaxis, hematemesis, gastro-intestinale bloeding, vaginale bloeding, gewrichtsbloeding, hematoom, gingivale bloeding.
Bijkomende symptomen zijn onder meer tachycardie, hypotensie, stoornissen in de bloedsomloop als gevolg van bloedverlies, misselijkheid, braken, diarree en buikpijn.
Laboratoriumtesten laten een extreem hoge PT/INR-waarde zien, een uitgesproken verlenging van de hercalcificatie of protrombinetijd en veranderingen in de gamma-carboxylering van factoren II, VII, IX en X.
Behandeling
De noodzaak of wenselijkheid van behandeling met ipecac-siroop, maagspoeling naast actieve kool en toediening van colestyramine is controversieel.De voordelen van deze behandelingen met betrekking tot het risico op bloedingen moeten bij elke patiënt worden afgewogen.
Nood- en ondersteunende maatregelen
In geval van ernstige bloedingen, op elk niveau van INR, kunnen stollingsfactoren worden hersteld tot normale waarden door toediening van vers volbloed of bevroren plasmaconcentraten, protrombinecomplexconcentraat of recombinante factor VIIa aangevuld met vitamine K1.
Tegengif
Vitamine K1 (fytomenadion) kan het remmende effect van Sintrom op hepatische gamma-carboxylering van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren binnen 3-5 uur tegenwerken.
In geval van klinisch onbeduidende bloedingen (INR <4,5), zoals korte epistaxis of kleine geïsoleerde hematomen, is een tijdelijke verlaging van de dosering of het weglaten van een dosis Sintrom vaak voldoende.
In geval van hoge INR (INR 4,5-9) met onbeduidende bloeding, sla één of twee doses Sintrom over en dien 1-2,5 mg vitamine K1 oraal toe, vooral bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen.
In geval van hoge INR (INR> 9) met niet-significante bloeding, stop de behandeling met Sintrom en dien oraal 2,5-5 mg vitamine K1 toe. Bij matige tot ernstige bloedingen kan Sintrom opnieuw worden toegediend wanneer de INR binnen het streefbereik ligt.
In geval van accidentele inname/inname van een overmatige dosis Sintrom, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Als u vragen heeft over het gebruik van Sintrom, neem dan contact op met uw arts of apotheker
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Sintrom
Zoals alle geneesmiddelen kan Sintrom bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Bijwerkingen (Tabel 2) zijn in MedDRA gerangschikt per systeem/orgaanklasse. Binnen elke systeem/orgaanklasse zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, de meest voorkomende bijwerkingen eerst. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bovendien wordt voor elke bijwerking ook de overeenkomstige frequentiecategorie vermeld met behulp van de volgende conventie (CIOMS III): zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 - <1/10), soms (≥ 1 / 1.000 - <1/100); zelden (≥ 1 / 10.000 - <1 / 1.000); zeer zelden (<1 / 10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
bloedingen
Bloedingen in verschillende delen van het lichaam zijn de meest gemelde complicaties bij Sintrom en zijn gerelateerd aan de dosering, de leeftijd van de patiënt en de aard van de onderliggende ziekte (maar niet de duur van de behandeling).
tafel 2
* normaal geassocieerd met aangeboren deficiëntie van proteïne C of zijn proteïne S-cofactor
Naleving van de instructies in de bijsluiter verkleint de kans op bijwerkingen.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Bijwerkingen kunnen ook rechtstreeks worden gemeld via het nationale meldsysteem op www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Vervaldatum: zie de vervaldatum op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar het product in intacte verpakking, correct bewaard.
Waarschuwing: gebruik het geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Sintrom 1 mg tabletten
Elke tablet bevat: Werkzaam bestanddeel: 1 mg acenocoumarol. Hulpstoffen: colloïdaal watervrij siliciumdioxide; hypromellose; lactosemonohydraat; magnesium stearaat; maïszetmeel; talk.
Sintrom 4 mg tabletten
Elke tablet bevat: Werkzaam bestanddeel: 4 mg acenocoumarol. Hulpstoffen: colloïdaal watervrij siliciumdioxide; lactosemonohydraat; magnesium stearaat; maïszetmeel; gepregelatineerd maïszetmeel.
Farmaceutische vorm en inhoud
Sintrom 1 mg tabletten: 20 en 100 tabletten. Sintrom 4 mg tabletten: 20 viervoudige tabletten.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SINTROM-TABLETTEN
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Actief bestanddeel: 3- [α- (4-nitrofenyl) -β-acetyl-ethyl] -4-hydroxycoumarine (= acenocoumarol) als racemisch mengsel. Acenocoumarol is een derivaat van 4-hydroxycoumarine.
Hulpstoffen met bekende effecten: lactosemonohydraat
Voor de lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
1 mg tabletten
Wit, rond, plat, met licht afgeschuinde randen, CG-letters in reliëf aan de ene kant, AA-letters in reliëf aan de andere kant.
4 mg tabletten
Wit, rond, plat, met licht afgeschuinde randen, CG-letters in reliëf aan de ene kant, kruisgravure aan de andere kant met de letter A op elke wijzerplaat.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van trombo-embolische ziekten.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Bevolking
De gevoeligheid voor anticoagulantia varieert van patiënt tot patiënt en kan ook fluctueren in de loop van de behandeling.
Daarom is het essentieel om regelmatig protrombinetijd (PT) / International Normalised Ratio (INR)-analyses uit te voeren en de dosering aan te passen op basis van de resultaten van deze analyses. Als dit niet mogelijk is, mag Sintrom niet worden gebruikt.
De dagelijkse dosering moet altijd als een enkele dosis worden voorgeschreven.
Voor dosisaanpassing aan verschillende klinische aandoeningen, zie rubrieken 4.4 en 4.5.
Sintrom is verkrijgbaar in tabletvorm van 1 en 4 mg. Voor de inname van lage doses wordt aanbevolen om de 1 mg-tabletten te gebruiken die een grotere nauwkeurigheid van de dosering mogelijk maken.
Aanvangsdosering
De dosering van Sintrom moet individueel worden bepaald.
De gebruikelijke startdosering van Sintrom ligt tussen 2 mg/dag en 4 mg/dag zonder oplaaddosis als de PT/INR-waarden voorafgaand aan de start van de behandeling binnen het normale bereik liggen. De behandeling kan ook worden gestart. gewoonlijk 6 mg op de eerste dag gevolgd door 4 mg op de tweede dag.
Als de initiële PT / INR-waarden buiten het normale bereik liggen, moet de behandeling met voorzichtigheid worden gestart.
Oudere patiënten (≥ 65 jaar), patiënten met leverziekte of ernstig hartfalen met levercongestie, of ondervoede patiënten kunnen lagere doses nodig hebben bij het begin van de behandeling en tijdens de onderhoudsperiode (zie rubriek 4.4).
Beginnend met de tweede of derde dosis Sintrom en totdat de stollingstoestand binnen het streefbereik is gestabiliseerd, moet de PT/INR-meting dagelijks worden uitgevoerd. Het interval tussen tests kan vervolgens worden verlengd, op basis van de stabiliteit van de PT / INR-resultaten. Het wordt aanbevolen om altijd op hetzelfde tijdstip van de dag monsters te nemen voor laboratoriumtests.
Onderhoudstherapie en stollingsanalyse
De onderhoudsdosis varieert van patiënt tot patiënt en de geschiktheid ervan moet individueel worden gecontroleerd op basis van de PT/INR-waarden. De PT / INR-waarden moeten met regelmatige tussenpozen worden genomen, dat wil zeggen minimaal één keer per maand.
De onderhoudsdosering ligt normaal gesproken tussen 1 en 8 mg/dag op basis van de individuele patiënt, de onderliggende ziekte, de klinische indicatie en de gewenste antistollingsintensiteit.
Op basis van de klinische indicatie wordt de optimale antistollingsintensiteit of streefwaarde doorgaans gevonden bij INR-waarden tussen 2,0 en 3,5 (zie tabel 1). In individuele gevallen kunnen hogere INR-waarden, tot 4,5, nodig zijn.
Tabel 1 - INR * aanbevolen voor orale antistollingstherapie
* De protrombinetijd (PT), die de vermindering van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren VII, X en II weerspiegelt, hangt af van de responsiviteit van de tromboplastine die voor de PT-test wordt gebruikt. De responscapaciteit van de respectievelijke lokale tromboplastine in vergelijking met de internationale referentiepreparaten van de Wereldgezondheidsorganisatie wordt uitgedrukt als de International Sensitivity Index (ISI).
Om de PT te standaardiseren is de International Normalised Ratio (INR) ingevoerd. De INR is de verhouding tussen de PT van het ontstolde plasma van de patiënt en de PT van een normaal plasma, waarbij hetzelfde tromboplastine in hetzelfde testsysteem wordt gebruikt, verhoogd met de waarde bepaald door de International Sensitivity Index.
Stopzetting van de behandeling
Behandeling met Sintrom kan meestal worden gestopt zonder dat het medicijn hoeft te worden afgebouwd.
Er is echter waargenomen dat in uiterst zeldzame gevallen en bij sommige patiënten met een hoog risico (bijv. na een myocardinfarct) "rebound-hypercoagulabiliteit" kan optreden. Bij dergelijke patiënten dient de stopzetting van de antistollingstherapie geleidelijk te gebeuren.
Gemiste dosis
Het antistollingseffect van Sintrom houdt langer dan 24 uur aan.Als de patiënt vergeet de voorgeschreven dosis Sintrom op het geplande tijdstip in te nemen, moet de dosis zo snel mogelijk op dezelfde dag worden ingenomen.De patiënt mag de dosis niet innemen. gemiste dosis door de dagelijkse dosis te verdubbelen om een gemiste dosis in te halen, maar neem dan contact op met uw arts.
Conversie van heparinetherapie
In klinische situaties die snelle antistolling vereisen, verdient een initiële behandeling met heparine de voorkeur, aangezien het antistollingseffect van Sintrom niet onmiddellijk is.Conversie naar Sintrom kan gelijktijdig met heparinetherapie beginnen of kan worden uitgesteld in overeenstemming met de klinische situatie.Om voortzetting van de antistolling te verzekeren, het is raadzaam om de heparinetherapie met volledige dosis gedurende ten minste 4 dagen na het starten van Sintrom voort te zetten en de heparinetherapie voort te zetten totdat de INR gedurende ten minste twee opeenvolgende dagen binnen het streefbereik ligt.Nauwkeurige controle van de antistolling is vereist tijdens de overgangsfase.
Behandeling tijdens tandheelkundige behandeling en chirurgie
Patiënten die met Sintrom worden behandeld en chirurgische of invasieve procedures ondergaan, moeten hun stollingsstatus nauwlettend in de gaten houden. Onder bepaalde omstandigheden, bijvoorbeeld wanneer de operatieplaats beperkt en toegankelijk is om een effectief gebruik van lokale hemostatische procedures mogelijk te maken, kunnen kleine tandheelkundige en chirurgische ingrepen worden uitgevoerd tijdens voortgezette antistolling zonder risico op bloeding. Bij de beslissing om Sintrom te staken, zelfs voor een korte periode, moeten de individuele risico's en voordelen zorgvuldig worden afgewogen. De introductie van een therapie
overbrugging - bijvoorbeeld met heparine - moet gebaseerd zijn op een zorgvuldige afweging van de verwachte risico's op trombo-embolie en bloeding.
Speciale populaties
Nierfalen
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is het gebruik van Sintrom gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is voorzichtigheid geboden (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).
Leverinsufficiëntie
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is het gebruik van Sintrom gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis is voorzichtigheid geboden (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).
Pediatrische populatie
Er is onvoldoende informatie uit gecontroleerde klinische onderzoeken over het gebruik bij kinderen.
De veiligheid en werkzaamheid van SINTROM bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Ouderen (≥ 65 jaar)
Voor gebruik bij oudere patiënten kunnen lagere aanvangs- en onderhoudsdoses nodig zijn Speciale aandacht en frequentere controle van de protrombinetijd en INR wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
De dagelijkse dosis moet altijd op hetzelfde tijdstip van de dag worden ingenomen. De tablet moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een glas water.
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor verwante cumarinederivaten of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Zwangerschap.
• Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6 "Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding").
• Patiënten die niet kunnen samenwerken en zonder toezicht met een bijbehorend hoog risico op niet-naleving van de behandeling
Sintrom is ook gecontra-indiceerd bij alle ziektetoestanden waarbij het risico op bloedingen groter is dan het mogelijke klinische voordeel, bijvoorbeeld:
• hemorragische diathese en/of bloeddyscrasie;
• onmiddellijk voor of na chirurgie van het centrale zenuwstelsel, evenals oogoperaties en traumatiserende chirurgie met uitgebreide weefselblootstelling;
• maagzweer of in aanwezigheid van bloeding in het maagdarmkanaal, urogenitale kanaal of ademhalingssysteem, evenals in geval van cerebrovasculaire bloedingen, acute pericarditis en pericardiale effusies, en bacteriële endocarditis;
• ernstige hypertensie;
• ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 "Dosering en wijze van toediening");
• ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 "Dosering en wijze van toediening");
• verhoogde fibrinolytische activiteit zoals na operaties aan de longen, prostaat, baarmoeder en bij acute pancreatitis;
• ernstig falen van de bloedsomloop met leverstasis.
Hypericum perforatum-preparaten mogen niet gelijktijdig worden ingenomen met geneesmiddelen die acenocoumarol bevatten, vanwege het risico op verlaagde plasmaspiegels en verminderde therapeutische werkzaamheid van acenocoumarol (zie rubriek 4.5).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Toediening van Sintrom tijdens het geven van borstvoeding vereist voorzichtigheid (zie rubriek 4.6).
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis is voorzichtigheid geboden aangezien de synthese van stollingsfactoren ook gestoord kan zijn of er een onderliggende trombocytendisfunctie kan zijn (zie ook rubrieken 4.2 en 5.1). Gebruik bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Nierfalen
Vanwege de mogelijkheid van accumulatie van metabolieten in aanwezigheid van een nierfunctiestoornis, is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.1). Gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Hartfalen
In het geval van ernstig hartfalen moet een verlaagd doseringsschema en frequente laboratoriumcontrole worden gebruikt, aangezien de activering of gamma-carboxylering van stollingsfactoren kan worden verminderd in het geval van levercongestie (zie rubriek 4.2). kan nodig zijn om de dosering te verhogen.
Hematologische ziekten
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met bekende of vermoede proteïne C- of proteïne S-deficiëntie, aangezien toediening van acenocoumarol in verband is gebracht met weefselnecrose (zie rubriek 4.8).
Pediatrische populatie
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij pediatrische patiënten en de optimale dosis, veiligheid en werkzaamheid bij deze populatie zijn niet bekend.
Gebruik bij ouderen
Bij oudere patiënten (≥ 65 jaar) wordt speciale aandacht en frequentere controle van de protrombinetijd en INR aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Nauwgezet medisch toezicht is vereist in gevallen waarin aandoeningen of ziekten de eiwitbinding van Sintrom kunnen verminderen, bijvoorbeeld thyreotoxicose, kanker, nierziekte, infectie en ontsteking.
Aandoeningen van gastro-intestinale absorptie kunnen het anticoagulerende effect van Sintrom veranderen.
Tijdens de behandeling met anticoagulantia kunnen intramusculaire injecties hematomen veroorzaken en zijn daarom gecontra-indiceerd. Intraveneuze en subcutane injecties leiden niet tot dergelijke complicaties.
Doorlopende behandeling van diagnostische, tandheelkundige en chirurgische ingrepen
Bij bepaalde tandheelkundige of chirurgische diagnostische procedures (angiografie, lumbaalpunctie) kan "onderbreking of dosisaanpassing van de behandeling met SINTROM nodig zijn. De risico's en voordelen moeten in overweging worden genomen in het geval van stopzetting van de behandeling met SINTROM, zelfs voor korte perioden. L" INR moet onmiddellijk voorafgaand aan elke procedure worden bepaald. Bij patiënten die minimaal invasieve procedures ondergaan en die voor, tijdens of onmiddellijk na dergelijke procedures anticoagulantia moeten krijgen, kan een aanpassing van de dosis SINTROM om de INR op het laagste niveau van het therapeutische bereik te houden, veilig handhaving van de dosis mogelijk maken. antistolling.
Tijdens de behandeling met Sintrom wordt aanbevolen dat patiënten een kaart bij zich hebben die, in geval van een ongeval, waarschuwt voor de lopende antistollingstherapie.
Farmacogenetica
Genetische variabiliteit, in het bijzonder met betrekking tot genen die coderen voor CYP2C9- en VKORC1-eiwitten, kan de dosis acenocoumarol die nodig is om het gewenste klinische effect te verkrijgen, aanzienlijk beïnvloeden.Als een verband met deze polymorfismen bekend is, moet uiterste voorzichtigheid worden betracht (zie ook paragraaf 5.2).
Belangrijke informatie over enkele hulpstoffen
Sintrom bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn veel mogelijke interacties tussen coumarines en andere geneesmiddelen. De mechanismen die bij dergelijke interacties betrokken zijn, zijn onder meer: verstoringen in de absorptie, remming of inductie van het enzymatisch metabolismesysteem (voornamelijk CYP2C9, zie ook rubriek 5) en verminderde beschikbaarheid van de vitamine K die nodig is voor gamma-carboxylering van de protrombinecomplexfactoren. belangrijke opmerking dat sommige geneesmiddelen kunnen interageren met meer dan één mechanisme.Elke therapie kan het risico van interacties met zich meebrengen, hoewel niet alle interacties significant zijn. Vandaar de noodzaak van zorgvuldige bewaking en frequente stollingstesten (meestal twee keer per week) wanneer een geneesmiddel wordt voorgeschreven voor de eerste keer in combinatie met Sintrom of als een gelijktijdig gebruik wordt stopgezet.
Interacties waarvoor gelijktijdig gebruik niet wordt aanbevolen
Effecten van andere geneesmiddelen op acenocoumarol
De volgende geneesmiddelen versterken het antistollingseffect van acenocoumarol en/of veranderen de hemostase en verhogen zo het risico op bloedingen:
• Anticoagulantia (met betrekking tot het gebruik van heparine in situaties die snelle anticoagulantia vereisen, zie rubriek 4.2)
• Bloedplaatjesaggregatieremmers
• Trombolytica
• Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)
• Serotonineheropnameremmers
Het gebruik van Sintrom in combinatie met deze stoffen wordt daarom niet aanbevolen.Bij gebruik in combinatie met deze geneesmiddelen moeten vaker stollingstesten worden uitgevoerd.
Interacties om te overwegen
De volgende geneesmiddelen kunnen het antistollingseffect van acenocoumarol versterken:
Allopurinol, anabole steroïden, androgenen, anti-aritmica (zoals amiodaron, kinidine, propafenon), antibacteriële middelen (zoals clindamycine, penicillines, cefalosporines van de tweede en derde generatie, chlooramfenicol, macroliden, fluoroquinolonen, neomycine, tetracycline, glycerine, ethacyramides), , imidazoolderivaten (bijv. metronidazol en, ook indien lokaal toegediend, miconazol), paracetamol, statines, sulfonamiden, waaronder co-trimoxazol (= sulfamethoxazol + trimethoprim), sulfonylureumderivaten (zoals tolbutamide en chloorpropamide), hormonen), tamoxifen, tramadol, pro pompremmers, prokinetische middelen (cisapride, antacida (magnesiumhydroxide) en viloxazine, 5-fluorouracil en analogen, vitamine E, corticosteroïden (zoals dexamethason, methylprednisolon, prednison).
Breedspectrumantibiotica kunnen de effecten van acenocoumarol versterken door de darmflora die vitamine K produceert te verminderen.
De volgende geneesmiddelen kunnen het antistollingseffect van acenocoumarol verminderen: Aminoglutethimide, antineoplastische geneesmiddelen (azathioprine, 6-mercaptopurine), barbituraten, carbamazepine, colestyramine (zie rubriek 4.9), HIV-proteaseremmers, griseofulvine, orale anticonceptiva, tampicine bostandiuretica.
Aangezien noch de ernst, noch de eerste symptomen van interacties kunnen worden voorspeld, moeten patiënten die Sintrom gebruiken, vooral degenen met een leverfunctiestoornis, hun gebruik van alcohol beperken.
Effecten van acenocoumarol op andere geneesmiddelen
Tijdens gelijktijdige behandeling met hydantoïnederivaten (zoals fenytoïne) kan de serumconcentratie van hydantoïne stijgen.
Tijdens gelijktijdige behandeling met sulfonylureumderivaten kan het hypoglykemische effect van deze geneesmiddelen toenemen.
Interacties met CYP450
Sommige CYP450-iso-enzymen zijn betrokken bij het metabolisme van acenocoumarol.
• CYP2C9-remmers kunnen het effect (verhoogde INR) van acenocoumarol versterken door de blootstelling aan acenocoumarol te verhogen.
• Inductoren van CYP2C9, 2C19 en/of 3A4 kunnen het effect (lagere INR) van acenocoumarol verminderen door de blootstelling aan acenocoumarol te verlagen.
Voedingscomponenten rijk aan vitamine K.
Voedingscomponenten die rijk zijn aan vitamine K kunnen de effecten van acenocoumarol tegenwerken.
Sommige kruidenpreparaten kunnen bloedingen veroorzaken wanneer ze alleen worden ingenomen (bijvoorbeeld knoflook en Ginkgo biloba) en kunnen antistollings-, bloedplaatjesaggregatie- en/of fibrinolytische eigenschappen hebben. Deze effecten zijn naar verwachting een aanvulling op de antistollingseffecten van SINTROM. Omgekeerd kunnen sommige kruidenproducten kan het effect van SINTROM verminderen (bijv. co-enzym Q10, sint-janskruid, ginseng) Sommige kruidenpreparaten en voedingsmiddelen kunnen interageren met SINTROM door interacties met CYP450 (bijvoorbeeld echinacea, grapefruitsap, ginko, hydrast, sint-janskruid) .
De respons van de patiënt moet worden gecontroleerd met verdere INR-bepalingen als een kruidenpreparaat wordt gestart of gestopt.
Sommige kruidenpreparaten die de stolling kunnen beïnvloeden, worden hieronder ter referentie vermeld, hoewel deze lijst niet als volledig moet worden beschouwd. Veel kruidenpreparaten hebben verschillende algemene namen en wetenschappelijke namen. De meest bekende namen van kruidenpreparaten worden hieronder gegeven.
a Bevat coumarines, heeft antibloedplaatjeseigenschappen en kan stollingseigenschappen hebben vanwege het mogelijke gehalte aan vitamine K.
b Bevat coumarines en salicylaten.
c Bevat coumarines en heeft fibrinolytische eigenschappen.
d Bevat coumarines en heeft antibloedplaatjeseigenschappen.
e Het heeft antibloedplaatjes- en fibrinolytische eigenschappen.
Sint-janskruid (Hypericum perforatum)
De therapeutische werkzaamheid van acenocoumarol kan worden verminderd door gelijktijdige toediening van preparaten op basis van sint-janskruid (Hypericum perforatum), vanwege de inductie van de enzymen die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van geneesmiddelen door deze preparaten, die daarom niet mogen worden toegediend. gelijktijdig met acenocoumarol. Het inductie-effect kan ten minste 2 weken aanhouden na het stoppen van de behandeling met Hypericum perforatum-producten.
Als een patiënt Hypericum perforatum-producten gelijktijdig met acenocoumarol gebruikt, moeten de INR-waarden worden gecontroleerd en moet de behandeling met laatstgenoemde worden stopgezet.
Houd de INR-waarden nauwlettend in de gaten, omdat deze kunnen toenemen na het stoppen met Hypericum perforatum. De dosering van acenocoumarol moet mogelijk worden aangepast.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Sintrom kan, net als andere coumarinederivaten, gepaard gaan met aangeboren misvormingen van het embryo. Sintrom is daarom gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen (zie rubriek 4.3) of bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Sintrom.
Zwangerschap
Sintrom gaat over in de moedermelk, de hoeveelheden zijn beperkt. De beslissing om borstvoeding te geven moet met voorzichtigheid worden overwogen en kan stollingstesten en beoordeling van de vitamine K-status bij zuigelingen omvatten voordat de vrouw wordt geadviseerd borstvoeding te geven. Vrouwen die borstvoeding geven en die met Sintrom worden behandeld, moeten nauwlettend worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat de aanbevolen PT/INR-waarden niet worden overschreden.
Bij borstvoeding moet de pasgeborene ter profylaxe 1 mg vitamine K1 per week krijgen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Sintrom en de effecten ervan op de vruchtbaarheid bij de mens.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Sintrom heeft voor zover bekend geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.Patiënten wordt echter aangeraden om een certificaat van de huidige antistollingstherapie bij zich te hebben om hulpverleners te informeren in het geval van een ongeval met letsel.
04.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen (Tabel 2) zijn in MedDRA gerangschikt per systeem/orgaanklasse. Binnen elke systeem/orgaanklasse zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, de meest voorkomende bijwerkingen eerst. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bovendien wordt voor elke bijwerking ook de overeenkomstige frequentiecategorie vermeld met behulp van de volgende conventie (CIOMS III): zeer vaak: (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 -
bloedingen
Bloedingen in verschillende delen van het lichaam zijn de meest gemelde complicaties bij Sintrom en zijn gerelateerd aan de dosis, de leeftijd van de patiënt en de aard van de onderliggende ziekte (maar niet de duur van de behandeling).
tafel 2
* normaal geassocieerd met aangeboren deficiëntie van proteïne C of zijn proteïne S-cofactor
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue monitoring van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse".
04.9 Overdosering
Hoewel enkelvoudige doses, zelfs zeer hoge, over het algemeen niet gevaarlijk zijn, kunnen de klinische verschijnselen van overdosering optreden bij langdurig gebruik van hogere dagelijkse doses dan nodig zijn voor de behandeling.
Tekenen en symptomen
De gevoeligheid van de individuele patiënt voor orale anticoagulantia, de mate van overdosering en de duur van de behandeling beïnvloeden de manifestatie en ernst van de effecten.
Bloedingen in verschillende organen zijn de belangrijkste manifestatie van het ziektebeeld. Ze kunnen de vorm aannemen van huidbloeding (80%), hematurie (52%), epistaxis, hematemesis, gastro-intestinale bloeding, vaginale bloeding, gewrichtsbloeding, hematoom, gingivale bloeding.
Bijkomende symptomen zijn onder meer tachycardie, hypotensie, stoornissen in de bloedsomloop als gevolg van bloedverlies, misselijkheid, braken, diarree en buikpijn.
Laboratoriumtesten laten een extreem hoge PT/INR-waarde zien, een uitgesproken verlenging van de hercalcificatie of protrombinetijd en veranderingen in de gamma-carboxylering van factoren II, VII, IX en X.
Behandeling
De noodzaak of wenselijkheid van behandeling met ipecac-siroop, maagspoeling naast actieve kool en toediening van colestyramine is controversieel.De voordelen van deze behandelingen met betrekking tot het risico op bloedingen moeten bij elke patiënt worden afgewogen.
Nood- en ondersteunende maatregelen
In geval van ernstige bloedingen, op elk niveau van INR, kunnen stollingsfactoren worden hersteld tot normale waarden door toediening van vers volbloed of bevroren plasmaconcentraten, protrombinecomplexconcentraat of recombinante factor VIIa aangevuld met vitamine K1.
Tegengif
Vitamine K1 (fytomenadion) kan het remmende effect van Sintrom op hepatische gamma-carboxylering van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren binnen 3-5 uur tegenwerken.
In geval van klinisch onbeduidende bloeding (INR
In geval van hoge INR (INR 4,5-9) met onbeduidende bloeding, sla één of twee doses Sintrom over en dien 1-2,5 mg vitamine K1 oraal toe, vooral bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen.
In geval van hoge INR (INR> 9) met niet-significante bloeding, stop de behandeling met Sintrom en dien oraal 2,5-5 mg vitamine K1 toe.
Als er aanwijzingen zijn voor significante bloedingen (op elk niveau van INR), stop dan met de behandeling met Sintrom en injecteer 5-10 mg vitamine K1 intraveneus, zeer langzaam (met een snelheid van niet meer dan 1 mg/minuut). In geval van bloeding kan Sintrom opnieuw worden toegediend wanneer de INR binnen het vooraf ingestelde bereik ligt.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotica. Vitamine K-antagonisten.
ATC-code: B01AA07
Acenocoumarol, de werkzame stof van Sintrom, is een cumarinederivaat en werkt als een antagonist van vitamine K. De antagonisten van vitamine K produceren hun antistollingseffect door de remming van het epoxyreductase van vitamine K, met als gevolg een vermindering van de gamma-carboxylering van bepaalde moleculen van glutaminezuur gelokaliseerd op verschillende plaatsen nabij beide uiteinden van stollingsfactoren II (protrombine), VII, IX en X, evenals proteïne C of zijn cofactor proteïne S. Deze gamma-carboxylering heeft een significante relatie met de interactie tussen de bovengenoemde stollingsfactoren en calciumionen Zonder deze reactie kan de bloedstolling niet beginnen.
Op basis van de aanvangsdosering veroorzaakt acenocoumarol een verlenging van de PT/INR binnen ongeveer 36-72 uur Na stopzetting van de behandeling wordt de PT/INR over het algemeen na enkele dagen weer normaal.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Acenocoumarol, een racemisch mengsel van optische R (+) en S (-) enantiomeren, wordt snel oraal geabsorbeerd; ten minste 60% van de dosis komt systemisch beschikbaar. Na een enkele dosis van 10 mg worden piekplasmaconcentraties bereikt van 0,3 ± 0,05 g/ml binnen 1 tot 3 uur Piekplasmaconcentraties en gebieden onder de bloedconcentratiecurve (AUC) zijn dosisproportioneel over een bereik van 8-16 mg.
Plasmaconcentraties tussen individuele patiënten variëren zodanig dat er geen correlatie kan worden vastgesteld tussen dosis, plasmaconcentraties van acenocoumarol en meetbare protrombinespiegel.
Verdeling
Het grootste deel van de toegediende dosis wordt verdeeld in de plasmafractie van het bloed, waar 98,7% is gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine. Het schijnbare distributievolume is 0,16-0,18 L / kg per liter. "R (+) enantiomeer en 0,22 -0,34 L / kg voor de S (-) enantiomeer.
Acenocoumarol gaat over in de moedermelk, maar slechts in zeer kleine hoeveelheden, die niet kunnen worden gedetecteerd met gebruikelijke analysemethoden, en passeert ook de placentabarrière (zie rubriek 4.6).
Biotransformatie / Metabolisme
Acenocoumarol wordt uitgebreid gemetaboliseerd De 6- en 7-hydroxylaten van beide acenocoumarol-enantiomeren zijn de belangrijkste metabolieten en cytochroom P450 2C9 is de belangrijkste katalysator voor de vorming van deze 4 metabolieten CYP1A2 en CYP2C19 zijn andere enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van (R) -acenocoumarol Door reductie van de ketongroep worden twee verschillende alcoholische metabolieten gevormd Een aminometaboliet wordt verkregen door reductie van de nitrogroep Al deze metabolieten zijn farmacologisch inactief bij de mens, terwijl ze wel actief zijn in een diermodel. De variabiliteit gerelateerd aan CYP2C9 is verantwoordelijk voor 14% van de interindividuele variabiliteit in de farmacodynamische respons op acenocoumarol.
Eliminatie
Acenocoumarol wordt uit het plasma geëlimineerd met een halfwaardetijd van 8-11 uur Na orale toediening is de schijnbare plasmaklaring ongeveer 3,65 l/uur De totale plasmaklaring van de R (+)-enantiomeer die een significant grotere anticoagulerende werking heeft, is lager dan die van de S (-) enantiomeer.
Slechts 0,12-0,18% van de dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden De cumulatieve uitscheiding van metabolieten en onveranderde werkzame stof gedurende één week komt overeen met 60% van de dosis in de urine en 29% van de dosis in de ontlasting.
Speciale populaties
Oudere patiënten
In één onderzoek werden hogere plasmaconcentraties van acenocoumarol (dat bepaalde protrombinespiegels produceerde) gezien bij patiënten ouder dan 70 jaar die dezelfde dagelijkse dosis kregen dan bij jongere patiënten.
Nierfalen
Er is geen informatie beschikbaar over de klinische farmacokinetiek van acenocoumarol bij nierinsufficiëntie Op basis van de eliminatie van acenocoumarol via de urine kan de mogelijkheid van accumulatie van metabolieten in het geval van een verminderde nierfunctie niet worden uitgesloten. Daarom is het gebruik van acenocoumarol gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en voorzichtigheid is geboden bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
Er is geen informatie beschikbaar over de klinische farmacokinetiek van acenocoumarol bij leverinsufficiëntie.Op basis van het metabolisme van acenocoumarol en de mogelijk verminderde enzymactiviteit is het waarschijnlijk dat de klaring van CYP2C9, CYP1A2 en CYP3A4 wordt verminderd.Daarom is het gebruik van acenocoumarol gecontra-indiceerd bij patiënten. met een ernstige leverfunctiestoornis en voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
etniciteit
CYP2C9-enzymsystemen worden polymorf tot expressie gebracht en hun frequentie verschilt tussen de populatie. Bij blanken zijn de frequenties van voorkomen van CYP2C9 * 2 en CYP2C9 * 3 respectievelijk 12 en 8% Patiënten met een of meer varianten van deze CYP2C9-allelen hebben verminderde S- klaring van acenocoumarol Bij Afrikaanse patiënten komen CYP2C9 * 2 en CYP2C9 * 3 voor bij allelfrequenties die respectievelijk 1-4% en 0,5-2,3% lager zijn dan die van blanken De Japanse populatie heeft lagere allelfrequenties van 0,1% en 1-6% voor respectievelijk CYP2C9 * 2 en CYP2C9 * 3.
De onderhoudsdosering van acenocoumarol verschilt op basis van het genotype.
Gedetailleerde informatie over de gemiddelde en mediane onderhoudsdosis op basis van het CYP2C9-genotype wordt gegeven in de onderstaande tabel:
Tabel 3 - Onderhoudsdosis acenocoumarol volgens CYP2C9-genotype
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteit
Na een enkelvoudige orale en/of intraveneuze dosis vertoonde acenocoumarol een lichte mate van toxiciteit bij muizen, ratten en konijnen en bij honden een hoge acute orale toxiciteit.
In onderzoeken met herhaalde doses was de lever het belangrijkste doelorgaan voor de toxiciteit van coumarinederivaten, waaronder acenocoumarol. Farmacologisch overmatige toediening van deze stoffen kan bloedingen veroorzaken.
Reproductietoxiciteit en teratogeniteit
Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met acenocoumarol. Echter, placenta- en transplacentale interferentie met vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren kan leiden tot misvormingen van het embryo of de foetus en bloedingen bij pasgeborenen, zowel bij dieren als bij mensen (zie rubriek 4.6).
Mutagenese
In in vitro tests uitgevoerd op bacteriële of zoogdiercellijnen, waaronder een DNA-reparatietest in hepatocyten van ratten, acenocoumarol en zijn metabolieten veroorzaakten geen mutagene effecten. Een in vitro onderzoek in menselijke lymfocyten toonde een milde mutagene activiteit aan. In dit experiment , waren de effectieve acenocoumarolconcentraties van ≥ 188 en ≥ 250 mcg/ml (respectievelijk in aanwezigheid en zonder metabolische activering) 500 tot 1000 keer hoger dan die bepaald in humaan plasma na toediening van het geneesmiddel.
Carcinogenese
Er zijn geen carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren uitgevoerd met acenocoumarol. Coumarine veroorzaakte een verhoogde incidentie van longtumoren en goedaardige levertumoren bij muizen en levertumoren en goedaardige niertumoren bij ratten. Het is bekend dat levertumoren bij ratten en tumoren bij muizen geassocieerd zijn met soortspecifieke metabole routes.
Het is bekend dat de hepatotoxiciteit van coumarine en zijn derivaten bij ratten geassocieerd is met enzyminductie en dat de biotransformatie van cumarine en/of zijn metabolieten kenmerkend is voor deze knaagdiersoort. Niertumoren waargenomen bij mannelijke muizen worden beschouwd als soortspecifieke effecten.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Sintrom 1 mg tabletten: watervrij colloïdaal siliciumdioxide; hypromellose; lactosemonohydraat; magnesium stearaat; maïszetmeel; talk.
Sintrom 4 mg tabletten: watervrij colloïdaal siliciumdioxide; lactosemonohydraat; magnesium stearaat; maïszetmeel; gepregelatineerd maïszetmeel.
06.2 Incompatibiliteit
Geen speciale instructies.
06.3 Geldigheidsduur
Sintrom 1 mg tabletten: 3 jaar
Sintrom 4 mg tabletten: 5 jaar
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Niet-giftige ondoorzichtige PVC (of PVC / PE / PVDC) blisterverpakking
Sintrom 1 mg tabletten: 20 en 100 tabletten
Sintrom 4 mg tabletten: 20 vierdelige tabletten
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sintrom 1 mg tabletten - 20 tabletten - A.I.C.: 011782024
Sintrom 1 mg tabletten - 100 tabletten - A.I.C.: 011782036
Sintrom 4 mg tabletten - 20 tabletten - A.I.C.: 011782012
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Sintrom 1 mg tabletten Autorisatie: 31.10.1994 Verlenging: 01.06.2010
Sintrom 4 mg tabletten Autorisatie: 6.11.1956 Verlenging: 01.06.2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
AIFA-bepaling van februari 2015