Actieve ingrediënten: Aliskiren
Rasilez 150 mg filmomhulde tabletten
Rasilez 300 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Rasilez gebruikt? Waar is het voor?
Dit geneesmiddel bevat een werkzame stof die aliskiren wordt genoemd. Aliskiren behoort tot een klasse geneesmiddelen die renineremmers worden genoemd. Renineremmers verminderen de hoeveelheid angiotensine II die door het lichaam wordt geproduceerd Angiotensine II zorgt ervoor dat bloedvaten vernauwen, waardoor de bloeddruk stijgt. Door de hoeveelheid angiotensine II te verminderen, kunnen de bloedvaten ontspannen, wat resulteert in een lagere bloeddruk.
Dit helpt bij het verlagen van hoge bloeddruk bij volwassen patiënten. Hoge bloeddruk verhoogt de belasting van het hart en de slagaders. Als het lange tijd aanhoudt, kan deze aandoening de bloedvaten van de hersenen, het hart en de nieren beschadigen en leiden tot een beroerte, hartfalen, een hartaanval of nierfalen. Het verlagen van de bloeddruk tot normale niveaus vermindert het risico op het ontwikkelen van deze aandoeningen.
Contra-indicaties Wanneer Rasilez niet mag worden gebruikt
Neem Rasilez niet in
- als u allergisch bent voor aliskiren of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel. Als u denkt dat u allergisch bent, vraag dan uw arts om advies.
- als u de volgende vormen van angio-oedeem heeft gehad (moeilijkheden met ademhalen of slikken of zwelling van het gezicht, handen en voeten, ogen, lippen en/of tong):
- angio-oedeem bij gebruik van aliskiren.
- erfelijk angio-oedeem.
- angio-oedeem zonder bekende oorzaak.
- tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap of als u borstvoeding geeft, zie rubriek "Zwangerschap en borstvoeding".
- als u ciclosporine gebruikt (een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij transplantatie om afstoting van organen te voorkomen of voor andere aandoeningen zoals reumatoïde artritis of atopische dermatitis), itraconazol (een geneesmiddel dat wordt gebruikt om schimmelinfecties te behandelen) of kinidine (een geneesmiddel dat wordt gebruikt om het hartritme te corrigeren) .
- als u diabetes of een verminderde nierfunctie heeft en u wordt behandeld met de volgende klassen geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk:
- een angiotensineconverterend enzymremmer zoals enalapril, lisinopril, ramipril of
- een angiotensine II-receptorblokker zoals valsartan, telmisartan, irbesartan.
- als de patiënt jonger is dan 2 jaar.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Rasilez inneemt
Praat met uw arts voordat u Rasilez inneemt:
- als u een diureticum gebruikt (een soort geneesmiddel dat de hoeveelheid geproduceerde urine verhoogt).
- als u de volgende klassen geneesmiddelen gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen:
- een angiotensineconverterend enzymremmer zoals enalapril, lisinopril, ramipril of
- een angiotensine II-receptorblokker zoals valsartan, telmisartan, irbesartan.
- als uw nierfunctie is aangetast, zal uw arts zorgvuldig overwegen of dit geneesmiddel voor u geschikt is en kan hij u nauwlettend in de gaten houden.
- als u al angio-oedeem heeft gehad (moeite met ademhalen of slikken of zwelling van het gezicht, handen en voeten, ogen, lippen en/of tong). Als dit gebeurt, stop dan met het gebruik van dit geneesmiddel en neem contact op met uw arts.
- als u lijdt aan nierarteriestenose (vernauwing van de bloedvaten van een of beide nieren).
- als u ernstig congestief hartfalen heeft (een type hartaandoening waarbij het hart niet genoeg bloed door het lichaam kan pompen).
Als u ernstige en aanhoudende diarree heeft, moet u stoppen met het innemen van Rasilez.
Uw arts kan uw nierfunctie, bloeddruk en de hoeveelheid elektrolyten (bijvoorbeeld kalium) in uw bloed met regelmatige tussenpozen controleren.
Zie ook de informatie onder het kopje "Neem Rasilez niet in".
Kinderen en adolescenten
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen vanaf de geboorte tot jonger dan 2 jaar. Het mag niet worden gebruikt bij kinderen van 2 tot jonger dan 6 jaar en wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten van 6 tot jonger dan 18 jaar.
Bejaarden
Bij de meeste patiënten van 65 jaar en ouder heeft de dosis Rasilez 300 mg geen extra bloeddrukverlagend voordeel ten opzichte van de dosis van 150 mg.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Rasilez . veranderen?
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, moet uw arts mogelijk uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- geneesmiddelen die de hoeveelheid kalium in het bloed verhogen. Deze omvatten kaliumsparende diuretica en kaliumsupplementen.
- Furosemide of torasemide, geneesmiddelen die tot de klasse van diuretica behoren, worden gebruikt om de hoeveelheid geproduceerde urine te verhogen.
- een angiotensine II-receptorblokker of een angiotensineconverterend enzymremmer.
- ketoconazol, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om schimmelinfecties te behandelen.
- verapamil, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om de bloeddruk te verlagen, het hartritme te corrigeren of angina pectoris te behandelen.
- sommige soorten pijnstillers die bekend staan als niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's).
Waarop moet u letten met eten en drinken?
U moet dit geneesmiddel eenmaal per dag bij een lichte maaltijd of zonder maaltijd innemen, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip. U moet vermijden dit geneesmiddel samen met vruchtensap en/of dranken met plantenextracten (inclusief kruideninfusies) in te nemen.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: gebruik dit geneesmiddel niet als u zwanger bent (zie rubriek Gebruik Rasilez niet). Als u ontdekt dat u zwanger bent terwijl u dit geneesmiddel gebruikt, stop dan onmiddellijk met het gebruik en raadpleeg uw arts. Als u denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt. Uw arts zal u gewoonlijk adviseren om te stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel voordat u zwanger wordt en zal u adviseren om een ander geneesmiddel in plaats van dit geneesmiddel te gebruiken Rasilez wordt niet aanbevolen aan het begin van de zwangerschap en mag niet worden ingenomen als u langer dan 3 maanden zwanger bent , omdat het ernstige schade kan toebrengen aan uw baby bij gebruik na de derde maand van de zwangerschap.
Borstvoeding: Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven.Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor vrouwen die borstvoeding geven en uw arts kan een andere behandeling voor u kiezen als u borstvoeding wilt geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel kan u duizelig maken en dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden. Voordat u een voertuig bestuurt, machines bedient of andere activiteiten uitvoert die concentratie vereisen, moet u weten wat uw reactie is op de effecten van dit geneesmiddel.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Rasilez gebruikt: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Mensen met hoge bloeddruk merken vaak geen tekenen van dit probleem. Velen voelen zich heel normaal. Voor de beste resultaten en om het risico op bijwerkingen te verminderen, is het erg belangrijk dat u dit geneesmiddel precies inneemt zoals uw arts heeft voorgeschreven. Houd uw afspraken met uw arts, zelfs als u zich goed voelt.
Normaal gesproken is de startdosering eenmaal daags één tablet van 150 mg. Het bloeddrukverlagende effect treedt op binnen twee weken na aanvang van de therapie.
Op basis van uw reactie op de behandeling kan uw arts u een hogere dosis voorschrijven van eenmaal daags één tablet van 300 mg. Uw arts kan dit geneesmiddel samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk voorschrijven.
Wijze van toediening
Neem de tablet heel in met wat water. U moet dit geneesmiddel eenmaal per dag innemen, altijd met of altijd zonder voedsel, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip. Hij moet een comfortabel dagschema opstellen om het geneesmiddel elke dag op dezelfde manier in te nemen, met respect voor de timing van zijn maaltijden. U moet vermijden dit geneesmiddel samen met vruchtensap en/of dranken met plantenextracten (inclusief kruideninfusies) in te nemen. Tijdens de behandeling kan uw arts de dosis aanpassen aan uw bloeddrukrespons.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Rasilez . in te nemen
Als u bent vergeten een dosis van dit geneesmiddel in te nemen, neem deze dan in zodra u eraan denkt en neem vervolgens uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip. Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, kunt u de volgende tablet gewoon op het gebruikelijke tijdstip innemen.Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Rasilez heeft ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten van dit geneesmiddel heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Hij heeft mogelijk medische hulp nodig.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Rasilez
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn (frequentie niet bekend):
sommige patiënten hebben ernstige bijwerkingen gemeld. Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende verschijnselen krijgt:
ernstige allergische reactie met symptomen zoals huiduitslag, jeuk, zwelling van het gezicht of de lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, duizeligheid.
Mogelijke bijwerkingen
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers): diarree, pijn in de gewrichten (artralgie), hoge kaliumspiegels in het bloed, duizeligheid.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers): huiduitslag (kan ook een teken zijn van allergische reacties of angio-oedeem - zie bijwerkingen hieronder na "Zelden"), nierproblemen waaronder acuut nierfalen (ernstige afname van de hoeveelheid urine) zwelling van de handen, enkels of voeten (perifeer oedeem), ernstige huidreacties (toxische epidermale necrolyse en/of reacties van het mondslijmvlies - roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, vervellen van de huid, koorts), lage bloeddruk, hartkloppingen, hoesten, jeuk, jeukende uitslag (netelroos), verhoogde leverenzymen (lever).
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers): verhoging van het creatininegehalte in het bloed, verlaging van het hemoglobinegehalte in het bloed (anemie), verlaging van het gehalte aan rode bloedcellen, roodheid van de huid (erytheem).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): draaierig gevoel, laag natriumgehalte in het bloed, kortademigheid, misselijkheid, braken, tekenen van leverproblemen (misselijkheid, verlies van eetlust, donkere urine of gele verkleuring van de huid en ogen).
Raadpleeg uw arts als een van deze effecten ernstig optreedt. Het kan nodig zijn om te stoppen met Rasilez.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het landelijke meldsysteem. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en de blisterverpakking. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om het geneesmiddel tegen vocht te beschermen.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Andere informatie
Wat bevat Rasilez?
- De werkzame stof is aliskiren (als hemifumaraat). Rasilez 150 mg filmomhulde tabletten bevatten 150 mg aliskiren en Rasilez 300 mg filmomhulde tabletten bevatten 300 mg aliskiren.
- De andere stoffen in dit middel zijn crospovidon, hypromellose, magnesiumstearaat, macrogol, microkristallijne cellulose, povidon, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, talk, titaandioxide (E 171), zwart ijzeroxide (E 172), rood ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Rasilez er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Rasilez 150 mg filmomhulde tabletten zijn lichtroze, biconvexe, ronde tabletten met de inscriptie "IL" aan de ene kant en "NVR" aan de andere.
Rasilez 300 mg filmomhulde tabletten zijn lichtrode, biconvexe, ovale tabletten, met aan de ene kant de letters "IU" en aan de andere kant "NVR".
Rasilez 150 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:
- Enkele verpakkingen met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 of 98 tabletten
- Enkele verpakkingen met 56x1 tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen
- Multiverpakkingen met 84 (3x28), 98 (2x49) of 280 (20x14) tabletten
- Verpakkingen met 98 (2x49x1) tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen
Rasilez 300 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:
- Enkele verpakkingen met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 of 98 tabletten
- Enkele verpakkingen met 56x1 tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen
- Multiverpakkingen met 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) of 280 (20x14) tabletten
- Verpakkingen met 98 (2x49x1) tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen.
Mogelijk zijn niet alle pakketten beschikbaar in uw land.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RASILEZ HCT 150 MG / 12,5 MG TABLETTEN OMHOOG MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstoffen met bekende effecten:
Elke tablet bevat 25 mg lactose (als monohydraat) en 24,5 mg tarwezetmeel.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Witte, biconvexe, ovale filmomhulde tablet met de inscriptie "LCI" aan de ene kant en "NVR" aan de andere.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
Rasilez HCT is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle kan worden gebracht met alleen aliskiren of hydrochloorthiazide.
Rasilez HCT is geïndiceerd als vervangingstherapie bij patiënten die adequaat onder controle zijn met aliskiren en hydrochloorthiazide, gelijktijdig toegediend in dezelfde dosis als de combinatie.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosis Rasilez HCT is eenmaal daags één tablet.
Het antihypertensieve effect manifesteert zich grotendeels binnen 1 week en het maximale effect wordt meestal binnen 4 weken waargenomen.
Dosering bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn met alleen aliskiren of hydrochloorthiazide
Het wordt aanbevolen om de effectieve dosis van elk van de twee componenten te bepalen voordat u overschakelt op de vaste combinatie. Indien klinisch aangewezen, kan een directe overstap van monotherapie naar vaste combinatie worden overwogen.
Rasilez HCT 150 mg / 12,5 mg kan worden toegediend aan patiënten bij wie een adequate bloeddrukcontrole niet wordt bereikt met aliskiren 150 mg of hydrochloorthiazide 12,5 mg alleen.
Als de bloeddruk na 2-4 weken therapie niet onder controle is, kan de dosis worden verhoogd tot een maximum van Rasilez HCT 300 mg / 25 mg per dag. De dosering moet individueel worden bepaald en aangepast aan de klinische respons van de patiënt.
Dosering als substitutietherapie
Voor het gemak kunnen patiënten die met aliskiren en hydrochloorthiazide als afzonderlijke tabletten worden behandeld, worden overgezet op een Rasilez HCT-tablet met vaste combinatie die dezelfde dosis van de werkzame stoffen bevat.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Vanwege de hydrochloorthiazidecomponent is het gebruik van Rasilez HCT gecontra-indiceerd bij patiënten met anurie en bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) 2). tot matig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
leverfunctiestoornis
Rasilez HCT is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis of bij patiënten met een progressieve leverziekte. Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis nodig bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Ouderen (ouder dan 65 jaar)
Bij oudere patiënten is de aanbevolen startdosering van aliskiren 150 mg. Bij de meerderheid van de oudere patiënten werd geen verdere klinisch significante verlaging van de bloeddruk waargenomen bij dosisverhoging tot 300 mg.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Rasilez HCT bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik. De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt met wat water Rasilez HCT moet eenmaal per dag bij een lichte maaltijd worden ingenomen, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip Gelijktijdige toediening met vruchtensap en/of dranken met plantenextracten (inclusief kruideninfusies) ( zie paragraaf 4.5).
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen, of voor andere derivaten van sulfonamide.
• Geschiedenis van angio-oedeem met aliskiren.
• Erfelijk of idiopathisch angio-oedeem.
• Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6).
• Anurie.
• Ernstige nierfunctiestoornis (GFR 2).
• Hyponatriëmie, hypercalciëmie, symptomatische hyperurikemie en refractaire hypokaliëmie.
• Ernstige leverfunctiestoornis.
• Gelijktijdig gebruik van aliskiren met ciclosporine en itraconazol, twee krachtige remmers van P-glycoproteïne (P-gp), en met andere krachtige P-gp-remmers (bijv. kinidine) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
• Gelijktijdig gebruik van Rasilez HCT met een ACEI of een ARB is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierfunctiestoornis (GFR 2) (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Algemene informatie
In het geval van ernstige en aanhoudende diarree moet de behandeling met Rasilez HCT worden stopgezet (zie rubriek 4.8).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Hypotensie, syncope, beroerte, hyperkaliëmie en verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) zijn gemeld bij gevoelige personen, vooral in het geval van een combinatie van geneesmiddelen die dit systeem beïnvloeden (zie rubriek 5.1). Dubbele blokkade van de RAAS door toediening van aliskiren met een ACEI of ARB wordt daarom niet aanbevolen. Als dual block-therapie absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen worden gedaan onder toezicht van een specialist en met nauwgezette en frequente controle van de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk.
Hartfalen
Aliskiren moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstig congestief hartfalen (New York Heart Association (NYHA) functionele klasse III-IV) (zie rubriek 5.1). Rasilez HCT moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hartfalen vanwege de beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Aliskiren moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hartfalen die worden behandeld met furosemide of torasemide (zie rubriek 4.5).
Risico op symptomatische hypotensie
Symptomatische hypotensie kan optreden na het starten van de behandeling met Rasilez HCT in de volgende gevallen:
• Patiënten met ernstige water- of natriumdepletie (bijv. patiënten die een hoge dosis diuretica krijgen) of
• Gecombineerd gebruik van aliskiren met andere geneesmiddelen die de RAAS beïnvloeden.
Volume- of natriumdepletie moet worden gecorrigeerd voordat wordt begonnen met de toediening van Rasilez HCT of een behandeling die onder strikt medisch toezicht wordt gestart.
Verstoring van de elektrolytenbalans
Behandeling met Rasilez HCT mag alleen worden gestart na correctie van de hypokaliëmie en eventuele bijkomende hypomagnesiëmie. Thiazidediuretica kunnen nieuwe hypokaliëmie versnellen of reeds bestaande hypokaliëmie verergeren. Thiazidediuretica moeten met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met aandoeningen die leiden tot verhoogd kaliumverlies, zoals zoutverspillende nefropathie en prerenale (cardiogene) stoornis. Als zich hypokaliëmie ontwikkelt tijdens de behandeling met hydrochloorthiazide, moet de behandeling met Rasilez HCT worden stopgezet totdat de kaliumbalans stabiel is gecorrigeerd. Hoewel hypokaliëmie kan optreden bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met aliskiren de door diuretica veroorzaakte hypokaliëmie verminderen. hypokaliëmie is groter bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met hevige diurese, bij patiënten met onvoldoende orale inname van elektrolyten en bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met corticosteroïden of hormonen adrenocorticotroop ( ACTH) (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Daarentegen zijn tijdens postmarketingervaring met aliskiren verhogingen van het serumkalium waargenomen, die kunnen worden verergerd door gebruik in combinatie met andere stoffen die op het RAAS werken of met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's). In overeenstemming met de standaard medische praktijk wordt, als gelijktijdige toediening noodzakelijk wordt geacht, een periodieke evaluatie van de nierfunctie, inclusief die van serumelektrolyten, aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Thiazidediuretica kunnen "nieuwe hyponatriëmie en" hypochloremische alkalose versnellen of reeds bestaande hyponatriëmie verergeren. Hyponatriëmie vergezeld van neurologische symptomen (misselijkheid, progressieve desoriëntatie, apathie) is waargenomen. Behandeling met hydrochloorthiazide mag alleen worden gestart na correctie van reeds bestaande hyponatriëmie In geval van ernstige of snel optredende hyponatriëmie tijdens behandeling met Rasilez HCT moet de behandeling worden gestaakt totdat de natriëmie is genormaliseerd.
Er is geen bewijs dat Rasilez HCT door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie vermindert of voorkomt. Chloridedeficiëntie is meestal mild en vereist meestal geen behandeling.
Alle patiënten die met thiazidediuretica worden behandeld, moeten periodiek worden gecontroleerd op verstoringen van de elektrolytenbalans, met name kalium, natrium en magnesium.
Thiaziden verminderen de uitscheiding van calcium via de urine en kunnen, bij afwezigheid van bekende verstoringen van het calciummetabolisme, een intermitterende en lichte verhoging van het serumcalcium veroorzaken.Rasilez HCT is gecontra-indiceerd bij patiënten met hypercalciëmie en mag alleen worden gebruikt na correctie van een reeds bestaande hypercalciëmie. Rasilez HCT moet worden stopgezet als zich tijdens de behandeling hypercalciëmie ontwikkelt. De serumcalciumspiegels dienen periodiek te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met thiaziden. Duidelijke hypercalciëmie kan wijzen op latente hyperparathyreoïdie. De toediening van thiaziden moet eerst worden stopgezet om de bijschildklierfunctietests uit te voeren.
Nierfunctiestoornis en niertransplantatie
Thiazidediuretica kunnen azotemie veroorzaken bij patiënten met chronische nierziekte Wanneer Rasilez HCT wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumelektrolyten, waaronder kalium, creatinine en serumurinezuurspiegels aanbevolen. Rasilez HCT is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis, anurie (zie rubriek 4.3).
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2).
Er is geen ervaring met de toediening van Rasilez HCT bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Net als bij andere geneesmiddelen die op de RAAS inwerken, is voorzichtigheid geboden wanneer aliskiren wordt toegediend in aanwezigheid van aandoeningen die predisponeren tot nierdisfunctie, zoals hypovolemie (bijv. veroorzaakt door bloedingen, ernstige of langdurige diarree, langdurig braken, enz.), hartziekte , leverziekte, diabetes mellitus of nierziekte. Acuut nierfalen, reversibel na stopzetting van de behandeling, is gemeld bij risicopatiënten die werden behandeld met aliskiren in postmarketingervaring. Als er tekenen van nierinsufficiëntie optreden, moet de behandeling met aliskiren onmiddellijk worden stopgezet.
leverfunctiestoornis
Er zijn geen gegevens beschikbaar met Rasilez HCT bij patiënten met leverinsufficiëntie. Rasilez HCT is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis of progressieve leverziekte. Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis nodig bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie
Net als bij andere vasodilatatoren is bijzondere voorzichtigheid geboden bij patiënten met aorta- en mitralisstenose of obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Nierarteriestenose en renovasculaire hypertensie
Er zijn geen gegevens uit gecontroleerde klinische onderzoeken over het gebruik van Rasilez HCT bij patiënten met unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of enkelvoudige nierstenose. Echter, net als bij andere geneesmiddelen die de RAAS beïnvloeden, is er een verhoogd risico op nierfalen, inclusief acuut nierfalen, wanneer patiënten met nierarteriestenose worden behandeld met aliskiren.Daarom is voorzichtigheid geboden bij deze patiënten. falen, moet de behandeling worden stopgezet.
Anafylactische reacties en angio-oedeem
Anafylactische reacties zijn waargenomen tijdens de behandeling met aliskiren in postmarketingervaring (zie rubriek 4.8) Net als bij andere geneesmiddelen die de RAAS beïnvloeden, zijn angio-oedeem of symptomen die wijzen op angio-oedeem (zwelling van het gezicht) gemeld bij patiënten die met aliskiren werden behandeld. ., lippen, keel en/of tong).
Een percentage van deze patiënten had een voorgeschiedenis van angio-oedeem of symptomen die op angio-oedeem wezen, die in sommige gevallen gepaard gingen met het gebruik van andere geneesmiddelen die mogelijk angio-oedeem veroorzaken, waaronder RAAS-blokkers (angiotensineconverterende enzymremmers of -angiotensinereceptorblokkers) (zie rubriek 4.8). .
Angio-oedeem en angio-oedeem-achtige reacties zijn gemeld tijdens postmarketingervaring na toediening van aliskiren in combinatie met ACEI en/of ARB (zie rubriek 4.8).
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met aanleg voor overgevoeligheid.
Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem kunnen een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van angio-oedeem tijdens behandeling met aliskiren (zie rubrieken 4.3 en 4.8). Daarom is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van aliskiren aan patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem en dergelijke patiënten moeten tijdens de behandeling nauwlettend worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8), vooral bij het begin van de behandeling.
In het geval dat zich anafylactische reacties of angio-oedeem voordoen, moet Rasilez HCT onmiddellijk worden stopgezet en moet de juiste therapie worden gestart, evenals monitoring totdat de eerste tekenen en symptomen volledig en permanent zijn verdwenen. Patiënten moeten worden geadviseerd om hun arts te informeren over alle tekenen die wijzen op allergische reacties, in het bijzonder moeite met ademhalen of slikken, zwelling van het gezicht, ledematen, ogen, lippen of tong. Als er sprake is van betrokkenheid van de tong, glottis of strottenhoofd, moet adrenaline worden toegediend. Daarnaast moeten de nodige maatregelen worden genomen om een vrije luchtweg te behouden.
Systemische lupus erythematodes
Van thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, is aangetoond dat ze systemische lupus erythematosus verergeren of activeren.
Effecten op het metabolisme en op het endocriene systeem
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen de glucosetolerantie verminderen en de serumcholesterol- en triglyceriden- en urinezuurspiegels verhogen.Bij diabetespatiënten kunnen dosisaanpassingen van insuline of orale bloedglucoseverlagende middelen nodig zijn.
Vanwege de hydrochloorthiazidecomponent is Rasilez HCT gecontra-indiceerd bij symptomatische hyperurikemie (zie rubriek 4.3.) Hydrochloorthiazide kan de serumurinezuurspiegels verhogen als gevolg van een verminderde urinezuurklaring en kan hyperurikemie veroorzaken of verergeren en jicht veroorzaken bij daarvoor gepredisponeerde patiënten.
Thiaziden verminderen de uitscheiding van calcium via de urine en kunnen, bij afwezigheid van bekende verstoringen van het calciummetabolisme, een lichte en intermitterende verhoging van het serumcalcium veroorzaken.Rasilez HCT is gecontra-indiceerd bij patiënten met hypercalciëmie en mag alleen worden gebruikt na correctie van een reeds bestaande hypercalciëmie. Rasilez HCT moet worden stopgezet als zich tijdens de behandeling hypercalciëmie ontwikkelt. De serumcalciumspiegels moeten periodiek worden gecontroleerd tijdens de behandeling met thiaziden. Duidelijke hypercalciëmie kan wijzen op latente hyperparathyreoïdie. De toediening van thiaziden moet eerst worden stopgezet.
lichtgevoeligheid
Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld tijdens behandeling met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Als er fotosensibiliteitsreacties optreden tijdens de behandeling met Rasilez HCT, wordt aanbevolen de behandeling te staken. Als het nodig wordt geacht de toediening van het diureticum te hervatten, wordt aanbevolen om de delen die zijn blootgesteld aan de zon of kunstmatige UVA-stralen te beschermen.
Acuut geslotenhoekglaucoom
Hydrochloorthiazide, een sulfonamide, is in verband gebracht met een idiosyncratische reactie die resulteert in voorbijgaande acute bijziendheid en acuut nauwekamerhoekglaucoom Symptomen zijn onder meer een acuut begin van verminderde gezichtsscherpte of oogpijn en treden meestal op binnen enkele uren tot weken na aanvang van de behandeling Onbehandelde acute hoeksluiting glaucoom kan leiden tot blijvend verlies van het gezichtsvermogen Primaire behandeling is de snelst mogelijke stopzetting van hydrochloorthiazide Een snelle medische of chirurgische behandeling kan nodig zijn in geval van bloeddruk intraoculair is niet onder controle Risicofactoren voor de ontwikkeling van acuut hoekglaucoom kunnen zijn: voorgeschiedenis van allergie voor sulfonamiden of penicilline.
Algemeen
In het geval van ernstige en aanhoudende diarree moet de behandeling met Rasilez HCT worden stopgezet.
Zoals met elk antihypertensivum kan een overmatige bloeddrukdaling bij patiënten met ischemische hartziekte of ischemische cardiovasculaire ziekte een myocardinfarct of beroerte veroorzaken.
Overgevoeligheidsreacties op hydrochloorthiazide kunnen bij alle patiënten voorkomen, maar komen vaker voor bij patiënten met allergie en astma.
Hulpstoffen
Rasilez HCT bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Rasilez HCT bevat tarwezetmeel. Dit geneesmiddel kan worden gegeven aan mensen met coeliakie. Mensen met een tarweallergie (anders dan coeliakie) mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Informatie over interacties met Rasilez HCT
Geneesmiddelen die de serumkaliumspiegels beïnvloeden: Het kaliumverlagende effect van hydrochloorthiazide wordt verzwakt door het kaliumsparende effect van aliskiren, andere kaliuretische diuretica, corticosteroïden, laxeermiddelen, adrenocorticotroop hormoon (ACTH), amfotericine, carbenoxolon, penicilline G, salicylzuurderivaten. Omgekeerd kan gelijktijdig gebruik van andere middelen die op het RAAS inwerken, NSAID’s of middelen die de serumkaliumspiegels verhogen (bijv. kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangers, heparine) leiden tot verhogingen van het serumkalium. geadviseerd als gelijktijdig gebruik met een middel dat de serumkaliumspiegels verandert noodzakelijk is (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Geneesmiddelen beïnvloed door veranderingen in serumkalium: Periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen wanneer Rasilez HCT wordt toegediend met geneesmiddelen die worden beïnvloed door veranderingen in het serumkalium (bijv. digitalisglucosiden, antiaritmica).
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), waaronder selectieve cyclo-oxygenase 2-remmers (COX-2-remmers), acetylsalicylzuur en niet-selectieve NSAID's: Net als bij andere stoffen die op de RAAS inwerken, kunnen NSAID's het antihypertensieve effect van aliskiren verminderen.NSAID's kunnen ook de diuretische en antihypertensieve werking van hydrochloorthiazide verzwakken.
Bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (uitgedroogde patiënten of oudere patiënten) kan de gelijktijdige toediening van aliskiren en hydrochloorthiazide samen met NSAID's leiden tot een verdere verslechtering van de nierfunctie, waaronder mogelijk acuut nierfalen, dat gewoonlijk reversibel is. Daarom is voorzichtigheid geboden bij de combinatie van Rasilez HCT met een NSAID, vooral bij oudere patiënten.
Andere antihypertensiva: Het antihypertensieve effect van Rasilez HCT kan worden versterkt bij gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.
Aanvullende informatie over interacties met aliskiren
Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)
Krachtige P-glycoproteïne (P-gp) remmers
Een interactiestudie met een enkelvoudige dosis bij gezonde vrijwilligers toonde aan dat ciclosporine (200 en 600 mg) de Cmax van 75 mg aliskiren ongeveer 2,5 keer verhoogt en de "AUC met ongeveer 5 keer". aliskiren. Bij gezonde vrijwilligers verhoogt itraconazol (100 mg) de AUC en Cmax van aliskiren (150 mg) respectievelijk met een factor 6,5 en 5,8. Daarom is gelijktijdig gebruik van aliskiren en krachtige P-gp-remmers gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Niet aanbevolen (zie rubriek 4.2)
Vruchtensap en dranken met plantenextracten
Toediening van vruchtensap en aliskiren leidde tot een verlaging van de AUC en Cmax van aliskiren Gelijktijdige toediening van grapefruitsap met aliskiren 150 mg leidde tot een verlaging van 61% van de AUC van aliskiren en gelijktijdige toediening met aliskiren 300 mg leidde tot een verlaging van 38% in de AUC van aliskiren. Gelijktijdige toediening van sinaasappel- of appelsap met 150 mg aliskiren resulteerde in een verlaging van respectievelijk 62% van de AUC van aliskiren of 63% van aliskiren. "AUC van aliskiren. Het is mogelijk dat deze verlaging is te wijten aan een remming van de organische aniontransporterende polypeptide-gemedieerde opname van aliskiren door vruchtensapcomponenten in het maagdarmkanaal." Daarom mag vruchtensap niet samen met Rasilez HCT worden ingenomen vanwege het risico op therapeutisch falen. Het effect van dranken met kruidenextracten (inclusief kruideninfusies) op de absorptie van aliskiren is niet onderzocht. Verbindingen die de absorptie van aliskiren, gemedieerd door organische anion-dragende polypeptiden, mogelijk remmen, zijn echter wijdverbreid aanwezig in fruit, groenten en veel andere plantaardige producten.Daarom mogen dranken die plantenextracten bevatten, inclusief kruideninfusies, niet samen met Rasilez HCT worden geconsumeerd.
Dubbele blokkade van de RAAS met aliskiren, ARB of ACEI
Gegevens uit klinische onderzoeken hebben aangetoond dat dubbele blokkade van de RAAS door het gecombineerde gebruik van ACEI, ARB of aliskiren gepaard gaat met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, beroerte, hyperkaliëmie en verminderde nierfunctie (inclusief nierinsufficiëntie). vergeleken met het gebruik van een enkelvoudig middel dat actief is op het RAAS-systeem (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik vereist voorzichtigheid
Interacties met de P-gp
Uit preklinische studies bleek dat MDR1 / Mdr1a / 1b (P-gp) het belangrijkste effluxsysteem is dat betrokken is bij de intestinale absorptie en galuitscheiding van aliskiren. Rifampicine, een inductor van P-gp, verminderde de biologische beschikbaarheid van aliskiren met ongeveer 50% in een klinisch onderzoek. Andere inductoren van P-gp (sint-janskruid) kunnen de biologische beschikbaarheid van aliskiren verminderen. Hoewel dit niet is onderzocht voor aliskiren, is het bekend dat P-gp ook de weefselopname van een verscheidenheid aan substraten reguleert en dat P-gp-remmers de weefsel-tot-plasmaconcentratieverhoudingen kunnen verhogen. Weefselspiegels kunnen worden verhoogd door P-gp-remmers in grotere mate dan plasmaspiegels De kans op geneesmiddelinteracties op de P-gp-plaats hangt waarschijnlijk af van de mate van remming van deze transporter.
Matige remmers van P-gp
Gelijktijdige toediening van ketoconazol (200 mg) of verapamil (240 mg) en aliskiren (300 mg) resulteerde in een stijging van respectievelijk 76% of 97% van de AUC van aliskiren De verandering in plasmaspiegels van aliskiren in aanwezigheid van ketoconazol of verapamil is te verwachten in het bereik dat zou worden bereikt als de dosis aliskiren zou worden verdubbeld; doses aliskiren tot 600 mg, wat tweemaal de maximaal aanbevolen therapeutische dosis is, werden goed verdragen in gecontroleerde klinische onderzoeken. Preklinische onderzoeken geven aan dat gelijktijdige toediening van aliskiren en ketoconazol de gastro-intestinale absorptie van aliskiren verhoogt en de uitscheiding via de gal vermindert. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer aliskiren wordt toegediend met ketoconazol, verapamil of andere matige P-gp-remmers (claritromycine, telitromycine, erytromycine, amiodaron).
Geneesmiddelen die de serumkaliumspiegels veranderen
Gelijktijdig gebruik van andere middelen die op het RAAS inwerken, NSAID's of middelen die de serumkaliumspiegels verhogen (bijv. kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangers, heparine) kunnen leiden tot verhogingen van het serumkalium. als gelijktijdig gebruik met een middel dat de serumkaliumspiegels verandert noodzakelijk is.
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)
Zoals met andere stoffen die op de RAAS inwerken, kunnen NSAID's het antihypertensieve effect van aliskiren verminderen. Bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (dehydrateerde patiënten of oudere patiënten) kan gelijktijdige toediening van aliskiren en NSAID's leiden tot een verdere verslechtering van de nierfunctie. acuut nierfalen, dat gewoonlijk reversibel is. Daarom is voorzichtigheid geboden bij de combinatie van aliskiren met een NSAID, vooral bij oudere patiënten.
Furosemide en torasemide
Gelijktijdige orale toediening van aliskiren en furosemide veranderde de farmacokinetiek van aliskiren niet, maar verminderde de blootstelling aan furosemide met 20-30% (het effect van aliskiren op intramusculaire of intraveneuze furosemide is niet onderzocht). Na gelijktijdige toediening van meerdere doses furosemide (60 mg/dag) met aliskiren (300 mg/dag) aan patiënten met hartfalen, waren de natriumuitscheiding in de urine en het urinevolume gedurende de eerste 4 uur verminderd met respectievelijk 31% en 24%. vergeleken met alleen furosemide Het gemiddelde gewicht van patiënten die gelijktijdig met furosemide en aliskiren 300 mg werden behandeld (84,6 kg) was groter dan het gewicht van patiënten die met alleen furosemide werden behandeld (83,4 kg) aliskiren 150 mg/dag kleine veranderingen in de farmacokinetiek en werkzaamheid furosemide waargenomen.
De beschikbare klinische gegevens wezen niet op het gebruik van hogere doses torasemide na gelijktijdige toediening met aliskiren. Het is bekend dat de renale excretie van torasemide wordt gemedieerd door organische aniontransporters (OAT). Aliskiren wordt minimaal uitgescheiden via de nieren en slechts 0,6% van de dosis wordt teruggevonden in de urine na orale toediening (zie rubriek 5.2). is aangetoond dat het een substraat is voor het organische aniontransportpolypeptide 1A2 (OATP1A2) (zie interactie met remmers van het organische aniontransportpolypeptide (OATP),), kan aliskiren de plasmablootstelling aan torasemide verminderen door een "interferentie met het absorptieproces.
Bij patiënten die worden behandeld met zowel aliskiren als orale furosemide of torasemide, wordt daarom aanbevolen om de effecten van furosemide of torasemide te controleren bij het starten en aanpassen van de therapie met furosemide, torasemide of aliskiren om veranderingen in het extracellulaire vloeistofvolume en mogelijke situaties te voorkomen. zie rubriek 4.4).
Warfarine
Het effect van aliskiren op de farmacokinetiek van warfarine is niet onderzocht.
Interacties met voedsel
Het is aangetoond dat maaltijden (met laag of hoog vetgehalte) de absorptie van aliskiren aanzienlijk verminderen (zie rubriek 4.2). Beschikbare klinische gegevens wijzen niet op een additief effect van de verschillende soorten voedsel en/of dranken, maar het potentieel van aliskiren om de biologische beschikbaarheid te verminderen als gevolg van dit additieve effect is niet onderzocht en kan daarom niet worden uitgesloten. Gelijktijdige toediening van aliskiren met vruchtensap of dranken die plantenextracten bevatten, inclusief kruideninfusies, moet worden vermeden.
Geen interactie
• Stoffen die in klinische farmacokinetische onderzoeken zijn onderzocht, zijn onder meer acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbide-5-mononitraat en hydrochloorthiazide. Er zijn geen interacties gevonden.
• Gelijktijdige toediening van aliskiren en metformine (? 28%), amlodipine (↑ 29%) of cimetidine (↑ 19%) veroorzaakte een verandering in de Cmax of AUC van aliskiren van tussen 20% en 30% van toediening met atorvastatine, de steady-state AUC en Cmax van aliskiren stegen met 50%. Gelijktijdige toediening van aliskiren heeft geen significante invloed op de farmacokinetiek van atorvastatine, metformine of amlodipine. Daarom is er geen dosisaanpassing van aliskiren of deze gelijktijdig toegediende geneesmiddelen nodig.
• De biologische beschikbaarheid van digoxine en verapamil kan enigszins worden verminderd door aliskiren.
• Interacties met cytochroom P450 (CYP450)
Aliskiren remt de CYP450-iso-zymen (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A) niet. Aliskiren induceert geen CYP3A4. Daarom zijn invloeden van aliskiren op de systemische blootstelling van stoffen die deze enzymen remmen, induceren of worden gemetaboliseerd niet te verwachten Aliskiren wordt minimaal gemetaboliseerd door CYP450-enzymen Daarom zijn interacties als gevolg van remming of inductie van iso-enzymen niet te verwachten CYP450 CYP3A4-remmers hebben echter ook vaak invloed op P-gp. Bijgevolg kan een toename van de blootstelling aan aliskiren worden verwacht bij gelijktijdige toediening met CYP3A4-remmers die ook P-gp remmen (zie interacties met de P-gp in paragraaf 4.5).
• P-gp-substraten of zwakke remmers
Er werden geen relevante interacties waargenomen met atenolol, digoxine, amlodipine of cimetidine. Bij gelijktijdige toediening met atorvastatine (80 mg), stegen de steady-state AUC en Cmax van aliskiren (300 mg) met 50% In experimentele diermodellen bleek P-gp een belangrijke rol te spelen in de biologische beschikbaarheid van aliskiren. P-gp (sint-janskruid, rifampicine) kan daarom de biologische beschikbaarheid van aliskiren verminderen.
• Remmers van organische aniontransportpolypeptiden (OATP's)
Preklinische studies geven aan dat aliskiren een substraat kan zijn voor organische aniontransporterende polypeptiden. Daarom bestaat de mogelijkheid van interacties tussen OATP-remmers en aliskiren bij gelijktijdige toediening (zie interacties met vruchtensap).
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide
Bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende geneesmiddelen een wisselwerking hebben met thiazidediuretica:
Lithium: De renale klaring van lithium wordt verminderd door thiaziden, daarom kan het risico op lithiumtoxiciteit worden verhoogd door hydrochloorthiazide Gelijktijdige toediening van lithium en hydrochloorthiazide wordt niet aanbevolen Als deze combinatie noodzakelijk blijkt, zorgvuldige controle van de serumlithiumspiegels tijdens gelijktijdig gebruik van de twee medicijnen.
Geneesmiddelen die Torsades de Pointes kunnen veroorzaken: Vanwege het risico op hypokaliëmie moet hydrochloorthiazide met voorzichtigheid worden toegediend in combinatie met geneesmiddelen die torsade de pointes, in het bijzonder klasse Ia en klasse III antiaritmica en sommige antipsychotica.
Geneesmiddelen die de natriumspiegels in het serum beïnvloeden: Het hyponatremische effect van diuretica kan worden versterkt door gelijktijdige toediening van geneesmiddelen zoals antidepressiva, antipsychotica, anti-epileptica, enz. Voorzichtigheid is geboden bij langdurige toediening van deze geneesmiddelen.
Pressoramines (bijv. noradrenaline, adrenaline): Hydrochloorthiazide kan de respons op pressoramines zoals noradrenaline verminderen.De klinische betekenis van dit effect is onzeker en onvoldoende om het gebruik ervan uit te sluiten.
Digoxine of andere digitalisglycosiden: Thiazide-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen optreden als bijwerkingen, die het begin van digitalis-geïnduceerde hartritmestoornissen bevorderen.
Vitamine D en calciumzouten: Toediening van thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, en vitamine D- of calciumzouten kan de verhoging van het serumcalcium versterken. Gelijktijdig gebruik van diuretica van het thiazidetype kan leiden tot hypercalciëmie bij patiënten die vatbaar zijn voor hypercalciëmie (bijv. met hyperparathyreoïdie, neoplasmata of vitamine D-gemedieerde aandoeningen) door de tubulaire calciumreabsorptie te verhogen.
Antidiabetica (bijv. insuline en orale antidiabetica): Thiaziden kunnen de glucosetolerantie verminderen. Dosisaanpassing van het antidiabetica kan nodig zijn (zie rubriek 4.4). Metformine moet met voorzichtigheid worden gebruikt vanwege het risico op lactaatacidose veroorzaakt door mogelijk functioneel nierfalen in verband met hydrochloorthiazide.
Bètablokkers en diazoxide: Gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, en bètablokkers kan het risico op hyperglykemie verhogen. Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen het hyperglykemische effect van diazoxide versterken.
Geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van jicht: De dosering van uricosurische geneesmiddelen moet mogelijk worden aangepast omdat hydrochloorthiazide de serumurinezuurspiegels kan verhogen De dosering van probenecide of sulfinpyrazon moet mogelijk worden verhoogd Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kan de dosis verhogen incidentie van overgevoeligheid reacties op allopurinol.
Anticholinergica en andere geneesmiddelen die de maagmotiliteit beïnvloeden: De biologische beschikbaarheid van diuretica van het type thiazide kan worden verhoogd door anticholinergica (bijv. atropine, biperideen), blijkbaar als gevolg van een afname van de gastro-intestinale motiliteit en de snelheid van maaglediging. Omgekeerd wordt verwacht dat prokinetische stoffen zoals cisapride de biologische beschikbaarheid van diuretica van het thiazidetype verlagen.
Amantadina: Thiaziden, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen het risico op bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.
Ionenuitwisselingsharsen: De absorptie van thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, wordt verminderd door colestyramine of colestipol. Dit zou kunnen leiden tot een subtherapeutisch effect van thiazidediuretica. Door de dosis hydrochloorthiazide en hars te spreiden om hydrochloorthiazide toe te dienen, ten minste 4 uur vóór of 4-6 uur na toediening van de hars, kunnen interacties echter worden geminimaliseerd.
Cytotoxische middelen: Thiaziden, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen de renale excretie van cytotoxische geneesmiddelen (bijv. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve effecten versterken.
Niet-depolariserende skeletspierverslappers: Thiaziden, waaronder hydrochloorthiazide, versterken de werking van skeletspierverslappers zoals curarederivaten.
Alcohol, barbituraten of verdovende middelen: Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica met stoffen die ook een bloeddrukverlagend effect hebben (bijv. door vermindering van de activiteit van het sympathische zenuwstelsel of door directe vasodilatatie) kan orthostatische hypotensie versterken.
Methyldopa: Er zijn geïsoleerde meldingen van hemolytische anemie bij gelijktijdig gebruik van hydrochloorthiazide en methyldopa.
Gejodeerde contrastmiddelen: In geval van door diuretica geïnduceerde dehydratie neemt het risico op acuut nierfalen toe, vooral bij hoge doses gejodeerde producten. Patiënten moeten vóór toediening worden gerehydrateerd.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van aliskiren bij zwangere vrouwen Aliskiren was niet teratogeen bij ratten of konijnen (zie rubriek 5.3) Andere stoffen die rechtstreeks van invloed zijn op RAAS zijn in verband gebracht met ernstige foetale misvormingen en neonatale sterfte bij gebruik tijdens en derde trimester van de zwangerschap Ervaring met het gebruik van hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, vooral tijdens het eerste trimester, is beperkt Dierstudies zijn onvoldoende.
Hydrochloorthiazide passeert de placenta Op basis van het farmacologische werkingsmechanisme van hydrochloorthiazide kan het gebruik ervan tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap de foetale-placentale perfusie in gevaar brengen en foetale en neonatale effecten veroorzaken zoals geelzucht, evenwichtsstoornissen, elektrolyt en trombocytopenie.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt bij zwangerschapsoedeem, zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie vanwege het risico op een verminderd plasmavolume en placentaire hypoperfusie, zonder gunstige effecten op het verloop van de ziekte.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt bij essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen, behalve in zeldzame situaties waarin geen andere behandeling kan worden gebruikt.
Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd met deze combinatie, daarom mag Rasilez HCT niet worden gebruikt tijdens het eerste trimester van de zwangerschap of bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden en is het gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Overschakelen naar een geschikte alternatieve behandeling dient te geschieden voorafgaand aan een geplande zwangerschap. Als tijdens de behandeling zwangerschap wordt geconstateerd, moet het gebruik van Rasilez HCT zo snel mogelijk worden gestaakt.
Voedertijd
Het is niet bekend of aliskiren wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij ratten werd waargenomen dat aliskiren in de melk werd uitgescheiden.
Hydrochloorthiazide wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Thiaziden in hoge doses veroorzaken intense diurese die de melkproductie kan remmen.
Het gebruik van Rasilez HCT tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen. Als Rasilez HCT wordt gebruikt tijdens het geven van borstvoeding, moet de dosering zo laag mogelijk worden gehouden.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over vruchtbaarheid.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines moet er rekening mee worden gehouden dat duizeligheid of slaperigheid af en toe kan optreden met Rasilez HCT.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van Rasilez HCT is geëvalueerd in 9 klinische onderzoeken met meer dan 3.900 patiënten, waaronder meer dan 700 patiënten die langer dan 6 maanden werden behandeld en 190 patiënten die langer dan 1 jaar werden behandeld. De incidentie van bijwerkingen was niet geassocieerd met geslacht, leeftijd, body mass index, ras of etniciteit. Behandeling met Rasilez HCT resulteerde in een "algemene incidentie van bijwerkingen vergelijkbaar met placebo bij doses tot 300 mg / 25 mg. Bijwerkingen waren over het algemeen licht en van voorbijgaande aard en moesten slechts zelden worden stopgezet. De meest voorkomende bijwerking die werd waargenomen bij Rasilez HCT is diarree Bijwerkingen die eerder zijn gemeld voor een van de afzonderlijke componenten van Rasilez HCT (aliskiren en hydrochloorthiazide) en zijn opgenomen in de tabel met bijwerkingen, kunnen optreden met Rasilez HCT.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is gedefinieerd aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100,
c Bijwerkingen waargenomen met Rasilez HCT
a Bijwerkingen alleen waargenomen met aliskiren
h Bijwerkingen alleen waargenomen met hydrochloorthiazide
* Geïsoleerde gevallen van leveraandoeningen met klinische symptomen en laboratoriumgegevens van meer uitgesproken leverdisfunctie.
** Waaronder één geval van "fulminant leverfalen" waargenomen tijdens postmarketingervaring, waarvoor een correlatie met aliskiren niet kan worden uitgesloten.
Diarree: Voor aliskiren is diarree een dosisafhankelijke bijwerking. In gecontroleerde klinische onderzoeken was de incidentie van diarree 1,3% bij patiënten die werden behandeld met Rasilez HCT, vergeleken met 1,4% bij patiënten die werden behandeld met aliskiren of 1,9% bij patiënten die werden behandeld met hydrochloorthiazide.
Serum kaliumIn een groot placebogecontroleerd klinisch onderzoek hielden de tegenovergestelde effecten van aliskiren (150 mg of 300 mg) en hydrochloorthiazide (12,5 mg of 25 mg) op serumkalium elkaar bij veel patiënten bijna in evenwicht. Bij andere patiënten kan het ene of het andere effect overheersen. Bij risicopatiënten moeten periodieke serumkaliummetingen worden uitgevoerd met geschikte tussenpozen om een mogelijke verstoring van de elektrolytenbalans op te sporen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten
Eerder gemelde bijwerkingen met een van de afzonderlijke componenten kunnen optreden met Rasilez HCT, zelfs als ze niet zijn waargenomen in klinische onderzoeken.
Aliskiren
Beschrijving van enkele bijwerkingen:
Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties en angio-oedeem, zijn opgetreden tijdens de behandeling met aliskiren.
In gecontroleerde klinische onderzoeken kwamen angio-oedeem en overgevoeligheidsreacties zelden voor tijdens behandeling met aliskiren, met een incidentie die vergelijkbaar is met die van behandeling met placebo of vergelijkende geneesmiddelen.
Gevallen van angio-oedeem of symptomen die wijzen op angio-oedeem (zwelling van het gezicht, lippen, keel en/of tong) zijn ook gemeld tijdens postmarketingervaring Een aantal van deze patiënten had een voorgeschiedenis van angio-oedeem of symptomen die op angio-oedeem wijzen, wat bij gevallen was geassocieerd met de toediening van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze angio-oedeem veroorzaken, waaronder RAAS-blokkers (ACEI of ARB).
In postmarketingervaring zijn angio-oedeem en angio-oedeemachtige reacties gemeld na toediening van aliskiren in combinatie met ACEI en/of ARB.
Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties, zijn ook gemeld tijdens postmarketingervaring (zie rubriek 4.4).
In het geval van een manifestatie die kan wijzen op een overgevoeligheids-/angio-oedeemreactie (in het bijzonder moeite met ademhalen of slikken, huiduitslag, jeuk, netelroos of zwelling van het gezicht, ledematen, ogen, lippen en/of tong, duizeligheid) moeten patiënten stoppen met de behandeling en neem contact op met hun arts (zie rubriek 4.4).
Artralgie is gemeld tijdens postmarketingervaring. In sommige gevallen is het opgetreden als onderdeel van een overgevoeligheidsreactie.
Tijdens postmarketingervaring zijn nierdisfunctie en gevallen van acuut nierfalen gemeld bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4).
Hemoglobine en hematocriet: Er werden lichte dalingen van hemoglobine en hematocriet waargenomen (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 0,05 mmol/l en 0,16 procent volume). Geen enkele patiënt stopte met de behandeling vanwege het begin van bloedarmoede. Dit effect is ook waargenomen bij andere stoffen die op de RAAS inwerken, zoals ACEI en ARB.
Serum kalium: Verhogingen van het serumkalium zijn waargenomen met aliskiren en deze kunnen worden verergerd door gelijktijdig gebruik van andere middelen die op de RAAS of NSAID's inwerken. In overeenstemming met de standaard medische praktijk, wordt evaluatie aanbevolen als gelijktijdige toediening noodzakelijk wordt geacht. periodieke nierfunctie inclusief die van serumelektrolyten.
Pediatrische populatie: Op basis van de beperkte hoeveelheid veiligheidsgegevens die beschikbaar zijn uit een farmacokinetisch onderzoek naar de behandeling met aliskiren bij 39 hypertensieve kinderen in de leeftijd van 6-17 jaar, wordt verwacht dat de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij kinderen vergelijkbaar zijn met de bijwerkingen die zijn waargenomen bij hypertensieve volwassenen. Net als andere RAAS-blokkers is hoofdpijn een veelvoorkomende bijwerking bij kinderen die met aliskiren worden behandeld.
Hydrochloorthiazide
Hydrochloorthiazide is jarenlang uitgebreid voorgeschreven, vaak in hogere doseringen dan die in Rasilez HCT. De bijwerkingen in de bovenstaande tabel, die zijn gemarkeerd met de verwijzing "h", zijn gemeld bij patiënten die alleen met diuretica werden behandeld. , waaronder hydrochloorthiazide.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
04.9 Overdosering
Symptomen
De meest waarschijnlijke manifestatie van een overdosis is hypotensie, die verband houdt met het antihypertensieve effect van aliskiren.
Overdosering met hydrochloorthiazide gaat gepaard met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie veroorzaakt door overmatige diurese. De meest voorkomende tekenen en symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. Hypokaliëmie kan spierspasmen veroorzaken en/of hartritmestoornissen verergeren die gepaard gaan met het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica.
Behandeling
Als symptomatische hypotensie optreedt, moet een ondersteunende behandeling worden gestart.
In een studie uitgevoerd bij patiënten met terminale nierziekte (Eindstadium nierziekte, ESRD) die hemodialyse ondergingen, bleek de dialyseklaring van aliskiren laag te zijn (
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: stoffen die inwerken op het renine-angiotensinesysteem; renineremmers (aliskiren) in combinatie met diuretica (hydrochloorthiazide), ATC-code: C09XA52
Rasilez HCT is de combinatie van twee antihypertensiva om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie: Aliskiren behoort tot de klasse van directe renine- en hydrochloorthiazideremmers tot die van thiazidediuretica. De combinatie van deze werkzame stoffen met werkingsmechanismen. additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk in sterkere mate wordt verlaagd dan enig afzonderlijk actief ingrediënt dat alleen wordt gebruikt.
Aliskiren
Aliskiren is een krachtige en selectieve oraal actieve niet-peptide directe humane renineremmer.
Door het enzym renine te remmen, remt aliskiren het RAAS op het punt van activering, waardoor de omzetting van angiotensinogeen in angiotensine I wordt geblokkeerd en de spiegels van angiotensine I en angiotensine II worden verlaagd. ) en angiotensine II-receptorantagonisten (ARB)) een compenserende verhoging van de plasmarenineactiviteit (PRA) veroorzaken, bij hypertensieve patiënten behandeling met aliskiren vermindert PRA met ongeveer 50-80% Vergelijkbare verlagingen werden gezien wanneer aliskiren werd gecombineerd met andere antihypertensiva. implicaties van de effecten op PRA zijn momenteel niet bekend.
Bij hypertensieve patiënten induceert toediening van aliskiren in doses van 150 mg en 300 mg eenmaal daags dosisafhankelijke verlagingen van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk, die gehandhaafd blijven gedurende het volledige interval van 24 uur tussen de doses (waardoor het voordeel in de vroege uren van 's morgens), met een gemiddelde piek-tot-dal-ratio voor de diastolische respons die opliep tot 98% voor de dosis van 300 mg. "85-90% van het maximale antihypertensieve effect werd waargenomen na 2 weken. L" antihypertensief effect bleef behouden bij langdurige behandeling (12 maanden), en was onafhankelijk van leeftijd, geslacht, body mass index en etniciteit.
Er zijn onderzoeken beschikbaar naar de combinatietherapie van aliskiren met het diureticum hydrochloorthiazide, de calciumkanaalblokker amlodipine en de bètablokker atenolol. Deze associaties waren effectief en werden goed verdragen.
De werkzaamheid en veiligheid van therapie op basis van aliskiren werden vergeleken met therapie op basis van ramipril in een non-inferioriteitsonderzoek van 9 maanden bij 901 oudere patiënten (≥ 65 jaar) met essentiële systolische hypertensie. Ze kregen 150 mg of 300 mg per dag toegediend. aliskiren of 5 mg of 10 mg ramipril per dag gedurende 36 weken met optionele aanvullende therapie van hydrochloorthiazide (12,5 mg of 25 mg) in week 12 en amlodipine (5 mg of 10 mg) in week 22. Na een Een periode van 12 weken gaf aliskiren alleen een verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk van 14,0/5,1 mmHg, vergeleken met 11,6/3,6 mmHg met ramipril, consistent met het feit dat aliskiren niet inferieur is aan ramipril bij geselecteerde doseringen en de verschillen in systolische en diastolische druk waren statistisch significant. De verdraagbaarheid was vergelijkbaar in beide behandelarmen, maar hoesten werd vaker gemeld voor: behandeling met ramipril versus behandeling met aliskiren (14,2% vs. 4,4%, terwijl diarree vaker voorkwam bij behandeling met aliskiren dan bij ramipril (6,6% vs. 5,0%).
In een 8 weken durende studie onder 754 ouderen (≥ 65 jaar) en zeer ouderen (30% ≥ 75 jaar) veroorzaakte hypertensieve patiënten aliskiren in doses van 75 mg, 150 mg en 300 mg een statistisch significant grotere verlaging dan placebo. systolisch en diastolisch). Er werden geen extra bloeddrukverlagende effecten waargenomen met aliskiren 300 mg in vergelijking met aliskiren 150 mg.Alle drie de doseringen werden goed verdragen door oudere en zeer oudere patiënten.
Er was geen bewijs van hypotensie bij de eerste dosis of enig effect op de hartslag bij patiënten die werden behandeld in gecontroleerde klinische onderzoeken Bij stopzetting van de behandeling keerde de bloeddruk geleidelijk terug naar het uitgangsniveau gedurende enkele weken, zonder bewijs van effecten rebound voor bloeddruk of PRA .
In een 36 weken durende studie met 820 patiënten met ischemische linkerventrikeldisfunctie, werden geen veranderingen in ventriculaire remodellering gezien, zoals beoordeeld als linkerventrikel eindsystolisch volume, met aliskiren versus placebo gegeven bovenop de achtergrondtherapie.
De gecombineerde percentages van cardiovasculaire sterfte, ziekenhuisopname wegens hartfalen, terugkerende hartaanval, beroerte en plotselinge reanimatie na overlijden waren vergelijkbaar in de aliskiren- en placebogroep. Er was echter een significant hoger percentage van hyperkaliëmie, hypotensie en nierdisfunctie bij patiënten die aliskiren kregen dan in de placebogroep.
De cardiovasculaire en/of renale voordelen van aliskiren werden geëvalueerd in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek bij 8.606 patiënten met diabetes type 2 en chronische nierziekte (zoals aangetoond door proteïnurie en/of GFR 2) met of zonder cardiovasculaire ziekte . Bij de meeste patiënten was de bloeddruk bij aanvang goed onder controle. Het primaire eindpunt was een samenstelling van cardiovasculaire en renale complicaties.
In deze studie werd aliskiren 300 mg vergeleken met placebo als aanvulling op de standaardtherapie die een angiotensineconverterende enzymremmer of angiotensinereceptorblokker omvatte.De studie werd voortijdig beëindigd omdat het onwaarschijnlijk was dat deelnemers baat zouden hebben bij het gebruik van aliskiren. De eindresultaten van de studie gaven een hazard ratio voor het primaire eindpunt aan van 1,097 in het voordeel van placebo (95,4% betrouwbaarheidsinterval: 0,987, 1,218, tweezijdige test p = 0,0787). Daarnaast werd een verhoogde incidentie van bijwerkingen waargenomen met aliskiren vergeleken met placebo (38,2% versus 30,3%). Met name een toename van de incidentie van nierdisfunctie (14,5% versus 12,4%), hyperkaliëmie (39,1% versus 29,0%), hypotensiegerelateerde voorvallen (19,9% versus 16, 3%) en beroerte, een voorspeld in de eindpunt (3,4% versus 2,7%). De toename van de incidentie van beroerte was groter bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Aliskiren 150 mg (verhoogd tot 300 mg indien getolereerd) als aanvulling op conventionele therapie werd geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van 1.639 patiënten met verminderde ejectiefractie die in het ziekenhuis waren opgenomen voor een episode van acuut hartfalen (NYHA klasse III - IV) hemodynamisch stabiel bij baseline. Het primaire eindpunt was cardiovasculaire sterfte of heropname in het ziekenhuis voor hartfalen binnen 6 maanden; secundaire eindpunten werden beoordeeld binnen 12 maanden.
De studie toonde geen voordeel aan van aliskiren bij toediening als aanvulling op de standaardtherapie voor acuut hartfalen en toonde een verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen aan bij patiënten met diabetes mellitus. De onderzoeksresultaten wijzen op een niet-significant effect van aliskiren met een hazard ratio van 0,92 (95% betrouwbaarheidsinterval: 0,76-1,12; p = 0,41, aliskiren vs placebo). Verschillende effecten van behandeling met aliskiren op de totale mortaliteit binnen 12 maanden zijn gemeld, afhankelijk van de mate van diabetes mellitus. In de subgroep van patiënten met diabetes mellitus was de hazard ratio 1,64 in het voordeel van placebo (95% betrouwbaarheidsinterval: 1,15-2,23), terwijl de hazard ratio in de subgroep van patiënten zonder diabetes 0,69 in het voordeel van aliskiren was (95% betrouwbaarheidsinterval). : 0,50-0,94); de p-waarde voor de interactie was = 0,0003. Een verhoogde incidentie van hyperkaliëmie (20,9% vs 17,5%), nierfunctiestoornis/nierfalen (16,6%) werd waargenomen in de aliskiren-groep vs 12,1%) en hypotensie (17,1% vs. 12,6%) vergeleken met placebo en deze toename was groter bij patiënten met diabetes.
Hydrochloorthiazide
De werkingsplaats van thiazidediuretica bevindt zich voornamelijk in de distale gekronkelde niertubuli. De aanwezigheid van een receptor met hoge affiniteit in de niercortex werd waargenomen, de primaire bindingsplaats voor de werking van thiazidediuretica en de remming van het NaCl-transport in de distale ingewikkelde tubulus. Het werkingsmechanisme van thiaziden wordt geïmplementeerd door remming van het transport van Na + Cl-, door concurrentie met de Cl--plaats, waardoor het mechanisme van de heropname van elektrolyten wordt gewijzigd: de uitscheiding van natrium en chloor in hoeveelheidequivalenten direct wordt verhoogd en indirect wordt verminderd het plasmavolume door deze diuretische werking, met als gevolg een toename van de activiteit van plasmarenine, de afscheiding van aldosteron en het verlies van kalium in de urine en een afname van het serumkalium.
Aliskiren / hydrochloorthiazide
In klinische onderzoeken werden meer dan 3.900 hypertensieve patiënten eenmaal daags behandeld met Rasilez HCT.
Bij hypertensieve patiënten resulteerde eenmaal daagse toediening van Rasilez HCT in dosisafhankelijke verlagingen van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk, die gedurende het gehele interval van 24 uur tussen de doses werden gehandhaafd. Het antihypertensieve effect manifesteert zich grotendeels binnen 1 week en het maximale effect is meestal binnen 4 weken. Het antihypertensieve effect hield aan tijdens langdurige behandeling en was onafhankelijk van leeftijd, geslacht, body mass index en etniciteit. Het antihypertensieve effect na een enkele dosis van de combinatie houdt 24 uur aan. Na stopzetting van de behandeling met aliskiren (aliskiren alleen of met hydrochloorthiazide), keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling (3-4 weken) zonder bewijs van een rebound-effect.
Rasilez HCT werd onderzocht in een placebogecontroleerd klinisch onderzoek met 2.762 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ≥ 95 mmHg en
Bij toediening aan hypertensieve patiënten met duidelijk verhoogde bloeddruk (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg), Rasilez HCT in doses variërend van 150 mg / 12,5 mg tot 300 mg / 25 mg toegediend zonder geleidelijke verhoging van Het is aangetoond dat monotherapie de systolische/diastolische bloeddrukwaarden onder controle houdt (cardiovasculaire risico's). Bij combinatietherapie kwamen hypotensie en gerelateerde bijwerkingen soms voor zonder een verhoogde incidentie bij oudere patiënten.
In een onderzoek onder 880 gerandomiseerde patiënten die niet adequaat reageerden op behandeling met aliskiren 300 mg, veroorzaakte de combinatie van aliskiren/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg verlagingen van de systolische/diastolische bloeddruk van 15,8/11,0 mmHg, waarden die significant waren hoger dan die verkregen met aliskiren 300 mg alleen In een onderzoek onder 722 gerandomiseerde patiënten die niet adequaat reageerden op behandeling met hydrochloorthiazide 25 mg, veroorzaakte de combinatie van aliskiren / hydrochloorthiazide 300 mg / 25 mg een verlaging van de systolische / diastolische bloeddruk van 16,78 / 10,7 mmHg, waarden die significant hoger waren dan die verkregen met hydrochloorthiazide 25 mg alleen.
In een ander klinisch onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid van Rasilez HCT ook beoordeeld bij 489 obese hypertensieve patiënten die niet adequaat hadden gereageerd op behandeling met hydrochloorthiazide 25 mg (systolische/diastolische bloeddruk bij baseline 149,4 / 96,8 mmHg). populatie, veroorzaakte Rasilez HCT een verlaging van de bloeddruk (systolisch/diastolisch) van 15,8/11,9 mmHg vergeleken met een verlaging van 15,4/11,3 mmHg bereikt met irbesartan/hydrochloorthiazide, van 13,6/10,3 mmHg verkregen met amlodipine/hydrochloorthiazide en 8,6/7,9 mmHg verkregen met alleen hydrochloorthiazide, met een veiligheidsprofiel dat vergelijkbaar is met dat van alleen hydrochloorthiazide.
In een onderzoek onder 183 gerandomiseerde patiënten met ernstige hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk gemeten in zittende positie ≥ 105 en
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Rasilez HCT in alle subgroepen van pediatrische patiënten met essentiële hypertensie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Aliskiren
Absorptie
Na orale absorptie wordt de piekplasmaconcentratie van aliskiren bereikt na 1-3 uur. De absolute biologische beschikbaarheid van aliskiren is ongeveer 2-3%. Maaltijden met een hoog vetgehalte verlagen de Cmax met 85% en de AUC met 70%. Bij steady state , verlagen vetarme maaltijden de Cmax met 76% en de AUC0-tau met 67% bij hypertensieve patiënten." Na eenmaaldaagse dosering worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 5-7 dagen bereikt en zijn de steady-state-spiegels ongeveer 2 maal hoger dan de startdosering.
Verdeling
Na intraveneuze toediening is het gemiddelde distributievolume bij steady-state ongeveer 135 liter, wat erop wijst dat aliskiren zich uitgebreid in de extravasculaire ruimte verspreidt. De plasma-eiwitbinding van Aliskiren is matig (47-51%) en onafhankelijk van de concentratie.
Biotransformatie en eliminatie
De gemiddelde halfwaardetijd is ongeveer 40 uur (spreiding 34-41 uur) Aliskiren wordt voornamelijk als onveranderde verbinding via de feces uitgescheiden (terugwinning van de radioactieve orale dosis = 91%).Ongeveer 1,4% van de totale orale dosis wordt gemetaboliseerd. . Het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme is CYP3A4 Na orale toediening wordt ongeveer 0,6% van de dosis teruggevonden in de urine. Na intraveneuze toediening is de gemiddelde plasmaklaring ongeveer 9 l/u.
lineariteit
Blootstelling aan aliskiren neemt weinig meer toe dan evenredig met de verhoging van de dosis. Na toediening van een enkelvoudige dosis in het doseringsbereik van 75 tot 600 mg, resulteert een verdubbeling van de dosis in een ~ 2,3-voudige toename van de AUC en een 2,6-voudige toename van de Cmax. De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de afwijking van dosisproportionaliteit zijn niet geïdentificeerd. Een mogelijk mechanisme is transporterverzadiging op de absorptieplaats of hepatobiliaire klaring.
Pediatrische populatie
In een farmacokinetisch onderzoek naar de behandeling met aliskiren bij 39 hypertensieve pediatrische patiënten (6-17 jaar) die werden behandeld met dagelijkse doses van 2 mg/kg of 6 mg/kg aliskiren toegediend in granulaatvorm (3,125 mg/tablet), werden de farmacokinetische parameters waren vergelijkbaar met die bij volwassenen. De beschikbare gegevens wijzen niet op een significant effect van leeftijd, lichaamsgewicht of geslacht op de systemische blootstelling aan aliskiren (zie rubriek 4.2).
Hydrochloorthiazide
Absorptie
Na orale toediening wordt hydrochloorthiazide snel geabsorbeerd (tmax ongeveer 2 uur). Over het therapeutische bereik is de toename van de gemiddelde AUC lineair en dosisproportioneel.
De effecten van voedsel op de absorptie van hydrochloorthiazide, indien aanwezig, zijn van beperkt klinisch belang.Na orale toediening is de absolute biologische beschikbaarheid van hydrochloorthiazide 70%.
Verdeling
Het schijnbare distributievolume is 4-8 l/kg. Circulerend hydrochloorthiazide wordt gebonden aan serumeiwitten (40-70%), voornamelijk aan serumalbumine. Hydrochloorthiazide accumuleert ook in erytrocyten in hoeveelheden die ongeveer 3 keer hoger zijn dan de plasmaspiegels.
Biotransformatie en eliminatie
Hydrochloorthiazide wordt voornamelijk als onveranderde verbinding geëlimineerd Hydrochloorthiazide wordt uit het plasma geëlimineerd met een gemiddelde halfwaardetijd tussen 6 en 15 uur in de terminale eliminatiefase Er treedt geen verandering op in de kinetiek van hydrochloorthiazide na herhaalde toediening. eenmaal daags toegediend Meer dan 95% van de geabsorbeerde dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Nierklaring is te wijten aan passieve filtratie en actieve secretie in de niertubuli.
Aliskiren / hydrochloorthiazide
Na orale toediening van Rasilez HCT-tabletten worden piekplasmaconcentraties gemiddeld binnen 1 uur bereikt voor aliskiren en 2,5 uur voor hydrochloorthiazide.
De snelheid en mate van absorptie van Rasilez HCT zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van aliskiren en hydrochloorthiazide gegeven als enkelvoudige monotherapie. Vergelijkbare voedseleffecten werden waargenomen voor Rasilez HCT en voor de afzonderlijke monotherapieën.
Kenmerken van patiënten
Rasilez HCT, eenmaal daags toegediend, is een effectieve antihypertensieve behandeling bij volwassen patiënten, ongeacht geslacht, leeftijd, body mass index en etniciteit.
De farmacokinetiek van aliskiren was niet significant veranderd bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Dientengevolge is er geen aanpassing van de aanvangsdosis van Rasilez HCT nodig bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis die worden behandeld met Rasilez HCT. Rasilez HCT is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis nodig bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4). In aanwezigheid van nierinsufficiëntie zijn de gemiddelde piekplasmaspiegels en AUC-waarden van hydrochloorthiazide verhoogd en de snelheid van uitscheiding via de urine verminderd Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie werd een drievoudige toename waargenomen AUC van hydrochloorthiazide. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie werd een 8-voudige toename van de AUC waargenomen.
De farmacokinetiek van aliskiren werd geëvalueerd bij patiënten met nierziekte in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse ondergingen. Toediening van een enkelvoudige orale dosis van 300 mg aliskiren ging gepaard met minimale veranderingen in de farmacokinetiek van aliskiren (minder dan 1,2-voudige verandering in Cmax; tot 1,6-voudige toename in AUC) in vergelijking met gezonde proefpersonen. De hemodialysetijd veranderde de farmacokinetiek van aliskiren bij patiënten met ESRD niet significant. Daarom, als toediening van aliskiren noodzakelijk wordt geacht bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, is bij deze patiënten geen dosisaanpassing vereist. Het gebruik van aliskiren wordt echter niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
Bij oudere patiënten is geen aanpassing van de aanvangsdosis van Rasilez HCT vereist. Beperkte gegevens suggereren dat de systemische klaring van hydrochloorthiazide verminderd is bij zowel gezonde als hypertensieve ouderen in vergelijking met jonge gezonde vrijwilligers.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens over Rasilez HCT beschikbaar bij pediatrische patiënten.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
studies van Veiligheidsfarmacologie met aliskiren lieten geen nadelige effecten op het centraal zenuwstelsel, de ademhalingswegen of de cardiovasculaire functies zien. De resultaten van toxiciteitsonderzoeken bij herhaalde dosering bij dieren komen overeen met het bekende lokale irritatiepotentieel of het verwachte farmacologische effect van aliskiren Er werd geen carcinogeen potentieel gevonden voor aliskiren in een 2 jaar durende studie bij ratten en een 6 jaar durende studie bij de transgene muis Colonadenoom en blindedarm adenocarcinoom gevonden bij ratten bij een dosis van 1.500 mg/kg/dag waren niet statistisch significant.
Aliskiren bleek vrij te zijn van enig mutageen potentieel, embryofoetale toxiciteit of teratogeniteit. Vruchtbaarheid, prenatale en postnatale ontwikkeling werden niet beïnvloed bij ratten.
Preklinische evaluaties ter ondersteuning van de toediening van hydrochloorthiazide aan de mens omvatten genotoxiciteitstests in vitro en reproductietoxiciteits- en carcinogeniteitsstudies bij knaagdieren. Voor hydrochloorthiazide zijn gedetailleerde klinische gegevens beschikbaar die in de relevante rubrieken worden vermeld.
De bevindingen die werden waargenomen in de toxiciteitsonderzoeken van 2 en 13 weken kwamen overeen met de bevindingen die eerder werden waargenomen voor aliskiren of alleen hydrochloorthiazide. Er is geen onverwacht nieuw bewijs gevonden dat relevant is voor gebruik bij mensen. In het 13 weken durende toxiciteitsonderzoek bij ratose werd een toename van celvacuolatie van de glomerulaire zone in de bijnier waargenomen. Het bewijs werd waargenomen bij dieren die werden behandeld met hydrochloorthiazide, maar niet bij dieren die werden behandeld met alleen aliskiren of het vehiculum. alle dieren.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose
Crospovidon
Lactosemonohydraat
Tarwezetmeel
Povidon
Magnesium stearaat
Watervrij colloïdaal silica
Talk
Bekleding:
Talk
Hypromellose
Macrogol
Titaandioxide (E171)
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
2 jaar
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om het geneesmiddel tegen vocht te beschermen.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
PA / Alu / PVC - Alu blisters:
Enkele verpakkingen met 7, 14, 28, 30, 50 of 56 tabletten.
Multiverpakkingen met 90 (3 verpakkingen van 30), 98 (2 verpakkingen van 49) of 280 (20 verpakkingen van 14) tabletten.
PVC / polychloortrifluorethyleen (PCTFE) - Alu blisterverpakkingen:
Enkele verpakkingen met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 of 98 tabletten.
Enkele verpakkingen (geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen) met 56 x 1 tabletten.
Multiverpakkingen met 280 (20 verpakkingen van 14) tabletten.
Multiverpakkingen (geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen) met 98 (2 verpakkingen van 49 x 1) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten of sterktes worden in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/08/491 / 001-020
039001019
039001021
039001033
039001045
039001058
039001060
039001072
039001084
039001096
039001108
039001110
039001122
039001134
039001146
039001159
039001161
039001173
039001185
039001197
039001209
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste autorisatie: 16 januari 2009
Datum van de meest recente verlenging: 16 januari 2014
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
D.CCE september 2014
