Actieve ingrediënten: Rivaroxaban
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten
Xarelto-bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten
- Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten
- Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten, Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Xarelto gebruikt? Waar is het voor?
Xarelto bevat de werkzame stof rivaroxaban en wordt gebruikt bij volwassenen om de vorming van bloedstolsels in de aderen te voorkomen na een heup- of knievervangende operatie. Uw arts heeft u dit geneesmiddel voorgeschreven omdat er na een operatie een verhoogd risico is op vorming van bloedstolsels in het bloed.
Xarelto behoort tot de groep geneesmiddelen die antitrombotica worden genoemd. De werking ervan is te danken aan de blokkering van de stollingsfactor (Factor Xa) en dus aan de vermindering van de neiging van het bloed om stolsels te vormen.
Contra-indicaties Wanneer Xarelto niet mag worden gebruikt
Gebruik Xarelto niet
- als u allergisch bent voor rivaroxaban of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6)
- als u overmatig bloedt (bloeding)
- als u een ziekte of aandoening heeft in een deel van het lichaam die het risico op ernstige bloedingen verhoogt (bijv. maagzweren, wonden of bloedingen in de hersenen, recente hersen- of oogchirurgie)
- als u geneesmiddelen gebruikt om stolling te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatran, apixaban of heparines), behalve als u uw antistollingstherapie verandert of wanneer u heparines krijgt via een veneuze of arteriële katheter om deze open te houden.
- als u een leverziekte heeft die het risico op bloedingen verhoogt,
- tijdens zwangerschap of borstvoeding
Neem Xarelto niet in en vertel het uw arts als een van de beschreven aandoeningen op u van toepassing is.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Xarelto inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Xarelto inneemt
Wees extra voorzichtig met Xarelto
- als u een verhoogd risico op bloedingen heeft, wat kan optreden in situaties zoals:
- matige of ernstige nierziekte, omdat de nierfunctie de hoeveelheid actief geneesmiddel in het lichaam kan veranderen
- als u andere geneesmiddelen gebruikt om bloedstolling te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatran, apixaban of heparine), als u van antistollingsbehandeling verandert of terwijl u heparine gebruikt via een veneuze of arteriële katheter om deze open te houden (zie rubriek "Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?" )
- bloedingsstoornissen
- zeer hoge bloeddruk, niet onder controle met medicijnen
- aandoeningen van de maag of darmen die bloedingen kunnen veroorzaken, zoals ontsteking van de darmen of maag, of ontsteking van de slokdarm, bijvoorbeeld veroorzaakt door gastro-oesofageale refluxziekte (ziekte waarbij de zuurgraad van de maag weer omhoog gaat in de slokdarm)
- een aandoening van de bloedvaten in de achterkant van het oog (retinopathie)
- een longziekte met vergrote, met pus gevulde bronchiën (bronchiëctasie) of een eerdere bloeding uit uw longen
Als een van het bovenstaande op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts voordat u Xarelto inneemt. Uw arts zal beslissen of u met dit geneesmiddel moet worden behandeld en of u onder strikte observatie moet worden gehouden.
Xarelto wordt niet aanbevolen na een operatie aan een heupfractuur.
Als een operatie het gebruik van een katheter of injectie in de wervelkolom omvat (bijvoorbeeld voor epidurale of spinale anesthesie voor pijnverlichting):
- Het is erg belangrijk dat u Xarelto precies op de door uw arts aangegeven tijden inneemt
- vertel het uw arts onmiddellijk in geval van gevoelloosheid of zwakte in de benen of darm- of blaasstoornissen aan het einde van de anesthesie, omdat in dit geval dringend moet worden ingegrepen.
Kinderen en adolescenten
Xarelto wordt niet aanbevolen voor patiënten jonger dan 18 jaar. Er is onvoldoende informatie over het gebruik bij kinderen en adolescenten.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Xarelto . veranderen?
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
- Als u neemt:
- sommige geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), tenzij ze alleen op de huid worden aangebracht
- sommige antivirale geneesmiddelen voor hiv/aids (bijv. ritonavir)
- andere geneesmiddelen die worden gebruikt om de bloedstolling te remmen (bijv. enoxaparine, clopidogrel of vitamine K-antagonisten zoals warfarine en acenocoumarol)
- ontstekingsremmende en pijnstillende geneesmiddelen (bijv. naproxen of acetylsalicylzuur)
- dronedarone, een geneesmiddel voor de behandeling van atriumfibrilleren
Als een van de beschreven aandoeningen op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts voordat u Xarelto inneemt, aangezien het effect van Xarelto kan worden versterkt.Uw arts zal beslissen of u met dit geneesmiddel moet worden behandeld en of u nauwlettend moet worden gecontroleerd.
Als uw arts denkt dat u een verhoogd risico heeft op het ontwikkelen van maag- of darmzweren, kan hij een preventieve behandeling van maagzweren voorschrijven.
- Als u neemt:
- sommige geneesmiddelen om epilepsie te behandelen (fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital)
- sint-janskruid (Hypericum perforatum), een kruidengeneesmiddel voor depressie,
- rifampicine, een antibioticum
Als een van het bovenstaande op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts voordat u Xarelto inneemt, aangezien de effecten van Xarelto verminderd kunnen zijn. Uw arts zal beslissen of u met Xarelto moet worden behandeld en of u nauwlettend moet worden geobserveerd.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Xarelto niet als u zwanger bent of borstvoeding geeft.Als de kans bestaat dat u zwanger wordt, gebruik dan een betrouwbare anticonceptiemethode terwijl u Xarelto gebruikt. Als u zwanger wordt terwijl u dit geneesmiddel gebruikt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts, die zal beslissen hoe u de behandeling voortzet.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Xarelto kan duizeligheid (vaak voorkomende bijwerking) of flauwvallen (soms voorkomende bijwerking) veroorzaken (zie rubriek 4, "Mogelijke bijwerkingen"). Als deze symptomen optreden, rijd dan niet en bedien geen machines.
Xarelto bevat lactose.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Xarelto gebruikt: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Welke dosis te nemen?
De aanbevolen dosering is één tablet (10 mg) eenmaal per dag.
Slik de tablet bij voorkeur door met wat water.
Xarelto kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u moeite heeft om de tablet in zijn geheel door te slikken, vraag dan uw arts hoe u Xarelto anders moet innemen. De tablet kan vlak voor inname worden fijngemaakt en gemengd met een beetje water of als appelmoes.
Indien nodig kan uw arts u de fijngemaakte Xarelto-tablet toedienen via een slangetje dat in uw maag wordt ingebracht.
Wanneer moet u Xarelto innemen?
Neem de eerste tablet 6 - 10 uur na de operatie.
Neem vervolgens één tablet per dag totdat uw arts u zegt te stoppen.
Probeer de tabletten altijd op hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen, zodat u ze gemakkelijker kunt onthouden.
Als u een grote heupoperatie heeft ondergaan, moet u de tabletten gewoonlijk 5 weken innemen.
Als u een grote knieoperatie heeft gehad, moet u de tabletten gewoonlijk 2 weken innemen.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Xarelto heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Xarelto heeft ingenomen dan u zou mogen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u te veel Xarelto-tabletten heeft ingenomen. Als u te veel Xarelto heeft ingenomen, neemt het risico op bloedingen toe.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Xarelto in te nemen
Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Neem de volgende tablet de volgende dag en ga dan verder met één tablet per dag, zoals voorheen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van Xarelto
Stop niet met het innemen van Xarelto zonder eerst met uw arts te overleggen, omdat Xarelto voorkomt dat zich een ernstige aandoening ontwikkelt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Xarelto
Zoals alle geneesmiddelen kan Xarelto bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Net als andere vergelijkbare geneesmiddelen (antitrombotica) kan Xarelto mogelijk levensbedreigende bloedingen veroorzaken Ernstige bloedingen kunnen een plotselinge daling van de bloeddruk (shock) veroorzaken In sommige gevallen is het mogelijk dat er geen bloeding optreedt.
Mogelijke bijwerkingen die kunnen wijzen op een bloeding:
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
- langdurig of overmatig bloedverlies
- ongebruikelijke zwakte, vermoeidheid, bleke huid, duizeligheid, hoofdpijn, zwelling van onbekende oorsprong, kortademigheid, pijn op de borst of angina pectoris, wat tekenen kunnen zijn van bloeding,
Uw arts kan besluiten u nauwlettend te volgen of het type behandeling te veranderen.
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
- bloeding in de maag of darmen, urogenitale bloeding (inclusief bloed in de urine en hevige menstruatie), neusbloeding, tandvleesbloeding
- bloeding in het oog (inclusief bloeding in het oogwit)
- bloeding in weefsels of een lichaamsholte (hematoom, blauwe plekken)
- bloed ophoesten
- bloeden van de huid of onder de huid
- bloeding na operatie
- verlies van bloed of vocht uit de operatiewond
- zwelling in de ledematen
- pijn in de ledematen
- koorts
- afname van het aantal rode bloedcellen, wat bleekheid en zwakte of kortademigheid kan veroorzaken
- maagpijn, indigestie, misselijkheid of braken, constipatie, diarree
- lage bloeddruk (symptomen zijn onder meer duizeligheid of flauwvallen bij het opstaan)
- verminderde kracht en energie (zwakte, vermoeidheid), hoofdpijn, duizeligheid,
- uitslag, jeuk
- nierfunctiestoornis (dit kan worden vastgesteld met onderzoeken door de arts)
- verhoging van sommige leverenzymen in bloedonderzoeken
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
- bloeding in de hersenen of in de schedel
- bloeding in één gewricht, wat pijn en zwelling veroorzaakt
- flauwvallen
- malaise
- droge mond
- hoge hartslag
- allergische reacties, waaronder allergische huidreacties
- netelroos
- leverfunctiestoornis (dit kan worden vastgesteld door onderzoek door de arts)
- bloedonderzoek kan een verhoging van bilirubine, sommige enzymen in de pancreas of lever of het aantal bloedplaatjes aantonen
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
- bloeding in een spier
- gelokaliseerde zwelling
- geel worden van de huid en ogen (geelzucht)
- vorming van bloedophoping (hematoom) in de lies als complicatie van een hartprocedure waarbij een katheter in de slagader van het been wordt ingebracht (pseudo-aneurysma)
Frequentie niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- verhoogde druk in de spieren van de benen of armen na een "bloeding, die pijn, zwelling, veranderingen in het gevoel, gevoelloosheid of verlamming veroorzaakt (compartimentsyndroom na een" bloeding)
- nierfunctiestoornis na ernstige bloeding
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen sinds de toelating van het geneesmiddel: angio-oedeem en allergisch oedeem (zwelling van het gezicht, de lippen, de mond, de tong of de keel).
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en elke blisterverpakking na EXP/EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat bevat Xarelto
- Het werkzame bestanddeel is rivaroxaban. Elke tablet bevat 10 mg rivaroxaban.
- De andere ingrediënten zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, lactosemonohydraat, hypromellose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.
Tabletoverlay: macrogol 3350, hypromellose, titaniumdioxide (E 171), rood ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Xarelto er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten zijn rond, biconvex, lichtrood van kleur, met het BAYER-kruis aan de ene kant en "10" en een driehoek aan de andere kant. De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van dozen. 10 of 30 filmomhulde tabletten of geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen in dozen van 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten of in multiverpakkingen van 10 verpakkingen met elk 10 x 1 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XARELTO 10 MG TABLETTEN OMHOOG MET FILM
▼ Geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring. Dit zal de snelle identificatie van nieuwe veiligheidsinformatie mogelijk maken. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor informatie over het melden van bijwerkingen.
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg rivaroxaban.
Hulpstof met bekende effecten:
elke filmomhulde tablet bevat 26,51 mg lactose (als monohydraat), zie rubriek 4.4.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Ronde, biconvexe, lichtrode tabletten (diameter 6 mm, kromtestraal 9 mm), met het BAYER-kruis aan de ene kant en "10" en een driehoek aan de andere kant.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie ondergaan.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering is 10 mg rivaroxaban eenmaal daags oraal. De startdosis moet 6 tot 10 uur na de operatie worden ingenomen, op voorwaarde dat hemostase is bereikt.
De duur van de behandeling hangt af van het individuele risico op veneuze trombo-embolie, bepaald door het type orthopedische ingreep.
• Bij patiënten die een grote heupoperatie ondergaan, wordt een behandeling van 5 weken aanbevolen.
• Bij patiënten die een grote knieoperatie ondergaan, wordt een behandeling van 2 weken aanbevolen.
Als een dosis wordt gemist, moet de patiënt Xarelto onmiddellijk innemen en de volgende dag doorgaan met de gebruikelijke eenmaal daagse inname.
Overschakelen van vitamine K (AVK)-antagonisten naar Xarelto
Bij patiënten die overschakelen van VKA naar Xarelto, zal de International Normalised Ratio (INR) vals verhoogd zijn na inname van Xarelto. De INR is niet bedoeld om de antistollingsactiviteit van Xarelto te meten en mag daarom niet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Overstappen van Xarelto naar vitamine K-antagonisten (AVK)
Tijdens de overgang van Xarelto naar AVK bestaat de mogelijkheid van een onvoldoende antistollingseffect. Telkens wanneer wordt overgeschakeld op een ander antistollingsmiddel, moet worden gezorgd voor een adequaat en continu niveau van antistolling. Merk op dat Xarelto kan helpen de INR te verhogen.
Bij patiënten die overschakelen van Xarelto op VKA's, moeten VKA's in combinatie worden gegeven totdat de INR ≥ 2,0 is. In de eerste twee dagen van de overgangsfase moet de VKA-dosering de standaard aanvangsdosis zijn en daarna worden deze gebaseerd op de "INR.In de gelijktijdige behandelingsfase met Xarelto en AVK mag de INR niet eerder worden bepaald dan 24 uur na de vorige dosis Xarelto, maar vóór de volgende dosis. Na stopzetting van Xarelto kan de INR dienovereenkomstig worden bepaald. betrouwbaar na ten minste 24 uur. uren zijn verstreken sinds de laatste dosis (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Overstappen van parenterale anticoagulantia op Xarelto
Bij patiënten die worden behandeld met een parenteraal anticoagulans, moet de behandeling met het parenterale anticoagulans worden gestaakt en moet de behandeling met Xarelto worden gestart 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop het volgende parenterale geneesmiddel moet worden gebruikt (bijv. laag gewicht heparine). parenteraal geneesmiddel (bijv. intraveneuze niet-gefractioneerde heparine).
Overstappen van Xarelto op parenterale anticoagulantia
Dien de eerste dosis parenteraal anticoagulans toe wanneer de volgende dosis Xarelto had moeten worden gegeven.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Beperkte klinische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min) geven aan dat de plasmaconcentraties van rivaroxaban significant verhoogd zijn. Daarom moet Xarelto bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt. Niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met creatinineklaring
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 50 - 80 ml/min) of matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) (zie rubriek 5.2).
leverfunctiestoornis
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch significant bloedingsrisico, waaronder patiënten met cirrose en Child Pugh B en C (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
oudere bevolking
Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2).
Lichaamsgewicht
Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2).
Seks
Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij kinderen in de leeftijd van 0-18 jaar zijn niet beoordeeld Bij gebrek aan gegevens wordt Xarelto niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik. Xarelto kan met of zonder maaltijden worden ingenomen (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Voor patiënten die de tabletten niet in hun geheel kunnen doorslikken, kan de Xarelto-tablet vlak voor gebruik worden fijngemaakt en gemengd met wat water of appelmoes en oraal worden toegediend.
Eenmaal fijngemaakt kan de Xarelto-tablet ook via een sonde worden toegediend, op voorwaarde dat de plaatsing van de sondes correct is bevestigd. De fijngemaakte tablet moet worden toegediend met een kleine hoeveelheid water via een sonde, die vervolgens moet worden gespoeld met water (zie rubriek 5.2).
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Klinisch significante bloeding aan de gang.
Verwondingen of aandoeningen die een aanzienlijk risico op ernstige bloedingen opleveren. Deze kunnen recente of aanhoudende maagulcera, aanwezigheid van kwaadaardige neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of ruggenmergtrauma, hersen-, ruggengraat- of oogchirurgie, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices, arterioveneuze misvormingen, vasculaire aneurysma's of ernstige intraspinale of intracerebrale vasculaire disfuncties.
Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia, zoals ongefractioneerde heparines, heparines met laag molecuulgewicht (enoxaparine, dalteparine, enz.), heparinederivaten (fondaparinux, enz.), orale anticoagulantia (warfarine, dabigatran etexilaat, apixaban, enz.), behalve in de specifiek geval van verandering in antistollingstherapie (zie rubriek 4.2) of wanneer ongefractioneerde heparines worden toegediend in doses die nodig zijn om een centrale katheter, veneus of arterieel open te houden (zie rubriek 4.5).
Leveraandoeningen geassocieerd met coagulopathie en klinisch significant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child Pugh B en C.
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Bloedingsrisico
Verschillende subpopulaties van patiënten, die hieronder in detail worden beschreven, hebben een verhoogd risico op bloedingen. Dergelijke patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bloedingscomplicaties en anemie na het starten van de behandeling (zie rubriek 4.8).Dit kan worden gedaan door regelmatig medisch onderzoek, zorgvuldige controle van de chirurgische wonddrainage en periodieke hemoglobinebepalingen.
Elke verlaging van hemoglobine of bloeddruk van onbekende oorsprong moet worden gevolgd door het zoeken naar een bloedingsuitbraak.
Hoewel de behandeling met rivaroxaban geen continue monitoring van de blootstelling vereist, kan het meten van de rivaroxabanspiegels met een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-assay nuttig zijn in uitzonderlijke situaties waarin kennis van de blootstelling aan rivaroxaban nuttig kan zijn bij het nemen van een klinische beslissing, zoals in gevallen van overdosering en spoedoperatie (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring plasmaspiegels van rivaroxaban kunnen significant stijgen (gemiddeld 1,6-voudig); dit kan het risico op bloedingen verhogen. Xarelto moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring van 15 - 29 ml/min. Niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met creatinineklaring
Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) die gelijktijdig worden behandeld met andere geneesmiddelen die leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van rivaroxaban, moet Xarelto met voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Interacties met andere geneesmiddelen
Het gebruik van Xarelto wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met systemische azol-antischimmelmiddelen (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of hiv-proteaseremmers (bijv. ritonavir).Deze werkzame stoffen zijn krachtige remmers van CYP3A4 en P-gp en kunnen verhoog daarom de plasmaconcentraties van rivaroxaban tot een klinisch relevante mate (gemiddeld 2,6-voudig), wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen (zie rubriek 4.5).
Wees voorzichtig als patiënten gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), acetylsalicylzuur (ASA) en bloedplaatjesaggregatieremmers. profylactische behandeling (zie rubriek 4.5).
Andere risicofactoren voor bloedingen
Zoals met andere antitrombotica, moet rivaroxaban met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een hoog risico op bloedingen, zoals bij:
• aangeboren of verworven bloedingsstoornissen
• ernstige ongecontroleerde arteriële hypertensie
• andere gastro-intestinale ziekte zonder actieve ulceratie die mogelijk kan leiden tot bloedingscomplicaties (bijv. inflammatoire darmziekte, oesofagitis, gastritis en gastro-oesofageale refluxziekte) vasculaire retinopathie
• bronchiëctasie of een voorgeschiedenis van longbloeding
Heupfractuuroperatie
Rivaroxaban is niet geëvalueerd in interventionele klinische onderzoeken bij patiënten die een heupfractuuroperatie ondergaan om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren.
Spinale / epidurale anesthesie of punctie
In geval van neuraxiale anesthesie (spinale / epidurale anesthesie) of spinale / epidurale punctie, lopen patiënten die worden behandeld met antitrombotica ter preventie van trombo-embolische complicaties het risico op epiduraal of spinaal hematoom, wat langdurige of permanente verlamming kan veroorzaken. Dit risico kan verhoogd zijn in het geval van postoperatief gebruik van epidurale verblijfskatheters of het gecombineerde gebruik van geneesmiddelen die de hemostase veranderen. Het risico kan ook toenemen in het geval van een traumatische of herhaalde epidurale of spinale punctie. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden. tekenen en symptomen van neurologische veranderingen (bijv. gevoelloosheid of zwakte in de onderste ledematen, darm- of blaasdisfunctie) Onmiddellijke diagnose en behandeling is vereist bij neurologische stoornis verband tussen het verwachte voordeel en het risico dat aanwezig is bij patiënten die antistollingstherapie ondergaan of bij patiënten voor wie antistollingstherapie is gepland voor antitrombotische profylaxe.
Om het potentiële risico op bloedingen geassocieerd met gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en neuraxiale (epidurale/spinale) anesthesie of spinale punctie te verminderen, moet het farmacokinetische profiel van rivaroxaban worden overwogen.Het verdient de voorkeur om een epidurale katheter te plaatsen of te verwijderen of een punctie uit te voeren lumbale wervelkolom wanneer het antistollingseffect van rivaroxaban naar schatting laag is (zie rubriek 5.2).
Er moet ten minste 18 uur zitten tussen de laatste toediening van rivaroxaban en het verwijderen van een epidurale katheter.Na verwijdering van de katheter moet er ten minste 6 uur verstrijken voordat de volgende dosis rivaroxaban wordt gegeven.
In het geval van een traumatische punctie moet de toediening van rivaroxaban 24 uur worden uitgesteld.
Doseringsaanbevelingen voor en na invasieve procedures en operaties anders dan electieve heup- of knievervanging.
Als een invasieve procedure of operatie nodig is, moet de behandeling met Xarelto 10 mg, indien mogelijk en op basis van het klinische oordeel van de arts, ten minste 24 uur voorafgaand aan de operatie worden stopgezet.
Als de procedure niet kan worden uitgesteld, moet het verhoogde risico op bloedingen worden beoordeeld in relatie tot de urgentie van de ingreep.
De behandeling met Xarelto moet zo snel mogelijk na de invasieve procedure of operatie worden hervat, zodra de klinische situatie dit toelaat en adequate hemostase is bereikt, op basis van de beoordeling van de arts (zie rubriek 5.2).
oudere bevolking
Een hogere leeftijd kan een verhoogd risico op bloedingen veroorzaken (zie rubriek 5.2).
Informatie over hulpstoffen
Xarelto bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
CYP3A4- en P-gp-remmers
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags) of ritonavir (600 mg tweemaal daags) resulteerde in een 2,6 / 2,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban en een 1,7 / 1,6 maal de gemiddelde Cmax van rivaroxaban, met significant verhoogde farmacodynamische effecten: dit kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen.Daarom wordt het gebruik van Xarelto niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met azol-antischimmelmiddelen, zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol, systemisch of met hiv-proteaseremmers. Deze werkzame stoffen zijn krachtige remmers van CYP3A4 en P-gp (zie rubriek 4.4).
Van werkzame stoffen die slechts één van de metabole routes van rivaroxaban, CYP3A4 of P-gp, significant remmen, wordt verwacht dat ze de plasmaconcentraties van rivaroxaban in mindere mate verhogen. Claritromycine (tweemaal daags 500 mg), bijvoorbeeld beschouwd als een sterke remmer van CYP3A4 en een zwakke tot matige remmer van P-gp, veroorzaakte een 1,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban en een verhoging van 1,4 maal Cmax. Deze verhoging is niet als klinisch relevant beschouwd (voor patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4).
Erytromycine (driemaal daags 500 mg), dat CYP3A4 en P-gp matig remt, veroorzaakte een 1,3-voudige verhoging van de gemiddelde AUC en Cmax van rivaroxaban.Deze verhoging wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Bij proefpersonen met een lichte nierfunctiestoornis veroorzaakte erytromycine (driemaal daags 500 mg) een gemiddelde 1,8-voudige verhoging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban en een 1,6-voudige verhoging van de Cmax in vergelijking met proefpersonen met een normale, normale nier. Bij proefpersonen met een matige nierfunctiestoornis veroorzaakte erytromycine een gemiddelde 2,0-voudige verhoging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban en een 1,6-voudige verhoging van de Cmax in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie. Het effect van erytromycine is additief aan dat van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Fluconazol (400 mg eenmaal daags), beschouwd als een matige remmer van CYP3A4, verhoogde de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 1,4 en de gemiddelde Cmax met een factor 1,3. Deze verhoging wordt niet als klinisch relevant beschouwd (voor patiënten met een nierfunctiestoornis: zie rubriek 4.4).
Vanwege de beperkte klinische gegevens die beschikbaar zijn over dronedarone, moet gelijktijdige toediening met rivaroxaban worden vermeden.
anticoagulantia
Na gelijktijdige toediening van enoxaparine (40 mg enkelvoudige dosis) en rivaroxaban (10 mg enkelvoudige dosis) werd een additief effect op de anti-factor Xa-activiteit waargenomen in afwezigheid van bijkomende effecten op stollingstesten (PT, aPTT).Enoxaparine heeft geen effect wijzigde de farmacokinetiek van rivaroxaban.
Vanwege het verhoogde bloedingsrisico is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige behandeling met een ander anticoagulans (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
NSAID's / plaatjesaggregatieremmers
Er werden geen klinisch relevante verhogingen van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening van rivaroxaban (15 mg) en naproxen 500 mg. Sommige mensen kunnen echter een meer uitgesproken farmacodynamische respons hebben.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen bij gelijktijdige toediening met rivaroxaban en 500 mg acetylsalicylzuur.
Clopidogrel (300 mg oplaaddosis, gevolgd door 75 mg onderhoudsdosis) vertoonde geen farmacokinetische interactie met rivaroxaban (15 mg), maar een relevante toename van de bloedingstijd werd waargenomen in een subpopulatie van patiënten, die niet gerelateerd was aan de mate van trombocytenaggregatie of niveaus van P-selectine of de GPIIb/IIIa-receptor.
Wees voorzichtig als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief acetylsalicylzuur) en plaatjesaggregatieremmers, aangezien deze geneesmiddelen doorgaans het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4).
Warfarine
De overgang van de vitamine K-antagonist warfarine (INR tussen 2,0 en 3,0) naar rivaroxaban (20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) naar warfarine (INR tussen 2,0 en 3,0) resulteerde in een verhoging van de protrombinetijd / INR (Neoplastine) meer dan additief (enkele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen), terwijl de effecten op aPTT, remming van factor Xa-activiteit en endogeen trombinepotentieel (ETP) additieven waren.
Als de farmacodynamische effecten van rivaroxaban tijdens de overgangsperiode gewenst zijn, kunnen tests voor anti-factor Xa-, PiCT- en Heptest-activiteit worden gebruikt, omdat deze niet worden beïnvloed door warfarine. Vierde dag na de laatste dosis warfarine. , alle tests (inclusief PT, aPTT, remming van factor Xa-activiteit en ETP) weerspiegelen alleen het effect van rivaroxaban.
Als de farmacodynamische effecten van warfarine tijdens de overgangsperiode gewenst zijn, kan de INR worden gebruikt bij de dalconcentratie (Cvalle) van rivaroxaban (24 uur na de vorige inname van rivaroxaban), omdat deze test op dat moment minimaal wordt beïnvloed door rivaroxaban.
Er werden geen farmacokinetische interacties waargenomen tussen warfarine en rivaroxaban.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de krachtige CYP3A4-inductor rifampicine resulteerde in een verlaging van ongeveer 50% van de gemiddelde AUC van rivaroxaban, met parallelle vermindering van de farmacodynamische effecten. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en andere krachtige CYP3A4-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum perforatum)) kunnen de plasmaconcentraties van rivaroxaban verlagen. Daarom moet gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-inductoren worden vermeden, tenzij de patiënt zorgvuldig wordt geobserveerd op tekenen en symptomen van trombose.
Andere gewrichtstherapieën
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen bij gelijktijdige toediening met rivaroxaban en midazolam (CYP3A4-substraat), digoxine (P-gp-substraat), atorvastatine (CYP3A4-substraat en P-gp) of omeprazol (pompremmer proton). Rivaroxaban remt of induceert geen van de belangrijkste CYP-isovormen, zoals CYP3A4.
Er werden geen klinisch relevante interacties met voedsel waargenomen (zie rubriek 4.2).
Laboratoriumparameters
De stollingsparameters (bijv. PT, aPTT, HepTest) veranderen zoals verwacht vanwege het werkingsmechanisme van rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij zwangere vrouwen zijn niet vastgesteld Dierproeven hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3) Vanwege de mogelijkheid van reproductietoxiciteit, het inherente bloedingsrisico en het bewijs dat rivaroxaban de placenta passeert, is Xarelto gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap ( zie paragraaf 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten voorkomen dat ze zwanger worden tijdens de behandeling met rivaroxaban.
Voedertijd
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij vrouwen die borstvoeding geven zijn niet vastgesteld. Dierlijke gegevens wijzen erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is Xarelto gecontra-indiceerd tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3). Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat de therapie moet worden gestaakt/afgezien.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd met rivaroxaban om de effecten op de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen vast te stellen. Er werden geen effecten waargenomen in een vruchtbaarheidsonderzoek bij mannen en vrouwen bij ratten (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Xarelto heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen Bijwerkingen zoals syncope (frequentie: soms) en duizeligheid (frequentie: vaak) zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Patiënten die deze reacties ervaren, mogen niet autorijden of machines bedienen.
04.8 Bijwerkingen
De veiligheid van rivaroxaban werd bepaald in elf fase III-onderzoeken waarbij 32.625 patiënten waren blootgesteld aan rivaroxaban (zie tabel 1).
Tabel 1: Aantal onderzochte patiënten, maximale dagelijkse dosis en behandelingsduur in de fase III-onderzoeken
* Patiënten die zijn blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban
De meest gemelde bijwerkingen bij met rivaroxaban behandelde patiënten waren bloedingen (zie rubriek 4.4 en "Beschrijving van bepaalde bijwerkingen" hieronder). De meest gemelde bloedingen (≥4%) waren epistaxis (5,9%) en bloeding in het maagdarmkanaal (4,2%).
In totaal werden behandelingsgerelateerde bijwerkingen waargenomen bij ongeveer 67% van de patiënten die waren blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban. Ongeveer 22% van de patiënten ondervond bijwerkingen die door onderzoekers werden beschouwd als gerelateerd aan de behandeling. Bij patiënten die werden behandeld met Xarelto 10 mg en die een heup- of knievervangende operatie ondergingen en bij patiënten die om medische redenen in het ziekenhuis werden opgenomen, traden bloedingen op bij respectievelijk ongeveer 6,8% en 12,6% van de patiënten en trad bloedarmoede op bij ongeveer 5,9% en 2,1% van de patiënten, respectievelijk. Bij patiënten die werden behandeld met tweemaal daags 15 mg Xarelto gevolgd door eenmaal daags 20 mg voor de behandeling van DVT of PE, of eenmaal daags 20 mg ter preventie van herhaling van DVT en PE, bloedingen traden op bij ongeveer 27,8% van de patiënten en anemie trad op in ongeveer 2,2% van de patiënten Bij patiënten die werden behandeld voor de preventie van beroerte en systemische embolie, zijn bloedingen van elke soort of mate gemeld met een frequentie van 28 per 100 patiëntjaren en anemie met een frequentie van 2,5 per 100 patiëntjaren Bij patiënten die werden behandeld voor de preventie van atherotrombotische voorvallen na acuut coronair syndroom (ACS), is bloeding van elke ernst gemeld met een frequentie van 22 per 100 patiëntjaren Anemie is gemeld met een frequentie van 1,4 per 100 patiëntjaren .
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen die met Xarelto zijn waargenomen, zijn weergegeven in onderstaande tabel 2, ingedeeld naar systeemorgaan (volgens MedDRA) en naar frequentie.
Frequenties worden als volgt gedefinieerd:
zeer vaak (≥ 1/10)
vaak (≥ 1/100,
soms (≥ 1 / 1.000,
zeldzaam (≥ 1 / 10.000,
erg zeldzaam (
niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 2: Alle behandelingsgerelateerde bijwerkingen gemeld bij patiënten in fase III-onderzoeken
A waargenomen bij de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie ondergaan
B waargenomen bij de behandeling van DVT en PE en bij de preventie van recidieven als zeer vaak voor bij vrouwen
C waargenomen als soms bij de preventie van atherotrombotische voorvallen bij patiënten na ACS (na percutane coronaire interventie)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Xarelto gepaard gaan met een verhoogd risico op occulte of openlijke bloedingen in elk weefsel of orgaan, wat kan leiden tot posthemorragische anemie. De tekenen, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate of omvang van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9 Behandeling van de bloeding). In klinische onderzoeken werden tijdens langdurige behandeling met rivaroxaban mucosale bloedingen (bijv. epistaxis, gingivale, gastro-intestinale en urogenitale bloedingen) en anemie vaker gemeld dan bij behandeling met VKA. indien nodig laboratoriumcontroles op hemoglobine / hematocriet uitvoeren om occulte bloedingen op te sporen. Het bloedingsrisico kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntcategorieën, bijv. bij patiënten met ernstige ongecontroleerde hypertensie en/of behandeld in combinatie met andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie Risico op bloedingen in rubriek 4.4). De menstruatie kan van langere intensiteit en/of duur zijn. Bloedingscomplicaties kunnen optreden met zwakte. , asthenie, bleekheid , duizeligheid, hoofdpijn of zwelling van onbekende oorsprong, dyspneu en shock van onbekende oorsprong In sommige gevallen zijn als gevolg van anemie symptomen van cardiale ischemie zoals pijn op de borst of angina pectoris waargenomen. Bekende complicaties van ernstige bloedingen, zoals compartimentsyndroom en nierfunctiestoornis als gevolg van hypoperfusie, zijn gemeld met Xarelto. Daarom moet bij het evalueren van de toestand van patiënten die anticoagulantia krijgen, rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een bloeding.
Opmerkingen postmarketing
De volgende bijwerkingen zijn gemeld na het in de handel brengen in tijdelijke verband met het gebruik van Xarelto. De frequentie van deze bijwerkingen gemeld in ervaring postmarketing kan niet worden geschat.
Immuunsysteemaandoeningen: angio-oedeem en allergisch oedeem (in gepoolde fase III-onderzoeken kwamen deze voorvallen soms voor (≥ 1 / 1.000,
Lever- en galaandoeningen: cholestase, hepatitis (inclusief hepatocellulair letsel) (in gepoolde fase III-onderzoeken kwamen deze voorvallen zelden voor (≥ 1/10.000,
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Trombocytopenie (in gepoolde fase III-onderzoeken kwamen deze voorvallen soms voor (≥ 1 / 1.000,
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Italiaanse Geneesmiddelenbureau. , website: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Zeldzame gevallen van overdosering tot 600 mg zonder bloedingscomplicaties of andere bijwerkingen zijn gemeld. Vanwege de beperkte absorptie wordt een plafondeffect verwacht zonder verdere verhoging van de gemiddelde plasmablootstelling bij supratherapeutische doses van 50 mg rivaroxaban of hoger.
Er is geen specifiek antidotum beschikbaar dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban kan tegenwerken.
In het geval van een overdosis rivaroxaban kan het gebruik van actieve kool worden overwogen om de absorptie te verminderen.
Beheer van bloedingen
Indien zich een bloedingscomplicatie voordoet bij een patiënt die wordt behandeld met rivaroxaban, moet de daaropvolgende toediening van rivaroxaban worden uitgesteld of moet de behandeling worden gestaakt, indien van toepassing. Rivaroxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 5 tot 13 uur (zie rubriek 5.2).De behandeling van de patiënt moet worden gepersonaliseerd op basis van de ernst en de locatie van de bloeding. Indien nodig kan een geschikte symptomatische behandeling zoals mechanische compressie (bijvoorbeeld in het geval van ernstige epistaxis), chirurgische hemostase met controleprocedures worden uitgevoerd. "bloeding, vochtherstel en hemodynamische ondersteuning, toediening van bloedproducten (erytrocytenconcentraten of vers ingevroren plasma, afhankelijk van de geassocieerde anemie of coagulopathie) of bloedplaatjes.
Als de bloeding niet onder controle kan worden gebracht met de beschreven maatregelen, kan toediening van een specifiek procoagulans voor het omkeren van het anticoagulerende effect, zoals protrombinecomplexconcentraat (PCC), geactiveerd protrombinecomplexconcentraat (APCC), of recombinant factor VIIa (r -FVIIa).
Tot op heden is er echter zeer beperkte klinische ervaring met het gebruik van deze producten bij personen die met rivaroxaban worden behandeld. De aanbeveling is ook gebaseerd op beperkte preklinische gegevens. Herhaalde toediening van recombinant factor VIIa moet worden overwogen, waarbij de dosering moet worden aangepast op basis van verbetering van de bloeding. Op basis van lokale beschikbaarheid dient een stollingsdeskundige te worden geraadpleegd in geval van ernstige bloeding (zie rubriek 5.1).
Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingsactiviteit van rivaroxaban.Er is beperkte ervaring met tranexaminezuur bij personen die met rivaroxaban worden behandeld, terwijl er geen ervaring is met aminocapronzuur en aprotinine. Er is geen wetenschappelijke onderbouwing voor een mogelijk voordeel of ervaring met de systemische hemostaat desmopressine bij personen die met rivaroxaban worden behandeld.Vanwege de hoge plasma-eiwitbinding is het onwaarschijnlijk dat rivaroxaban dialyseerbaar is.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: directe factor Xa-remmer, ATC-code: B01AF01
Werkingsmechanisme
Rivaroxaban is een directe en zeer selectieve factor Xa-remmer met orale biologische beschikbaarheid. Remming van factor Xa verstoort de intrinsieke en extrinsieke routes van de stollingscascade en remt zowel trombinevorming als trombusontwikkeling Rivaroxaban remt trombine (geactiveerde factor II) niet en er is geen effect op bloedplaatjes aangetoond.
Farmacodynamische effecten
Een dosisafhankelijke remming van factor Xa-activiteit werd waargenomen bij "mensen".
Wanneer getest met Neoplastine, is de protrombinetijd (PT) dosisafhankelijk door rivaroxaban, nauw gecorreleerd met plasmaconcentraties (r-waarde gelijk aan 0,98). Met andere reagentia worden andere resultaten verkregen. De PT moet worden uitgedrukt in seconden, omdat de INR (International Normalized Ratio) alleen voor coumarinen is gekalibreerd en gevalideerd en niet kan worden gebruikt voor andere anticoagulantia. Bij patiënten die een grote orthopedische operatie ondergaan, is de 5/95 percentiel van de PT (Neoplastine)2 - 4 uur na inname van de tabletten (dwz wanneer het effect maximaal is) varieerde van 13 tot 25 s (uitgangswaarden voor de operatie 12 tot 15 s).
In een klinisch farmacologisch onderzoek naar het potentieel om de farmacodynamische effecten van rivaroxaban te neutraliseren bij gezonde volwassen proefpersonen (n = 22), werden de effecten van enkelvoudige doses (50 IE/kg) van twee verschillende soorten PCC, één PCC bij 3 factoren (factoren II, IX en X) en een 4-factor PCC (Factoren II, VII, IX en X). De 3-factor PCC verlaagde de gemiddelde PT-waarden met Neoplastin met ongeveer 1,0 seconde binnen 30 minuten, vergeleken met de verlaging van ongeveer 3,5 seconden die gezien werd met de 4-factor PCC. Daarentegen had 3-factor PCC een groter en sneller algemeen effect van het tegengaan van veranderingen in endogene trombinevorming dan 4-factor PCC (zie rubriek 4.9).
Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en HepTest namen dosisafhankelijk toe; ze worden echter niet aanbevolen voor het bepalen van de farmacodynamische effecten van rivaroxaban.
Tijdens de behandeling met rivaroxaban is controle van de stollingsparameters in de klinische praktijk niet nodig. Indien klinisch geïndiceerd, kunnen de plasmaspiegels van rivaroxaban echter worden gemeten met een correct gekalibreerde anti-factor Xa-test (zie rubriek 5.2).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het klinische programma voor rivaroxaban is opgezet om de werkzaamheid van rivaroxaban aan te tonen bij de preventie van VTE, d.w.z. proximale en distale diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) bij patiënten die een grote orthopedische operatie aan de ledematen ondergaan. Meer dan 9.500 patiënten (7.050 die een totale heupvervanging ondergingen en 2.531 die een totale knievervanging ondergingen) werden onderzocht in gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde klinische fase III-onderzoeken die het RECORD-programma omvatten.
Behandeling met rivaroxaban 10 mg eenmaal daags (od), niet eerder gestart dan 6 uur na de operatie, werd vergeleken met behandeling met enoxaparine 40 mg eenmaal daags, gestart 12 uur voor de operatie.
In alle drie fase III-onderzoeken (zie tabel 3) verminderde rivaroxaban de frequentie van totale VTE (elke venografische of symptomatische DVT, niet-fatale PE en overlijden) en ernstige VTE's (proximale DVT, PE niet-fataal en VTE-gerelateerd overlijden) significant. ), wat de standaard primaire werkzaamheidseindpunten en de belangrijkste secundaire eindpunten zijn. Bovendien was in alle drie de onderzoeken de frequentie van symptomatische VTE (symptomatische DVT, niet-fatale PE, VTE-gerelateerd overlijden) lager bij met rivaroxaban behandelde patiënten dan bij enoxaparine behandelde patiënten.
De frequenties van optreden van het primaire veiligheidseindpunt, ernstige bloeding, waren vergelijkbaar bij patiënten behandeld met rivaroxaban 10 mg en bij patiënten behandeld met enoxaparine 40 mg.
Tabel 3: Werkzaamheids- en veiligheidsgegevens afgeleid van klinische fase III-onderzoeken
De analyse van de cumulatieve resultaten van de fase III-onderzoeken ondersteunde de gegevens die in de afzonderlijke onderzoeken werden verkregen met betrekking tot de verlaging van de totale VTE, ernstige VTE en symptomatische VTE met rivaroxaban 10 mg eenmaal daags vergeleken met enoxaparine 40 mg eenmaal daags.
Naast het fase III RECORD-programma werd een niet-interventionele, open-label post-autorisatie cohortstudie (XAMOS) uitgevoerd bij 17.413 patiënten die een grote heup- of knieoperatie ondergingen om rivaroxaban met anderen te vergelijken. ) in de echte klinische praktijk. Symptomatische VTE-voorvallen traden op bij 57 patiënten (0,6%) in de rivaroxabangroep (n = 8.778) en 88 patiënten (1,0%) in de standaardbehandelingsgroep (n = 8.635; HR 0,63; 95% BI 0,43-0,91; populatie onderzocht op veiligheid).
Ernstige bloedingen traden op bij respectievelijk 35 (0,4%) en 29 (0,3%) patiënten in de rivaroxaban- en standaardbehandelingsgroepen (HR 1,10; 95% BI 0,67-1,80). De resultaten van het niet-interventionele onderzoek bleken consistent te zijn met de resultaten van de gerandomiseerde hoofdonderzoeken.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Xarelto in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van trombo-embolische voorvallen.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Xarelto in alle subgroepen van pediatrische patiënten ter preventie van trombo-embolische voorvallen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd en piekconcentraties (Cmax) treden 2 - 4 uur na inname van de tablet op.
De orale absorptie van rivaroxaban is bijna volledig en de orale biologische beschikbaarheid voor de tabletten van 2,5 mg en 10 mg is hoog (80 - 100%), ongeacht vasten of voedselinname. Inname met voedsel heeft geen invloed op de AUC of Cmax van rivaroxaban bij een dosis van 2,5 mg en 10 mg Rivaroxaban 2,5 mg en 10 mg tabletten kunnen met of zonder maaltijden worden ingenomen.
De farmacokinetiek van rivaroxaban is ruwweg lineair tot ongeveer 15 mg eenmaal daags. Bij hogere doses vertoont rivaroxaban beperkte absorptie na oplossing, met verminderde biologische beschikbaarheid en verminderde absorptiesnelheid bij verhoogde doses. Dit is meer uitgesproken tijdens het vasten dan na de maaltijd.
De variabiliteit in de farmacokinetiek van rivaroxaban is matig, met interindividuele variabiliteit (CV%) variërend van 30% tot 40%, met uitzondering van de dag van de operatie en de dag erna, wanneer de variabiliteit in blootstelling hoog is (70%).
De absorptie van rivaroxaban is afhankelijk van de plaats van afgifte in het maagdarmkanaal Een verlaging van de AUC en Cmax met 29% en 56% in vergelijking met de tablet is gemeld wanneer rivaroxabangranulaat wordt afgegeven in de proximale dunne darm. Blootstelling wordt verder verminderd wanneer rivaroxaban wordt afgegeven in de distale dunne darm of het colon ascendens. Daarom moet toediening van rivaroxaban distaal van de maag worden vermeden, aangezien de absorptie van rivaroxaban en daarom de blootstelling kan worden verminderd.
De biologische beschikbaarheid (AUC en Cmax) was vergelijkbaar voor 20 mg rivaroxaban oraal toegediend als een fijngemaakte tablet gemengd met appelmoes of geresuspendeerd in water en toegediend via een sonde gevolgd door een vloeibare maaltijd, vergeleken met de hele tablet. Gezien het voorspelbare en dosisproportionele farmacokinetische profiel van rivaroxaban, zijn de resultaten van de biologische beschikbaarheid die in dit onderzoek zijn verkregen waarschijnlijk zelfs van toepassing op lagere doses rivaroxaban.
Verdeling
Bij mensen is de plasma-eiwitbinding hoog en bereikt deze ongeveer 92% -95%, waarbij de belangrijkste component van de binding serumalbumine is. Het distributievolume is matig, met een Vss van ongeveer 50 liter.
Biotransformatie en eliminatie
Ongeveer 2/3 van de toegediende dosis rivaroxaban ondergaat metabolische afbraak; de ene helft wordt vervolgens via de nieren en de andere helft via de feces uitgescheiden Ongeveer 1/3 van de toegediende dosis rivaroxaban wordt direct via de nieren, in de urine, als onveranderde werkzame stof uitgescheiden, voornamelijk via actieve niersecretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4-, CYP2J2- en CYP-onafhankelijke mechanismen. De oxidatieve afbraak van de morfolinongroep en de hydrolyse van de amidebindingen zijn de belangrijkste plaatsen van biotransformatie. in vitrorivaroxaban is een substraat van de transporteiwitten P-gp (P-glycoproteïne) en Bcrp (borstkankerresistentie-eiwit).
Onveranderd rivaroxaban is de belangrijkste verbinding die aanwezig is in humaan plasma, waarin geen belangrijke of actieve circulerende metabolieten worden gedetecteerd. Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/u kan rivaroxaban worden gedefinieerd als een stof met een lage klaring. Na intraveneuze toediening van een dosis van 1 mg is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur Na orale toediening van een dosis van 10 mg wordt de eliminatie beperkt door de snelheid van absorptie. Eliminatie van rivaroxaban uit plasma vindt plaats met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 5 - 9 uur bij jonge proefpersonen en 11 - 13 uur bij oudere proefpersonen.
Speciale populaties
Seks
Er waren geen klinisch significante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten.
oudere bevolking
Bij oudere patiënten werden hogere plasmaconcentraties waargenomen dan bij jongere patiënten, met gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 1,5 keer hoger waren, voornamelijk als gevolg van een verminderde totale (schijnbare) renale klaring. Er is geen dosisaanpassing nodig.
Gewichtscategorieën
Extremen van het lichaamsgewicht (120 kg) hadden slechts een "verminderde" invloed op de plasmaconcentraties van rivaroxaban (minder dan 25%) Dosisaanpassing is niet nodig.
Interetnische verschillen
Er werden geen klinisch relevante interetnische verschillen waargenomen bij blanke, Afro-Amerikaanse, Spaanse, Japanse of Chinese patiënten met betrekking tot de farmacokinetiek en farmacodynamiek van rivaroxaban.
leverfunctiestoornis
Er werden slechts kleine veranderingen in de farmacokinetiek van rivaroxaban (gemiddelde 1,2-voudige toename van de AUC van rivaroxaban) waargenomen bij cirrosepatiënten met een lichte leverfunctiestoornis (geclassificeerd als Child Pugh A), bijna vergelijkbaar met die in de gezonde controlegroep. geclassificeerd als Child Pugh B), was de gemiddelde AUC van rivaroxaban significant 2,3-voudig verhoogd in vergelijking met gezonde vrijwilligers. De ongebonden AUC was 2,6-voudig verhoogd Deze patiënten hadden ook een verminderde renale eliminatie van rivaroxaban, vergelijkbaar met patiënten met een matige nierfunctiestoornis Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
De remming van factor Xa-activiteit was 2,6-voudig verhoogd bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis in vergelijking met gezonde vrijwilligers; de PT werd ook 2,1 keer verhoogd. Patiënten met een matige leverfunctiestoornis bleken gevoeliger te zijn voor rivaroxaban, wat resulteerde in een verhoogde helling van de PK/PD-correlatie tussen concentratie en PT.
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met leverziekte geassocieerd met coagulopathie en klinisch relevant bloedingsrisico, inclusief cirrosepatiënten met Child Pugh B en C (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornis
Er was een verhoogde blootstelling aan rivaroxaban gerelateerd aan een verminderde nierfunctie, zoals aangetoond door bepaling van de creatinineklaring Bij proefpersonen met een lichte (creatinineklaring 50 - 80 ml/min), matige (creatinineklaring) nierfunctiestoornis 30 - 49 ml/min) en ernstig (creatinineklaring 15 - 29 ml/min), waren de plasmaconcentraties (AUC) van rivaroxaban respectievelijk 1,4, 1,5 en 1,6 maal verhoogd. Overeenkomstige verhogingen van de farmacodynamische effecten waren meer uitgesproken. Bij proefpersonen met een lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornis, de algehele remming van factor Xa-activiteit was respectievelijk 1,5, 1,9 en 2,0 maal verhoogd in vergelijking met gezonde vrijwilligers; evenzo was de PT respectievelijk 1,3, 2,2 en 2,4 maal verhoogd. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met creatinineklaring
Vanwege de hoge plasma-eiwitbinding wordt niet verwacht dat rivaroxaban dialyseerbaar is.
Gebruik bij patiënten met creatinineklaring wordt niet aanbevolen
Farmacokinetische gegevens bij patiënten
Bij patiënten die worden behandeld met rivaroxaban voor de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE), die 10 mg eenmaal daags krijgen, wordt de geometrisch gemiddelde concentratie (voorspellingsbereik 90%) 2-4 uur en ongeveer 24 uur na dosering (die ongeveer de maximale en minimale concentratie in het innamebereik) was respectievelijk 101 (7 - 273) en 14 (4 - 51) mcg / l.
Farmacokinetische / farmacodynamische relatie
De farmacokinetische/farmacodynamische (FC/FD) relatie tussen de plasmaconcentratie van rivaroxaban en verschillende FD-eindpunten (factor Xa-remming, PT, aPTT, HepTest) werd geëvalueerd na toediening van een breed spectrum aan doses (5 - 30 mg tweemaal daags). De relatie tussen rivaroxabanconcentratie en factor Xa-activiteit werd het best beschreven met behulp van een Emax-model. Voor de PT beschreef het lineaire onderscheppingsmodel over het algemeen de gegevens het best. Afhankelijk van de verschillende PT-reagentia die werden gebruikt, verschilde de helling aanzienlijk. Wanneer de PT neoplastine werd gebruikt, de baseline-PT was ongeveer 13 s en de helling van ongeveer 3-4 s / (100 mcg / L). De resultaten van de FC / FD-analyses in fase II en III waren vergelijkbaar met de gegevens die bij gezonde proefpersonen werden vastgesteld. Bij patiënten, factor Xa en PT bij baseline werden beïnvloed door chirurgie, wat leidde tot een verschil in de concentratie-hellingverhouding van de PT-curve tussen de dag na de operatie en steady-state.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij kinderen van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige dosis, fototoxiciteit, genotoxiciteit, potentiële carcinogeniteit en toxiciteit bij jonge dieren.
De effecten die werden waargenomen in toxiciteitsonderzoeken bij herhaalde dosering waren voornamelijk te wijten aan de overmatige farmacodynamische activiteit van rivaroxaban Bij ratten werden verhoogde plasmaspiegels van IgG en IgA waargenomen bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.
Bij de rat werden geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond gerelateerd aan de farmacologische werking van rivaroxaban (bijv. bloedingscomplicaties) Bij klinisch relevante plasmaconcentraties, embryofoetale toxiciteit (post-implantatieverlies, vertraagde/progressieve ossificatie, meerdere licht gekleurde levervlekken), verhoogde incidentie van vaak voorkomende misvormingen en placenta-afwijkingen In de pre- en postnatale studie bij ratten werd een vermindering van de levensvatbaarheid van de nakomelingen waargenomen bij maternale toxische doses.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern van de tablet
Microkristallijne cellulose
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Natriumlaurylsulfaat
Magnesium stearaat
Coatingfilm
Macrogol 3350
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
PP/aluminium blisterverpakkingen of PVC/PVDC/aluminiumfolie blisterverpakkingen in dozen van 5, 10 of 30 filmomhulde tabletten of geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen in dozen van 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten.
Per eenheidsdosis PP/aluminium blisterverpakkingen in multiverpakkingen met 100 filmomhulde tabletten (10 verpakkingen van 10 x 1).
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies voor verwijdering.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Pharma AG
13342 Berlijn
Duitsland
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
5 tabletten blister (PVC / PVDC / alu) EU / 1/08/472/001 038744013 / E
10 blister tabletten (PVC / PVDC / alu) EU / 1/08/472/002 038744025 / E
30 tabletten blister (PVC / PVDC / alu) EU / 1/08/472/003 038744037 / E
100 x 1 tabletten blister (PVC / PVDC / alu) EU / 1/08/472/004 038744049 / E
5 tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/005 038744052 / E
10 tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/006 038744064 / E
30 tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/007 038744076 / E
100 x 1 tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/008 038744088 / E
10 x 1 tabletten blister (PVC / PVDC / alu) EU / 1/08/472/009
10 x 1 tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/010
10 x 10 x 1 tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/022
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 30 september 2008
Datum van de meest recente verlenging: 22 mei 2013
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
05/2015