Actieve ingrediënten: Enalapril (Enalaprilmaleaat), Lercanidipine (lercanidipinehydrochloride)
Meer dan 20 mg/10 mg filmomhulde tabletten
Atover bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Meer dan 20 mg/10 mg filmomhulde tabletten
- Meer dan 20 mg / 20 mg filmomhulde tabletten
Indicaties Waarom wordt Atover gebruikt? Waar is het voor?
Atover is de vaste combinatie van een ACE-remmer (enalapril) en een calciumantagonist (lercanidipine), twee bloeddrukverlagende geneesmiddelen.
Atover is geïndiceerd voor de behandeling van hoge bloeddruk (hypertensie) bij volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle kan worden gebracht met alleen enalapril 20 mg. Atover is niet geïndiceerd voor de initiële behandeling van hypertensie.
Contra-indicaties Wanneer Atover niet mag worden gebruikt
Neem Atover niet in:
- Als u allergisch bent voor enalapril of lercanidipine of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- Als u ooit een allergische reactie heeft gehad op een soort geneesmiddel vergelijkbaar met die in Atover, bijv. geneesmiddelen die ACE-remmers of calciumkanaalblokkers worden genoemd.
- Als u ooit zwelling van het gezicht, de lippen, de mond, de tong of het strottenhoofd heeft gehad, waardoor slikken of ademen moeilijk werd (angio-oedeem) na inname van een type geneesmiddel dat een ACE-remmer wordt genoemd, of zonder bekende of erfelijke oorzaak.
- Als u diabetes of nierproblemen heeft en geneesmiddelen gebruikt die aliskiren bevatten om uw bloeddruk te verlagen.
- Als u de derde maand van de zwangerschap gepasseerd bent (het is ook beter om Atover te vermijden in de eerste maanden van de zwangerschap - zie rubriek Zwangerschap).
- Als u aan bepaalde hartaandoeningen lijdt, zoals:
- obstructie van de bloedstroom vanuit het hart, inclusief vernauwing van de aortaklep van het hart.
- onbehandeld congestief hartfalen.
- pijn op de borst die verschijnt in rust of die steeds erger wordt of vaker voorkomt (instabiele angina pectoris).
- hartaanval minder dan een maand oud.
- Als u ernstige nierproblemen heeft of als u dialyse ondergaat.
- Als u ernstige leverproblemen heeft
- Als u geneesmiddelen gebruikt die het levermetabolisme remmen, zoals:
- antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol).
- macrolide-antibiotica (bijv. erytromycine, troleandomycine).
- antivirale middelen (bijv. ritonavir).
- Als u tegelijkertijd een ander geneesmiddel, ciclosporine genaamd, gebruikt (gebruikt na transplantaties om orgaanafstoting te voorkomen).
- Samen met grapefruit of grapefruitsap.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Atover inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Atover inneemt:
- als u een lage bloeddruk heeft (u zult zwakte of duizeligheid opmerken, vooral bij het opstaan)
- als u erg ziek bent geweest (overmatig braken) of onlangs diarree heeft gehad
- als u een natriumarm dieet volgt
- als u hartproblemen heeft
- als u een ziekte heeft waarbij de bloedvaten in de hersenen betrokken zijn
- als u nierproblemen heeft (inclusief niertransplantatie)
- als u leverproblemen heeft
- als u bloedproblemen heeft, zoals een laag of gebrek aan witte bloedcellen (leukopenie, agranulocytose), een laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) of een laag aantal rode bloedcellen (anemie)
- als u een vasculaire collageenziekte heeft (bijv. lupus erythematosus, reumatoïde artritis of sclerodermie)
- als u een zwarte patiënt bent, moet u zich ervan bewust zijn dat zwarte patiënten een hoger risico hebben op een allergische reactie met zwelling van het gezicht, lippen, tong en keel met moeite met slikken en ademen wanneer ze ACE-remmers gebruiken.
- als u suikerziekte heeft
- als een aanhoudende droge hoest optreedt
- als u kaliumsupplementen, kaliumsparende middelen of kaliumbevattende zoutvervangers gebruikt
- als u bepaalde suikers (lactose) niet verdraagt
- Als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen:
- een "angiotensine II"-receptorantagonist (AIIRA) (ook bekend als sartanen - bijvoorbeeld valsartan, telmisartan, irbesartan), vooral als u diabetesgerelateerde nierproblemen heeft
- aliskiren.
Uw arts kan uw nierfunctie, bloeddruk en de hoeveelheid elektrolyten (zoals kalium) in uw bloed met regelmatige tussenpozen controleren.
Zie ook de informatie onder het kopje "Atover niet gebruiken".
Vertel het uw arts als u op het punt staat een behandeling te ondergaan
Vertel uw arts dat u Atover gebruikt als u:
- een operatie of anesthesie ondergaan (inclusief tandheelkundige anesthesie)
- een behandeling volgen om cholesterol uit het bloed te verwijderen, genaamd LDL-aferese
- volg desensibilisatietherapie om het effect van allergieën voor bijen- of wespensteken te verminderen.
Vertel het uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden) of borstvoeding geeft (zie de rubriek "Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid").
Kinderen en adolescenten
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat er geen informatie is over de werkzaamheid en veiligheid.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Atover . veranderen?
Atover mag niet samen met sommige geneesmiddelen worden ingenomen.
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken, ook als u geneesmiddelen gebruikt die u zonder voorschrift kunt krijgen. De reden hiervoor is dat wanneer Atover samen met bepaalde geneesmiddelen wordt ingenomen, het effect of dat van andere geneesmiddelen kan veranderen of dat sommige bijwerkingen vaker kunnen optreden.
Vertel het uw arts of apotheker in het bijzonder als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- geneesmiddelen die kalium bevatten (inclusief zoutvervangers in diëten)
- andere geneesmiddelen die worden gebruikt om de bloeddruk te verlagen, zoals angiotensinereceptorblokkers, diuretica (geneesmiddelen die de urineproductie verhogen) of een geneesmiddel dat aliskiren wordt genoemd
- lithium (een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een bepaald type depressie te behandelen)
- geneesmiddelen tegen depressie die tricyclische antidepressiva worden genoemd
- geneesmiddelen voor psychische problemen die antipsychotica worden genoemd
- niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, waaronder COX-2-remmers (geneesmiddelen die ontstekingen verminderen en kunnen worden gebruikt om pijn te verlichten)
- sommige medicijnen tegen pijn of artritis, waaronder goudtherapie
- sommige medicijnen tegen hoest en verkoudheid en medicijnen voor gewichtsverlies die een stof bevatten die een 'sympathicomimeticum' wordt genoemd
- diabetesmedicatie (inclusief orale antidiabetica en insuline), astemizol of terfenadine (allergiemedicatie)
- amiodaron of kinidine (geneesmiddelen om een snelle hartslag te behandelen)
- fenytoïne of carbamazepine (geneesmiddelen tegen epilepsie)
- rifampicine (een geneesmiddel om tuberculose te behandelen)
- digoxine (een geneesmiddel om hartproblemen te behandelen)
- midazolam (een geneesmiddel dat u helpt te slapen)
- bètablokkers (geneesmiddelen om hoge bloeddruk en hartproblemen te behandelen)
- een geneesmiddel tegen zweren en brandend maagzuur, cimetidine genaamd, ingenomen in dagelijkse doses van meer dan 800 mg.
Het kan zijn dat uw arts uw dosis moet wijzigen en/of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen:
- als u een angiotensine II-receptorantagonist (AIIRA) of aliskiren gebruikt (zie ook informatie onder "Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?" en "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel").
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol
- Neem Atover ten minste 15 minuten voor een maaltijd in.
- Het drinken van alcohol kan de effecten van Atover versterken, dus het wordt aanbevolen dat u geen alcohol gebruikt of uw consumptie tot een minimum beperkt.
- Neem Atover niet in met grapefruit of grapefruitsap
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en vruchtbaarheid
Vertel het uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden). Normaal gesproken zal uw arts u adviseren te stoppen met het innemen van Atover voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent en zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van Atover.Atover wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en mag niet worden ingenomen na de derde maand, aangezien het ernstige schade kan toebrengen aan uw baby bij gebruik na de derde maand van de zwangerschap.
Voedertijd
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven.Het geven van borstvoeding aan baby's (in de eerste paar weken na de geboorte), en vooral aan premature baby's, wordt niet aanbevolen als u Atover gebruikt. In het geval van een oudere baby, moet uw arts u informeren over de voordelen en risico's van het gebruik van Atover tijdens het geven van borstvoeding, in vergelijking met andere behandelingen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Vermijd het besturen van een voertuig of het bedienen van machines als u last krijgt van duizeligheid, zwakte, vermoeidheid of slaperigheid tijdens het gebruik van dit geneesmiddel.
Atover bevat lactose
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosering en wijze van gebruik Hoe te gebruiken Atover: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Volwassenen: De aanbevolen dosering is één tablet per dag, elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, tenzij anders voorgeschreven door uw arts. De tablet moet bij voorkeur 's ochtends worden ingenomen, ten minste 15 minuten voor het ontbijt. De tablet moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een beetje water.
Patiënten met nierproblemen/ouderen: Uw arts zal de dosis van het geneesmiddel bepalen op basis van hoe uw nieren werken.
- Als u bent vergeten uw tablet in te nemen, sla dan de gemiste dosis over.
- Neem de volgende dosis zoals gewoonlijk.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Atover
- Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel totdat uw arts u dat zegt.
- Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Atover heeft ingenomen?
Als u meer van het geneesmiddel heeft ingenomen dan u zou mogen, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of ga naar een ziekenhuis. Het nemen van een overmatige dosis van het medicijn kan een overmatige bloeddrukdaling en het optreden van onregelmatige hartritmes of tachycardie veroorzaken. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Atover in te nemen.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Atover
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
De volgende bijwerkingen kunnen optreden bij het gebruik van dit geneesmiddel.
Bepaalde bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
Als een van de volgende situaties zich voordoet, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts:
- Allergische reactie met zwelling van het gezicht, de lippen, de tong of de keel die moeilijkheden met slikken of ademen kan veroorzaken.
Aan het begin van de behandeling met Atover kunt u zich zwak of duizelig voelen of wazig zien; dit wordt veroorzaakt door een plotselinge daling van de bloeddruk en als dit gebeurt, kan het helpen om te gaan liggen. Als u zich hier zorgen over maakt, neem dan contact op met uw arts.
Bijwerkingen gezien met Atover
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
Hoesten, duizelig worden, hoofdpijn.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Veranderingen in bloedwaarden zoals een verlaging van het aantal bloedplaatjes, een verhoging van het kaliumgehalte in het bloed, nervositeit (angst), duizeligheid bij het opstaan, duizeligheid, snelle hartslag, snelle of onregelmatige hartslag (hartkloppingen) plotselinge roodheid van het gezicht, de nek of de borstkas (blozen), lage bloeddruk, buikpijn, constipatie, misselijkheid (nausea), hoge leverenzymwaarden, rode huid, gewrichtspijn, verhoogde frequentie van "plassen, gevoel zwak, moe, opvliegers, gezwollen enkels.
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
Bloedarmoede, allergische reacties, oorsuizen (tinnitus), flauwvallen, droge keel, keelpijn, indigestie, zoute tong, diarree, droge mond, vergroot tandvlees, allergische reactie met zwelling van het gezicht, lippen, tong of keel met moeite slikken en ademen, huiduitslag, netelroos, 's nachts wakker worden om te plassen, hoge urineproductie, impotentie.
Bijkomende bijwerkingen van afzonderlijk ingenomen enalapril of lercanidipine
Enalapril
Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 mensen)
Wazig zicht.
Vaak (komt voor bij minder dan 1 op de 10 mensen)
Depressie, pijn op de borst, veranderingen in het hartritme, angina, kortademigheid, smaakstoornis, verhoogde bloedcreatininespiegels (meestal gezien in een test).
Soms (treedt op bij minder dan 1 op de 100 mensen)
Bloedarmoede (inclusief aplastische en hemolytische anemie), plotselinge daling van de bloeddruk, verwardheid, slapeloosheid of slaperigheid, tintelingen of gevoelloosheid in de huid, hartaanval (mogelijk als gevolg van een zeer lage bloeddruk bij sommige risicopatiënten, waaronder patiënten met problemen met bloedtoevoer naar het hart of de hersenen), beroerte (mogelijk als gevolg van een zeer lage bloeddruk bij risicopatiënten), loopneus, keelpijn en heesheid, astma, verminderde darmmotiliteit, ontsteking van de alvleesklier, malaise, maagklachten (maag irritatie), maagzweer, anorexia, meer zweten, jeuk of netelroos, haaruitval, verminderde nierfunctie, nierfalen, hoog eiwitgehalte in de urine (gemeten in een test), spierkrampen, algemeen gevoel van onwel zijn (malaise), ( hoge temperatuur, koorts), laag bloedsuiker of natriumgehalte, hoog ureumgehalte in het bloed (alle vond ik in een bloedtest).
Zelden (treedt op bij minder dan 1 op de 1.000 mensen)
Abnormale laboratoriumwaarden zoals verminderd aantal witte bloedcellen, verminderde beenmergfunctie, auto-immuunziekte, veranderde dromen of slaapstoornissen, fenomeen van Raynaud (waarbij handen en voeten erg koud en wit kunnen worden door verminderde bloedstroom bloed), longinfiltraten , ontsteking van de neus, longontsteking, leverproblemen zoals verminderde leverfunctie, ontsteking van de lever, geelzucht (gele verkleuring van de huid en/of het wit van de ogen), verhoogde bilirubinespiegels (gemeten met een bloedtest), erythema multiforme ( rode vlekken van verschillende vormen op de huid), Stevens-Johnson-syndroom (een ernstige huidaandoening waarbij roodheid en vervelling van de huid, blaren of zweren, of vervelling van de bovenste laag van de huid optreden), verminderde urineproductie, vergroting van de borstklier bij de mens.
Zeer zelden (treedt op bij minder dan 1 op de 10.000 mensen)
Zwelling van de darm (intestinaal angio-oedeem).
Lercanidipine
Zelden (treedt op bij minder dan 1 op de 1.000 mensen)
Angina pectoris (pijn op de borst veroorzaakt door onvoldoende bloedtoevoer naar het hart), braken, brandend maagzuur, spierpijn.
Zeer zelden (treedt op bij minder dan 1 op de 10.000 mensen)
Pijn op de borst.
Patiënten met reeds bestaande angina pectoris kunnen een verhoogde frequentie, duur of ernst van aanvallen ervaren met de geneesmiddelengroep waartoe lercanidipine behoort. Er kunnen geïsoleerde gevallen van een hartaanval worden waargenomen.
Als een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Neem contact op met uw arts of apotheker voor meer informatie over bijwerkingen. Ze hebben allebei een completere lijst met bijwerkingen.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem op www.agenziafarmaco.it/it/responsabili Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de blister en de doos na het woord EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de originele verpakking om het uit de buurt van licht en vocht te houden.Bewaren beneden 25°C.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Andere informatie
Wat het bevat
Atover De werkzame bestanddelen zijn enalaprilmaleaat en lercanidipinehydrochloride.
Elke filmomhulde tablet bevat: 20 mg enalaprilmaleaat (overeenkomend met 15,29 mg enalapril) en 10 mg lercanidipinehydrochloride (overeenkomend met 9,44 mg lercanidipine).
De andere componenten zijn:
Kern: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, natriumcarboxymethylzetmeel type A, povidon K30, natriumwaterstofcarbonaat, magnesiumstearaat.
Filmomhulling: 5 cP hypromellose, titaniumdioxide (E171), talk, macrogol 6000, chinolinegeel (E104), ijzeroxide geel (E172).
Hoe ziet Atover er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Meer dan 20 mg/10 mg zijn gele, ronde biconvexe filmomhulde tabletten van 8,5 mm.
Meer dan 20 mg / 10 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 en 100 tabletten. Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MEER DAN 20 MG / 10 MG TABLETTEN BEDEKT MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg enalaprilmaleaat (overeenkomend met 15,29 mg enalapril) en 10 mg lercanidipinehydrochloride (overeenkomend met 9,44 mg lercanidipine).
Hulpstof met bekend effect: elke tablet bevat 92,0 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Gele, ronde, biconvexe tabletten van 8,5 mm.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie bij patiënten met een bloeddruk die onvoldoende onder controle is met enalapril 20 mg als monotherapie.
De vaste combinatie Atover 20 mg / 10 mg mag niet worden gebruikt voor de initiële behandeling van hypertensie.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Patiënten met een bloeddruk die onvoldoende onder controle is met enalapril 20 mg als monotherapie hebben de mogelijkheid om een hogere dosis enalapril als monotherapie te nemen of om over te stappen op de vaste combinatie van meer dan 20 mg / 10 mg.
Individuele titratie van de componenten wordt aanbevolen. Indien klinisch aangewezen, kan een directe overstap van monotherapie naar vaste combinatie worden overwogen.
Dosering
De aanbevolen dosering is één tablet per dag, ten minste 15 minuten voor de maaltijd.
Bejaarden : de dosis hangt af van de nierfunctie van de patiënt (zie "Nierfunctiestoornis").
Patiënten met nierinsufficiëntie : Atover is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (hemodialyse van de creatinineklaring (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het starten van de behandeling bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis.
Patiënten met leverinsufficiëntie: Atover is gecontra-indiceerd bij ernstige leverinsufficiëntie. Bijzondere voorzichtigheid wordt aanbevolen bij het starten van de behandeling bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis.
Pediatrische populatie : Er is geen specifiek gebruik van Atover bij pediatrische patiënten voor de indicatie hypertensie.
Wijze van toediening
Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel:
- De behandeling dient bij voorkeur 's morgens ten minste 15 minuten voor het ontbijt te worden toegediend.
- Dit geneesmiddel mag niet worden ingenomen met grapefruitsap (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Atover mag niet worden gegeven in de volgende gevallen:
• overgevoeligheid voor een ACE-remmer of dihydropyridine calciumkanaalblokker of voor een van de hulpstoffen die in het geneesmiddel aanwezig zijn
• voorgeschiedenis van angio-oedeem veroorzaakt door eerdere therapie met een ACE-remmer
• erfelijk of idiopathisch angio-oedeem
• tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6)
• in combinatie met aliskiren-bevattende producten bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR 2) (zie rubrieken 4.5 en 5.1)
• linkerventrikelejectieobstructie, inclusief aortastenose
• onbehandeld congestief hartfalen
• onstabiele angina pectoris
• myocardinfarct minder dan een maand geleden
• ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
• ernstige leverinsufficiëntie
• gelijktijdige behandeling met:
of krachtige CYP3A4-remmers (zie rubriek 4.5)
o ciclosporine (zie rubriek 4.5)
o grapefruitsap (zie rubriek 4.5).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Symptomatische hypotensie
Symptomatische hypotensie is zelden waargenomen bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie.Bij hypertensieve patiënten die met enalapril worden behandeld, is de kans groter dat symptomatische hypotensie optreedt als de patiënt hypovolemisch is, bijvoorbeeld in het geval van behandeling met diuretica, zoutbeperking in de voeding, dialyse, diarree of braken (zie rubriek 4.5). Symptomatische hypotensie is waargenomen bij patiënten met hartfalen, met of zonder geassocieerde nierinsufficiëntie. Dit komt vaker voor bij patiënten met ernstiger hartfalen, na het gebruik van hoge doses lisdiuretica , hyponatriëmie of nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten dient de behandeling onder medisch toezicht te worden gestart en dienen patiënten nauwlettend te worden gevolgd in geval van dosisaanpassing van enalapril en/of diuretica. Soortgelijke overwegingen gelden voor patiënten met hartischemie of cerebrovasculaire ziekte bij wie excessieve verlaging van de bloeddruk kan leiden tot een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident.
Als hypotensie optreedt, moet de patiënt in rugligging worden geplaatst en, indien nodig, een intraveneuze infusie van zoutoplossing krijgen. Een voorbijgaande hypotensieve respons is geen contra-indicatie voor verdere doses, die over het algemeen zonder problemen kunnen worden gegeven zodra de bloeddruk is gestegen na volumevergroting.
Bij sommige patiënten met hartfalen met normale of lage bloeddruk kan toediening van enalapril een verdere verlaging van de systemische bloeddruk veroorzaken. Dit effect is te verwachten en is over het algemeen geen reden voor stopzetting van de behandeling. Als hypotensie symptomatisch wordt, dosisverlaging en/of of stopzetting van het diureticum en/of enalapril kan nodig zijn.
Syndroom van sinusknoopdisfunctie
Bijzondere voorzichtigheid wordt aanbevolen bij het gebruik van lercanidipine bij patiënten met sinusknoopdisfunctiesyndromen (als er geen pacemaker is geïmplanteerd).
Linkerventrikeldisfunctie en cardiale ischemie
Hoewel gecontroleerde hemodynamische onderzoeken geen verslechtering van de ventriculaire functie hebben aangetoond, is voorzichtigheid geboden bij patiënten met linkerventrikeldisfunctie tijdens de behandeling met calciumkanaalblokkers. Het is aangetoond dat patiënten met cardiale ischemie een verhoogd cardiovasculair risico hebben tijdens behandeling met enkele kortwerkende dihydropyridines Hoewel lercanidipine een lange werkingsduur heeft, is voorzichtigheid geboden bij dergelijke patiënten.
In zeldzame gevallen kunnen sommige dihydropyridines precordiale pijn of angina pectoris veroorzaken. In zeer zeldzame gevallen kunnen deze aanvallen bij patiënten met reeds bestaande angina pectoris optreden met een grotere frequentie, duur of hevigheid. Er kunnen geïsoleerde gevallen van myocardinfarct worden waargenomen (zie rubriek 4.8).
Nierfalen
Bijzondere voorzichtigheid is geboden tijdens de beginfase van de behandeling met enalapril bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie Routinecontrole van serumkalium en creatinine maakt deel uit van de normale medische praktijk van deze patiënten.
Nierfalen is gemeld in verband met enalapril, met name bij patiënten met ernstige hartdisfunctie of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose.Als het onmiddellijk wordt herkend en adequaat wordt behandeld, is nierfalen in combinatie met enalapriltherapie in het algemeen reversibel.
Sommige hypertensieve patiënten zonder duidelijke reeds bestaande nierziekte hebben verhoogde bloedureum- en creatininespiegels ontwikkeld wanneer enalapril gelijktijdig met een diureticum werd toegediend. Een dosisverlaging van enalapril en/of stopzetting van het diureticum kan nodig zijn.Deze situatie zou de mogelijkheid van latente nierarteriestenose moeten verhogen (zie rubriek 4.4, Renovasculaire hypertensie).
Renovasculaire hypertensie
Er is een verhoogd risico op hypotensie en nierfalen wanneer patiënten met bilaterale nierarteriestenose of arteriestenose van slechts één functionerende nier worden behandeld met ACE-remmers serumcreatinine Bij deze patiënten dient de behandeling onder strikt medisch toezicht te worden gestart, met verlaagde doses en zorgvuldige titratie en monitoring van de nierfunctie.
Niertransplantatie
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van lercanidipine of enalapril bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Behandeling met Atover wordt daarom niet aanbevolen.
Leverinsufficiëntie
Het antihypertensieve effect van lercanidipine kan versterkt zijn bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Zelden worden ACE-remmers geassocieerd met een syndroom dat begint met cholestatische geelzucht of hepatitis en zich ontwikkelt tot fulminante levernecrose en soms tot de dood. Het mechanisme van dit syndroom is niet bekend. Patiënten die ACE-remmers krijgen en die geelzucht of een duidelijke verhoging van leverenzymen ontwikkelen, moeten stoppen met het gebruik van de ACE-remmer en passende medische aandacht krijgen.
Neutropenie / agranulocytose
Neutropenie/agranulocytose, trombocytopenie en anemie zijn gemeld bij patiënten die ACE-remmers kregen. Bij patiënten met een normale nierfunctie en zonder bijzondere risicofactoren komt neutropenie zelden voor. Enalapril dient met uiterste voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met vasculaire collageenziekte, bij immunosuppressieve therapie, bij allopurinol, procaïnamide of een combinatie van deze complicerende factoren, vooral als er een reeds bestaande nierfunctiestoornis is.Sommige van deze patiënten hebben een verminderde nierfunctie. ernstige infecties ontwikkelden die soms niet reageerden op intensieve antibioticatherapie.Als enalapril bij dergelijke patiënten wordt gebruikt, wordt periodieke controle van het aantal witte bloedcellen aanbevolen en moeten patiënten worden geïnformeerd over de noodzaak om tekenen van infectie te melden.
Overgevoeligheid / angioneurotisch oedeem
Gevallen van angio-oedeem van het gezicht, extremiteiten, lippen, tong, glottis en/of strottenhoofd zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met ACE-remmers, waaronder enalapril.Dit kan op elk moment tijdens de therapie gebeuren. In deze gevallen moet het gebruik van enalapril onmiddellijk worden gestaakt en moet passende controle worden ingesteld om ervoor te zorgen dat de symptomen verdwijnen voordat de patiënt wordt ontslagen. Zelfs in deze gevallen waarbij alleen de tong gezwollen was, zonder ademnood, kunnen patiënten langdurige observatie nodig hebben, aangezien behandeling met antihistaminica en corticosteroïden mogelijk niet voldoende is.
Zeer zelden zijn fatale voorvallen als gevolg van angio-oedeem geassocieerd met larynxoedeem of tongoedeem gemeld. Patiënten met betrokkenheid van de tong, glottis of strottenhoofd, vooral die met een voorgeschiedenis van ademhalingschirurgie, hebben meer kans op luchtwegobstructie.
Als er sprake is van betrokkenheid van de tong, glottis of strottenhoofd die obstructie van de luchtwegen zou kunnen veroorzaken, moet onmiddellijk een geschikte therapie worden gegeven, waaronder subcutane toediening van adrenaline in een verdunning van 1: 1000 (0,3 ml tot 0, 5 ml) en / of alle nodige maatregelen nemen om een patentluchtweg te verzekeren.
Een hogere incidentie van angio-oedeem is gemeld bij negroïde patiënten die ACE-remmers kregen dan bij niet-negroïde patiënten.
Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem dat geen verband houdt met behandeling met een ACE-remmer, kunnen een verhoogd risico lopen op angio-oedeem bij toediening van een ACE-remmer (zie rubriek 4.3).
Anafylactoïde reacties tijdens desensibilisatie van hymenoptera
Zelden hebben patiënten die ACE-remmers kregen tijdens desensibilisatie met hymenoptera-gif gevaarlijke anafylactoïde reacties ervaren. Deze reacties werden vermeden door de behandeling met een ACE-remmer voorafgaand aan elke desensibilisatiebehandeling tijdelijk te staken.
Anafylactoïde reacties tijdens aferese van lipoproteïne met lage dichtheid (LDL)
In zeldzame gevallen ondervonden patiënten die ACE-remmers kregen tijdens low-density lipoproteïne (LDL)-aferese met dextraansulfaat gevaarlijke anafylactoïde reacties.Deze reacties werden vermeden door de behandeling met ACE-remmers voorafgaand aan elke aferese tijdelijk te staken.
Hypoglykemie
Bij diabetespatiënten die worden behandeld met orale antidiabetica of insuline en die beginnen met de behandeling met ACE-remmers, moet hen worden geadviseerd zorgvuldig te controleren op hypoglykemie, vooral tijdens de eerste maand van gelijktijdig gebruik (zie rubriek 4.5).
Hoest
Hoesten is waargenomen bij het gebruik van ACE-remmers Deze hoest is normaal gesproken niet-productief, aanhoudend en verdwijnt na stopzetting van de behandeling. Door ACE-remmers geïnduceerde hoest moet worden overwogen als onderdeel van de differentiële diagnose van hoest.
Chirurgie / Anesthesie
Bij patiënten die een grote operatie ondergaan of tijdens anesthesie met middelen die hypotensie veroorzaken, remt enalapril de vorming van angiotensine II, secundair aan compenserende renineafgifte. Als hypotensie optreedt en wordt beschouwd als een gevolg van dit mechanisme, kan dit worden gecorrigeerd door het volume te vergroten.
Hyperkaliëmie
Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij sommige patiënten die werden behandeld met ACE-remmers, waaronder enalapril Risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliëmie zijn onder meer: nierfalen, verslechtering van de nierfunctie, leeftijd (> 70 jaar), diabetes mellitus, gelijktijdige voorvallen zoals uitdroging acuut hartfalen, metabole acidose en gelijktijdige inname van kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers, evenals "gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de serumkaliumspiegels kunnen verhogen ( bijv. heparine). Het gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica of kaliumbevattende zoutvervangers bij patiënten met een verminderde nierfunctie kan leiden tot een significante verhoging van het serumkalium.Hyperkaliëmie kan ernstige, soms fatale, aritmieën veroorzaken. Als gelijktijdig gebruik van enalapril en een van de bovengenoemde middelen is geïndiceerd, moeten ze met voorzichtigheid worden gebruikt en met frequente controle van het serumkalium.
Lithium
Het gecombineerde gebruik van lithium en enalapril wordt over het algemeen niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er zijn aanwijzingen dat gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) verhoogt. Dubbele blokkade van het RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Als dual block-therapie absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen worden gedaan onder toezicht van een specialist en met nauwgezette en frequente controle van de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten mogen niet gelijktijdig worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
CYP3A4-inductoren
CYP3A4-inductoren zoals anticonvulsiva (bijv. fenytoïne, carbamazepine) en rifampicine kunnen de serumspiegels van lercanidipine verlagen en daarom kan de werkzaamheid van het geneesmiddel lager zijn dan verwacht (zie rubriek 4.5).
etnische verschillen
Net als bij andere ACE-remmers lijkt enalapril minder effectief te zijn in het verlagen van de bloeddruk bij negroïde patiënten dan bij niet-negroïde patiënten, mogelijk omdat de plasmareninespiegels vaak lager zijn bij negroïde hypertensieve patiënten.
Zwangerschap
Het gebruik van Atover wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Behandeling met ACE-remmers, zoals enalapril, dient niet te worden gestart tijdens de zwangerschap Tenzij toediening van ACE-remmers essentieel wordt geacht, dienen patiënten die zwanger willen worden over te schakelen op antihypertensiva behandeling met ACE-remmers moet onmiddellijk worden gestopt en, indien nodig, alternatieve de therapie moet worden gestart zodra de zwangerschap is vastgesteld.
Het gebruik van lercanidipine wordt ook niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die mogelijk zwanger zijn (zie rubriek 4.6).
Voedertijd
Het gebruik van Atover wordt niet aanbevolen tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van deze combinatie zijn niet aangetoond bij kinderen.
Alcohol
Alcoholgebruik dient vermeden te worden aangezien dit het vaatverwijdende effect van antihypertensiva kan versterken (zie rubriek 4.5).
Lactose
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen Atover niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het antihypertensieve effect van Atover kan worden versterkt door andere hypotensiva, zoals diuretica, bètablokkers, alfablokkers en andere stoffen.
Bovendien werden de volgende interacties met de ene of de andere component van de associatie waargenomen.
Enalaprilmaleaat
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Gegevens uit klinische onderzoeken hebben aangetoond dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers of aliskiren geassocieerd is met een hogere frequentie van bijwerkingen, zoals hypotensie, hyperkaliëmie en verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) vergeleken met het gebruik van een enkelvoudig middel dat actief is op het RAAS-systeem (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).
Kaliumsparende diuretica of kaliumsupplementen
ACE-remmers verminderen door diuretica geïnduceerd kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers kunnen leiden tot een significante verhoging van de serumkaliumspiegel. Als gelijktijdig gebruik is geïndiceerd vanwege aangetoonde hypokaliëmie, moeten ze met voorzichtigheid worden gebruikt en met frequente controle van het serumkalium (zie rubriek 4.4).
Diuretica (thiaziden of lisdiuretica)
Eerdere behandeling met hooggedoseerde diuretica kan leiden tot hypovolemie en een risico op hypotensie bij het starten van de behandeling met enalapril (zie rubriek 4.4) De hypotensieve effecten kunnen worden verminderd door stopzetting van het diureticum, door het bloedvolume of de zoutinname te verhogen of door de behandeling te starten met een verlaagde dosis enalapril.
Andere antihypertensiva
Gelijktijdig gebruik met andere antihypertensiva kan de hypotensieve effecten van enalapril versterken. Gelijktijdig gebruik van nitroglycerine en andere nitraten of vaatverwijders kan leiden tot een verdere verlaging van de bloeddruk.
Lithium
Omkeerbare verhogingen van serumconcentraties en toxiciteit van lithium zijn gemeld bij gelijktijdige toediening met ACE-remmers. Gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica kan de serumlithiumconcentratie verder verhogen, wat resulteert in een verhoogd risico op lithiumtoxiciteit bij ACE-remmers.Het gebruik van enalapril met lithium wordt niet aanbevolen, maar als de combinatie noodzakelijk blijkt, moet zorgvuldige controle van de serumlithiumspiegels worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Tricyclische antidepressiva / antipsychotica / anesthetica / narcotica
Het gelijktijdig gebruik van sommige anesthetica, tricyclische antidepressiva en antipsychotica met ACE-remmers kan resulteren in een verdere verlaging van de bloeddruk (zie rubriek 4.4).
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), waaronder selectieve cyclo-oxygenase-2 (COX-2) remmers
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), waaronder selectieve cyclo-oxygenase-2-remmers (COX-2-remmers) kunnen de effecten van diuretica en andere antihypertensiva verminderen. Bijgevolg kunnen NSAID's en selectieve COX-2-remmers het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten of ACE-remmers verzwakken.
Gelijktijdige inname van NSAID's (inclusief COX-2-remmers) en angiotensine II-receptorantagonisten of ACE-remmers oefent een additief effect uit op de verhoging van het serumkalium en kan leiden tot een verslechtering van de nierfunctie. Deze effecten zijn over het algemeen reversibel. In zeldzame gevallen, acute nierfalen kan optreden, vooral bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (zoals ouderen of patiënten met hypovolemie, inclusief patiënten die met diuretica worden behandeld.) Gelijktijdige inname van de bovengenoemde geneesmiddelen moet daarom met voorzichtigheid worden behandeld bij patiënten met een gestoorde nierfunctie. Patiënten dienen voldoende gehydrateerd te zijn en de nierfunctie dient na het starten van de gelijktijdige therapie periodiek te worden gecontroleerd.
Goud
Nitritoïde reacties (symptomen zijn onder meer opvliegers, misselijkheid, braken en hypotensie) zijn zelden gemeld bij patiënten die werden behandeld met injecteerbaar goud (natriumaurothiomalaat) en gelijktijdige toediening van ACE-remmers, waaronder enalapril.
Sympathicomimetica
Sympathicomimetica kunnen de antihypertensieve effecten van ACE-remmers verminderen.
Antidiabeticum
Epidemiologische studies hebben gesuggereerd dat gelijktijdige toediening van ACE-remmers en antidiabetica (insuline, orale bloedglucoseverlagende middelen) het hypoglykemische effect van laatstgenoemde kan verhogen, met het risico op hypoglykemie.Deze gevallen lijken waarschijnlijker op te treden tijdens de eerste weken. van gecombineerde behandeling en bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Alcohol
Alcohol versterkt het hypotensieve effect van ACE-remmers.
Acetylsalicylzuur, trombolytica en? -Blockers
Enalapril kan veilig worden toegediend samen met acetylsalicylzuur (in cardiologische doses), trombolytica en?-blokkers.
Lercanidipine
CYP3A4-remmers
Aangezien lercanidipine wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4-enzym, kan gelijktijdige toediening van CYP3A4-remmers en -inductoren een interactie aangaan met het metabolisme en de eliminatie van lercanidipine.
Gelijktijdige toediening van lercanidipine met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, erytromycine, troleandomycine) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Een interactieonderzoek met ketoconazol, een krachtige remmer van CYP3A4, toonde een aanzienlijke toename van de plasmaspiegels van lercanidipine aan (een 15-voudige toename van het gebied onder de geneesmiddelconcentratie/tijd-curve, AUC, en een 8-voudige toename van Cmax. voor het S-lercanidipine-eutomeer).
Cyclosporine
Ciclosporine en lercanidipine mogen niet samen worden gebruikt (zie rubriek 4.3).
Na gelijktijdige toediening van lercanidipine en ciclosporine werd een verhoging van de plasmaspiegels van beide werkzame stoffen waargenomen. Een onderzoek bij jonge gezonde vrijwilligers heeft aangetoond dat wanneer ciclosporine 3 uur na inname van lercanidipine wordt toegediend, de plasmaspiegels van lercanidipine niet veranderen, terwijl de AUC van ciclosporine met 27% stijgt. Gelijktijdige toediening van lercanidipine met ciclosporine veroorzaakte een drievoudige verhoging van de plasmaspiegels van lercanidipine en een verhoging van 21% van de AUC van ciclosporine.
Grapefruit SAP
Lercanidipine mag niet samen met grapefruitsap worden ingenomen (zie rubriek 4.3).
Zoals met andere dihydropyridines, is lercanidipine gevoelig voor de metabole remming veroorzaakt door grapefruitsap, met als gevolg een toename van de systemische beschikbaarheid en een toename van het hypotensieve effect.
Alcohol
Alcoholgebruik dient vermeden te worden aangezien dit het vaatverwijdende effect van antihypertensiva kan versterken (zie rubriek 4.4).
CYP3A4-substraten
Voorzichtigheid is geboden wanneer lercanidipine samen met andere CYP3A4-substraten wordt ingenomen, zoals terfenadine, astemizol, klasse III-antiaritmica zoals amiodaron en kinidine.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van lercanidipine met CYP3A4-inductoren zoals anticonvulsiva (bijv. fenytoïne, carbamazepine) en rifampicine moet met voorzichtigheid gebeuren, aangezien het antihypertensieve effect kan worden verminderd en de bloeddruk vaker dan normaal moet worden gecontroleerd.
Digoxine
Bij patiënten die een chronische behandeling met ?-Methyldigoxine ondergingen, vertoonde gelijktijdige toediening van 20 mg lercanidipine geen farmacokinetische interactie. Gezonde vrijwilligers die met digoxine werden behandeld, vertoonden na toediening van 20 mg lercanidipine een gemiddelde toename van 33% van de Cmax van digoxine, terwijl de AUC en de renale klaring niet significant veranderden.Patiënten die gelijktijdig werden behandeld met digoxine om tekenen van digoxinetoxiciteit te detecteren.
midazolam
Bij oudere vrijwilligers verhoogde gelijktijdige orale toediening van 20 mg midazolam de absorptie van lercanidipine (ongeveer 40%) en verminderde de absorptiesnelheid (vertraagde tmax van 1,75 tot 3 uur).
Metoprolol
Bij gelijktijdige toediening van lercanidipine met metoprolol - a? -blokker die voornamelijk door de lever wordt geëlimineerd - bleef de biologische beschikbaarheid van metoprolol onveranderd, terwijl die van lercanidipine met 50% werd verminderd. Dit effect kan te wijten zijn aan de vermindering van de hepatische bloedstroom veroorzaakt door? -Blockers, dus het kan ook optreden bij andere geneesmiddelen van deze klasse. Niettemin kan lercanidipine veilig gelijktijdig met adrenerge receptorblokkers worden gebruikt.
cimetidine
De plasmaspiegels van lercanidipine veranderen niet significant bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met 800 mg cimetidine per dag, maar voorzichtigheid is geboden bij hogere doses, aangezien zowel de biologische beschikbaarheid van lercanidipine als het hypotensieve effect ervan kan toenemen.
Fluoxetine
Een interactiestudie met fluoxetine (een remmer van CYP2D6 en CYP3A4), uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers in de leeftijd van 65 ± 7 jaar (gemiddelde ± sd), toonde geen klinisch relevante verandering in de farmacokinetische eigenschappen van lercanidipine.
Simvastatine
Bij herhaalde gelijktijdige toediening van een dosis van 20 mg lercanidipine en 40 mg simvastatine veranderde de AUC van lercanidipine niet significant, terwijl de AUC van simvastatine met 56% toenam en die van zijn belangrijkste actieve metaboliet, het ?-hydroxyzuur, met 28%. Het is onwaarschijnlijk dat dergelijke variaties klinisch relevant zijn. Er wordt geen interactie verwacht als lercanidipine 's ochtends en simvastatine' s avonds wordt toegediend, zoals aangegeven voor dit geneesmiddel.
Warfarine
Gelijktijdige toediening van 20 mg lercanidipine door nuchtere gezonde vrijwilligers verandert de farmacokinetiek van warfarine niet.
Pediatrische populatie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Enalapril
Het gebruik van ACE-remmers (enalapril) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4) Het gebruik van ACE-remmers (enalapril) is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). 4.4).
Er is geen definitief epidemiologisch bewijs beschikbaar over het risico op teratogenese na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine verhoging van het risico kan echter niet worden uitgesloten. Tenzij toediening van ACE-remmers essentieel wordt geacht, dienen patiënten die van plan zijn zwanger te worden overschakelen op alternatieve antihypertensiva die veilig zijn voor gebruik tijdens de zwangerschap.Zodra de zwangerschap is vastgesteld, moet de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk worden gestaakt en, indien nodig, een alternatieve therapie worden gestart.
Blootstelling aan behandeling met ACE-remmers tijdens het tweede en derde trimester induceert foetale toxiciteit (verminderde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3). Er zijn gevallen van maternale oligohydramnion opgetreden, die vermoedelijk wijzen op een verminderde nierfunctie van de foetus en die contracturen van ledematen, craniofaciale deformaties en ontwikkeling van pulmonale hypoplasie kunnen veroorzaken.
Als blootstelling aan ACE-remmers heeft plaatsgevonden na het tweede trimester van de zwangerschap, wordt echografische controle van de nierfunctie en schedel aanbevolen.Kinderen van wie de moeder ACE-remmers heeft gebruikt, dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op het optreden van hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Lercanidipine
Studies uitgevoerd bij dieren die met lercanidipine werden behandeld, lieten geen teratogene effecten zien, die in plaats daarvan werden waargenomen bij het gebruik van andere dihydropyridineverbindingen.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling aan lercanidipine tijdens de zwangerschap, daarom wordt het gebruik tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden niet aanbevolen, tenzij effectieve anticonceptiemaatregelen zijn genomen.
Combinatie van enalapril en lercanidipine
Er zijn geen of weinig gegevens over het gebruik van de combinatie enalaprilmaleaat/lercanidipinehydrochloride bij zwangere vrouwen. Dierstudies zijn onvoldoende met betrekking tot reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van Atover is gecontra-indiceerd in het tweede en derde trimester van de zwangerschap.Het wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken.
Voedertijd
Enalapril
Beperkte farmacokinetische gegevens tonen zeer lage concentraties in moedermelk aan (zie rubriek 5.2). Hoewel deze concentraties klinisch niet relevant lijken, wordt het gebruik van enalapril bij borstvoeding niet aanbevolen voor premature baby's en in de eerste paar weken na de bevalling, vanwege het hypothetische risico op cardiovasculaire en renale effecten en omdat er onvoldoende klinische ervaring is.
Bij oudere zuigelingen kan enalapril, indien dit voor de moeder noodzakelijk wordt geacht, worden ingenomen tijdens de borstvoeding, maar in dit geval moet de zuigeling worden gevolgd voor mogelijke bijwerkingen.
Lercanidipine
De uitscheiding van lercanidipine in de moedermelk is niet bekend.
Combinatie van enalapril en lercanidipine
Daarom mag Atover niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
Vruchtbaarheid
Omkeerbare biochemische veranderingen in de kop van spermatozoa, die de bevruchting zouden kunnen belemmeren, zijn gemeld bij sommige patiënten die werden behandeld met calciumkanaalblokkers. In het licht van herhaalde mislukte in-vitrofertilisatie en bij gebrek aan andere verklaringen, is het mogelijk om de oorzaak toe te schrijven aan calciumkanaalblokkers.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Atover heeft een matige invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Voorzichtigheid is echter geboden aangezien symptomen zoals duizeligheid, asthenie, vermoeidheid en in zeldzame gevallen slaperigheid kunnen optreden (zie rubriek 4.8).
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van Atover is geëvalueerd in vijf dubbelblinde gecontroleerde klinische onderzoeken en in twee open-label langetermijnonderzoeken. In totaal kregen 1.141 patiënten Atover in een dosering van 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg en 20 mg/20 mg. De bijwerkingen van de combinatie zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die zijn waargenomen na eenmalige toediening van een of ander bestanddeel. De meest gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met Atover waren: hoesten (4,03%), duizeligheid (1,67%) en hoofdpijn (1,67%).
Tabeloverzicht van bijwerkingen
In de onderstaande tabel zijn bijwerkingen die zijn gemeld in klinische onderzoeken met toediening van Atover 10 mg / 10 mg, 20 mg / 10 mg en 20 mg / 20 mg en waarvoor een redelijk causaal verband is vastgesteld, weergegeven volgens de MedDRA-classificatie: zeer vaak (> 1/10), vaak (≥1 / 100 tot
Bijwerkingen die bij slechts één patiënt optreden, worden vermeld onder de frequentie zelden.
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.
Enalapril
De gemelde bijwerkingen van enalapril zijn:
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel:
Soms: anemie (inclusief aplastische en hemolytische vormen)
Zelden: neutropenie, verlaagd hemoglobine, verlaagd hematocriet, trombocytopenie, agranulocytose, beenmergfalen, pancytopenie, lymfadenopathie, auto-immuunziekten
Endocriene aandoeningen:
Niet bekend: syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH)
Metabolisme en voedingsstoornissen:
Soms: hypoglykemie (zie rubriek 4.4)
Zenuwstelselaandoeningen en psychiatrische stoornissen:
Vaak: hoofdpijn, depressie
Soms: verwardheid, slaperigheid, slapeloosheid, nervositeit, paresthesie, duizeligheid
Zelden: abnormale dromen, slaapstoornissen
Oogaandoeningen:
Zeer vaak: wazig zien
Hart- en vaataandoeningen:
Zeer vaak: duizeligheid
Vaak: hypotensie (inclusief orthostatische hypotensie), syncope, pijn op de borst, aritmie, angina pectoris, tachycardie
Soms: orthostatische hypotensie, hartkloppingen, myocardinfarct of cerebrovasculair accident*, mogelijk als gevolg van overmatige hypotensie bij hoogrisicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Zelden: fenomeen van Raynaud
* De incidentiecijfers in klinische onderzoeken waren vergelijkbaar tussen degenen die werden behandeld met placebo versus die met actieve controle.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zeer vaak: hoesten
Vaak: dyspneu
Soms: rinorroe, orofaryngeale pijn en dysfonie, bronchospasme/astma
Zelden: longinfiltraten, rhinitis, allergische alveolitis / eosinofiele pneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid
Vaak: diarree, buikpijn, smaakstoornis
Soms: ileus, pancreatitis, braken, dyspepsie, constipatie, anorexia, maagirritatie, droge mond, maagzweer
Zelden: stomatitis/afteuze ulceraties, glossitis
Zeer zelden: intestinaal angio-oedeem
Lever- en galaandoeningen:
Zelden: leverfalen, hepatitis - zowel hepatocellulair als cholestatisch, hepatitis met necrose, cholestase (inclusief geelzucht)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: uitslag, overgevoeligheid / angio-oedeem: gevallen van angioneurotisch oedeem van het gezicht, extremiteiten, lippen, tong, glottis en/of strottenhoofd zijn gemeld (zie rubriek 4.4)
Soms: diaforese, pruritus, urticaria, alopecia
Zelden: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom, exfoliatieve dermatitis, toxische epidermale necrolyse, pemphigus, erythroederma
Er is een symptoomcomplex gemeld dat enkele of alle van de volgende aandoeningen kan omvatten: koorts, serositis, vasculitis, myalgie/myositis, artralgie/artritis, positiviteit voor ANA, verhoogde BSE, eosinofilie en leukocytose. Mogelijkheid van het optreden van huiduitslag, lichtgevoeligheid of andere dermatologische manifestaties.
Nier- en urinewegaandoeningen:
Soms: nierfunctiestoornis, nierfalen, proteïnurie
Zelden: oligurie
Ziekten van het voortplantingssysteem en de borst:
Soms: impotentie
Zelden: gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: asthenie
Vaak: vermoeidheid
Soms: spierspasmen, opvliegers, tinnitus, malaise, koorts
Diagnostische toetsen:
Vaak: hyperkaliëmie, bloedcreatinine verhoogd
Soms: verhoogde uremie, hyponatriëmie
Zelden: verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedbilirubine.
Lercanidipine
De vaakst waargenomen bijwerkingen in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: hoofdpijn, duizeligheid, perifeer oedeem, tachycardie, hartkloppingen en opvliegers, die allemaal bij minder dan 1% van de patiënten optraden.
Aandoeningen van het immuunsysteem:
Zeer zelden: overgevoeligheid
Psychische stoornissen:
Zelden: slaperigheid
Zenuwstelselaandoeningen:
Soms: hoofdpijn, duizeligheid
Cardiale pathologieën:
Soms: tachycardie, hartkloppingen
Zelden: angina pectoris
Vasculaire pathologieën:
Soms: opvliegers
Zeer zelden: syncope
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zelden: misselijkheid, dyspepsie, diarree, buikpijn, braken
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zelden: huiduitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden: myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zelden: polyurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms: perifeer oedeem
Zelden: asthenie, vermoeidheid
Spontane meldingen die tijdens postmarketingervaring zijn ontvangen, zijn zeer zelden gemeld (gingivale hypertrofie, reversibele verhogingen van de serumspiegels van levertransaminasen, hypotensie, urinaire frequentie en pijn op de borst.
Sommige dihydropyridines kunnen in zeldzame gevallen lokale precordiale pijn of angina pectoris veroorzaken. Zeer zelden kan een verhoging van de frequentie, duur of ernst van deze aanvallen optreden bij patiënten met reeds bestaande angina pectoris. Er kunnen geïsoleerde gevallen van een myocardinfarct optreden.
Er zijn geen nadelige effecten van lercanidipine op de bloedglucose- of serumlipidespiegels.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Tijdens postmarketingervaring zijn enkele gevallen van opzettelijke overdosering gemeld bij toediening van enalapril/lercanidipine in doses van 100 tot 1.000 mg waarbij ziekenhuisopname noodzakelijk was. zijn ook veroorzaakt door de gelijktijdige toediening van hoge doses van andere geneesmiddelen (bijv. -blokkers).
Symptomen van overdosering met enalapril en lercanidipine afzonderlijk ingenomen:
De belangrijkste symptomen van overdosering die tot nu toe met enalapril zijn gemeld, zijn uitgesproken hypotensie (ongeveer zes uur na inname van de tabletten), gelijktijdig met blokkering van het renine-angiotensinesysteem en stupor Symptomen die gepaard gaan met een overdosis ACE-remmers kunnen circulatoire shock, elektrolytstoornissen zijn. , nierfalen, hyperventilatie, tachycardie, palpitaties, bradycardie, duizeligheid, angst en hoesten Na inname van enalapril 300 mg en 440 mg zijn de serumspiegels van enalaprilaat respectievelijk 100 en 200 keer hoger, normaal waargenomen na therapeutische doses.
Net als bij andere dihydropyridines kan een overdosis lercanidipine buitensporige perifere vasodilatatie veroorzaken met duidelijke hypotensie en reflextachycardie.
Behandeling van gevallen van een overdosis enalapril en lercanidipine afzonderlijk ingenomen:
De aanbevolen behandeling voor een overdosis enalapril is een intraveneuze infusie van zoutoplossing. In aanwezigheid van hypotensie moet de patiënt in een antishockpositie worden geplaatst. Indien beschikbaar kan ook een behandeling met angiotensine II-infusie worden overwogen. / of intraveneuze catecholamines. Als de inname van de tabletten recent is, dienen adequate maatregelen te worden genomen om enalaprilmaleaat te elimineren (bijv. braken opwekken, maagspoeling, toediening van sorptiemiddelen of natriumsulfaat). Enalaprilaat kan door hemodialyse uit de bloedsomloop worden verwijderd (zie rubriek 4.4) In geval van therapieresistente bradycardie is het gebruik van een pacemaker geïndiceerd. Controleer continu vitale functies, serumelektrolyten en creatinine.
Bij lercanidipine kan in gevallen van ernstige hypotensie, bradycardie en bewustzijnsverlies cardiovasculaire ondersteuning via intraveneuze atropine nodig zijn om bradycardie tegen te gaan.
Gezien de langdurige farmacologische werking van lercanidipine, dient de cardiovasculaire status van patiënten die een overdosis hebben genomen gedurende ten minste 24 uur te worden gecontroleerd. Er is geen informatie over het nut van dialyse. Aangezien het geneesmiddel zeer lipofiel is, is het zeer onwaarschijnlijk dat plasmaspiegels indicatief zijn voor de duur van de risicofase. Dialyse is mogelijk niet effectief.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
ACE-remmers en calciumantagonisten: enalapril en lercanidipine.
ATC-code: C09BB02.
Atover is een vaste combinatie van een ACE-remmer (enalapril) en een calciumkanaalblokker (lercanidipine), twee antihypertensiva met complementaire werkingsmechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.
Enalapril
Enalaprilmaleaat is het maleaatzout van enalapril, een derivaat van twee aminozuren, L-alanine en L-proline. Het angiotensineconverterende enzym (ACE) is een peptidyldipeptidase dat de omzetting van angiotensine I in de drukwerkende stof angiotensine II katalyseert.Na absorptie wordt enalapril gehydrolyseerd tot enalaprilaat, dat ACE remt. Remming van ACE resulteert in een verlaging van de plasma-angiotensine II-spiegels, met een toename van de plasmarenine-activiteit (vanwege de verwijdering van de negatieve feedback die wordt uitgeoefend op de afgifte van renine) en een afname van de aldosteronsecretie.
Aangezien ACE identiek is aan kininase II, kan enalapril ook de afbraak van bradykinine, een krachtig vaatverwijdend peptide, remmen. De rol van dit mechanisme in de therapeutische effecten van enalapril is echter nog niet bekend.
Hoewel het mechanisme waarmee enalapril de bloeddruk verlaagt voornamelijk wordt toegeschreven aan onderdrukking van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, veroorzaakt enalapril antihypertensieve effecten, zelfs bij patiënten met verlaagde reninespiegels.
Toediening van enalapril aan hypertensieve patiënten leidt tot een verlaging van zowel liggende als staande bloeddruk, zonder een significante verhoging van de hartslag.
Symptomatische orthostatische hypotensie komt zelden voor.Bij sommige patiënten kan het enkele weken duren voordat de bloeddruk optimaal onder controle is.Plotselinge stopzetting van enalapril is niet in verband gebracht met een snelle stijging van de bloeddruk.
De werkzaamheid van het remmen van de ACE-activiteit begint normaal gesproken 2 tot 4 uur na orale toediening van een enkele dosis enalapril Het begin van de antihypertensieve activiteit wordt gewoonlijk na 1 uur waargenomen en de maximale activiteit wordt bereikt binnen 4 uur - 6 uur na toediening. De duur van het effect hangt af van de dosis; bij de aanbevolen dosis houden de hemodynamische en antihypertensieve effecten echter ten minste 24 uur aan.
Uit hemodynamische onderzoeken bij patiënten met essentiële hypertensie werd gevonden dat de verlaging van de bloeddruk gepaard gaat met een verlaging van de perifere arteriële weerstand, met een toename van het hartminuutvolume en geen of minimale verandering in de hartslag. Na toediening van enalapril trad een toename van de renale bloedstroom op, terwijl de glomerulaire filtratiesnelheid onveranderd bleef. Er waren geen tekenen van water- of natriumretentie. Bij patiënten met een verminderde glomerulaire filtratiesnelheid voorafgaand aan de behandeling, is deze snelheid echter over het algemeen verhoogd.
Afnames van albuminurie, urinaire IgG-excretie en totale proteïnurie zijn waargenomen in kortdurende klinische onderzoeken bij diabetische en niet-diabetische nierpatiënten na toediening van enalapril.
Twee grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combinatie met Ramipril Global Endpoint Trial) en VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hebben het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een antagonist van de angiotensine II-receptor.
ONTARGET is een onderzoek dat is uitgevoerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen, of diabetes mellitus type 2 die gepaard gaan met aanwijzingen voor orgaanschade. VA NEPHRON-D is een studie uitgevoerd bij patiënten met type 2 diabetes mellitus en diabetische nefropathie.
Deze onderzoeken hebben geen significant gunstig effect op de nier- en/of cardiovasculaire uitkomsten en mortaliteit aangetoond, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acuut nierletsel en/of hypotensie werd waargenomen in vergelijking met monotherapie. Deze resultaten zijn ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten, gezien hun vergelijkbare farmacodynamische eigenschappen. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten mogen daarom niet gelijktijdig worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) is een onderzoek gericht op het verifiëren van het voordeel van het toevoegen van aliskiren aan de standaardtherapie van een ACE-remmer of angiotensine II-receptorantagonist bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronische nierziekte , hart- en vaatziekten, of beide. De studie werd voortijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen. Cardiovasculaire sterfte en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskiren-groep dan in de placebogroep en bijwerkingen en ernstige bijwerkingen die van belang zijn (hyperkaliëmie) , hypotensie en nierdisfunctie) werden vaker gemeld in de aliskiren-groep dan in de placebogroep.
Lercanidipine
Lercanidipine is een calciumantagonist van de dihydropyridinegroep en remt de calciumstroom door het celmembraan van gladde spieren en het hart. Het mechanisme van zijn antihypertensieve werking is te wijten aan een direct ontspannend effect op vasculaire gladde spieren, met als gevolg een vermindering van de totale perifere weerstand. Ondanks zijn korte plasmahalfwaardetijd heeft lercanidipine, dankzij zijn hoge verdelingscoëfficiënt in het membraan, een langdurige antihypertensieve activiteit en veroorzaakt het geen negatieve inotrope effecten vanwege zijn hoge vasculaire selectiviteit.
Aangezien door lercanidipine geïnduceerde vasodilatatie geleidelijk optreedt, is acute hypotensie met reflextachycardie slechts zelden opgetreden bij hypertensieve patiënten.
Net als bij andere asymmetrische 1,4-dihydropyridines is de antihypertensieve activiteit van lercanidipine voornamelijk te danken aan zijn (S)-enantiomeer.
Enalapril / Lercanidipine
De combinatie van deze twee stoffen heeft een additief antihypertensief effect dat de bloeddruk meer verlaagt dan het gebruik van de afzonderlijke componenten.
- Bij meer dan 10 mg / 10 mg
In een dubbelblinde klinische fase III-studie bij 342 patiënten die onvoldoende onder controle waren met 10 mg lercanidipine monotherapie (PAD, diastolische bloeddruk, zittend 95-114 mmHg en PAS, systolische bloeddruk, 140-189 mmHg), na 12 weken dubbel- blinde behandeling was de verlaging van de systolische bloeddruk 5,4 mmHg groter met de combinatie enalapril 10 mg / lercanidipine 10 mg vergeleken met lercanidipine 10 mg monotherapie (-7,7 mmHg vs - 2,3 mmHg, p 140/90 mmHg: titratie werd uitgevoerd in 133 van 221 patiënten en PAD was genormaliseerd na titratie in 1/3 van de gevallen.
- Bij meer dan 20 mg / 10 mg
In een dubbelblinde klinische fase III-studie bij 327 patiënten die onvoldoende onder controle waren met enalapril 20 mg monotherapie (PAD, diastolische bloeddruk zittend 95-114 mmHg en PAS, systolische bloeddruk 140-189 mmHg), i patiënten behandeld met enalapril 20 mg / lercanidipine 10 mg bereikte een significant grotere verlaging van de systolische en diastolische bloeddruk dan die waargenomen bij patiënten die monotherapie kregen, zowel voor PAS (-9,8 vs -6,7 mmHg, p = 0,013) als voor PAD (-9,2 vs -7,5 mmHg, p = 0,015). Het percentage patiënten dat reageerde op behandeling met combinatietherapie was niet-statistisch significant hoger dan monotherapie voor zowel PAD (53% vs 43%, p = 0,076) en PAS (41% vs 33%, p = 0,116), evenals het percentage patiënten in combinatietherapie met genormaliseerde druk voor PAD (48% vs 37%, p = 0,055) en voor PAS (33% vs 28) was hoger in een niet-statistisch significante maatstaf, %, p = 0,325).
- Bij meer dan 20 mg / 20 mg
In een dubbelblinde, gerandomiseerde, actief gecontroleerde, placebogecontroleerde factoriële studie bij 1039 patiënten met matige hypertensie (bloeddruk gemeten in zittende positie in de medische PAD-studie: 100-109 mmHg, PAS thuisbloeddruk van PAD ≥ 85 mmHg), hadden de patiënten die enalapril 20 mg / lercanidipine 20 mg kregen significant grotere verlagingen van PAS en PAD, zowel thuis gemeten als in de praktijk gemeten, vergeleken met placebo (p
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Er werden geen farmacokinetische interacties waargenomen tijdens gelijktijdige toediening van enalapril en lercanidipine.
Farmacokinetische eigenschappen van enalapril
Absorptie
Oraal enalapril wordt snel geabsorbeerd en de maximale serumconcentratie wordt binnen één uur na toediening bereikt. Op basis van de hoeveelheid die in de urine wordt uitgescheiden, is de absorptiesnelheid van enalapril uit oraal enalaprilmaleaat ongeveer 60%. De absorptie van oraal enalapril wordt niet beïnvloed door de aanwezigheid van voedsel in het maagdarmkanaal.
Verdeling
Na absorptie wordt oraal enalapril snel en uitgebreid gehydrolyseerd tot enalaprilaat, een krachtige remmer van het angiotensineconverterende enzym. De piekserumconcentratie van enalaprilaat treedt ongeveer 4 uur na een orale dosis enalaprilmaleaat op. De effectieve accumulatiehalfwaardetijd van enalaprilaat na meerdere doses oraal enalapril is 11 uur. Bij patiënten met een normale nierfunctie is de steady-state-concentratie van enalaprilaat werd bereikt na vier dagen behandeling.
In het therapeutisch relevante concentratiebereik is de binding van enalaprilaat aan humane plasma-eiwitten niet hoger dan 60%.
Biotransformatie
Behalve de conversie naar enalaprilaat, is er geen significant bewijs voor het metabolisme van enalapril.
Eliminatie
Enalaprilaat wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden.De belangrijkste bestanddelen in de urine zijn enalaprilaat, dat 40% van de dosis uitmaakt, en onveranderd enalapril (ongeveer 20%).
Nierfalen
De blootstelling aan enalapril en enalaprilaat neemt toe bij patiënten met nierinsufficiëntie Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 40-60 ml/min) was de steady-state AUC van enalaprilaat ongeveer tweemaal die van patiënten met een normale nierfunctie na toediening van 5 mg eenmaal daags In aanwezigheid van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≤ 30 ml/min) wordt de AUC ongeveer 8-voudig verhoogd. Bij deze niveaus van nierinsufficiëntie wordt de effectieve halfwaardetijd van enalaprilaat na meerdere doses enalaprilmaleaat verlengd en wordt de tijd tot steady-state verlengd (zie rubriek 4.2).
Enalaprilaat kan door hemodialyse uit de algemene bloedsomloop worden verwijderd.De dialyseklaring is 62 ml/min.
Voedertijd
Na een enkelvoudige orale dosis van 20 mg die postpartum aan vijf vrouwen werd toegediend, was de gemiddelde piekplasma-enalapril in melk 1,7 mcg/l (bereik 0,54-5,9 mcg/l) tussen 4 en 6 uur na toediening. De gemiddelde plasmapiek van enalaprilaat was 1,7 mcg/l (bereik 1,2 tot 2,3 mcg/l); de pieken deden zich gedurende de 24 uur op verschillende tijdstippen voor. Op basis van gegevens van piekmelkniveaus zou de geschatte maximale inname van een zuigeling die uitsluitend borstvoeding krijgt ongeveer 0,16% van de voor het gewicht van de moeder aangepaste dosis zijn. Een vrouw die enalapril in een dosis van 10 mg per dag oraal gedurende 11 maanden gebruikt, heeft een piek van enalaprilmelk plasma van 2 mcg/l 4 uur na dosering en een piek enalaprilaat plasma van 0,75 mcg/l ongeveer 9 uur na dosering De totale hoeveelheid enalapril en enalaprilaat gedetecteerd in melk gedurende 24 uur was respectievelijk 1,44 mcg/l en 0,63 mcg/l De niveaus van enalaprilaat in melk waren niet detecteerbaar (
Farmacokinetische eigenschappen van lercanidipine
Absorptie
Lercanidipine wordt volledig geabsorbeerd na orale toediening en de plasmapiek wordt bereikt na ongeveer 1,5 - 3 uur.
De twee enantiomeren van lercanidipine vertonen een vergelijkbaar plasmaspiegelprofiel: de tijd die nodig is om de maximale plasmaconcentratie te verkrijgen is identiek, de maximale plasmaconcentratie en AUC zijn gemiddeld 1,2 keer hoger voor de (S)-enantiomeer. De eliminatiehalfwaardetijd van de twee enantiomeren is in wezen hetzelfde.Er werd geen "in vivo" interconversie van de enantiomeren waargenomen.
Vanwege het verhoogde first-pass metabolisme is de absolute biologische beschikbaarheid van lercanidipine, oraal toegediend aan gevoede patiënten, ongeveer 10%; deze wordt verminderd tot een derde bij toediening aan gezonde vrijwilligers in nuchtere toestand.
De orale beschikbaarheid van lercanidipine wordt verviervoudigd wanneer het tot 2 uur na een vetrijke maaltijd wordt ingenomen. Daarom moet het medicijn vóór de maaltijd worden ingenomen.
Verdeling
Distributie van plasma naar weefsels en organen is snel en uitgebreid.
De mate van binding van lercanidipine aan plasma-eiwitten is hoger dan 98%. Bij patiënten met ernstige nier- of leverdisfunctie zijn de plasma-eiwitspiegels verlaagd en kan de vrije fractie van het geneesmiddel toenemen.
Biotransformatie
Lercanidipine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4; het medicijn werd niet gevonden in urine of ontlasting. Het wordt voornamelijk omgezet in inactieve metabolieten en ongeveer 50% van de dosis wordt uitgescheiden in de urine.
experimenten "in vitro"Met humane levermicrosomen is aangetoond dat lercanidipine een bescheiden remming van de twee enzymen CYP3A4 en CYP2D6 uitoefent bij concentraties die 160 en 40 keer hoger zijn dan die welke worden bereikt op de piek in plasma na toediening van een dosis van 20 mg.
Bovendien hebben interactiestudies bij mensen aangetoond dat lercanidipine de plasmaspiegels van midazolam, een typisch substraat van CYP3A4, of van metoprolol, een typisch substraat van CYP2D6, niet wijzigt. de biotransformatie van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 of CYP2D6.
Eliminatie
Eliminatie vindt hoofdzakelijk plaats door biotransformatie.
Er werd een gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van 8-10 uur berekend en vanwege de hoge binding aan lipidemembranen heeft de therapeutische activiteit een duur van 24 uur.Er werd geen accumulatie gevonden na herhaalde toediening.
Lineariteit / niet-lineariteit
Orale toediening van lercanidipine leidt tot plasmaspiegels die niet recht evenredig zijn met de dosis (niet-lineaire kinetiek). Na 10, 20 of 40 mg werden piekplasmaconcentraties van 1: 3: 8 en AUC van 1: 4: 18 waargenomen, wat wijst op progressieve verzadiging van het first-pass metabolisme. Bijgevolg neemt de beschikbaarheid toe met toenemende dosis.
Aanvullende informatie over speciale populaties
Bij oudere patiënten en bij patiënten met een lichte tot matige nier- of leverfunctiestoornis was het farmacokinetische gedrag van lercanidipine vergelijkbaar met dat waargenomen bij de algemene patiëntenpopulatie. Hogere niveaus van het geneesmiddel (ongeveer 70%) werden gevonden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of bij dialysepatiënten. Bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis is een toename van de systemische biologische beschikbaarheid van lercanidipine waarschijnlijk, aangezien het geneesmiddel normaal gesproken uitgebreid wordt gemetaboliseerd in de lever.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Enalapril combinatie: lercanidipine
De potentiële toxiciteit van de vaste combinatie enalapril en lercanidipine werd onderzocht bij ratten na orale toediening gedurende 3 maanden en in twee genotoxiciteitstesten De combinatie veranderde het toxicologische profiel van de afzonderlijke componenten niet.
Voor de twee componenten (enalapril en lercanidipine) zijn de volgende gegevens beschikbaar.
Enalapril
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Onderzoek naar reproductietoxiciteit heeft aangetoond dat enalapril geen effect heeft op de vruchtbaarheid en reproductieve functies bij ratten en geen teratogene effecten heeft. De verbinding passeert de placenta en wordt uitgescheiden in de melk Van de categorie ACE-remmers is aangetoond dat ze nadelige effecten hebben op de uiteindelijke ontwikkeling van de foetus, resulterend in foetale dood en effecten aangeboren, met name in de schedel Gevallen van foetotoxiciteit, intra-uteriene groeivertraging en doorgankelijkheid van de ductus arteriosus zijn ook gemeld. Deze ontwikkelingsanomalieën worden gedeeltelijk toegeschreven aan een "directe werking van ACE-remmers op het renine-angiotensinesysteem van de foetus en gedeeltelijk aan ischemie als gevolg van maternale hypotensie, evenals aan dalingen in bloed stromen foetaal-placentaal bloed en de doorgang van zuurstof/voedingsstoffen naar de foetus.
Lercanidipine
Niet-klinische gegevens toonden geen speciaal risico voor mensen aan. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
De belangrijke effecten die werden waargenomen in langetermijnstudies bij ratten en honden hielden direct of indirect verband met de bekende effecten van hoge doses calciumkanaalblokkers, die voornamelijk een overdreven farmacodynamische activiteit weerspiegelen.
Behandeling met lercanidipine had geen invloed op de vruchtbaarheid of de algemene voortplantingsfuncties bij ratten, maar bij toediening in hoge doses veroorzaakte het pre- en post-implantatieverliezen en vertraagde de ontwikkeling van de foetus. Er waren geen aanwijzingen voor teratogenese bij ratten en konijnen, maar andere dihydropyridines vertoonden teratogene effecten bij dieren. Bij toediening in hoge doses (12 mg/kg/dag) tijdens de bevalling veroorzaakte lercanidipine dystokie.
De distributie van lercanidipine en/of zijn metabolieten bij drachtige dieren en hun uitscheiding in de moedermelk zijn niet geëvalueerd.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern:
lactosemonohydraat;
microkristallijne cellulose;
natriumcarboxymethylzetmeel type A;
povidon K30;
natriumwaterstofcarbonaat;
magnesium stearaat.
Coatingfilm:
hypromellose 5 cP;
titaandioxide (E171);
talk;
macrogol 6000;
chinolinegeel (E104);
geel ijzeroxide (E172).
06.2 Incompatibiliteit
Niet toepasbaar.
06.3 Geldigheidsduur
2 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de originele verpakking om het uit de buurt van licht en vocht te houden.Bewaren beneden 25°C.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Polyamide-aluminium-PVC / aluminium blister.
Verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 en 100 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RECORDATI Chemical and Pharmaceutical Industries S.p.A. - Via Matteo Civitali 1 - 20148 Milaan.
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ATOVER 20 mg / 10 mg filmomhulde tabletten - 7 tabletten AIC n. 038576120
ATOVER 20 mg / 10 mg filmomhulde tabletten - 14 tabletten AIC n. 038576132
ATOVER 20 mg / 10 mg filmomhulde tabletten - 28 tabletten AIC n. 038576144
ATOVER 20 mg / 10 mg filmomhulde tabletten - 30 tabletten AIC n. 038576157
ATOVER 20 mg / 10 mg filmomhulde tabletten - 35 tabletten AIC n. 038576169
ATOVER 20 mg / 10 mg filmomhulde tabletten - 42 tabletten AIC n. 038576171
ATOVER 20 mg / 10 mg filmomhulde tabletten - 50 tabletten AIC n. 038576183
ATOVER 20 mg / 10 mg filmomhulde tabletten - 56 tabletten AIC n. 038576195
ATOVER 20 mg / 10 mg filmomhulde tabletten - 90 tabletten AIC n. 038576207
ATOVER 20 mg / 10 mg filmomhulde tabletten - 98 tabletten AIC n. 038576219
ATOVER 20 mg / 10 mg filmomhulde tabletten - 100 tabletten AIC n. 038576221
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 12 februari 2009
Datum van de meest recente verlenging: 25 juli 2011
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
22/09/2015
.jpg)
