Avastin - Bijsluiter

Indicaties Contra-indicaties Voorzorgen bij gebruik Interacties Waarschuwingen Dosering en wijze van gebruik Overdosering Ongewenste effecten Houdbaarheid

Actieve ingrediënten: Bevacizumab

Avastin 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

Waarom wordt Avastin gebruikt? Waar is het voor?

Avastin bevat de werkzame stof bevacizumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (in het algemeen zijn antilichamen een soort eiwit dat normaal gesproken door het immuunsysteem wordt aangemaakt om het lichaam te helpen zich te verdedigen tegen infectie en kanker).

Bevacizumab bindt zich selectief aan een eiwit dat 'humane vasculaire endotheliale groeifactor' (VEGF) wordt genoemd en dat aanwezig is op de bekleding van de bloed- en lymfevaten van het lichaam. Het VEGF-eiwit bepaalt de groei van bloedvaten in de tumor; deze bloedvaten voorzien de tumor van voedingsstoffen en zuurstof. Zodra bevacizumab zich aan VEGF bindt, wordt tumorgroei voorkomen door de ontwikkeling van bloedvaten te blokkeren die voedingsstoffen en zuurstof aan de tumor leveren. Avastin is een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderde kanker van de dikke darm, dwz colon of rectum. Avastin zal worden gegeven in combinatie met een chemotherapiebehandeling die een geneesmiddel op basis van fluoropyrimidine bevat.

Avastin wordt ook gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met uitgezaaide borstkanker. Bij patiënten met dit type kanker zal Avastin worden gegeven met een op paclitaxel of capecitabine gebaseerd chemotherapieregime.

Avastin wordt ook gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker. Avastin zal samen met een op platina gebaseerd chemotherapieregime worden gegeven.

Avastin wordt ook gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderde nierkanker. Bij patiënten met dit type kanker zal Avastin worden gegeven met een ander type geneesmiddel, interferon genaamd.

Avastin wordt ook gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met epitheliale eierstokkanker, eileiderkanker of gevorderde primaire peritoneale kanker. Bij patiënten met dit type kanker zal Avastin worden gegeven in combinatie met carboplatine en paclitaxel.

Avastin zal worden gegeven in combinatie met carboplatine en gemcitabine bij gebruik bij volwassen patiënten met epitheliale eierstokkanker, eileiderkanker of gevorderde primaire peritoneale kanker bij wie de ziekte zich opnieuw heeft gemanifesteerd ten minste 6 maanden na de laatste keer dat ze werden behandeld met een chemotherapieregime dat een op platina gebaseerde agent.

Avastin zal worden gegeven in combinatie met paclitaxel, topotecan of gepegyleerd liposomaal doxorubicine bij gebruik bij volwassen patiënten met epitheliale eierstokkanker, eileiderkanker of gevorderde primaire peritoneale kanker bij wie de ziekte minder dan 6 maanden na de laatste keer is teruggekomen. behandeld met een chemotherapieregime dat een middel op platinabasis bevat.

Avastin wordt ook gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met aanhoudende, recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker. Avastin zal worden gegeven in combinatie met paclitaxel en cisplatine of als alternatief paclitaxel en topotecan bij patiënten die niet met platina kunnen worden behandeld.

Contra-indicaties Wanneer Avastin niet mag worden gebruikt

Gebruik Avastin niet:

• als u allergisch (overgevoelig) bent voor bevacizumab of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
• als u allergisch (overgevoelig) bent voor producten die zijn afgeleid van ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen) of voor andere menselijke of gehumaniseerde recombinante antilichamen.
• als u zwanger bent.

Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Avastin inneemt

Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Avastin® gebruikt

• Het is mogelijk dat Avastin het risico op het ontwikkelen van perforaties in de darmwand verhoogt. Als u aandoeningen heeft die een ontsteking in de buik veroorzaken (bijv. diverticulitis, maagzweren, met chemotherapie geassocieerde colitis), bespreek dit dan met uw arts.
• Avastin kan het risico verhogen op het ontwikkelen van een abnormale verbinding of doorgang tussen twee organen of bloedvaten. De aanwezigheid van aanhoudende, terugkerende of uitgezaaide baarmoederhalskanker kan leiden tot een verhoogd risico op het ontwikkelen van verbindingen tussen de vagina en een deel van het maagdarmkanaal.
• Dit geneesmiddel kan het risico op bloedingen verhogen of het risico op problemen met wondgenezing na een operatie vergroten. Als u een operatie moet ondergaan, als u in de afgelopen 28 dagen een grote operatie heeft ondergaan of als u een operatiewond heeft die nog niet is genezen, mag u dit geneesmiddel niet gebruiken.
• Avastin kan uw risico op het ontwikkelen van ernstige infecties van de huid of diepere huidlagen verhogen, vooral als u perforaties in de darmwand heeft of problemen heeft met wondgenezing.
• Avastin kan de incidentie van hoge bloeddruk verhogen Als u een hoge bloeddruk heeft die niet goed onder controle is met bloeddrukmedicatie, bespreek dit dan met uw arts Het is belangrijk om ervoor te zorgen dat uw bloeddruk onder controle is voordat u begint met de behandeling met Avastin Avastin.
• Dit geneesmiddel verhoogt het risico op eiwit in uw urine, vooral als u al een hoge bloeddruk heeft.
• Het risico op het ontwikkelen van bloedstolsels in de slagaders (een type bloedvat) kan toenemen als u ouder bent dan 65 jaar, diabetes heeft en eerder bloedstolsels in de slagaders heeft gehad. Praat met uw arts omdat bloedstolsels kunnen leiden tot hartaanvallen en beroertes.
• Avastin kan ook het risico op het ontwikkelen van bloedstolsels in de aderen (een type bloedvat) verhogen.
• Dit geneesmiddel kan bloedingen veroorzaken, vooral tumorgerelateerde bloedingen. Raadpleeg uw arts als u of andere familieleden vaak bloedstollingsproblemen hebben of als u om welke reden dan ook bloedverdunnende medicijnen gebruikt.
• Het is mogelijk dat Avastin bloedingen in en rond de hersenen kan veroorzaken Raadpleeg uw arts als u een uitgezaaide ziekte heeft waarbij de hersenen betrokken zijn.
• Het is mogelijk dat Avastin het risico op bloedingen in de longen verhoogt, inclusief bloed in de hoest of speeksel. Bespreek met uw arts als u deze gebeurtenissen in het verleden heeft opgemerkt.
• Avastin kan het risico op het ontwikkelen van "hartfalen" verhogen. Het is belangrijk dat uw arts weet of u eerder antracyclines heeft gekregen (bijv. doxorubicine, een speciaal type chemotherapie voor de behandeling van bepaalde vormen van kanker) of bestraling van de borstkas. ziekte.
• Dit geneesmiddel kan infecties veroorzaken en een vermindering van het aantal neutrofielen (een type bloedcel dat belangrijk is voor de bescherming tegen bacteriën).
• Het is mogelijk dat Avastin overgevoeligheid en/of infusiereacties (reacties gerelateerd aan de injectie van het geneesmiddel) kan veroorzaken. Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u al problemen heeft gehad na de injecties, zoals duizeligheid/flauwvallen, gebrek aan ademhaling, zwelling of uitslag.
• Een zeldzame neurologische bijwerking, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom genaamd, is in verband gebracht met de behandeling met Avastin. Als u hoofdpijn, gestoord zicht, verwardheid of toevallen heeft met of zonder verhoogde bloeddruk, neem dan contact op met uw arts.

Praat met uw arts, ook als het bovenstaande alleen in het verleden is voorgekomen.

Voor aanvang van de behandeling met Avastin of tijdens de behandeling met Avastin:

• als u pijn in de mond, tanden en/of kaak heeft of heeft gehad, of zwelling of ontsteking in de mond, of gevoelloosheid of zwaarte in de kaak, of een tand verliest, meld dit dan onmiddellijk aan uw arts en tandarts;
• als u een invasieve tandheelkundige behandeling of tandheelkundige ingreep moet ondergaan, vertel uw tandarts dan dat u met Avastin wordt behandeld, vooral als u een "bisfosfonaatinjectie" heeft gekregen of krijgt. Uw arts of tandarts kan u aanraden een gebitscontrole te ondergaan -up voordat u begint met de behandeling met Avastin.

Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Avastin veranderen?

Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.

Combinatie van Avastin met een ander geneesmiddel genaamd sunitinibmalaat (voorgeschreven voor nier- en maagdarmkanker) kan ernstige bijwerkingen veroorzaken. Praat met uw arts om ervoor te zorgen dat u deze medicijnen niet combineert.

Vertel het uw arts als u op platina of taxaan gebaseerde therapieën gebruikt voor uitgezaaide long- of borstkanker. Deze therapieën in combinatie met Avastin kunnen het risico op ernstige bijwerkingen verhogen.

Vertel het uw arts als u onlangs bestralingstherapie heeft gekregen of momenteel krijgt.

Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:

Kinderen en adolescenten

Behandeling met Avastin wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar, aangezien noch de veiligheid noch de voordelen zijn vastgesteld bij deze patiëntenpopulatie.

Geef Avastin niet aan kinderen van 3 tot 18 jaar met kwaadaardige tumoren van de hersenen en het ruggenmerg die snel groeien en zich ontwikkelen via hersenweefsel na falen van de behandeling (recidief of hooggradig progressief glioom), aangezien twee beperkte studies ineffectiviteit hebben aangetoond bij dit soort tumoren.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

Als u zwanger bent, mag u Avastin niet gebruiken. Avastin kan de ongeboren baby schaden omdat het de vorming van nieuwe bloedvaten kan stoppen. Uw arts zal u adviseren om adequate anticonceptiemaatregelen te nemen tijdens de behandeling met Avastin en gedurende ten minste 6 maanden na inname van de laatste dosis Avastin.

Als u zwanger bent, vermoedt dat u zwanger bent terwijl u dit geneesmiddel gebruikt of van plan bent om in de nabije toekomst zwanger te worden, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.

U mag uw baby geen borstvoeding geven tijdens het gebruik van Avastin en gedurende ten minste 6 maanden na inname van de laatste dosis Avastin, aangezien Avastin de groei en ontwikkeling van uw baby kan verstoren.

Avastin kan de vrouwelijke vruchtbaarheid verminderen. Raadpleeg uw arts voor meer informatie.

Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Het is niet aangetoond dat Avastin de rijvaardigheid of het gebruik van gereedschappen of machines vermindert. Slaperigheid en syncope zijn echter gemeld bij het gebruik van Avastin.Als u symptomen ervaart die uw zicht of concentratie beïnvloeden, of uw reactievermogen, rijd dan niet en bedien geen machines totdat de symptomen zijn verdwenen.

Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Avastin te gebruiken: Dosering

Dosering en frequentie van toediening

De dosis Avastin die u nodig heeft, hangt af van uw lichaamsgewicht en het type kanker dat wordt behandeld. De aanbevolen dosering is 5 mg, 7,5 mg, 10 mg of 15 mg per kilogram lichaamsgewicht.Uw arts zal Avastin voorschrijven in de voor u geschikte dosis. Behandeling met Avastin zal eenmaal per 2 tot 3 weken aan u worden gegeven. Het aantal infusies dat u krijgt, hangt af van uw reactie op de behandeling; u moet echter doorgaan met de behandeling totdat Avastin de groei van uw tumor niet langer kan stoppen. Uw arts zal ook niet met u praten.

Wijze van toediening en wijze van toediening

Avastin is een concentraat voor oplossing voor infusie. Afhankelijk van de dosis die aan u is voorgeschreven, zal een deel van de inhoud van de injectieflacon met Avastin of de hele injectieflacon vóór gebruik worden verdund met een natriumchloride-oplossing. Uw arts of verpleegkundige zal u deze verdunde oplossing van Avastin geven als een intraveneuze infusie (een druppelinfuus in een ader). De eerste infusie zal gedurende 90 minuten worden gegeven.Als dit goed wordt verdragen, kan de tweede infusie gedurende 60 minuten worden gegeven. Daaropvolgende infusies kunnen gedurende 30 minuten aan u worden gegeven.

Toediening van Avastin moet tijdelijk worden onderbroken

• als u ernstige hoge bloeddrukproblemen krijgt, waarvoor u moet worden behandeld met geneesmiddelen om uw bloeddruk onder controle te houden,
• als u na de operatie wondgenezingsproblemen heeft,
• als u een "operatie" moet ondergaan.

De toediening van Avastin moet definitief worden gestaakt als een van de volgende problemen optreedt:

• ernstige hoge bloeddruk die niet onder controle kan worden gebracht met geschikte medicijnen, of plotselinge en ernstige stijging van de bloeddruk,
• aanwezigheid van eiwit in de urine geassocieerd met oedeem (zwelling van het lichaam),
• perforatie van de darmwand,
• een abnormale verbinding of doorgang tussen de luchtpijp en de slokdarm, inwendige organen en huid, de vagina en elk deel van het maagdarmkanaal, of tussen andere weefsels die normaal niet verbonden zijn (fistels), en die door de arts als ernstig worden beoordeeld,
• ernstige infecties van de huid of de diepere lagen onder de huid,
• bloedstolsels in de slagaders,
• bloedstolsels in de longbloedvaten,
• ernstige bloedingen van welke aard dan ook.

Overdosering Wat moet u doen als u te veel Avastin heeft ingenomen?

Als er te veel Avastin wordt gegeven

• U kunt ernstige hoofdpijn krijgen. Neem in dit geval onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Wat u moet doen wanneer u bent vergeten een dosis Avastin in te nemen

• Uw arts zal beslissen wanneer u uw volgende dosis Avastin het beste kunt innemen. Bespreek dit met uw arts.

Als u stopt met het innemen van Avastin

Stoppen met de behandeling met Avastin kan de tumorgroeiremmende werking stoppen Stop niet met het innemen van Avastin voordat u met uw arts heeft gesproken.

Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Avastin

Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.

De onderstaande bijwerkingen zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Avastin in combinatie met chemotherapie. Dit betekent niet dat deze bijwerkingen noodzakelijkerwijs door Avastin werden veroorzaakt.

Allergische reacties

Als u een allergische reactie krijgt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts of een lid van de medische staf. De verschijnselen kunnen zijn: ademhalingsmoeilijkheden of pijn op de borst. Er kan ook sprake zijn van roodheid van de huid of blozen of uitslag, koude rillingen en beven, misselijkheid (misselijkheid) of braken.

Als u een van de hieronder beschreven bijwerkingen ervaart, zoek dan onmiddellijk hulp.

Ernstige bijwerkingen, die zeer vaak kunnen voorkomen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten), zijn onder meer:

• hoge bloeddruk,
• gevoel van gevoelloosheid of tintelingen in de handen of voeten,
• afname van het aantal bloedcellen, waaronder witte bloedcellen, die werken tegen infecties (dit kan gepaard gaan met koorts), en in de cellen die bijdragen aan de bloedstolling,
• gevoel van zwakte en gebrek aan energie,
• vermoeidheid,
• diarree, misselijkheid, braken en buikpijn.

Ernstige bijwerkingen, die vaak voorkomen (bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers), zijn onder meer:

• darmperforatie,
• bloeding, waaronder bloeding in de longen bij patiënten met niet-kleincellige longkanker,
• slagaders geblokkeerd door een bloedstolsel,
• aderen geblokkeerd door een bloedstolsel,
• pulmonale bloedvaten geblokkeerd door een bloedstolsel,
• beenaders geblokkeerd door een bloedstolsel,
• hartfalen,
• wondgenezingsproblemen na een operatie,
• roodheid, vervelling, pijn, pijn of blaarvorming op de vingers of voeten,
• vermindering van het aantal rode bloedcellen,
• gebrek aan energie,
• maag- en darmaandoeningen,
• spier- en gewrichtspijn, spierzwakte,
• droge mond geassocieerd met dorst en/of verminderde of donkere urine,
• ontsteking van het mondslijmvlies, darmen, longen en luchtwegen, voortplantingsorganen en urinewegen,
• zweren in de mond en slokdarm die pijn en moeite met slikken kunnen veroorzaken,
• pijn, waaronder hoofdpijn, rugpijn en pijn rond het bekken en de anus,
• gelokaliseerde abcessen,
• infectie, en vooral infectie in het bloed of de blaas,
• verminderde bloedtoevoer naar de hersenen of beroerte,
• slaperigheid,
• neusbloedingen,
• verhoogde hartslag (pols),
• darmblokkade,
• abnormale urinetests (aanwezigheid van eiwit in de urine),
• kortademigheid of verlaagd zuurstofgehalte in het bloed,
• infecties van de huid of diepere huidlagen,
• fistels: abnormale buisvormige verbinding tussen inwendige organen en huid of andere weefsels die normaal niet met elkaar verbonden zijn, inclusief verbindingen tussen de vagina en het maagdarmkanaal bij patiënten met baarmoederhalskanker.

Ernstige bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) zijn onder meer:

• ernstige infecties van de huid of diepere huidlagen, vooral als u perforaties in de darmwand heeft gehad of problemen met wondgenezing,
• allergische reacties (symptomen kunnen zijn: ademhalingsmoeilijkheden, roodheid van het gezicht, huiduitslag, lage of hoge bloeddruk, laag zuurstofgehalte in het bloed, pijn op de borst of misselijkheid/braken),
• een nadelig effect op het vermogen van vrouwen om kinderen te krijgen (zie de volgende paragrafen in de lijst met bijwerkingen voor verdere aanbevelingen),
• een aandoening van de hersenen met symptomen zoals toevallen (stuipen), hoofdpijn, verwardheid en veranderingen in het gezichtsvermogen (posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)),
• symptomen die wijzen op veranderingen in de normale hersenfunctie (hoofdpijn, visusstoornissen, verwardheid of toevallen) en hoge bloeddruk,
• verstopping van een (klein) bloedvat(en) in de nier,
• een "abnormale hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen waardoor de rechterkant van het hart harder werkt dan normaal,
• perforatie van de kraakbeenwand die de neusgaten scheidt,
• perforatie van de maag of darmen,
• een open wond of perforatie in het slijmvlies van de maag of dunne darm (symptomen kunnen zijn: buikpijn, opgeblazen gevoel, zwarte teerachtige ontlasting, bloed in de ontlasting of bloed in braaksel),
• bloeding uit het onderste deel van de dikke darm,
• tandvleesbeschadiging, met blootstelling van een niet-genezend kaakbot, wat gepaard kan gaan met pijn en ontsteking van het omringende weefsel (zie de volgende paragrafen in de lijst met bijwerkingen voor verdere aanbevelingen),
• galblaasperforatie (symptomen en tekenen kunnen zijn: buikpijn, koorts en misselijkheid/braken).

Als u een van de hieronder beschreven bijwerkingen ervaart, zoek dan zo snel mogelijk hulp

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten), die niet ernstig waren, zijn onder meer:

• constipatie,
• verlies van eetlust,
• koorts,
• oogproblemen (waaronder meer tranen),
• spraakveranderingen,
• veranderde smaakzin,
• een loop neus,
• droge huid, vervelling en ontsteking van de huid, verandering in huidskleur,
• verlies van lichaamsgewicht.

Vaak voorkomende bijwerkingen (treedt op bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers), die niet ernstig waren, zijn onder meer:

• stemveranderingen en heesheid.

Patiënten ouder dan 65 jaar hebben een verhoogd risico op de volgende bijwerkingen:

• bloedstolsels in de slagaders, wat kan leiden tot een beroerte of een hartaanval
• vermindering van het aantal witte bloedcellen en cellen die bijdragen aan de bloedstolling,
• diarree,
• gevoel van malaise,
• hoofdpijn,
• gevoel van vermoeidheid,
• hoge bloeddruk.

Avastin kan ook veranderingen veroorzaken in de resultaten van de door uw arts voorgeschreven laboratoriumtests. Deze omvatten: een afname van het aantal witte bloedcellen, vooral neutrofielen (een type witte bloedcel die helpt beschermen tegen infectie) in het bloed, de aanwezigheid van eiwit in de urine, een afname van kalium, natrium of fosfor (een mineraal) in het bloed, verhoogde bloedsuikerspiegel, verhoogde alkalische fosfatase (een enzym) in het bloed, verlaagd hemoglobine (aanwezig in rode bloedcellen en transporteert zuurstof), wat ernstig kan zijn.

Pijn in de mond, tanden en/of kaak, zwelling of blaarvorming in de mond, gevoelloosheid of een zwaar gevoel in de kaak, of losraken van een tand. Dit kunnen tekenen en symptomen zijn van botbeschadiging in de kaak (osteonecrose) Vertel het uw arts en tandarts onmiddellijk als u een van deze symptomen krijgt.

Premenopauzale vrouwen (vrouwen met een menstruatiecyclus) kunnen een onregelmatige menstruatiecyclus en uitblijven van menstruatie opmerken en dit kan negatieve gevolgen hebben voor de vruchtbaarheid. Als u overweegt kinderen te krijgen, moet u dit met uw arts bespreken voordat u met de behandeling begint.

Avastin is ontwikkeld en vervaardigd voor de behandeling van kanker door middel van intraveneuze injectie.

Het is niet ontwikkeld of vervaardigd voor toediening via injectie in het oog.

Daarom is het gebruik van deze toedieningsweg niet toegestaan ​​Wanneer Avastin rechtstreeks in het oog wordt geïnjecteerd (gebruik niet goedgekeurd), kunnen de volgende bijwerkingen optreden:

• infectie of ontsteking van de oogbol,
• roodheid van het oog, het verschijnen van deeltjes of zwevende punten in het gezichtsveld ("vliegende vliegen"), pijn in het oog,
• lichtflitsen en "vliegende vliegen" die overgaan tot het verlies van een deel van het gezichtsveld,
• verhoogde druk in het oog,
• oog bloeden.

Melding van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

Vervaldatum en retentie

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en het etiket van de injectieflacon na de afkorting EXP. De uiterste houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van de maand.

Bewaren in de koelkast (2 ° C-8 ° C).

Niet bevriezen

Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking om het geneesmiddel tegen licht te beschermen.

Infusieoplossingen moeten onmiddellijk na verdunning worden gebruikt. Gebruik Avastin niet als u vóór toediening deeltjes of kleurveranderingen opmerkt.

Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.

Inhoud van de verpakking en andere informatie

Wat bevat Avastin

• Het werkzame bestanddeel is bevacizumab.

Elke ml concentraat bevat 25 mg bevacizumab, overeenkomend met 1,4-16,5 mg/ml indien verdund zoals aanbevolen.

Elke injectieflacon van 4 ml bevat 100 mg bevacizumab, overeenkomend met 1,4 mg/ml indien verdund zoals aanbevolen.

Elke injectieflacon van 16 ml bevat 400 mg bevacizumab, overeenkomend met 16,5 mg/ml indien verdund zoals aanbevolen.

• De andere stoffen in dit middel zijn trehalosedihydraat, natriumfosfaat, polysorbaat 20 en water voor injecties.

Hoe ziet Avastin er uit en wat is de inhoud van de verpakking

Avastin is een concentraat voor oplossing voor infusie. Het concentraat is een heldere, kleurloze tot lichtbruine vloeistof in een glazen injectieflacon afgesloten met een rubberen stop. Elke injectieflacon bevat 100 mg bevacizumab in 4 ml oplossing of 400 mg bevacizumab in 16 ml oplossing. Elke Avastin-verpakking bevat één injectieflacon.

Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.

Meer informatie over Avastin is te vinden op het tabblad "Samenvatting van de kenmerken". 01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL 02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 03.0 FARMACEUTISCHE VORM 04.0 KLINISCHE GEGEVENS 04.1 Therapeutische indicaties 04.2 Dosering en wijze van toediening 04.3 Contra-indicaties 04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik 04.5 Interacties met andere geneesmiddelen 04.6 Zwangerschap en borstvoeding04.8 Bijwerkingen04.9 Overdosering05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN05.1 Farmacodynamische eigenschappen04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen05.2 Farmacokinetische eigenschappen05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek06.0 INFORMATIE FARMACEUTISCHE PRODUCTEN 06.1 Hulpstoffen 06.2 Gevallen van onverenigbaarheid 06.3 Houdbaarheid 06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen voor opslag 06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking 06.6 Instructies voor gebruik en verwerking 07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 09.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 09.0 DATUM VAN EERSTE TOELATING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING 10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 11.0 VOOR RADIO-farmaceutica, VOLLEDIGE GEGEVENS OVER INTERNE STRALINGSDOSIMETRIE 12.0 VOOR RADIO-DRUGS, AANVULLENDE GEDETAILLEERDE INSTRUCTIES VOOR DE BEREIDING EN CONTROLE VAN ESTEMPORANEA

01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

AVASTIN 25 MG / ML CONCENTRAAT VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE

02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml concentraat bevat 25 mg bevacizumab*.

Elke injectieflacon van 4 ml bevat 100 mg bevacizumab.

Elke injectieflacon van 16 ml bevat 400 mg bevacizumab.

Zie rubriek 6.6 voor verdunnings- en andere hanteringsaanbevelingen.

* Bevacizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam geproduceerd door middel van recombinant-DNA-techniek in ovariumcellen van Chinese hamsters.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

03.0 FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie.

Heldere tot licht opaalachtige en kleurloze tot lichtbruine vloeistof.

04.0 KLINISCHE INFORMATIE

04.1 Therapeutische indicaties

Bevacizumab in combinatie met op fluoropyrimidine gebaseerde chemotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerde kanker van de dikke darm en het rectum.

Bevacizumab in combinatie met paclitaxel is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerde borstkanker. Raadpleeg rubriek 5.1 voor meer informatie over de status van humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2).

Bevacizumab in combinatie met capecitabine is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerde borstkanker, voor wie therapie met andere chemotherapieregimes, waaronder taxanen of antracyclines, niet geschikt wordt geacht. Patiënten die in de afgelopen 12 maanden een adjuvante behandeling met taxaan of antracycline hebben gekregen, mogen geen behandeling krijgen met Avastin in combinatie met capecitabine. Raadpleeg rubriek 5.1 voor meer informatie over de HER2-status.

Bevacizumab, als aanvulling op op platina gebaseerde chemotherapie, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met inoperabele, gevorderde, gemetastaseerde of recidiverende niet-kleincellige longkanker met overwegend niet-plaveiselcelhistologie.

Bevacizumab in combinatie met interferon-alfa-2a is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom.

Bevacizumab, in combinatie met carboplatine en paclitaxel, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van epitheliale eierstokkanker, eileiderkanker of gevorderde primaire peritoneale kanker (stadium III B, III C en IV, volgens de International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) )) bij volwassen patiënten.

Bevacizumab, in combinatie met carboplatine en gemcitabine, is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met een eerste recidief van epitheliale eierstokkanker, eileiderkanker of platinagevoelige primaire peritoneale kanker die niet eerder zijn behandeld met bevacizumab of andere factorremmers. factor (VEGF) of andere middelen die zich richten op de VEGF-receptor.

Bevacizumab in combinatie met paclitaxel, topotecan of gepegyleerd liposomaal doxorubicine is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met recidiverend epitheliaal ovariumcarcinoom, eileiderkanker of platinaresistente primaire peritoneale kanker die niet meer dan twee eerdere chemotherapiebehandelingen hebben gekregen en die niet eerder eerdere behandeling met bevacizumab of andere remmers van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) of andere middelen die de VEGF-receptor targeten (zie rubriek 5.1).

Bevacizumab, in combinatie met paclitaxel en cisplatine of, als alternatief, paclitaxel en topotecan bij vrouwen die niet met platina kunnen worden behandeld, is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met aanhoudende, recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker (zie rubriek 5.1).

04.2 Dosering en wijze van toediening

Avastin moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen.

Dosering

Gemetastaseerde kanker van de dikke darm en het rectum (mCRC)

De aanbevolen dosis Avastin, toegediend via intraveneuze infusie, is 5 mg/kg of 10 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal elke 2 wekenof 7,5 mg/kg of 15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal elke 3 weken.

Het wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten tot ziekteprogressie of tot onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Gemetastaseerde borstkanker (mBC)

De aanbevolen dosis Avastin is 10 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken of 15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken als intraveneuze infusie.

Het wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten tot ziekteprogressie of tot onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)

Avastin wordt gegeven als aanvulling op op platina gebaseerde chemotherapie gedurende maximaal 6 behandelingscycli, gevolgd door Avastin alleen tot ziekteprogressie.

De aanbevolen dosis Avastin is 7,5 mg/kg of 15 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 3 weken toegediend via intraveneuze infusie.

Klinisch voordeel is aangetoond bij NSCLC-patiënten bij zowel 7,5 mg/kg als 15 mg/kg (zie rubriek 5.1).

Het wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten tot ziekteprogressie of tot onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC)

De aanbevolen dosis Avastin is 10 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 2 weken toe te dienen via intraveneuze infusie.

Het wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten tot ziekteprogressie of tot onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Epitheliale eierstokkanker, eileiderkanker en primaire peritoneale kanker

Eerstelijnsbehandeling: Avastin wordt gegeven naast carboplatine en paclitaxel gedurende maximaal 6 behandelingscycli, gevolgd door toediening van alleen Avastin die moet worden voortgezet tot ziekteprogressie of tot 15 maanden of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

De aanbevolen dosis Avastin is 15 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 3 weken toe te dienen via intraveneuze infusie.

Behandeling van terugkeer van platinagevoelige ziekte: Avastin wordt gegeven in combinatie met carboplatine en gemcitabine gedurende 6 cycli tot een maximum van 10 cycli, gevolgd door Avastin alleen om te worden voortgezet tot ziekteprogressie. De aanbevolen dosis Avastin is 15 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 3 weken toe te dienen via intraveneuze infusie.

Behandeling van terugval van platina-resistente ziekte : Avastin wordt gegeven in combinatie met een van de volgende middelen: paclitaxel, topotecan (wekelijks gegeven) of gepegyleerd liposomaal doxorubicine. De aanbevolen dosis Avastin is 10 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 2 weken toe te dienen via intraveneuze infusie. Als Avastin wordt gegeven in combinatie met topotecan (gegeven op dag 1-5, elke 3 weken), is de aanbevolen dosis Avastin 15 mg/kg lichaamsgewicht, elke 3 weken gegeven als een intraveneuze infusie. Het wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten tot ziekteprogressie of ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit (zie rubriek 5.1, onderzoek MO22224).

Carcinoom van de baarmoederhals

Avastin wordt gegeven in combinatie met een van de volgende chemotherapieregimes: paclitaxel en cisplatine of paclitaxel en topotecan.

De aanbevolen dosis Avastin is 15 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 3 weken toe te dienen via intraveneuze infusie.

Het wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten tot progressie van de onderliggende ziekte of het optreden van onaanvaardbare toxiciteit (zie rubriek 5.1).

Bijzondere patiëntenpopulaties

Oudere patiënten: Er is geen dosisaanpassing van Avastin nodig bij oudere patiënten.

Patiënten met nierinsufficiëntie: de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met nierinsufficiëntie zijn niet onderzocht (zie rubriek 5.2).

Patiënten met leverinsufficiëntie: de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht (zie rubriek 5.2).

Pediatrische populatie

De veiligheid en werkzaamheid van bevacizumab bij kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld Er is geen relevant gebruik van bevacizumab bij pediatrische patiënten binnen de goedgekeurde indicaties De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 5.1, 5.2 en 5.3, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven. gemaakt zijn.

Avastin mag niet worden gebruikt bij kinderen van 3 tot 18 jaar met recidief of progressie van hooggradig glioom vanwege bezorgdheid over de werkzaamheid (zie rubriek 5.1 voor de resultaten van onderzoeken bij pediatrische patiënten).

Dosisverlaging in verband met bijwerkingen wordt niet aanbevolen. Indien geïndiceerd, moet de therapie permanent worden stopgezet of tijdelijk worden gestaakt, zoals beschreven in rubriek 4.4.

Wijze van toediening

De startdosis dient te worden toegediend als een 90 minuten durende intraveneuze infusie. Als de eerste infusie goed wordt verdragen, kan de tweede gedurende 60 minuten worden gegeven. Als de infusie van 60 minuten goed wordt verdragen, kunnen alle volgende infusies in 30 minuten worden gegeven.

Het mag niet worden toegediend via snelle intraveneuze infusie of intraveneuze bolus.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel vóór toediening, zie rubriek 6.6. Avastin-infusies mogen niet worden toegediend of gemengd met glucoseoplossingen. Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld in rubriek 6.6.

04.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

• Overgevoeligheid voor ovariumcelproducten van Chinese hamsters (CHO) of andere menselijke of gehumaniseerde recombinante antilichamen.

• Zwangerschap (zie rubriek 4.6).

04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, dient de handelsnaam van het toegediende product duidelijk te worden vermeld (of vermeld) in het medisch dossier van de patiënt.

Gastro-intestinale (GI) perforaties en fistels (zie rubriek 4.8)

Patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van gastro-intestinale perforatie en galblaasperforatie tijdens behandeling met Avastin. Bij patiënten met gemetastaseerd carcinoom van het colon of rectum kan een intra-abdominaal ontstekingsproces een risicofactor zijn voor gastro-intestinale perforatie, daarom is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van deze patiënten. Eerdere radiotherapie is een risicofactor voor gastro-intestinale perforatie bij patiënten die met Avastin worden behandeld voor aanhoudende, recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker en alle patiënten met GI-perforaties zijn eerder bestraald. Bij patiënten die gastro-intestinale perforatie ontwikkelen, moet de behandeling definitief worden stopgezet.

Vagino-gastro-intestinale fistels in onderzoek GOG-0240

Patiënten die met Avastin worden behandeld voor aanhoudende, recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker, kunnen een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van fistels tussen de vagina en enig deel van het maagdarmkanaal (vagino-gastro-intestinale fistels). Eerdere radiotherapie is een van de belangrijkste risicofactoren voor de ontwikkeling van vagino-gastro-intestinale fistels en alle patiënten met vagino-gastro-intestinale fistels hebben eerder bestraling ondergaan. Herhaling van carcinoom in eerder bestraalde gebieden is een belangrijke extra risicofactor voor het ontstaan ​​van vagino-gastro-intestinale fistels.

Niet-GI-fistels (zie rubriek 4.8)

Patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van fistels tijdens de behandeling met Avastin.

Bij patiënten die een tracheo-oesofageale (TE) fistel of een fistel van graad 4 ontwikkelen [volgens de Amerikaanse National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.3)], moet de behandeling met Avastin definitief worden stopgezet. Er is beperkte informatie beschikbaar over het voortgezette gebruik van Avastin bij patiënten met andere fistels.In gevallen van interne fistels die zich niet in het maagdarmkanaal ontwikkelen, dient stopzetting van Avastin te worden overwogen.

Complicaties in het genezingsproces (zie rubriek 4.8)

Avastin kan het genezingsproces negatief beïnvloeden. Ernstige complicaties, waaronder anastomosecomplicaties, zijn gemeld in het genezingsproces met fatale afloop. De therapie mag niet worden gestart gedurende ten minste 28 dagen na een grote operatie of totdat de operatiewond volledig is genezen. Bij patiënten die tijdens de behandeling complicaties in het genezingsproces ervaren, moet de therapie worden gestaakt totdat het litteken volledig is genezen. In geval van electieve chirurgie moet de therapie worden gestaakt.

Gevallen van necrotiserende fasciitis, waarvan sommige fataal, zijn zelden gemeld bij patiënten die met Avastin werden behandeld. Deze aandoening wordt meestal veroorzaakt door complicaties bij wondgenezing, gastro-intestinale perforaties of fistelvorming. Bij patiënten die necrotiserende fasciitis ontwikkelen, moet de behandeling met Avastin worden stopgezet en moet onmiddellijk een geschikte therapie worden ingesteld.

Hypertensie (zie rubriek 4.8)

Een hogere incidentie van hypertensie is waargenomen bij patiënten die met Avastin werden behandeld. Klinische veiligheidsgegevens geven aan dat de incidentie van hypertensie waarschijnlijk dosisafhankelijk is Reeds bestaande hypertensie moet adequaat onder controle worden gehouden voordat de behandeling met Avastin wordt gestart. Er zijn geen gegevens over het effect van Avastin bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie op het moment dat de behandeling wordt gestart. Bloeddrukcontrole wordt over het algemeen aanbevolen tijdens de therapie.

In de meeste gevallen werd hypertensie adequaat onder controle gebracht met een standaard antihypertensieve behandeling die geschikt is voor de individuele situatie van de getroffen patiënt. Het gebruik van diuretica voor de behandeling van hypertensie wordt niet aanbevolen bij patiënten die op cisplatine gebaseerde chemotherapie ondergaan. Avastin moet permanent worden stopgezet indien klinisch significante hypertensie niet adequaat onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie of als de patiënt een hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie ervaart.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) (zie rubriek 4.8)

Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten die met Avastin werden behandeld en die tekenen en symptomen hadden die verband houden met PRES, een zeldzame neurologische aandoening die zich onder andere kan presenteren met de volgende tekenen en symptomen: toevallen, hoofdpijn, veranderde mentale toestand, visusstoornis of corticale blindheid, al dan niet geassocieerd met hypertensie. Diagnose van PRES vereist bevestiging door hersenradiologie, bij voorkeur magnetische resonantie beeldvorming (MRI). Bij patiënten die PRES ervaren, wordt behandeling van specifieke symptomen aanbevolen, waaronder beheersing van hypertensie en stopzetting van Avastin. De veiligheid die gepaard gaat met het hervatten van de behandeling met Avastin bij patiënten die eerder PRES hebben gehad, is niet bekend.

Proteïnurie (zie rubriek 4.8)

Patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie kunnen een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van proteïnurie bij behandeling met Avastin. Sommige gegevens wijzen erop dat proteïnurie van alle graden (volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events van het Amerikaanse National Cancer Institute [NCI-CTCAE v.3]) dosisgerelateerd kan zijn. Voor aanvang van de therapie en tijdens de therapie is het aan te bevelen de proteïnurie te monitoren door middel van urineonderzoek met teststrips. Bij patiënten die proteïnurie graad 4 (nefrotisch syndroom) (NCI-CTCAE v.3) ontwikkelen, moet de behandeling definitief worden stopgezet.

Arteriële trombo-embolie (zie rubriek 4.8)

In klinische onderzoeken was de incidentie van arteriële trombo-embolische reacties, waaronder gevallen van cerebrale beroerte (CVA), transient ischaemic attacks (TIA) en myocardinfarct (MI), hoger bij patiënten die werden behandeld met Avastin plus chemotherapie dan bij patiënten die chemotherapie ondergingen. alleen.

Patiënten die worden behandeld met chemotherapie samen met Avastin, met een voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolie, diabetes of ouder dan 65 jaar hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van arteriële trombo-embolische reacties tijdens de behandeling. Enige voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van deze patiënten met Avastin.

Bij patiënten die arteriële trombo-embolische reacties ervaren, moet de behandeling definitief worden stopgezet.

Veneuze trombo-embolie (zie rubriek 4.8)

Patiënten die met Avastin worden behandeld, lopen mogelijk risico op veneuze trombo-embolische voorvallen, waaronder longembolie.

Patiënten die worden behandeld met Avastin in combinatie met paclitaxel en cisplatine voor aanhoudende, recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker kunnen een verhoogd risico lopen op veneuze trombo-embolische voorvallen.

De behandeling met Avastin dient te worden gestaakt bij patiënten met levensbedreigende (graad 4) trombo-embolische reacties, waaronder longembolie (NCI-CTCAE v.3). Patiënten met trombo-embolische reacties graad 3 moeten nauwlettend worden gecontroleerd (NCI-CTCAE v.3).

Bloeding

Patiënten die met Avastin worden behandeld, hebben een verhoogd risico op bloedingen, vooral in verband met kanker. De behandeling met Avastin dient permanent te worden gestaakt bij patiënten die een bloeding van graad 3 of 4 krijgen tijdens de behandeling met Avastin (NCI-CTCAE v.3) (zie rubriek 4.8).

Patiënten met onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) werden routinematig uitgesloten van klinische onderzoeken met Avastin op basis van radiologische onderzoeken of tekenen en symptomen. Bijgevolg is het risico op CZS-bloeding bij deze patiëntencategorie niet prospectief beoordeeld in gerandomiseerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van CZS-bloeding en de behandeling met Avastin moet worden stopgezet in geval van intracraniële bloeding.

Er zijn geen gegevens over het veiligheidsprofiel van Avastin bij patiënten met congenitale hemorragische diathese, verworven coagulopathie of bij patiënten die vóór aanvang van de behandeling met Avastin werden behandeld met anticoagulantia voor trombo-embolie, aangezien deze patiënten waren uitgesloten van klinische onderzoeken. waargenomen voordat de behandeling bij deze patiënten werd gestart.Patiënten die tijdens de behandeling veneuze trombose ontwikkelen, lijken echter geen verhoogd risico op bloeding graad 3 of hoger te hebben bij gelijktijdige behandeling met volledige dosis warfarine en Avastin (NCI-CTCAE v.3).

Pulmonale bloeding/bloedspuwing

Patiënten met niet-kleincellige longkanker die met Avastin worden behandeld, kunnen een risico lopen op ernstige, en in sommige gevallen fatale, pulmonale bloedingen/hemoptoë. Patiënten met recent ontstane pulmonale bloeding/hemoptoë (> 2,5 ml helderrood bloed) mogen niet met Avastin worden behandeld.

Congestief hartfalen (ICC) (zie rubriek 4.8)

In klinische onderzoeken zijn reacties gemeld die overeenkomen met de diagnose CHF. De waargenomen symptomen varieerden van asymptomatische vermindering van de linkerventrikelejectiefractie tot symptomatische CHF waarvoor behandeling of ziekenhuisopname nodig was. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals reeds bestaande coronaire hartziekte of CHF met Avastin.

De meeste patiënten die CHF doormaakten, hadden uitgezaaide borstkanker en waren eerder behandeld met antracyclines, bestralingstherapie van de linkerthoraxwand of hadden andere risicofactoren voor CHF.

Bij patiënten uit studie AVF3694g die antracyclinebehandeling kregen en die niet eerder antracyclines hadden gekregen, was er geen toename in de incidentie van CHF van alle graden in de bevacizumab + antracyclinegroep vergeleken met alleen antracyclines. CHF van graad 3 of hoger was soms vaker voor bij patiënten die worden behandeld met bevacizumab plus chemotherapie dan bij patiënten die alleen chemotherapie krijgen. Deze waarneming komt overeen met de resultaten die zijn waargenomen bij patiënten uit andere onderzoeken naar gemetastaseerde borstkanker die niet gelijktijdig met antracycline werden behandeld (NCI-CTCAE v.3) (zie rubriek 4.8).

Neutropenie en infecties (zie rubriek 4.8)

Bij patiënten die werden behandeld met myelotoxische chemotherapieschema's samen met Avastin, zijn hogere percentages van ernstige neutropenie, febriele neutropenie of infectie met of zonder ernstige neutropenie (waaronder sommige met fatale afloop) waargenomen in vergelijking met alleen chemotherapie. Dit is voornamelijk waargenomen in combinatie met op platina of taxaan gebaseerde therapieën bij de behandeling van NSCLC, mBC en in combinatie met paclitaxel en topotecan bij persisterende, recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker.

Overgevoeligheidsreacties/infusiereacties (zie rubriek 4.8)

Patiënten kunnen een risico lopen op het ontwikkelen van infusie-/overgevoeligheidsreacties.Nauwkeurige observatie van de patiënt tijdens en na toediening van bevacizumab wordt aanbevolen, zoals verwacht voor elke infusie met gehumaniseerd monoklonaal antilichaam. Als er een reactie optreedt, moet de infusie worden stopgezet en moet de juiste medische therapie worden toegediend Systematische premedicatie is niet gerechtvaardigd.

Osteonecrose van de kaak (ONM) (zie rubriek 4.8)

Er zijn gevallen van ONM gemeld bij kankerpatiënten die werden behandeld met Avastin, van wie de meesten eerder of gelijktijdig intraveneuze behandeling met bisfosfonaten hadden gekregen, waarvoor ONM een bekend risico is.

Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige of opeenvolgende toediening van Avastin en intraveneuze bisfosfonaten.

Invasieve tandheelkundige procedures zijn ook geïdentificeerd als een risicofactor. Voorafgaand aan de behandeling met Avastin dienen tandheelkundige evaluatie en passende tandheelkundige preventie te worden overwogen.Invasieve tandheelkundige ingrepen moeten indien mogelijk worden vermeden bij patiënten die eerder een intraveneuze behandeling met bisfosfonaten hebben gekregen of ondergaan.

Intravitreaal gebruik

Avastin is niet geformuleerd voor intravitreaal gebruik

Oogaandoeningen

Ernstige oculaire bijwerkingen zijn gemeld bij zowel individuele als patiëntengroepen na niet-goedgekeurd intravitreaal gebruik van Avastin, bestaande uit injectieflacons die zijn goedgekeurd voor intraveneuze toediening bij kankerpatiënten.Deze reacties omvatten infectieuze endoftalmitis, intraoculaire ontsteking zoals steriele endoftalmitis, uveïtis, vitreïtis, retinale losraken, scheuren van het retinale pigmentepitheel, verhoogde intraoculaire druk, intraoculaire bloedingen zoals intravitreale bloedingen of retinale bloedingen en conjunctivale bloedingen. Sommige van deze reacties hebben geleid tot verschillende gradaties van gezichtsverlies, waaronder permanente blindheid.

Systemische effecten na intravitreaal gebruik

Een verlaging van de circulerende VEGF-concentratie is aangetoond na intravitreale anti-VEGF-therapie. Systemische bijwerkingen zoals niet-oculaire bloedingen en arteriële trombo-embolische reacties zijn gemeld na intravitreale injectie van VEGF-remmers.

Eierstokfalen / vruchtbaarheid

Avastin kan de vrouwelijke vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 4.8). Daarom moeten therapeutische strategieën om de vruchtbaarheid te behouden worden besproken met patiënten die zwanger kunnen worden voordat de behandeling met Avastin wordt gestart.

04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effect van antineoplastische middelen op de farmacokinetiek van bevacizumab

Op basis van de resultaten verkregen uit een populatiefarmacokinetische analyse werden er geen klinisch relevante farmacokinetische interacties van gelijktijdige chemotherapie waargenomen op de farmacokinetiek van Avastin Er waren geen statistisch significante of klinisch relevante verschillen in de klaring van Avastin bij patiënten die Avastin monotherapie kregen versus patiënten die Avastin kregen in combinatie met interferon alfa-2a of andere chemotherapieën (IFL, 5-FU/LV, carboplatine/paclitaxel, capecitabine, doxorubicine of cisplatine/gemcitabine).

Effect van bevacizumab op de farmacokinetiek van andere antineoplastische middelen

Resultaten van een geneesmiddelinteractieonderzoek lieten geen significant effect zien van bevacizumab op de farmacokinetiek van irinotecan en zijn actieve metaboliet SN38.

De resultaten van een onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker toonden geen significant effect van bevacizumab op de farmacokinetiek van capecitabine en zijn metabolieten en op de farmacokinetiek van oxaliplatine, zoals bepaald door de vrije en totale platina-assay.

De resultaten van een onderzoek bij patiënten met niercelcarcinoom lieten geen significant effect van bevacizumab op de farmacokinetiek van interferon-alfa-2a zien.

Het potentiële effect van bevacizumab op de farmacokinetiek van cisplatine en gemcitabine werd onderzocht bij patiënten met niet-plaveiselcel NSCLC. De resultaten van het onderzoek toonden aan dat bevacizumab geen significant effect heeft op de farmacokinetiek van cisplatine. Gezien de hoge interpatiënt- en monstervariabiliteit. beperkt, op basis van de resultaten van dit onderzoek kunnen geen definitieve conclusies worden getrokken over de impact van bevacizumab op de farmacokinetiek van gemcitabine.

Combinatie van bevacizumab en ziek sunitinib

In twee klinische onderzoeken naar gemetastaseerd niercelcarcinoom werd microangiopathische hemolytische anemie (MAHA) gemeld bij 7 van de 19 patiënten die werden behandeld met de combinatie van bevacizumab (10 mg/kg elke twee weken) en sunitinibmalaat (50 mg/dag).

MAHA is een hemolytische ziekte die zich kan presenteren met fragmentatie van rode bloedcellen, bloedarmoede en trombocytopenie. Bovendien zijn bij sommige van deze patiënten hypertensie (inclusief hypertensieve crises), verhoogd creatinine en neurologische symptomen waargenomen. Al deze manifestaties waren reversibel na stopzetting van bevacizumab en zieke sunitinib (zie Hypertensie, Proteïnurie en PRES in paragraaf 4.4).

Associatie met op platina gebaseerde of op taxaan gebaseerde therapieën (zie rubrieken 4.4 en 4.8)

Ernstige neutropenie, febriele neutropenie of infectie met of zonder ernstige neutropenie (waaronder sommige met fatale afloop) zijn voornamelijk waargenomen bij patiënten die werden behandeld met op platina of taxaan gebaseerde therapieën bij de behandeling van NSCLC en mBC.

Radiotherapie

De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdige toediening van radiotherapie en Avastin zijn niet vastgesteld.

EGFR monoklonale antilichamen, in combinatie met bevacizumab-bevattende chemotherapieregimes

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. Monoklonale EGFR-antilichamen mogen niet worden toegediend voor de behandeling van mCRC in combinatie met bevacizumab-bevattende chemotherapieregimes. De resultaten van de gerandomiseerde fase III-onderzoeken, PACCE en CAIRO-2, bij patiënten met mCRC suggereren dat het gebruik van monoklonale antilichamen tegen respectievelijk EGFR, panitumumab en cetuximab, in combinatie met bevacizumab samen met chemotherapie, gepaard gaat met een vermindering van de overleving. vrij van progressie (PFS) en/of totale overleving (OS), en hogere toxiciteit dan bevacizumab samen met alleen chemotherapie.

04.6 Zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd

Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens (en tot 6 maanden na) de behandeling.

Zwangerschap

Er zijn geen klinische onderzoeksgegevens over het gebruik van bevacizumab bij zwangere vrouwen Dieronderzoek heeft reproductietoxiciteit aangetoond, waaronder misvormingen (zie rubriek 5.3). Van IgG is bekend dat het de placenta passeert en van Avastin wordt verwacht dat het de foetale angiogenese remt en daarom wordt aangenomen dat het ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaakt bij toediening tijdens de zwangerschap. Postmarketinggevallen van foetale afwijkingen zijn waargenomen bij vrouwen die werden behandeld met bevacizumab als monotherapie of bij combinatie met bekende embryotoxische chemotherapeutica (zie rubriek 4.8) Avastin is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Voedertijd

Het is niet bekend of bevacizumab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat IgG van de moeder wordt uitgescheiden in de melk en bevacizumab de groei en ontwikkeling van de baby kan belemmeren (zie rubriek 5.3), moeten vrouwen stoppen met borstvoeding geven tijdens de behandeling en borstvoeding vermijden gedurende ten minste zes maanden daarna.

Vruchtbaarheid

Toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering bij dieren hebben aangetoond dat bevacizumab een nadelig effect kan hebben op de vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). In een fase III-studie met adjuvante behandeling bij patiënten met colonkanker, toonde een "parallelle analyse bij premenopauzale patiënten" een hogere incidentie van nieuwe gevallen van ovariumfalen in de bevacizumab-groep dan in de controlegroep. De meeste patiënten herstelden de ovariële functie na stopzetting van de behandeling met bevacizumab.De langetermijneffecten van behandeling met bevacizumab op de vruchtbaarheid zijn niet bekend.

04.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het algemene veiligheidsprofiel van Avastin is gebaseerd op gegevens die zijn verzameld in klinische onderzoeken bij meer dan 5200 patiënten met verschillende vormen van kanker, voornamelijk behandeld met Avastin in combinatie met chemotherapie.

De ernstigste bijwerkingen waren de volgende:

• gastro-intestinale perforatie (zie rubriek 4.4),

• bloeding, waaronder longbloeding/hemoptoë, die vaker voorkomt bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (zie rubriek 4.4),

• arteriële trombo-embolie (zie rubriek 4.4).

De meest frequent waargenomen bijwerkingen in klinische onderzoeken bij patiënten die werden behandeld met Avastin waren hypertensie, vermoeidheid of asthenie, diarree en buikpijn.

Analyse van klinische veiligheidsgegevens geeft aan dat het optreden van hypertensie en proteïnurie geassocieerd met behandeling met Avastin waarschijnlijk dosisafhankelijk is.

Lijst van bijwerkingen in de vorm van een tabel

Bijwerkingen die in deze rubriek worden vermeld, vallen in de volgende frequentiecategorieën: Zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 jaar)

Tabellen 1 en 2 geven een overzicht van bijwerkingen die verband houden met het gebruik van Avastin in combinatie met verschillende chemotherapieregimes bij meerdere indicaties.

Tabel 1 geeft alle bijwerkingen weer, gerangschikt naar frequentie waarvan het oorzakelijk verband met Avastin werd bepaald op basis van:

• vergelijkende incidenties geïdentificeerd tussen behandelarmen van klinische onderzoeken (met een verschil van ten minste 10% in vergelijking met de controle-arm voor NCI-CTCAE graad 1-5 reacties of een verschil van ten minste 2% in vergelijking met de controle voor graad 3-5 reacties volgens de "NCI-CTCAE),

• veiligheidsonderzoeken na toelating,

• spontane melding,

• epidemiologische / niet-interventionele of observationele studies,

• of door een beoordeling van individuele gevallen.

Tabel 2 geeft de frequentie van ernstige bijwerkingen weer. Ernstige reacties worden gedefinieerd als bijwerkingen met een verschil van ten minste 2% van de controle-arm in klinische onderzoeken voor reacties van graad 3-5 volgens de NCI-CTCAE Tabel 2 bevat ook bijwerkingen die volgens de vergunninghouders klinisch worden beschouwd aanzienlijk of ernstig.

Postmarketing-bijwerkingen zijn opgenomen in zowel tabel 1 als tabel 2, indien van toepassing. Gedetailleerde informatie over deze postmarketingreacties wordt gegeven in Tabel 3.

Bijwerkingen worden in de juiste frequentiecategorie uit de onderstaande tabellen geplaatst op basis van de hoogste incidentie die is waargenomen bij een indicatie.

Binnen elke frequentiecategorie worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Enkele van de bijwerkingen zijn reacties die vaak worden gezien bij chemotherapie; Avastin kan deze reacties echter verergeren in combinatie met chemotherapeutische middelen. Voorbeelden zijn palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom met gepegyleerd liposomaal doxorubicine of capecitabine, perifere sensorische neuropathie met paclitaxel of oxaliplatine en nagelafwijking of alopecia met paclitaxel

Tabel 1 Bijwerkingen gerangschikt naar frequentie

Systeem- en orgaanclassificatie Heel gewoon gemeenschappelijk Ongewoon Bijzonder Erg zeldzaam Frequentie niet bekend Infecties en parasitaire aandoeningen Sepsis, Abcesb, d, Cellulitis, Infectie, Urineweginfectie Necrotiserende fasciitis Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel Febriele neutropenie, leukopenie, neutropenieb, trombocytopenie Bloedarmoede, lymfocytopenie Aandoeningen van het immuunsysteem Overgevoeligheid, Infusiereacties a, b, d Metabolisme en voedingsstoornissen anorexia uitdroging Zenuwstelselaandoeningen Perifere sensorische neuropathieb, dysartrie, hoofdpijn, dysgeusie Cerebrovasculair accident, syncope, slaperigheid Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom a, b, d Hypertensieve encefalopathie a Oogaandoeningen Oogaandoeningen, hyperlacrimatie Cardiale pathologieën Congestief hartfalenb, d, supraventriculaire tachycardie Vasculaire pathologieën Hypertensieb, d, (veneuze) trombo-embolie b, d Trombo-embolie (arterieel) b, d, Bloeding, b, d, Diepe veneuze trombose Niertrombotische microangiopathie, b Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Dyspneu, rinitis Longbloeding / Hemottisib, d, Longembolie, Epistaxis, Hypoxie, Dysfoniea Pulmonale hypertensie, perforatie van het neustussenschot Maagdarmstelselaandoeningen Rectale bloeding, Stomatitis, Constipatie, Diarree, Misselijkheid, Braken, Buikpijn Maagdarmperforatieb, d Darmperforatie, Ileus, Darmobstructie, Rectovaginale fistels, e, Maagdarmstelselaandoening, Proctalgie Gastro-intestinale zweer Lever- en galaandoeningen Perforatie van de galblaas a, b Huid- en onderhuidaandoeningen Complicaties bij wondgenezingb, d, Exfoliatieve dermatitis, Droge huid, Huidverkleuring Palmoplantaire erytrodysesthesie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Artralgie Fistolab, d Myalgie, Spierzwakte, Rugpijn Osteonecrose van de kaak, b Nier- en urinewegaandoeningen Proteïnurie, d Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Ovariuminsufficiëntieb, c, d Bekkenpijn Congenitale, familiale en genetische pathologie Foetale afwijkingen, b Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie, vermoeidheid, koorts, pijn, ontsteking van de slijmvliezen Lethargie Diagnostische toetsen Gewichtsverlies

Wanneer voorvallen in klinische onderzoeken werden geïdentificeerd als bijwerkingen van graad of graad 3-5, werd de hoogste frequentie die bij patiënten werd waargenomen, gemeld. De gegevens zijn niet aangepast voor verschillende behandelingsduur.

a Raadpleeg voor meer informatie Tabel 3 "Bijwerkingen gemeld na het in de handel brengen".

b Termen vertegenwoordigen een verzameling gebeurtenissen die een medisch concept beschrijven in plaats van een enkele aandoening of voorkeurstermen MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Deze groep medische termen kan dezelfde onderliggende pathofysiologie impliceren (bijv. arteriële trombo-embolische reacties omvatten cerebrovasculair accident, myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval en andere arteriële trombo-embolische reacties).

c Gebaseerd op een deelonderzoek onder 295 patiënten van NSABP C-08.

d Raadpleeg voor meer informatie de volgende rubriek "Aanvullende informatie over specifieke ernstige bijwerkingen".

e Rectovaginale fistels zijn de meest voorkomende GI-fistels.

Tabel 2 Ernstige bijwerkingen gerangschikt naar frequentie

Systeem- en orgaanclassificatie Heel gewoon gemeenschappelijk Ongewoon Bijzonder Erg zeldzaam Frequentie niet bekend Infecties en parasitaire aandoeningen Sepsis, Cellulitis, Abces, b, Infectie, Urineweginfectie Necrotiserende fasciitis c Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel Febriele neutropenie, leukopenie, neutropeniea, trombocytopenie Bloedarmoede, lymfocytopenie Aandoeningen van het immuunsysteem Overgevoeligheid, Infusiereacties a, b, c Metabolisme en voedingsstoornissen uitdroging Zenuwstelselaandoeningen Perifere sensorische neuropathie Cerebrovasculair accident, syncope, slaperigheid, hoofdpijn Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom a, b, c Hypertensieve encefalopathie c Cardiale pathologieën Congestief hartfalen a, b, supraventriculaire tachycardie Vasculaire pathologieën Hypertensie a, b, Arteriële trombo-embolie, b, Bloedinga, b, (veneuze) trombo-embolie a, b, Diepe veneuze trombose Niertrombotische microangiopathieb, c Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Longbloeding / Bloedspuwing, b, Longembolie, Epistaxis, Dyspneu, Hypoxie Pulmonale hypertensie c, neusseptumperforatie c Maagdarmstelselaandoeningen Diarree, misselijkheid, braken, buikpijn Darmperforatie, Ileus, Darmobstructie, Rectovaginale fistels, d, Maagdarmstelselaandoeningen, Stomatitis, Proctalgie Gastro-intestinale perforatie, b, Gastro-intestinale zweer, c, Rectale bloeding Lever- en galaandoeningen Perforatie van de galblaas b, c Huid- en onderhuidaandoeningen Complicaties bij wondgenezing, a, b, palmoplantaire erytrodysesthesie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Fistela, b, Myalgie, Artralgie, Spierzwakte, Rugpijn Osteonecrose van de kaakb, c Nier- en urinewegaandoeningen Proteïnurie a, b, Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Bekkenpijn Ovariumfalena, b Congenitale, familiale en genetische pathologie Foetale afwijkingen, c Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie, Vermoeidheid Pijn, lethargie, ontsteking van de slijmvliezen

Tabel 2 geeft de frequentie van ernstige bijwerkingen aan Ernstige reacties worden gedefinieerd als bijwerkingen met een verschil van ten minste 2% van de controle-arm in klinische onderzoeken voor NCI-CTCAE graad 3-5-reacties.Tabel 2 bevat ook bijwerkingen die door de de vergunninghouder moet klinisch significant of ernstig zijn. Deze klinisch significante bijwerkingen zijn gemeld in klinische onderzoeken, maar graad 3-5 reacties bereikten niet de drempel van een verschil van ten minste 2% in vergelijking met de controle-arm. Tabel 2 omvat ook klinisch significante bijwerkingen die alleen in de postmarketingsetting zijn waargenomen, daarom zijn de frequentie en graad volgens NCI-CTCAE niet bekend. Daarom zijn deze klinisch significante reacties opgenomen in tabel 2 in de kolom met de titel "Frequentie niet bekend".

a Termen vertegenwoordigen een verzameling gebeurtenissen die een medisch concept beschrijven in plaats van een enkele aandoening of voorkeurstermen MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Deze groep medische termen kan dezelfde onderliggende pathofysiologie impliceren (bijv. arteriële trombo-embolische reacties omvatten cerebrovasculair accident, myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval en andere arteriële trombo-embolische reacties).

b Raadpleeg voor meer informatie de volgende rubriek "Aanvullende informatie over specifieke ernstige bijwerkingen".

c Raadpleeg voor meer informatie Tabel 3 "Bijwerkingen gemeld na marketing"

d Rectovaginale fistels zijn de meest voorkomende GI-vaginale fistels.

Beschrijving van specifieke ernstige bijwerkingen

Gastro-intestinale (GI) perforaties en fistels (zie rubriek 4.4)

Behandeling met Avastin is in verband gebracht met ernstige episodes van gastro-intestinale perforatie.

Gastro-intestinale perforaties zijn gemeld in klinische onderzoeken met een "incidentie van minder dan 1% bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker of met niet-kleincellige en niet-plaveisel longkanker, tot 2,0% bij patiënten met gemetastaseerde nierkanker of bij patiënten met patiënten met eierstokkanker die eerstelijnsbehandeling ondergaan en tot 2,7% (inclusief gastro-intestinale fistels en abces) bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker. In een klinische studie van patiënten met aanhoudende, recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker (studie GOG-0240), werden gastro-intestinale perforaties (van alle graden) gemeld bij 3,2% van de patiënten, die allemaal eerder bestraling van het bekken hadden ondergaan.

Het type en de ernst waarmee deze voorvallen optraden varieerden: van de aanwezigheid van vrije lucht gedetecteerd door directe abdominale radiografie, die zonder enige behandeling verdween, tot darmperforatie met abces in de buik en fatale afloop. In sommige gevallen was er een onderliggende abdominale ontsteking als gevolg van een maagzweer, tumornecrose, diverticulitis of met chemotherapie geassocieerde colitis.

Ongeveer een derde van de ernstige gevallen van gastro-intestinale perforatie was fataal. Dit cijfer vertegenwoordigt 0,2% -1% van alle patiënten die met Avastin worden behandeld.

Gastro-intestinale fistels (van welke graad dan ook) zijn gemeld in klinische onderzoeken met Avastin met een "maximale incidentie van 2% bij patiënten met eierstokkanker en gemetastaseerde colorectale kanker. Dergelijke fistels werden echter minder vaak gemeld bij patiënten met andere vormen van kanker. .

Vagino-gastro-intestinale fistels in onderzoek GOG-0240

In een studie uitgevoerd bij patiënten met aanhoudende, recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker was de incidentie van gastro-intestinale fistels 8,3% bij patiënten die werden behandeld met Avastin en 0,9% bij patiënten in de controle-arm, die allemaal eerder bestraling van het bekken ondergingen. fistels in de groep met Avastin + chemotherapie waren hoger bij patiënten met een terugval in eerder bestraalde gebieden (16,7%) dan bij patiënten met een terugval in gebieden die niet werden bestraald, tot eerdere bestraling (3,6%). Overeenkomstige frequenties in de controlegroep met alleen chemotherapie waren 1,1% vs. 0,8% Patiënten die GI-vaginale fistels ontwikkelen, kunnen ook last krijgen van darmobstructie en vereisen een operatie en stomaverpakking.

Niet-GI-fistels (zie rubriek 4.4)

Behandeling met Avastin is in verband gebracht met ernstige episodes van fistels, waarvan sommige fataal waren.

In een klinische studie bij patiënten met aanhoudende, recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker (GOG-240), werden niet-gastro-intestinale fistels gemeld die de vrouwelijke vagina, blaas of geslachtsorganen aantasten bij 1,8% van de patiënten die werden behandeld met Avastin en bij 1,4% van de patiënten in de controlearm.

Bij de verschillende indicaties zijn soms verschijnselen (≥ 0,1% - biliair) waargenomen. Fistels zijn ook gemeld tijdens postmarketingervaring.

Reacties zijn gemeld op verschillende tijdstippen tijdens de behandeling, variërend van één week tot meer dan 1 jaar na het starten van de behandeling met Avastin, waarbij de meeste reacties binnen de eerste 6 maanden van de behandeling optraden.

Genezingsproces (zie rubriek 4.4)

Omdat therapie met Avastin het genezingsproces nadelig kan beïnvloeden, werden patiënten die in de afgelopen 28 dagen een grote operatie hadden ondergaan, uitgesloten van de fase III-onderzoeken.

In klinische onderzoeken naar uitgezaaide kanker van de dikke darm of het rectum was er geen bewijs van een verhoogd risico op postoperatieve bloedingen of complicaties in het genezingsproces bij patiënten die 28 tot 60 dagen voor aanvang van de behandeling met Avastin een grote operatie ondergingen. postoperatieve bloedingen of complicaties in het genezingsproces die optraden binnen 60 dagen na een grote operatie werden waargenomen bij patiënten die op het moment van de operatie met Avastin werden behandeld.De incidentie varieerde tussen 10% (4/40) en 20% (3/15).

Er zijn ernstige complicaties bij wondgenezing gemeld, waaronder anastomotische complicaties, waarvan sommige fataal waren.

In onderzoeken naar gemetastaseerde of lokaal terugkerende borstkanker werden graad 3-5 genezingscomplicaties waargenomen bij maximaal 1,1% van de patiënten die met Avastin werden behandeld, vergeleken met maximaal 0,9% van de patiënten in de controle-armen (NCI-CTCAE v.3).

In klinische onderzoeken naar eierstokkanker werden graad 3-5 complicaties bij wondgenezing waargenomen bij maximaal 1,2% van de patiënten in de bevacizumab-arm vs. 0,1% van de controlearm (NCI-CTCAE v.3).

Hypertensie (zie rubriek 4.4)

In klinische onderzoeken werd een hogere incidentie van hypertensie (alle graden) van maximaal 42,1% waargenomen bij patiënten die met Avastin werden behandeld, vergeleken met 14% bij degenen die met de controlegroep werden behandeld. Graad 3 en 4 hypertensie (waarvoor orale antihypertensiva nodig zijn) werd waargenomen bij 0,4% -17,9% van de patiënten die met Avastin werden behandeld. Graad 4 hypertensie (hypertensieve crisis) trad op bij 1,0% van de patiënten die werden behandeld met Avastin en chemotherapie, vergeleken met 0,2% van de patiënten die alleen met dezelfde chemotherapie werden behandeld (NCI-CTCAE v.3).

Over het algemeen is hypertensie adequaat onder controle gebracht met orale antihypertensiva zoals angiotensineconverterende enzymremmers, diuretica en calciumkanaalblokkers.Deze gebeurtenis heeft zelden geleid tot stopzetting van de behandeling met Avastin of ziekenhuisopname.

Er zijn zeer zeldzame gevallen van hypertensieve encefalopathie gemeld, waarvan sommige fataal waren.

Het risico op hypertensie geassocieerd met behandeling met Avastin was niet gerelateerd aan de uitgangskenmerken van de patiënt, onderliggende ziekte of gelijktijdige therapieën.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom "." (PRES) (zie rubriek 4.4)

In zeldzame gevallen zijn tijdens de behandeling van patiënten met Avastin tekenen en symptomen gemeld die verband houden met PRES, een zeldzame neurologische aandoening. Manifestaties kunnen toevallen, hoofdpijn, veranderde mentale toestand, visuele stoornissen of corticale blindheid omvatten, met of zonder geassocieerde hypertensie. De klinische presentatie van PRES is vaak niet-specifiek, dus de diagnose van PRES vereist bevestiging door beeldvorming van de hersenen, bij voorkeur magnetische resonantie beeldvorming (MRI).

Bij patiënten die verdacht worden van PRES, wordt een vroege herkenning van specifieke symptomen en hun behandeling aanbevolen, waaronder beheersing van hypertensie (indien geassocieerd met ernstige ongecontroleerde hypertensie), naast het stopzetten van de behandeling met bevacizumab. Symptomen verdwijnen of verbeteren gewoonlijk binnen enkele dagen na het stoppen van de behandeling, hoewel sommige patiënten neurologische gevolgen hebben ondervonden.De veiligheid die gepaard gaat met het hervatten van de behandeling met Avastin bij patiënten die eerder PRES hebben gehad, is niet bekend.

In alle klinische onderzoeken werden acht gevallen van PRES gemeld. Twee van de acht gevallen hadden geen radiologische bevestiging door MRI.

Proteïnurie (zie rubriek 4.4)

In klinische onderzoeken werd proteïnurie gevonden bij 0,7% tot 38% van de met Avastin behandelde patiënten.

De proteïnurie manifesteerde zich met een ernst die varieerde van een klinisch asymptomatische, voorbijgaande en sporenproteïnurie tot een nefrotisch syndroom; in de meeste gevallen was het graad 1 proteïnurie (NCI-CTCAE v.3). Proteïnurie graad 3 werd gemeld bij maximaal 8,1% van de behandelde patiënten Proteïnurie graad 4 (nefrotisch syndroom) werd waargenomen bij 1,4% van de behandelde patiënten. Proteïnurie waargenomen in klinische onderzoeken met Avastin ging niet gepaard met nierfalen en vereiste zelden permanente stopzetting van de therapie. Het wordt aanbevolen om proteïnurie te controleren voordat de behandeling met Avastin wordt gestart. In veel klinische onderzoeken leidden proteïnuriespiegels van ≥ 2 g/24 uur tot stopzetting van de behandeling met Avastin. Avastin totdat het niveau onder de 2 g / 24 uur daalde.

Bloeding (zie rubriek 4.4)

In klinische onderzoeken voor alle indicaties varieerde de totale incidentie van NCI-CTCAE v.3 graad 3-5 bloedingsreacties van 0,4% tot 6,9% bij patiënten die met Avastin werden behandeld, vergeleken met maximaal 4,5% van de patiënten in de controlegroep met chemotherapie.

In een klinisch onderzoek bij patiënten met aanhoudende, recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker (onderzoek GOG-0240), werden graad 3-5 hemorragische reacties gemeld bij maximaal 8,3% van de patiënten die werden behandeld met Avastin in combinatie met paclitaxel en topotecan versus maximaal 4,6% van patiënten behandeld met paclitaxel en topotecan.

De hemorragische reacties die in klinische onderzoeken werden waargenomen, waren voornamelijk tumor-geassocieerde bloedingen (zie hieronder) en lichte mucocutane bloedingen (bijv. epistaxis).

Tumor-geassocieerde bloeding (zie rubriek 4.4)

Massale of ernstige longbloeding/bloedspuwing is voornamelijk waargenomen in onderzoeken bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Mogelijke risicofactoren zijn: plaveiselcelhistologie, behandeling met antireumatische / ontstekingsremmende geneesmiddelen, behandeling met anticoagulantia, eerdere radiotherapie, Avastin-therapie, voorgeschiedenis van atherosclerose, centrale tumorlocatie en tumorcavitatie vóór of tijdens de therapie. De enige variabelen die statistisch significante correlaties met bloedingen vertoonden, waren Avastin-therapie en plaveiselcelhistologie NSCLC-patiënten met bevestigde plaveiselcel- of gemengde plaveiselcelhistologie werden uitgesloten van vervolgfaseonderzoek III, terwijl patiënten met onbekende tumorhistologie werden geïncludeerd.

Bij patiënten met NSCLC, met uitsluiting van degenen met overwegend plaveiselcelhistologie, werden reacties van alle graden waargenomen, met een frequentie tot 9% bij behandeling met Avastin en chemotherapie, vergeleken met 5% bij patiënten die alleen met chemotherapie werden behandeld. 3-5 reacties werden waargenomen bij maximaal 2,3% van de patiënten die werden behandeld met Avastin en chemotherapie in vergelijking met:

Gastro-intestinale bloedingen, waaronder rectale bloedingen en melaena, zijn gemeld bij patiënten met colorectale kanker en zijn beoordeeld als tumor-geassocieerde bloedingen.

Tumorgeassocieerde bloedingen zijn ook zelden gemeld bij andere typen en locaties van tumoren, waaronder gevallen van bloeding in het centrale zenuwstelsel (CZS) bij patiënten met CZS-metastasen (zie rubriek 4.4).

De incidentie van CZS-bloedingen bij patiënten met niet-voorbehandelde CZS-metastasen die bevacizumab kregen, is niet prospectief beoordeeld in gerandomiseerde klinische onderzoeken. kanker, 3 van de 91 (3,3%) patiënten met hersenmetastasen hadden CZS-bloedingen (allemaal graad 4) bij behandeling met bevacizumab , vergeleken met 1 geval (graad 5) van 96 patiënten (1%) die niet waren blootgesteld aan bevacizumab. In twee daaropvolgende onderzoeken bij patiënten met voorbehandelde hersenmetastasen (waarbij ongeveer 800 patiënten betrokken waren), trad op het moment van analyse één geval van CZS-bloeding graad 2 op bij 83 patiënten die werden behandeld met bevacizumab (1,2%). tussentijds (NCI-CTCAE v.3).

In alle klinische onderzoeken met Avastin werden "mucocutane bloedingen waargenomen bij tot 50% van de patiënten die met Avastin werden behandeld. De meeste hiervan waren NCI-CTCAE v.3 graad 1 neusbloedingen die minder dan 5 minuten duurden en verdwenen zonder medische tussenkomst en zonder de moet het doseringsschema van Avastin variëren. Klinische veiligheidsgegevens suggereren dat de incidentie van kleine mucocutane bloedingen (bijv. epistaxis) dosisafhankelijk kan zijn.

Kleinere mucocutane bloedingsreacties op andere plaatsen werden ook minder vaak geregistreerd; bijvoorbeeld gingivale of vaginale bloedingen.

Trombo-embolie (zie rubriek 4.4)

Arteriële trombo-embolie: Een "verhoogde incidentie van arteriële trombo-embolische reacties, waaronder cerebrovasculaire accidenten, myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanvallen en andere arteriële trombo-embolische reacties werd waargenomen bij patiënten die met Avastin werden behandeld voor alle indicaties.

In klinische onderzoeken was de totale incidentie van arteriële trombo-embolische reacties tot 3,8% in de Avastin-bevattende armen, vergeleken met maximaal 1,7% in de chemotherapie-controle-armen. Fatale voorvallen werden gemeld bij 0,8% van de patiënten die met Avastin werden behandeld, vergeleken met 0,5% van de patiënten die alleen met chemotherapie werden behandeld. Cerebrovasculaire accidenten (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen) werden gemeld bij maximaal 2,3% van de patiënten die werden behandeld met Avastin in combinatie met chemotherapie, vergeleken met 0,5% van de patiënten die alleen met chemotherapie werden behandeld. Myocardinfarct werd geregistreerd bij 1,4% van de patiënten die werden behandeld met Avastin in combinatie met chemotherapie, vergeleken met 0,7% van de patiënten die alleen met chemotherapie werden behandeld.

In een klinische studie ter evaluatie van Avastin in combinatie met 5-fluorouracil/folinezuur, AVF2192g, werden patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die niet in aanmerking kwamen voor behandeling met irinotecan geïncludeerd. In deze studie werden arteriële trombo-embolische reacties waargenomen bij 11% (11/100) van de patiënten vergeleken met 5,8% (6/104) in de controlegroep met chemotherapie.

Veneuze trombo-embolie: In klinische onderzoeken was de incidentie van veneuze trombo-embolische reacties vergelijkbaar bij patiënten die werden behandeld met Avastin in combinatie met chemotherapie in vergelijking met degenen die werden behandeld met alleen controlechemotherapie Veneuze trombo-embolische reacties omvatten diepe veneuze trombose, longembolie en tromboflebitis.

In klinische onderzoeken voor alle indicaties varieerde de totale incidentie van veneuze trombo-embolische reacties van 2,8% tot 17,3% van de patiënten die met Avastin werden behandeld, vergeleken met 3,2% -15,6% in de controle-armen.

Graad 3-5 veneuze trombo-embolische reacties (NCI-CTCAE v.3) zijn gemeld bij maximaal 7,8% van de patiënten die werden behandeld met chemotherapie plus bevacizumab, vergeleken met maximaal 4,9% van de patiënten die alleen met chemotherapie werden behandeld (in de verschillende indicaties, met de uitzondering van persisterende, recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker).

In een klinisch onderzoek bij patiënten met aanhoudende, recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker (onderzoek GOG-0240), werden graad 3-5 veneuze trombo-embolische voorvallen gemeld bij maximaal 15,6% van de patiënten die werden behandeld met Avastin in combinatie met paclitaxel en cisplatine tegen maximaal 7,0 % patiënten behandeld met paclitaxel en cisplatine.

Patiënten die een veneuze trombo-embolische reactie hebben gehad, lopen mogelijk een groter risico op herhaling als ze Avastin in combinatie met chemotherapie krijgen dan alleen chemotherapie.

Congestief hartfalen (ICC):

In klinische onderzoeken met Avastin trad congestief hartfalen (CHF) op bij alle kankerindicaties die tot nu toe zijn onderzocht, maar kwam vooral voor bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker.In de vier fase III-onderzoeken (AVF2119g, E2100, BO17708 en AVF3694g) bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker. borstkanker Graad 3 (NCI-CTCAE v.3) of hoger is gemeld met een "incidentie van maximaal 3,5% van de patiënten die werden behandeld met Avastin in combinatie met chemotherapie vergeleken met een maximum van 0, 9% in de controle-armen. Voor patiënten opgenomen in studie AVF3694g die gelijktijdig met bevacizumab werden behandeld met antracyclines, was de incidentie van CHF graad 3 of hoger voor de respectievelijke bevacizumab- en controle-armen vergelijkbaar met die waargenomen in andere onderzoeken naar gemetastaseerde borstkanker: 2,9% in de antracycline + bevacizumab-arm en 0 % in de antracycline + placebo-arm Bovendien was in studie AVF3694g de waargenomen incidentie van elke graad van CHF vergelijkbaar voor de antracycline + Avastin-arm (6, 2%) en voor de antracycline + placebo-arm (6,0%).

De meeste patiënten die CHF ontwikkelden tijdens klinische onderzoeken met mBC vertoonden verbetering in linkerventrikelsymptomen en/of functie na geschikte medische therapie.

In de meeste klinische onderzoeken met Avastin, werden patiënten met reeds bestaande NYHA stadium II-IV CHF (New York Heart Association) werden uitgesloten en daarom is er geen informatie beschikbaar over het risico op CHF bij deze populatie.

Eerdere blootstelling aan antracyclines en/of eerdere bestraling van de thoraxwand kunnen risicofactoren zijn voor het ontwikkelen van CHF.

Een verhoogde incidentie van CHF werd waargenomen in een klinische studie bij patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom bij behandeling met bevacizumab in combinatie met een cumulatieve dosis doxorubicine van meer dan 300 mg/m2 Deze fase III-studie had als doel rituximab/cyclofosfamide te vergelijken / doxorubicine / vincristine / prednison (R-CHOP) in combinatie met bevacizumab met R-CHOP zonder bevacizumab. Hoewel de incidentie van CHF in beide onderzoeksarmen hoger was dan eerder waargenomen voor doxorubine, was het percentage hoger in de R-CHOP- en bevacizumab-arm.Deze resultaten suggereren dat zorgvuldige overweging moet worden overwogen.Klinische observatie met passende cardiologische evaluatie bij patiënten die zijn blootgesteld aan cumulatieve doses doxorubicine hoger dan 300 mg/m2 in combinatie met bevacizumab.

Overgevoeligheidsreacties/infusiereacties (zie rubriek 4.4 en Postmarketingervaring onder)

In sommige klinische onderzoeken zijn vaker anafylactische of anafylactoïde reacties gemeld bij patiënten die Avastin in combinatie met chemotherapie kregen dan bij patiënten die alleen chemotherapie kregen. De incidentie van deze reacties in sommige klinische onderzoeken met Avastin komt vaak voor (tot 5% van de patiënten die met bevacizumab worden behandeld).

infecties

In een klinische studie bij patiënten met aanhoudende, recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker (studie GOG-0240), werden infecties van graad 3-5 gemeld bij maximaal 24% van de patiënten die werden behandeld met Avastin in combinatie met paclitaxel en topotecan tegen de Maximaal 13% van de patiënten behandeld met paclitaxel en topotecan.

Eierstokfalen / vruchtbaarheid (zie rubrieken 4.4 en 4.6)

In de fase III NSABP C-08-studie met Avastin als adjuvante behandeling bij patiënten met darmkanker, was de incidentie van nieuwe gevallen van ovariumfalen, gedefinieerd als amenorroe die 3 maanden of langer aanhoudt, met bloed-FSH-spiegels ≥ 30 mIE/ml en negatief voor de serum-β-HCG-zwangerschapstest, werd geanalyseerd bij 295 premenopauzale vrouwen. Nieuwe gevallen van ovarieel falen werden gemeld bij 2,6% van de patiënten die werden behandeld met mFOLFOX-6, vergeleken met 39% in de groep patiënten die werden behandeld met mFOLFOX-6 + bevacizumab. aan het einde van de behandeling met bevacizumab herstelde de ovariële functie bij 86,2% van de onderzochte patiënten. De langetermijneffecten van bevacizumab op de vruchtbaarheid zijn niet bekend.

Wijzigingen van laboratoriumparameters

Behandeling met Avastin kan gepaard gaan met een verlaagd aantal neutrofielen en witte bloedcellen en de aanwezigheid van eiwit in de urine.

In alle klinische onderzoeken traden de volgende graad 3 en 4 (NCI-CTCAE v.3) veranderingen in laboratoriumparameters op bij patiënten die werden behandeld met Avastin met een verschil van ten minste 2% van de overeenkomstige controlegroepen: hyperglykemie, verlaagd hemoglobine, hypokaliëmie, hyponatriëmie , verlaagd aantal witte bloedcellen, verhoogde internationale genormaliseerde ratio (INR).

Andere speciale populaties

Oudere patiënten

In gerandomiseerde klinische onderzoeken is een leeftijd > 65 jaar in verband gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van arteriële trombo-embolische reacties, waaronder cerebrovasculaire accidenten (ACV), transient ischaemic attacks (TIA) en myocardinfarct (MI). patiënten van > 65 jaar waren graad 3-4 leukopenie en trombocytopenie (NCI-CTCAE v.3), neutropenie, diarree, misselijkheid, hoofdpijn en vermoeidheid van elke graad vergeleken met behandelde patiënten van ≤ 65 jaar met Avastin (zie rubrieken 4.4 en 4.8 onder de titel Trombo-embolie). In een klinisch onderzoek was de incidentie van graad ≥ 3 hypertensie tweemaal zo hoog bij patiënten van > 65 jaar als in de jongere leeftijdsgroep (

Bij oudere patiënten (> 65 jaar) die werden behandeld met Avastin, was er geen hogere incidentie van andere reacties, waaronder gastro-intestinale perforatie, complicaties in het genezingsproces, CHF en bloeding in vergelijking met patiënten van ≤ 65 jaar die werden behandeld met Avastin.

Pediatrische populatie

De veiligheid van Avastin bij kinderen en adolescenten is niet vastgesteld.

Postmarketingervaring

Tabel 3 Bijwerkingen gemeld na het in de handel brengen

Systeem- en orgaanclassificatie Reacties (frequentie *) Infecties en parasitaire aandoeningen Necrotiserende fasciitis, meestal veroorzaakt door complicaties bij wondgenezing, gastro-intestinale perforatie of fistelvorming (zelden) (zie ook rubriek 4.4) Aandoeningen van het immuunsysteem Overgevoeligheidsreacties en infusiereacties (niet bekend) met de volgende mogelijke gelijktijdige verschijnselen: dyspneu / moeite met ademhalen, blozen / roodheid / uitslag, hypotensie of hypertensie, verminderde zuurstofsaturatie, pijn op de borst, stijfheid en misselijkheid / braken (zie ook rubriek 4.4 e Overgevoeligheidsreacties/infusiereacties vorig) Zenuwstelselaandoeningen Hypertensieve encefalopathie (zeer zelden) (zie ook rubriek 4.4 e Hypertensie in paragraaf 4.8) Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (zelden) (zie ook rubriek 4.4) Vasculaire pathologieën Niertrombotische microangiopathie, die zich klinisch kan manifesteren als proteïnurie (niet bekend) met of zonder gelijktijdig gebruik van Sunitinib Voor meer informatie over proteïnurie, zie rubriek 4.4 Proteïnurie paragraaf 4.8). Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Perforatie van het neustussenschot (niet bekend) Pulmonale hypertensie (niet bekend) Dysfonie (vaak) Maagdarmstelselaandoeningen Gastro-intestinale zweer (niet bekend) Lever- en galaandoeningen Perforatie van de galblaas (niet bekend) Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Gevallen van osteonecrose van de kaak (ONM) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Avastin, waarvan de meeste optraden bij patiënten met bekende risicofactoren voor osteonecrose, met name blootstelling aan intraveneuze toediening van bisfosfonaten en/of een voorgeschiedenis van tandheelkundige aandoeningen die invasieve tandheelkundige procedures vereisen ( zie ook rubriek 4.4) Congenitale, familiale en genetische pathologie Er zijn gevallen van foetale afwijkingen waargenomen bij vrouwen die werden behandeld met bevacizumab alleen of in combinatie met bekende embryotoxische chemotherapeutica (zie rubriek 4.6).

* indien gespecificeerd, frequentie is afgeleid van klinische onderzoeksgegevens

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Overdosering

De hoogste dosis die bij mensen werd geëvalueerd (20 mg/kg lichaamsgewicht, elke 2 weken intraveneus) is bij veel patiënten in verband gebracht met ernstige migraine.

05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

05.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische en immunomodulerende middelen, antineoplastische middelen, overige antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01XC07.

Werkingsmechanisme

Bevacizumab, door te binden aan vasculaire endotheelcelgroeifactor (VEGF), een belangrijke promotor van vasculogenese en "angiogenese, voorkomt dat deze laatste zich bindt aan zijn receptoren, Flt-1 (VEGFR-1) en KDR (VEGFR-2). het oppervlak van de endotheelcellen. Het blokkeren van de biologische activiteit van VEGF vermindert de vascularisatie van tumoren, normaliseert de resterende tumorvascularisatie en remt de vorming van nieuwe vascularisatie, waardoor tumorgroei wordt voorkomen.

Farmacodynamische effecten

Toediening van bevacizumab of het overeenkomstige muisantilichaam in tumorxenotransplantaatmodellen bij naakte muizen toonde "uitgebreide antitumoractiviteit bij menselijke kankers, waaronder die van de dikke darm, borst, pancreas en prostaat. De progressie van gemetastaseerde ziekte werd geblokkeerd en verminderde microvasculaire permeabiliteit.

Klinische werkzaamheid

Gemetastaseerde kanker van de dikke darm of het rectum (mCRC)

De veiligheid en werkzaamheid van de aanbevolen dosis (5 mg/kg lichaamsgewicht elke twee weken) bij gemetastaseerd carcinoom van de dikke darm of het rectum werd onderzocht in drie gerandomiseerde, actief gecontroleerde klinische onderzoeken, in combinatie met eerstelijns chemotherapie een fluoropyrimidine-base Avastin werd gecombineerd met twee chemotherapieregimes:

• Studie AVF2107g: Wekelijkse toediening van irinotecan/bolus van 5-fluorouracil/folinezuur (IFL) gedurende in totaal 4 weken van elke cyclus van 6 weken (Saltz-schema).

• Studie AVF0780g: in combinatie met bolus 5-fluorouracil/folinezuur (5-FU/FA) gedurende in totaal 6 weken van elke 8-weekse cyclus (Roswell Park-regime).

• Onderzoek AVF2192g: in combinatie met bolus 5-FU/FA gedurende in totaal 6 weken van elke 8-weekse cyclus (Roswell Park-regime) bij patiënten die niet als optimale kandidaten voor eerstelijnsbehandeling met irinotecan worden beschouwd.

Er zijn drie aanvullende onderzoeken uitgevoerd met bevacizumab bij patiënten met mCRC: eerstelijns (NO16966), tweedelijnsonderzoek bij patiënten die niet eerder met bevacizumab waren behandeld (E3200) en tweedelijnsonderzoek bij patiënten die eerder waren behandeld met eerstelijnsbevacizumab die was gevorderd (ML18147). In deze onderzoeken werd bevacizumab toegediend in combinatie met FOLFOX-4 (5FU / LV / oxaliplatine), XELOX (capecitabine / oxaliplatine) en fluoropyrimidine / irinotecan of fluoropyrimidine / oxaliplatine, volgens de volgende doseringsschema's:

• NO16966: Avastin 7,5 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken in combinatie met oraal capecitabine en intraveneus oxaliplatin (XELOX) of Avastin 5 mg/kg elke 2 weken in combinatie met leucovorin plus bolus 5-fluorouracil, gevolgd door 5-fluorouracil als infusie, met intraveneuze oxaliplatine (FOLFOX-4).

• E3200: Avastin 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 weken in combinatie met leucovorine en bolus 5-fluorouracil, gevolgd door infusie van 5-fluorouracil, met intraveneus oxaliplatine (FOLFOX-4) bij patiënten die niet eerder met bevacizumab zijn behandeld.

ML18147: Avastin 5,0 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 weken of Avastin 7,5 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken in combinatie met fluoropyrimidine/irinotecan of fluoropyrimidine/oxaliplatine bij patiënten met ziekteprogressie na behandeling met eerstelijnsbehandeling met bevacizumab. Het gebruik van een regime dat irinotecan of oxaliplatine bevatte, werd gewijzigd afhankelijk van het eerstelijnsgebruik van oxaliplatine of irinotecan.

AVF2107g

Deze gerandomiseerde, fase III, dubbelblinde, actief-gecontroleerde klinische studie evalueerde de combinatie van Avastin met IFL in de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde kanker van de dikke darm of het rectum. Achthonderddertien patiënten werden gerandomiseerd om IFL + placebo te krijgen. (arm 1) of IFL + Avastin (5 mg/kg elke 2 weken, arm 2) Een derde groep van 110 patiënten kreeg bolus 5-FU/FA + Avastin (arm 3) Inschrijving in arm 3 werd zoals verwacht stopgezet nadat de veiligheid van Avastin in combinatie met het IFL-regime was vastgesteld en aanvaardbaar werd geacht. Alle behandelingen werden voortgezet tot ziekteprogressie. De totale gemiddelde leeftijd was 59,4 jaar; 56,6% van de patiënten had een prestatiestatus ECOG van 0, 43% had een niveau van 1 en 0,4% een niveau van 2. 15,5% had eerder radiotherapie ondergaan en 28,4% had chemotherapie.

Algehele overleving was het primaire doel voor het evalueren van de werkzaamheid in het onderzoek. Toevoeging van Avastin aan het IFL-regime resulteerde in een statistisch significante toename van de totale overleving, de progressievrije overleving en het totale responspercentage (zie tabel 4). Klinisch voordeel, gemeten als totale overleving, werd waargenomen in alle subgroepen van vooraf gespecificeerde patiënten , inclusief die gedefinieerd door leeftijd, geslacht, prestatiestatus, locatie van de primaire tumor, aantal betrokken organen en duur van gemetastaseerde ziekte.

De werkzaamheidsresultaten van Avastin in combinatie met IFL-chemotherapie worden weergegeven in Tabel 4.

Tabel 4 Werkzaamheidsresultaten van studie AVF2107g

AVF2107g Arm 1 IFL + placebo Arm 2 IFL + Avastina Aantal patiënten 411 402 Algemeen overleven Mediane tijd (maanden) 15,6 20,3 95% CI 14,29 '.' 16,99 18,46 '.' 24,18 Hazard ratiob 0,660 (p-waarde = 0,00004) Progressievrije overleving Mediane tijd (maanden) 6,2 10,6 Hazard ratio 0,54 (waarde van p Algeheel responspercentage Das (%) 34,8 44,8 (p-waarde = 0,0036)

tot 5 mg/kg elke 2 weken

b Ten opzichte van de draagarm

Van de 110 patiënten die waren gerandomiseerd naar arm 3 (5-FU/FA + Avastin) voorafgaand aan stopzetting van deze arm, was de mediane duur van de totale overleving 18,3 maanden en de mediane progressievrije overleving 8,8 maanden.

AVF2192g

Deze gerandomiseerde, fase II, dubbelblinde, actief-gecontroleerde klinische studie evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van Avastin in combinatie met 5-FU/folinezuur bij de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectale kanker bij niet-patiënten. Eerstelijnsbehandeling met irinotecan. Honderdvijf patiënten werden gerandomiseerd naar de 5-FU / FA + placebo-arm en 104 patiënten naar de 5-FU / FA + Avastin-arm (5 mg / kg elke 2 weken). Alle behandelingen werden voortgezet tot ziekteprogressie Toevoeging van Avastin 5 mg/kg elke twee weken aan 5-FU/FA resulteerde in hogere objectieve responspercentages, significant langere progressievrije overleving en neiging tot langere overleving dan 5-FU/FA chemotherapie alleen.

AVF0780g

Deze gerandomiseerde, fase II, actief gecontroleerde, open-label klinische studie evalueerde Avastin in combinatie met 5-FU/FA bij de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectale kanker. De mediane leeftijd was 64 jaar. 19% van de patiënten had eerder chemotherapie gekregen en 14% had radiotherapie. Eenenzeventig patiënten werden gerandomiseerd om ofwel de 5-FU/FA in bolus ofwel de 5-FU/FA-combinatie te krijgen. + Avastin (5 mg/kg elke 2 weken). Een derde groep van 33 patiënten kreeg bolus 5-FU/FA + Avastin (10 mg/kg elke 2 weken) Patiënten werden behandeld tot ziekteprogressie. eindpunt de primaire focus van het onderzoek was het objectieve responspercentage en de progressievrije overleving. Toevoeging van Avastin 5 mg/kg elke twee weken aan 5-FU/FA resulteerde in hogere objectieve responspercentages, langere progressievrije overleving en een trend naar langere overleving vergeleken met 5-FU/FA chemotherapie alleen (zie tabel 5). gegevens komen overeen met de bevindingen in studie AVF2107g.

De werkzaamheidsgegevens van de onderzoeken AVF0780g en AVF2192g, die het gebruik van Avastin in combinatie met 5-FU/FA-chemotherapie evalueerden, zijn samengevat in Tabel 5.

04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Avastin heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Er zijn echter slaperigheid en syncope gemeld bij het gebruik van Avastin (zie tabel 1 rubriek 4.8).Patiënten die symptomen krijgen die hun gezichtsvermogen of concentratie of hun reactievermogen beïnvloeden, moeten worden geadviseerd niet te rijden en geen machines te bedienen tot de symptomen verdwijnen.

Tabel 5 Werkzaamheidsgegevens uit onderzoeken AVF0780g en AVF2192g

AVF0780g AVF2192g 5-FU / AF 5-FU / AF + Avastina 5-FU / AF + Avastinb 5-FU / AF + placebo 5-FU / AF + Avastin Aantal patiënten 36 35 33 105 104 Algemeen overleven Mediane tijd (maanden) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 95% CI 10,35 - 16,95 13,63 '.' 19,32 Hazard ratioc - 0,52 1,01 0,79 P-waarde 0,073 0,978 0,16 Progressievrije overleving Mediane tijd (maanden) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Hazard ratio 0,44 0,69 0,5 P-waarde - 0,0049 0,217 0,0002 Algeheel responspercentage Tarief (percentage) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 95% CI 7,0 - 33,5 24,4 - 57,8 11,7 '.' 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6 P-waarde 0,029 0,43 0,055 Duur van de reactie Mediane tijd (maanden) NEE 9,3 5,0 6,8 9,2 25e / 75e percentiel (maanden) 5.5 - NR 6.1 - NR 3,8 '.' 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01 tot 5 mg/kg elke 2 weken b10 mg/kg elke 2 weken c Gerelateerd aan de draagarm NR = niet bereikt

NO16966

Dit was een fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde (voor bevacizumab) studie ter evaluatie van Avastin 7,5 mg/kg in combinatie met oraal capecitabine en i.v. oxaliplatine. (XELOX), gegeven in cycli van 3 weken, of Avastin 5 mg/kg in combinatie met leucovorine en bolus 5-fluorouracil, gevolgd door infusie 5-fluorouracil, met oxaliplatine i.v. (FOLFOX-4) gegeven in cycli van 2 weken. De studie bestond uit twee fasen: een eerste deel met 2 armen (deel I) waarbij patiënten werden gerandomiseerd naar twee verschillende behandelingsgroepen (XELOX en FOLFOX-4), en een volgend deel met 4 armen 2 x 2 faculteit (deel II) waar patiënten werden gerandomiseerd naar vier behandelingsgroepen (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). In deel II was de behandelingstoewijzing dubbelblind met betrekking tot de toediening van Avastin.

Ongeveer 350 patiënten werden gerandomiseerd naar elk van de 4 onderzoeksarmen in deel II van het onderzoek.

Tabel 6 Behandelingsschema's in onderzoek NO16966 (mCRC)

Behandeling Startdosis Programmeren FOLFOX-4 of FOLFOX-4 + Avastin Oxaliplatine 85 mg/m2 i.v.m. 2 uur Oxaliplatine op dag 1 Leucovorine 200 mg/m2 i.v.m. 2 uur Leucovorine op dag 1 en 2 5-fluorouracil i.v. bolus en infusie, op dag 1 en 2 5-Fluoruracil 400 mg/m2 i.v.m. bolus, 600 mg/m2 i.v. 22 uur Placebo of Avastin 5 mg/kg i.v. 30-90 minuten Dag 1, voorafgaand aan FOLFOX-4, elke 2 weken XELOX of XELOX + Avastin Oxaliplatine 130 mg/m2 i.v.m. 2 uur Oxaliplatine op dag 1 Capecitabine 1000 mg/m2 oraal tweemaal daags Orale capecitabine tweemaal daags gedurende 2 weken (gevolgd door 1 week zonder behandeling) Placebo of Avastin 7,5 mg/kg i.v. 30-90 minuten Dag 1, vóór XELOX, elke 3 weken 5-Fluorouracil: i.v. bolus onmiddellijk na leucovorin

De primaire parameter voor het evalueren van de werkzaamheid van het onderzoek was de duur van progressievrije overleving.In dit onderzoek waren er twee verschillende primaire doelstellingen: aantonen dat XELOX niet inferieur was aan FOLFOX-4 en aantonen dat Avastin in combinatie met FOLFOX- chemotherapie.4 of XELOX was superieur aan chemotherapie alleen.Beide primaire doelen werden bereikt:

• Non-inferioriteit van de XELOX-bevattende armen in vergelijking met de FOLFOX-4-bevattende armen in de algehele vergelijking werd aangetoond in termen van progressievrije overleving en algehele overleving in de in aanmerking komende populatie die volgens het protocol werd behandeld.

• De superioriteit van de Avastin-bevattende armen ten opzichte van de armen met alleen chemotherapie in de algehele vergelijking werd aangetoond in termen van progressievrije overleving in de ITT-populatie (Tabel 7).

Secundaire analyses van PFS, gebaseerd op de beoordeling van de reacties van de patiënten onder behandeling, bevestigden het significant superieure klinische voordeel voor patiënten die werden behandeld met Avastin (analyses weergegeven in Tabel 7), consistent met het statistisch significante voordeel waargenomen in de gepoolde analyse.

Tabel 7 Belangrijkste werkzaamheidsresultaten voor "superioriteitsanalyse (ITT-populatie") "Onderzoek NO16966)

Eindpunt (maanden) FOLFOX-4 of XELOX + placebo (n = 701) FOLFOX-4 of XELOX + bevacizumab (n = 699) P-waarde Primair eindpunt Mediane PFS ** 8,0 9,4 0,0023 Hazard ratio (97,5% BI) a 0,83 (0,72'.'0,95) Secundaire eindpunten Mediane PFS (tijdens behandeling) ** 7,9 10,4 Hazard ratio (97,5% BI) 0,63 (0,52-0,75) Algehele respons (beoordeling door onderzoeker) ** 49,2% 46,5% Totale mediane overleving * 19,9 21,2 0,0769 Hazard ratio (97,5% BI) 0,89 (0,76-1,03)

* Analyse van de totale overleving bij klinische cut-off op 31 januari 2007

** Primaire analyse bij klinische cut-off op 31 januari 2006

a Ten opzichte van de draagarm

In de met FOLFOX behandelde subgroep was de mediane PFS 8,6 maanden bij de met placebo behandelde patiënten en 9,4 maanden bij de met bevacizumab behandelde patiënten, HR = 0,89, 97,5% BI = [0,73; 1.08]; p-waarde = 0,1871, terwijl de overeenkomstige resultaten in de met XELOX behandelde subgroep 7,4 vs. 9,3 maanden, HR = 0,77, 97,5% BI = [0,63; 0,94]; p-waarde = 0,0026.

In de FOLFOX-subgroep was de mediane totale overleving 20,3 maanden bij met placebo behandelde patiënten en 21,2 maanden bij met bevacizumab behandelde patiënten, HR = 0,94, 97,5% BI = [0,75; 1.16]; p-waarde = 0,4937, terwijl de overeenkomstige resultaten in de met XELOX behandelde subgroep 19,2 vs. 21,4 maanden, HR = 0,84, 97,5% BI = [0,68; 1.04]; p-waarde = 0,0698.

ECOG E3200

Dit was een gerandomiseerde, open-label gecontroleerde fase III-studie ter evaluatie van Avastin 10 mg/kg in combinatie met leucovorine en bolus 5-fluorouracil gevolgd door infusie 5-fluorouracil met intraveneuze oxaliplatine. (FOLFOX-4), gegeven in cycli van 2 weken bij eerder behandelde patiënten (tweede lijn) met gevorderde colorectale kanker. In de chemotherapie-armen werd het FOLFOX-4-schema gebruikt in dezelfde doses en hetzelfde schema als weergegeven in tabel 6 voor onderzoek NO16966.

De primaire werkzaamheidsparameter van het onderzoek was totale overleving, gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook. Achthonderd negenentwintig patiënten werden gerandomiseerd (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 en 244 Avastin). .) Toevoeging van Avastin aan het FOLFOX-4-regime verlengde de overleving statistisch significant. Statistisch significante verbeteringen in progressievrije overleving en objectieve respons werden ook waargenomen (zie tabel 8).

Tabel 8 Werkzaamheidsresultaten voor onderzoek E3200

E3200 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + Avastina Aantal patiënten 292 293 Algemeen overleven Mediaan (maanden) 10,8 13,0 95% CI 10,12 '.' 11,86 12,09 '.' 14,03 Hazard ratiob 0,751 (p-waarde = 0,0012) Progressievrije overleving Mediaan (maanden) 4,5 7,5 Hazard ratio 0,518 (waarde van p Objectief responspercentage das 8,6% 22,2% (waarde van p tot 10 mg/kg elke 2 weken b Ten opzichte van de draagarm

Er was geen significant verschil in totale overlevingsduur tussen patiënten die Avastin monotherapie kregen en patiënten behandeld met FOLFOX-4. Progressievrije overleving en objectieve respons waren lager in de Avastin monotherapie-arm dan in de FOLFOX-4-arm.

ML18147

Deze gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label klinische fase III-studie evalueerde het gebruik van Avastin 5,0 mg/kg elke 2 weken of 7,5 mg/kg elke 3 weken in combinatie met op fluoropyrimidine gebaseerde chemotherapie versus chemotherapie met fluoropyrimidine monotherapie bij patiënten met mCRC die zijn gevorderd na eerstelijnsbehandeling met bevacizumab.

Patiënten met histologisch bevestigde mCRC en ziekteprogressie werden 1: 1 gerandomiseerd binnen 3 maanden na stopzetting van de eerstelijnsbehandeling met bevacizumab om op fluoropyrimidine/oxaliplatine of op fluoropyrimidine/irinotecan gebaseerde chemotherapie te ontvangen (chemotherapie gewijzigd op basis van ontvangen eerstelijns chemotherapie) met of zonder bevacizumab De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie of ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit Het primaire eindpunt van het onderzoek was de totale overleving gedefinieerd als de tijd sinds randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook.

820 patiënten werden gerandomiseerd. De toevoeging van bevacizumab aan op fluoropyrimidine gebaseerde chemotherapie resulteerde in een statistisch significante verlenging van de overleving van patiënten met mCRC die progressie vertoonden na eerstelijnsbehandeling met bevacizumab (ITT = 819) (zie tabel 9).

Tabel 9 Werkzaamheidsresultaten voor onderzoek ML18147 (ITT-populatie)

ML18147 Fluoropyrimidine/irinotecan of fluoropyrimidine/oxaliplatine chemotherapie Chemotherapie met fluoropyrimidine/irinotecan of fluoropyrimidine/oxaliplatine + Avastine Aantal patiënten 410 409 Algehele overleving (OS) Mediaan (maanden) 9,8 11,2 Hazard ratio (HR) (95% betrouwbaarheidsinterval) 0,81 (p-waarde = 0,0062) Progressievrije overleving (PFS) Mediaan (maanden) 4,1 5,7 Hazard ratio (HR) (95% betrouwbaarheidsinterval) 0,68 (0,59, 0,78) (p-waarde Objectief responspercentage (ORR) Patiënten opgenomen in de analyse 406 404 das 3,9% 5,4% (p-waarde = 0,3113)

a 5,0 mg/kg elke 2 weken of 7,5 mg/kg elke 3 weken

Statistisch significante verbeteringen werden ook waargenomen in progressievrije overleving. Het objectieve responspercentage was laag in beide behandelarmen en het verschil was niet significant.

In onderzoek E3200 werd een bevacizumab-dosis van 5 mg/kg/week gebruikt bij patiënten die niet eerder met bevacizumab waren behandeld, terwijl in onderzoek ML18147 een bevacizumab-dosis van 2,5 mg/kg/week werd gebruikt bij met bevacizumab voorbehandelde patiënten. Een vergelijking tussen onderzoeken in termen van werkzaamheid en veiligheid wordt beperkt door de verschillen tussen de onderzoeken zelf, vooral in termen van patiëntenpopulatie die eerder zijn behandeld met bevacizumab en chemotherapieregimes. Beide doses bevacizumab van 5 mg/kg/week en 2,5 mg/kg/week gaven een statistisch significant OS-voordeel (HR 0,751 in studie E3200; HR 0,81 in studie ML18147) en PFS (HR 0,518 in studie E3200; HR 0,68 in studie ML18147) . Wat de veiligheid betreft, was er een hogere totale incidentie van graad 3-5 bijwerkingen in onderzoek E3200 in vergelijking met onderzoek ML18147.

Gemetastaseerde borstkanker (mBC)

Er zijn twee grote fase III-onderzoeken uitgevoerd met als doel het effect van behandeling met Avastin in combinatie met twee verschillende chemotherapieregimes in termen van PFS als primair eindpunt te evalueren. In beide onderzoeken werd een significante toename van PFS waargenomen. en statistisch oogpunt.

De PFS-resultaten voor de afzonderlijke chemotherapeutica die in de indicatie zijn opgenomen, zijn hieronder samengevat:

• Onderzoek E2100 (paclitaxel)

• 5,6 maanden stijging in mediane PFS, HR 0,421 (p

• Studie AVF3694g (capecitabine)

• Toename van 2,9 maanden in mediane PFS, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% BI 0,56; 0,84)

Hieronder vindt u meer informatie over elk onderzoek.

ECOG E2100

Studie E2100 is een multicenter, open-design, gerandomiseerde, actief-gecontroleerde klinische studie ter evaluatie van Avastin in combinatie met paclitaxel voor gemetastaseerde of lokaal terugkerende borstkanker bij patiënten die niet eerder chemotherapie hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte en lokaal terugkerende. Patiënten werden gerandomiseerd naar paclitaxel alleen (90 mg/m2 als een 1 uur durende i.v. infusie eenmaal per week gedurende drie weken van de vier) of in combinatie met Avastin (10 mg/kg als een i.v. infusie elke twee weken). Eerdere hormoontherapie was toegestaan ​​voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte. Adjuvante taxaantherapie was alleen toegestaan ​​als deze ten minste 12 maanden voorafgaand aan de inclusie van de studie was voltooid. Van de 722 patiënten in de studie had de meerderheid van de patiënten HER2-negatieve ziekte (90%), en een klein aantal patiënten meldde een onbekende ( 8%) of bevestigde positieve (2%) HER2-status die eerder werd behandeld met trastuzumab of niet in aanmerking kwam voor behandeling met trastuzumab. Bovendien had 65% van de patiënten eerder adjuvante chemotherapie op basis van taxaan gekregen in 19% van de gevallen en antracyclines in 49% van de gevallen Patiënten met metastasen van het centrale zenuwstelsel, waaronder eerder behandelde of verwijderde hersenlaesies, werden uitgesloten.

In onderzoek E2100 werden patiënten behandeld tot ziekteprogressie. In gevallen die een vroege stopzetting van de chemotherapie vereisten, werd de monotherapiebehandeling met Avastin voortgezet tot ziekteprogressie. Patiëntkenmerken waren vergelijkbaar tussen de twee armen van het onderzoek. Het primaire eindpunt van het onderzoek was progressievrije overleving (PFS), gebaseerd op de beoordeling van de ziekteprogressie door de onderzoekers van het onderzoek.Daarnaast werd ook een onafhankelijke beoordeling van het primaire eindpunt uitgevoerd. De resultaten van deze studie zijn weergegeven in Tabel 10.

Tabel 10 Werkzaamheidsresultaten van onderzoek E2100

Progressievrije overleving Onderzoeker beoordeling * IRF-beoordeling Paclitaxel (n = 354) Paclitaxel / Avastin (n = 368) Paclitaxel (n = 354) Paclitaxel / Avastin (n = 368) Mediane PFS (maanden) 5,8 11,4 5,8 11,3 Hazardratio (95% BI) 0,421 (0,343; 0,516) 0,483 (0,385; 0,607) p-waarde Responspercentage (voor patiënten met meetbare ziekte) Onderzoeker beoordeling IRF-beoordeling Paclitaxel (n = 273) Paclitaxel / Avastin (n = 252) Paclitaxel (n = 243) Paclitaxel / Avastin (n = 229) % patiënten met objectieve respons 23,4 48,0 22,2 49,8 p-waarde

* primaire analyse

Algemeen overleven Paclitaxel (n = 354) Paclitaxel / Avastin (n = 368) Mediaan besturingssysteem (maanden) 24,8 26,5 Hazardratio (95% BI) 0,869 (0,722; 1,046) p-waarde 0,1374

Het klinische voordeel van Avastin, beoordeeld in termen van PFS, werd waargenomen in alle vooraf gedefinieerde geanalyseerde subgroepen (inclusief ziektevrij interval, aantal metastatische plaatsen, eerdere inname van adjuvante chemotherapie en oestrogeenreceptorstatus (RE )).

AVF3694g

AVF3694g is een fase III, multicenter, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie die is opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van Avastin in combinatie met chemotherapie versus chemotherapie plus placebo te evalueren bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde of HER2-negatieve borstkanker, lokaal terugkerend.

Het chemotherapieregime werd naar goeddunken van de onderzoeker gekozen voorafgaand aan randomisatie, in een verhouding van 2: 1 om chemotherapie plus Avastin of chemotherapie plus placebo te ontvangen. De opties voor chemotherapie waren capecitabine, taxanen (eiwitgebonden paclitaxel, docetaxel) en antracycline-bevattende regimes (doxorubicine/cyclofosfamide, epirubicine/cyclofosfamide, 5-fluorouracil/doxorubicine/cyclofosfamide, 5-fluorouracil/epirubicine/cyclofosfamide) elke 3 weken toegediend. Avastin of placebo werd elke drie weken gegeven in een dosis van 15 mg/kg.

Deze studie omvatte een geblindeerde behandelingsfase, een optionele open-labelfase na ziekteprogressie en a opvolgenoverleving te evalueren. Tijdens de geblindeerde behandelingsfase kregen patiënten elke 3 weken chemotherapie en medicatie (Avastin of placebo) tot ziekteprogressie, behandelingsbeperkende toxiciteit of overlijden. Na gedocumenteerde ziekteprogressie konden patiënten die in de optionele open-label fase waren geplaatst, open-label Avastin krijgen in combinatie met een breed scala aan goedgekeurde tweedelijns middelen.

Statistische analyses werden onafhankelijk uitgevoerd voor de twee patiëntencohorten: 1) patiënten die capecitabine kregen in combinatie met Avastin of placebo; 2) patiënten die op taxaan of antracycline gebaseerde regimes ondergaan in combinatie met Avastin of placebo. L"eindpunt primaire studie was PFS zoals beoordeeld door de onderzoeker. Verder is de "eindpunt primaire werd ook beoordeeld door een Independent Review Committee (IRC).

De resultaten van deze studie van de uiteindelijke analyse gedefinieerd in het protocol en uitgevoerd in het statistisch onafhankelijke potentiecohort van patiënten behandeld met capecitabine uit studie AVF3694g voor progressievrije overleving en responspercentages worden weergegeven in Tabel 11. Resultaten van een "verkennende algehele overleving analyse met 7 maanden extra opvolgen (ongeveer 46% van de patiënten was overleden) zijn ook geïndiceerd. Het percentage patiënten dat Avastin kreeg in de open-label fase was 62,1% in de capecitabine + placebo-arm en 49,9% in de capecitabine + Avastin-arm.

Tabel 11 Werkzaamheidsresultaten voor studie AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)

Progressievrije overleving (PFS) b Onderzoeker beoordeling IRC-beoordeling Kap + Pl (n = 206) Kap + Avastin (n = 409) Kap + Pl (n = 206) Kap + Avastin (n = 409) Mediane PFS (maanden) 5,7 8,6 6,2 9,8 Hazard ratio (HR) versus placebo-arm (95% BI) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86) P-waarde 0,0002 0,0011 Responspercentage (voor patiënten met meetbare ziekte) b Kap + Pl (n = 161) Kap + Avastin (n = 325) % patiënten met objectieve respons 23,6 35,4 p-waarde 0,0097 Algehele overleving b HR (95%-BI) 0,88 (0,69; 1,13) p-waarde (verkennend) 0,33

1000 mg/m2 oraal tweemaal daags gedurende 14 dagen elke 3 weken gegeven

b Gestratificeerde analyse met inbegrip van alle voorvallen van progressie en overlijden, met uitzondering van die waarvoor niet-protocolbehandeling (NPT) werd gestart voorafgaand aan gedocumenteerde progressie; gegevens van deze patiënten werden gecensureerd bij de laatste tumorbeoordeling voorafgaand aan de start van NPT.

Een "niet-gestratificeerde analyse van PFS (onderzoeker-beoordeeld) werd uitgevoerd zonder censurering van patiënten voor wie niet-protocolbehandeling (NPT) was gestart voorafgaand aan ziekteprogressie. De resultaten van deze analyses waren zeer vergelijkbaar met de resultaten van de primaire analyse van de PFS.

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)

De veiligheid en werkzaamheid van Avastin als aanvulling op op platina gebaseerde chemotherapie bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker (NSCLC) werd onderzocht in onderzoeken E4599 en BO17704. Onderzoek E4599 toonde een algemeen overlevingsvoordeel aan met een bevacizumab-dosis van 15 mg/kg eenmaal per 3 weken Onderzoek BO17704 toonde aan dat zowel bevacizumab-doses van 7,5 mg/kg als 15 mg/kg eenmaal per 3 weken de progressievrije overleving en het responspercentage verhogen.

E4599

Studie E4599 was een multicenter, open-label, gerandomiseerde, met actieve geneesmiddelen gecontroleerde klinische studie waarin Avastin werd geëvalueerd als eerstelijnsbehandeling van patiënten met lokaal gevorderd NSCLC (stadium IIIb met maligne pleurale effusie), gemetastaseerd of recidiverend met niet-histologie. cel.

Patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie (paclitaxel 200 mg/m2 en carboplatine AUC = 6,0, beide via IV-infusie (PC) op dag 1 van elke cyclus van 3 weken tot 6 cycli of PC in combinatie met Avastin op een dosis van 15 mg/kg IV-infusie op infusiedag 1 van elke cyclus van 3 weken Na voltooiing van 6 cycli van carboplatine-paclitaxel-chemotherapie of vroege stopzetting van chemotherapie, bleven patiënten in de Avastin + carboplatine-arm -paclitaxel Avastin ontvangen als monotherapie elke 3 weken tot ziekteprogressie werden 878 patiënten gerandomiseerd in de twee armen.

Tijdens het onderzoek ontving 32,2% (136/422) van de patiënten die de onderzoeksbehandeling kregen 7-12 toedieningen van Avastin en 21,1% (89/422) ontving 13 of meer toedieningen van Avastin.

Het primaire eindpunt was de overlevingsduur.De resultaten zijn weergegeven in tabel 12.

Tabel 12 Werkzaamheidsresultaten van onderzoek E4599

Arm 1 Carboplatine / paclitaxel Arm 2 Carboplatine / paclitaxel + Avastin 15 mg / kg elke 3 weken Aantal patiënten 444 434 Algemeen overleven Mediaan (maanden) 10,3 12,3 Hazard ratio 0,80 (p = 0,003) 95% BI (0,69; 0,93) Progressievrije overleving Mediaan (maanden) 4,8 6,4 Hazard ratio 0,65 (p Algeheel responspercentage Tarief (percentage) 12,9 29,0 (p

In een verkennende analyse was het algehele overlevingsvoordeel van Avastin minder relevant in de subgroep van patiënten die geen adenocarcinoomhistologie hadden.

BO17704

Studie BO17704 was een gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie van Avastin in aanvulling op cisplatine en gemcitabine versus placebo, cisplatine en gemcitabine bij patiënten met lokaal gevorderde niet-plaveiselcel NSCLC (stadium III b met supraclaviculaire lymfekliermetastase of kwaadaardige effusie pleurale of pericardiaal), gemetastaseerd of recidiverend, die niet eerder chemotherapie hadden gekregen. L"eindpunt primair was progressievrije overleving; onder de eindpunt Secundaire studies omvatten de totale overlevingsduur.

Patiënten werden gerandomiseerd naar op platina gebaseerde chemotherapie, cisplatine 80 mg/m2 intraveneuze infusie op dag 1 en gemcitabine 1250 mg/m2 intraveneuze infusie op dag 1 en 8 van elke cyclus van 3 weken tot 6 cycli (CG) met placebo of CG met Avastin in een dosis van 7,5 of 15 mg/kg via intraveneuze infusie op dag 1 van elke cyclus van 3 weken. In de Avastin-armen konden patiënten elke 3 weken Avastin als monotherapie krijgen tot ziekteprogressie of ondraaglijke toxiciteit. De resultaten van het onderzoek toonden aan dat 94% (277/296) van de in aanmerking komende patiënten bevacizumab bleef ontvangen als monotherapie van cyclus 7. Een groot deel van de patiënten (ongeveer 62%) onderging talrijke antikankertherapieën, niet gespecificeerd in het protocol, die mogelijk een een impact op de totale overlevingsanalyse.

De werkzaamheidsresultaten worden weergegeven in Tabel 13.

Tabel 13 Werkzaamheidsresultaten uit onderzoek BO17704

Cisplatine/gemcitabine + placebo Cisplatine/gemcitabine + Avastin 7,5 mg/kg elke 3 weken Cisplatine/gemcitabine + Avastin 15 mg/kg elke 3 weken Aantal patiënten 347 345 351 Progressievrije overleving 6,1 Mediaan (maanden) 6,7 (p = 0,0026) 6,5 (p = 0,0301) Hazard ratio 0,75 [0,62; 0,91] 0,82 [0,68; 0,98] Algehele beste responspercentage a 20,1% 34,1% (p 30,4% (p = 0,0023)

patiënten met meetbare ziekte bij baseline

Algemeen overleven Mediaan (maanden) 13,1 13,6 (p = 0,4203) 13,4 (p = 0,7613) Hazard ratio 0,93 [0,78; 1,11] 1,03 [0,86; 1,23]

Gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC)

Avastin in combinatie met interferon alfa-2a voor eerstelijnsbehandeling van gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom (BO17705)

Dit was een dubbelblinde, gerandomiseerde fase III-studie om de werkzaamheid en veiligheid van Avastin in combinatie met interferon (IFN) alfa-2a versus alleen interferon (IFN) alfa-2a bij eerstelijnsbehandeling te evalueren. behandeld) had een Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%, geen CZS-metastasen en "adequate orgaanfunctie". De patiënten kregen een nefrectomie voor primair niercelcarcinoom. Avastin werd toegediend in een dosis van 10 mg/kg elke 2 weken tot ziekte IFN alfa-2a werd toegediend gedurende maximaal 52 weken of tot ziekteprogressie in de aanbevolen startdosis van 9 MIE driemaal per week, waardoor een dosisverlaging tot 3 MIE driemaal per week in 2 fasen mogelijk was. per land en Motzer-criteria en behandelingsarmen waren goed gebalanceerd voor prognostische factoren de.

het eindpunt primaire van de studie was de totale overleving, met eindpunt secundair inclusief progressievrije overleving. De toevoeging van Avastin aan IFN-alpha-2a verhoogde de PFS en het objectieve responspercentage significant. Deze resultaten werden bevestigd door een onafhankelijk radiologisch onderzoek.eindpunt primaire totale overleving was niet significant (HR = 0,91). Een groot deel van de patiënten (ongeveer 63% IFN/placebo; 55% Avastin/IFN) ontving een reeks niet-gespecificeerde antikankertherapieën, waaronder antineoplastische middelen die de beoordeling van de totale overleving kunnen hebben beïnvloed, na beëindiging van het onderzoek.

De werkzaamheidsresultaten worden weergegeven in Tabel 14.

Tabel 14 Werkzaamheidsresultaten uit onderzoek BO17705

BO17705 Placebo + IFNa Bvb + IFNa Aantal patiënten 322 327 Progressievrije overleving Mediaan (maanden) 5,4 10,2 Hazard ratio 0,63 95% CI 0,52; 0,75 (waarde van p Objectief responspercentage (%) bij patiënten met meetbare ziekte n 289 306 Responspercentage 12,8% 31,4% (waarde van p a Interferon alfa-2a 9 MIU 3 keer per week bBevacizumab 10 mg/kg elke 2 weken Algemeen overleven Mediaan (maanden) 21,3 23,3 Hazard ratio 0,91 95% CI 0,76, 1,10 (p-waarde 0,3360)

Een "multivariate verkennende analyse volgens het Cox-regressiemodel met behulp van vooraf gedefinieerde parameters, gaf aan dat de volgende prognostische factoren die bij aanvang werden beoordeeld nauw verband hielden met overleving, ongeacht de behandeling: geslacht, aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes, afname van lichaamsgewicht in de 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, aantal metastatische locaties, som van de belangrijkste diameters van doellaesies, Motzer-criteria. Correctie voor deze factoren resulteerde in een hazard ratio van 0,78 (95% BI [0,63; 0,96], p = 0,0219), wat wijst op een vermindering van het risico op overlijden met 22% voor patiënten in de Avastin + IFN alfa-2a-arm vergeleken met die in de IFN alfa-2a-arm.

Zevenennegentig patiënten in de IFN alfa-2a-arm en 131 patiënten in de Avastin-arm verlaagden de dosis IFN alfa 2a van 9 MIU naar 6 of 3 MIU driemaal per week, zoals gespecificeerd in het protocol. De dosisverlaging van IFN alfa-2a lijkt geen invloed te hebben gehad op de werkzaamheid van de combinatie van Avastin en IFN alfa-2a in termen van PFS, zoals blijkt uit een subgroepanalyse.De 131 patiënten in de Avastin + IFN-behandelarm alfa- 2a die de dosis IFN alfa-2a tijdens het onderzoek verlaagden en handhaafden tot 6 of 3 miljoen IE, hadden een ziektevrije overleving van 6, 12 en 18 maanden van respectievelijk 73, 52 en 21%, vergeleken met 61, 43 en 17% in de wereldwijde populatie van patiënten behandeld met Avastin en IFN alfa-2a.

AVF2938

Dit was een gerandomiseerde, dubbelblinde, klinische fase II-studie om Avastin 10 mg/kg te bestuderen in een schema van 2 weken versus Avastin in dezelfde dosis in combinatie met erlotinib 150 mg per dag, bij patiënten met niercelcarcinoom. . In deze studie werden in totaal 104 patiënten gerandomiseerd voor behandeling, 53 met Avastin 10 mg/kg elke 2 weken plus placebo en 51 met Avastin 10 mg/kg elke 2 weken plus erlotinib 150 mg per dag. Analyse van"eindpunt primair verschilde niet tussen de Avastin + placebo-arm en de Avastin + erlotinib-arm (mediane PFS 8,5 versus 9,9 maanden). Zeven patiënten in elke arm hadden een objectieve respons. Toevoeging van erlotinib aan bevacizumab resulteerde niet in verbetering van de OS (HR 1,764; p = 0,1789), duur van objectieve respons (6,7 versus 9,1 maanden) of tijd tot symptoomprogressie (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Dit was een gerandomiseerde fase II-studie om de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab versus placebo te vergelijken. In totaal werden 116 patiënten gerandomiseerd om elke 2 weken 3 mg/kg bevacizumab (n = 39), 10 mg/kg elke 2 weken te krijgen ( n = 37) of placebo (n = 40) tussentijds toonde aan dat er een significante verlenging van de tijd tot ziekteprogressie was in de 10 mg/kg-groep in vergelijking met de placebogroep (hazard ratio 2,55; p

Epitheliale eierstok-, eileider- en primaire peritoneale kanker

Eerstelijnsbehandeling van eierstokkanker

De veiligheid en werkzaamheid van Avastin bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met epitheliale ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker werden geëvalueerd in twee klinische fase III-onderzoeken (GOG-0218 en BO17707) waarin de effecten van "toevoeging van Avastin aan een behandeling met carboplatine en paclitaxel versus alleen chemotherapie.

GOG-0218

Onderzoek GOG-0218 was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie met drie armen waarin het effect werd geëvalueerd van het toevoegen van Avastin aan een goedgekeurd chemotherapieregime (carboplatine en paclitaxel) bij patiënten met epitheliale eierstokkanker, eileiders buiskanker of gevorderde primaire peritoneale kanker (FIGO stadium IIIB, IIIC en IV).

Patiënten die eerder voor eierstokkanker werden behandeld met bevacizumab of antineoplastische therapie (bijv. chemotherapie, monoklonale antilichaamtherapie, tyrosinekinaseremmertherapie of hormoontherapie) of patiënten die eerder radiotherapie van de buik of buik hadden gekregen, werden uitgesloten van het onderzoek.

In totaal werden 1873 patiënten gerandomiseerd, in gelijke verhoudingen, in de volgende drie armen:

• CPP-arm: vijf cycli placebo (gestart vanaf cyclus 2) in combinatie met carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m2) gedurende 6 cycli gevolgd door toediening van alleen placebo gedurende maximaal 15 maanden therapie

• CPB15-arm: vijf cycli van Avastin (15 mg/kg q3w gestart vanaf de 2e cyclus) in combinatie met carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m2) gedurende 6 cycli gevolgd door de toediening van alleen placebo gedurende maximaal 15 maanden van therapie

• CPB15 + arm: Vijf kuren Avastin (15 mg/kg q3w gestart vanaf 2e cyclus) in combinatie met carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m2) gedurende 6 cycli gevolgd door continue toediening van Avastin monotherapie (15 mg/ kg q3w) tot 15 maanden therapie.

De meeste patiënten die deelnamen aan het onderzoek waren blank (87% over de drie armen); de mediane leeftijd was 60 jaar in de CPP- en CPB15-arm en 59 jaar in de CPB15+-arm; 29% van de patiënten in de CPP en CPB15 en 26% in de CPB15+-arm was ouder dan 65 jaar. Ongeveer 50% van alle patiënten had een GOG PS van 0 bij aanvang, ongeveer 43% een GOG PS van 1 en ongeveer 7% een GOG PS van 2. De meeste patiënten hadden een diagnose van EOC (82% in CPP en CPB15, 85 % in CPB15+), PPC (16% in CPP, 15% in CPB15, 13% in CPB15+) en FTC (1% in CPP, 3% in CPB15, 2% in CPB15+). De meeste patiënten hadden adenocarcinoom van het sereuze type (85% bij CPP en CPB15, 86% bij CPB15+). Ongeveer 34% van alle ingeschreven patiënten was in FIGO stadium III optimaal gereseceerd met evalueerbare resterende ziekte, 40% in FIGO stadium III met suboptimale radicalisering, en 26% bevond zich in FIGO stadium IV.

Het primaire eindpunt was de door de onderzoeker beoordeelde PFS, rekening houdend met ziekteprogressie op basis van radiologische beeldvorming, CA 125-niveaus of verergering van symptomen zoals gedefinieerd in het protocol. Daarnaast werd een vooraf gespecificeerde gegevensanalyse uitgevoerd door censurering van progressiegebeurtenissen gedefinieerd op basis van CA 125 waarden, evenals een onafhankelijke beoordeling van de PFS als functie van alleen radiologische beoordelingen.

De studie bereikte het primaire doel van verbetering van de PFS.Vergeleken met patiënten die werden behandeld met alleen chemotherapie (carboplatine en paclitaxel) in de eerstelijnsbehandeling, patiënten die bevacizumab kregen in een dosis van 15 mg/kg q3w in combinatie met chemotherapie en die doorgingen met om bevacizumab als monotherapie te krijgen (CPB15+), toonde een klinisch en statistisch significante verbetering van de PFS aan.

Bij patiënten die werden behandeld met alleen bevacizumab in combinatie met chemotherapie en die niet doorgingen met bevacizumab monotherapie (CPB15), werd geen klinisch significante verbetering van de PFS waargenomen.

De resultaten van deze studie zijn samengevat in Tabel 15.

Tabel 15 Werkzaamheidsresultaten van onderzoek GOG-0218

Progressievrije overleving (PFS) CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15 + (n = 623) Mediane PFS (maanden) 10,6 11,6 14,7 Hazard ratio (95% BI) 2 0,89 0,70 p-waarde 3, 4 0,0437 Objectief responspercentage 5 CPP (n = 396) CPB15 (n = 393) CPB15 + (n = 403) % patiënten met objectieve respons 63,4 66,2 66,0 p-waarde 0,2341 0,2041 Totale overleving (OS) CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15 + (n = 623) Mediaan besturingssysteem (maanden) 40,6 38,8 43,8 Hazard ratio (95% BI) 2 1,07 0.88 p3-waarde 0,2197 0,0641

1 Door de onderzoeker beoordeelde PFS-analyse op basis van in het protocol gespecificeerde GOG-parameters (patiënten die niet zijn gecensureerd voor CA 125-gedefinieerde progressie of NPT voorafgaand aan ziekteprogressie) met gegevenslimiet per 25 februari 2010.

2 Vergeleken met de draagarm; gestratificeerde risicoverhouding.

3 Eenzijdige log-rank-test, p-waarde

4 Waarde van p grens gelijk aan 0,0116.

5 Patiënten met evalueerbare ziekte bij aanvang.

6 De definitieve analyse van de totale overleving werd uitgevoerd toen 46,9% van de patiënten was overleden.

Er zijn vooraf gespecificeerde analyses van de PFS uitgevoerd, alle met een afsluitdatum van 29 september 2009. De resultaten van deze analyses zijn als volgt:

• De door de onderzoeker beoordeelde PFS-analyse gespecificeerd in het protocol (niet gecensureerd voor progressie gedefinieerd door tumormarker CA 125 en NPT-waarden) toonde een gestratificeerde hazard ratio van 0,71 (95% BI: 0, 61-0,83; 1-zijdige log rank-test , p-waarde

• De primaire analyse van PFS beoordeeld door de onderzoekers (per seconde censureren van de progressie gedefinieerd door de CA-125-waarden en voor de NPT) toonde een gestratificeerde hazard ratio van 0,62 (95% BI: 0,52- 0,75, 1-zijdige log) rangschikkingstest, p-waarde

• PFS-analyse zoals bepaald door de onafhankelijke beoordelingscommissie (censurering voor NPT) toonde een gestratificeerde hazard ratio van 0,62 (95% BI: 0,50-0,77, 1-zijdige log rank test, p-waarde)

PFS-analyses per subgroep gerelateerd aan ziektestadium en primaire chirurgie worden weergegeven in Tabel 16. Deze resultaten bevestigen de robuustheid van de PFS-analyse zoals weergegeven in Tabel 15.

Tabel 16 - Resultaten van PFS1 per ziektestadium en operatie als resultaat van onderzoek GOG-0218

Gerandomiseerde stadium III-patiënten met optimale resectie van de ziekte2,3 CPP (n = 219) CPB15 (n = 204) CPB15 + (n = 216) Mediane PFS (maanden) 12,4 14,3 17,5 Hazard ratio (95% BI) 4 0,81 0,66 Gerandomiseerde stadium III-patiënten met suboptimale resectie van de ziekte CPP (n = 253) CPB15 (n = 256) CPB15 + (n = 242) Mediane PFS (maanden) 10,1 10,9 13,9 Hazard ratio (95% BI) 4 0,93 0,78 Gerandomiseerde patiënten met stadium IV-ziekte CPP (n = 153) CPB15 (n = 165) CPB15 + (n = 165) Mediane PFS (maanden) 9,5 10,4 12,8 Hazard ratio (95% BI) 4 0,90 0,64

1 Door de onderzoeker beoordeelde PFS-analyse op basis van in het protocol gespecificeerde GOG-parameters (patiënten die niet zijn gecensureerd voor CA 125-gedefinieerde progressie of NPT voorafgaand aan ziekteprogressie) met gegevenslimiet per 25 februari 2010.

2 Met grove restziekte

3 3,7% van alle gerandomiseerde patiënten had ziekte stadium IIIB

4 Ten opzichte van de draagarm

BO17707 (ICON7)

BO17707 is een fase III, tweearmige, multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label studie gericht op het evalueren van het effect van toevoeging van Avastin aan carboplatine en paclitaxel na een operatie bij patiënten met epitheliaal ovariumcarcinoom Eileidercarcinoom of primair peritoneaal carcinoom stadium I of IIA volgens de FIGO-classificatie (graad 3 of clear cell histologisch subtype; n = 142), of stadium IIB - IV volgens de FIGO-classificatie (alle graden en alle typen histologische gegevens, n = 1386) (NCI-CTCAE v.3) .

Patiënten die eerder waren behandeld met bevacizumab of antineoplastische therapie voor eierstokkanker (bijv. chemotherapie, monoklonale antilichaamtherapie, tyrosinekinaseremmertherapie of hormoontherapie) of patiënten die eerder een radiotherapiebehandeling hadden gekregen, werden uitgesloten van het onderzoek buik of bekken.

In totaal werden 1528 patiënten gerandomiseerd, in gelijke verhoudingen, in de volgende twee armen:

• CP-arm: Carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m2) gedurende 6 cycli van 3 weken

• CPB7.5+-arm: Carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m2) gedurende 6 cycli elke 3 weken in combinatie met Avastin (7,5 mg/kg q3w) gedurende maximaal 12 maanden (toediening van Avastin wordt gestart vanaf de 2e chemotherapiecyclus als de behandeling werd gestart binnen 4 weken na de operatie of vanaf de 1e cyclus als de behandeling meer dan 4 weken na de operatie werd gestart).

De meeste patiënten die deelnamen aan het onderzoek waren blanke blanken (96%), de mediane leeftijd was 57 jaar in beide behandelarmen, 25% van de patiënten was 65 jaar of ouder en ongeveer 50% van de patiënten had een PS van 1 op de ECOG-schaal en 7% van de patiënten in elke behandelarm had een ECOG PS van 2. De meeste patiënten hadden de diagnose EOC (87,7%) gevolgd door PPC (6,9%) en FTC (3,7%) of een "gemengde histologie (1,7%) De meeste patiënten waren FIGO stadium III (68% in beide) gevolgd door stadium IV volgens de FIGO classificatie (13% en 14%), Stadium II volgens de FIGO classificatie (10% en 11%) en Stadium I volgens de FIGO classificatie. de FIGO-classificatie (9% en 7%) de meeste patiënten in elke behandelarm (74% en 71%) hadden een initiële diagnose van slecht gedifferentieerd neoplasma (graad 3). EOC-symptomen waren vergelijkbaar in alle behandelarmen; 69% van de patiënten in elke arm had adenocarcinoom van het sereuze type.

L"eindpunt primair was PFS, beoordeeld door de onderzoeker met behulp van RECIST.

De studie voldeed aan de primaire doelstelling in termen van verbetering van de PFS.Vergeleken met patiënten die werden behandeld met alleen eerstelijns chemotherapie (carboplatine en paclitaxel), patiënten die bevacizumab kregen in een dosis van 7,5 mg/kg q3w in combinatie met chemotherapie en die bevacizumab bleven gebruiken gedurende maximaal 18 cycli vertoonden een statistisch significante verbetering van de PFS.

De resultaten van deze studie zijn samengevat in Tabel 17.

Tabel 17 Werkzaamheidsresultaten uit onderzoek BO17707 (ICON7)

Progressievrije overleving CP (n = 764) CPB7.5 + (n = 764) Mediane PFS (maanden) 2 16,9 19,3 Hazard ratio [95% BI] 2 0,86 [0,75; 0,98] (p-waarde = 0,0185) Objectief responspercentage 1 CP (n = 277) CPB7.5 + (n = 272) Responspercentage 54,9% 64,7% (p-waarde = 0,0188) Algehele overleving CP (n = 764) CPB7.5 + (n = 764) Mediaan (maanden) 58,0 57,4 Hazard ratio [95% BI] 0,99 [0,85; 1.15] (p-waarde = 0,8910)

1 Bij patiënten met meetbare ziekte bij baseline.

2 Door de onderzoeker beoordeelde PFS-analyse met gegevenslimiet per 30 november 2010.

3 De uiteindelijke analyse van de totale overleving werd uitgevoerd met de data cut-off op 31 maart 2013, toen 46,7% van de patiënten was overleden.

De primaire door de onderzoeker beoordeelde PFS-analyse met data cut-off die teruggaat tot 28 februari 2010 toonde een niet-gestratificeerde hazard ratio van 0,79 (95% BI: 0,68-0,91, log-rank test bij 2-zijdig, p-waarde 0,0010) met een mediane PFS van 16,0 maanden in de CP-arm en 18,3 maanden in de CPB7.5+-arm.

De PFS-analyse per subgroep gerelateerd aan ziektestadium en primaire chirurgie wordt weergegeven in tabel 18. Deze resultaten bevestigen de robuustheid van de PFS-analyse zoals gerapporteerd in tabel 17.

Tabel 18 - PFS1-resultaten per ziektestadium en operatie uit onderzoek BO17707 (ICON7)

Gerandomiseerde stadium III-patiënten met optimale resectie van de ziekte2,3 CP (n = 368) CPB7.5 + (n = 383) Mediane PFS (maanden) 17,7 19,3 Hazard ratio (95% BI) 4 0,89 Gerandomiseerde stadium III-patiënten met suboptimale resectie van de ziekte CP (n = 154) CPB7.5 + (n = 140) Mediane PFS (maanden) 10,1 16,9 Hazard ratio (95% BI) 4 0,67 Gerandomiseerde patiënten met stadium IV-ziekte CP (n = 97) CPB7.5 + (n = 104) Mediane PFS (maanden) 10,1 13,5 Hazard ratio (95% BI) 4 0,74

1 Door de onderzoeker beoordeelde PFS-analyse met gegevenslimiet per 30 november 2010.

2 Met of zonder grove restziekte

3 5,8% van alle patiënten had de ziekte stadium IIIB

4 Ten opzichte van de draagarm

Terugkerende eierstokkanker

De veiligheid en werkzaamheid van Avastin bij de behandeling van terugkerende epitheliale eierstokkanker, eileiderkanker of primaire peritoneale kanker werd onderzocht in twee fase III-onderzoeken (AVF4095g en MO22224) met verschillende chemotherapieregimes en patiëntenpopulaties.

• Studie AVF4095g evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab in combinatie met carboplatine en gemcitabine bij patiënten met terugkerende platinagevoelige epitheliale ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker.

• Onderzoek MO22224 evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab in combinatie met paclitaxel, topotecan of gepegyleerd liposomaal doxorubicine bij patiënten met recidiverend epitheliaal ovarium-, eileider- of platinaresistent primair peritoneum.

AVF4095g

Het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-onderzoek (AVF4095g) evalueerde de veiligheid en werkzaamheid van Avastin bij de behandeling van patiënten bij wie de platinagevoelige ziekte van epitheliale eierstokkanker, eileiderkanker of kanker terugkeert. die niet eerder chemotherapie hadden gekregen voor recidief of eerdere behandeling met bevacizumab.De studie vergeleek het effect van toevoeging van Avastin aan carboplatine en gemcitabine chemotherapie gevolgd door voortgezet gebruik van Avastin alleen tot progressie van de ziekte, in vergelijking met chemotherapie met alleen carboplatine en gemcitabine.

Alleen patiënten met eierstokkanker, primaire peritoneale kanker of histologisch gedocumenteerde eileiderkanker die ten minste 6 maanden na voltooiing van op platina gebaseerde chemotherapie recidiveerden en die noch recidiverende chemotherapie noch eerdere therapie hadden gekregen, werden in de studie opgenomen met bevacizumab of andere VEGF remmers of andere VEGF-receptor richtende middelen.

In totaal werden 484 patiënten met meetbare ziekte 1:1 gerandomiseerd naar:

• carboplatine (AUC4, dag 1) en gemcitabine (1000 mg/m2 op dag 1 en 8) en gelijktijdig placebo elke 3 weken gedurende 6 cycli en tot 10 cycli gevolgd door alleen placebo (elke 3 weken) tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit .

• carboplatine (AUC4, dag 1) en gemcitabine (1000 mg/m2 op dag 1 en 8) en gelijktijdig Avastin (15 mg/kg op dag 1) elke 3 weken gedurende 6 cycli en tot 10 cycli gevolgd door Avastin (15 mg / kg elke 3 weken) alleen tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

L"eindpunt primair was de progressievrije overleving op basis van de beoordeling door de onderzoeker met gemodificeerde RECIST 1.0. Meereindpunt ze omvatten objectieve respons, duur van de respons, algehele overleving en veiligheid. Een onafhankelijke beoordeling van de " eindpunt primair.

De resultaten van dit onderzoek zijn samengevat in Tabel 19.

Tabel 19 Werkzaamheidsresultaten van studie AVF4095

Progressievrije overleving Onderzoeker beoordeling IRC-beoordeling Placebo + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) Placebo + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) Ongecensureerd voor NPT Mediane PFS (maanden) 8.4 12.4 8,6 12,3 Hazard ratio (95% BI) 0,524 [0,425; 0.645] 0,480 [0,377; 0,613] p-waarde Ongecensureerd voor NPT Mediane PFS (maanden) 8.4 12.4 8.6 12.3 Hazard ratio (95% BI) 0,484 [0,388; 0.605] 0,451 [0,351; 0,580] P-waarde Objectief responspercentage Onderzoeker beoordeling IRC-beoordeling Placebo + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) Placebo + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) % patiënten met objectieve respons 57,4% 78,5% 53,7% 74,8% P-waarde Algemeen overleven Placebo + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) Mediaan besturingssysteem (maanden) 32,9 33,6 Hazard ratio (95% BI) 0,952 [0,771; 1,176] P-waarde 0,6479

PFS-analyses voor subgroepen gedefinieerd door tijd tot terugval van de laatste platinatherapie zijn samengevat in Tabel 20.

Tabel 20 Progressievrije overleving van laatste platinatherapie tot recidief

Onderzoeker beoordeling Interval tussen laatste platinatherapie en terugval Placebo + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) 6-12 maanden (n = 202) Mediaan 8,0 11,9 Hazard ratio (95% BI) 0,41 (0,29 -0,58) > 12 maanden (n = 282) Mediaan 9,7 12,4 Hazard ratio (95% BI) 0,55 (0,41 '.' 0,73)

MO22224

Studie MO22224 evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab in combinatie met chemotherapie bij de behandeling van terugkerende epitheliale eierstokkanker, eileiderkanker of platinaresistente primaire peritoneale kanker. De onderzoeksopzet omvatte een fase III-studie. label om behandeling met bevacizumab in combinatie met chemotherapie (CT + BV) versus alleen chemotherapie (CT) te evalueren.

Aan de studie namen in totaal 361 patiënten deel die chemotherapie alleen [paclitaxel, topotecan of gepegyleerde liposomale doxorubicine (PLD)] of chemotherapie in combinatie met bevacizumab kregen:

• CT-arm (alleen chemotherapie):

• paclitaxel 80 mg/m2 als intraveneuze infusie 1 uur op dag 1, 8, 15 en 22 elke 4 weken.

• topotecan 4 mg/m2 als i.v. 30 minuten op dag 1, 8 en 15 elke 4 weken. Als alternatief kan op dag 1-5 elke 3 weken een dosis van 1,25 mg/m2 gedurende 30 minuten worden toegediend.

• PLD 40 mg/m2 als intraveneuze infusie 1 mg/min op dag 1 alleen om de 4 weken. Na cyclus 1 kan het geneesmiddel worden toegediend als een infuus van 1 uur.

• CT + BV-arm (chemotherapie + bevacizumab):

• De chemotherapie van keuze werd gegeven in combinatie met bevacizumab 10 mg/kg i.v. elke 2 weken (of bevacizumab 15 mg/kg elke 3 weken in combinatie met topotecan 1,25 mg/m2 op dag 1"." 5 elke 3 weken).

In aanmerking komende patiënten hadden epitheliale ovariumkanker, eileiderkanker of progressieve primaire peritoneale kanker minder dan 6 maanden na eerdere op platina gebaseerde therapie bestaande uit minimaal 4 behandelingskuren.

Patiënten moeten een levensverwachting van ≥12 weken hebben gehad en mogen geen eerdere radiotherapie van het bekken of de buik hebben gehad. De meeste patiënten hadden de ziekte FIGO stadium IIIC of IV. De meerderheid van de patiënten in beide armen had een ECOG Performance Status (PS) van 0 (CT: 56,4% vs. CT + BV: 61,2%). Het percentage patiënten met een ECOG PS van 1 of ≥ 2 was 38,7% en 5,0% in de CT-arm en 29,8% en 9,0% in de CT + BV-arm. Rasinformatie is beschikbaar voor 29,3% van de patiënten en bijna alle patiënten waren blank. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 61,0 (bereik: 25-84) jaar In totaal waren 16 patiënten (4,4%) ouder dan 75 jaar Het totale aantal stopzettingen vanwege bijwerkingen was 8,8% in de CT-arm en 43,6% in de CT + BV-arm (voornamelijk als gevolg van bijwerkingen van graad 2-3) en de mediane tijd tot stopzetting in de CT + BV-arm was 5,2 maanden versus 2,4 maanden in de CT-arm. subgroep van patiënten> 65 jaar waren 8,8% in de CT-arm en 50,0% in de CT + BV-arm.De HR voor PFS was respectievelijk 0,47 (95%-BI: 0,35; 0,62) en 0,45 (95%-BI: 0,31, 0,67) voor leeftijdssubgroepen.

Het primaire eindpunt was de progressievrije overleving, terwijl de secundaire eindpunten het objectieve responspercentage en de totale overleving waren.De resultaten zijn weergegeven in Tabel 21.

Tabel 21 Werkzaamheidsresultaten van onderzoek MO22224

Primair eindpunt Progressievrije overleving * CT (n = 182) CT + BV (n = 179) Mediaan (maanden) 3,4 6,7 Hazard ratio (95% BI) 0,379 [0,296; 0,485] P-waarde Secundaire eindpunten Objectief responspercentage ** CT (n = 144) CT + BV (n = 142) % patiënten met objectieve respons 18 (12,5%) 40 (28,2%) P-waarde 0,0007 Totale overleving (eindanalyse) *** CT (n = 182) CT + BV (n = 179) Mediaan besturingssysteem (maanden) 13,3 16,6 Hazardratio (95% BI) 0,870 [0,678; 1,1116] P-waarde 0,2711

Alle analyses in deze tabel zijn gestratificeerde analyses.

* De data cut-off datum waarmee de primaire analyse is uitgevoerd is 14 november 2011.

** Gerandomiseerde patiënten met meetbare ziekte bij baseline.

*** De uiteindelijke analyse van de totale overleving werd uitgevoerd nadat 266 sterfgevallen waren waargenomen, wat overeenkomt met 73,7% van de ingeschreven patiënten.

De studie bereikte het primaire doel van het verbeteren van PFS. Vergeleken met patiënten die alleen met chemotherapie worden behandeld (paclitaxel, topotecan of PLD) in het kader van een platinaresistente terugval, kregen patiënten die bevacizumab kregen in een dosis van 10 mg/kg om de 2 weken (of 15 mg/kg om de 3 weken bij gebruik in combinatie met topotecan 1,25 mg/m2 op Dagen 1"." 5 elke 3 weken) in combinatie met chemotherapie en die bevacizumab bleven krijgen totdat ziekteprogressie of ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit een statistisch significante verbetering van de PFS liet zien. Verkennende analyses van PFS en OS in het chemotherapiecohort (paclitaxel, topotecan en PLD) zijn samengevat in Tabel 22.

Tabel 22: Verkennende PFS- en OS-analyse per chemotherapiecohorten.

CT CT + BV Paclitaxel n = 115 Mediane PFS (maanden) 3,9 9,2 Hazard ratio (95% BI) 0,47 [0,31; 0,72] Mediaan besturingssysteem (maanden) 13,2 22,4 Hazard ratio (95% BI) 0,64[0,41; 0,99] Topotecan n = 120 Mediane PFS (maanden) 2,1 6,2 Hazard ratio (95% BI) 0,28 [0,18; 0,44] Mediaan besturingssysteem (maanden) 13,3 13,8 Hazard ratio (95% BI) 1,07 [0,70; 1,63] PLD n = 126 Mediane PFS (maanden) 3,5 5,1 Hazard ratio (95% BI) 0,53 [0,36; 0,77] Mediaan besturingssysteem (maanden) 14.1 13,7 Hazard ratio (95% BI) 0,91 [0.61; 1,35]

Carcinoom van de baarmoederhals

GOG-0240

De werkzaamheid en veiligheid van Avastin in combinatie met chemotherapie (paclitaxel en cisplatine of paclitaxel en topotecan) bij de behandeling van patiënten met aanhoudende, recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker werden onderzocht in het GOG-0240-onderzoek, een fase III-onderzoek. arm, open-label en multicenter.

In totaal werden 452 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met:

• Paclitaxel 135 mg/m2 i.v. gedurende 24 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m2 i.v. op dag 2, elke 3 weken (q3w); of

Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. meer dan 3 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m2 i.v. op dag 2 (q3w); of

Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. meer dan 3 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m2 i.v. op dag 1 (q3w)

• Paclitaxel 135 mg/m2 i.v. gedurende 24 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m2 i.v. op dag 2 + bevacizumab 15 mg/kg i.v. op dag 2 (q3w), of

Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. meer dan 3 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m2 i.v. op dag 2 + bevacizumab 15 mg/kg i.v. op dag 2 (q3w), of

Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. meer dan 3 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m2 i.v. op dag 1 + bevacizumab 15 mg/kg i.v. op dag 1 (q3w)

• Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. gedurende 3 uur op dag 1 en topotecan 0,75 mg/m2 i.v. gedurende 30 minuten op dag 1-3 (q3w)

• Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. gedurende 3 uur op dag 1 en topotecan 0,75 mg/m2 i.v. gedurende 30 minuten op dag 1-3 + bevacizumab 15 mg/kg i.v. op dag 1 (q3w).

In aanmerking komende patiënten hadden aanhoudend, recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom, adenosquameus carcinoom of adenocarcinoom van de baarmoederhals dat niet vatbaar was voor curatieve opzet door chirurgie en/of radiotherapie en die niet waren voorbehandeld met bevacizumab of andere VEGF-remmers of receptorgerichte middelen VEGF .

De mediane leeftijd was 46,0 jaar (spreiding: 20-83) in de groep met alleen chemotherapie en 48,0 jaar (spreiding: 22-85) in de groep met chemotherapie + Avastin, met een leeftijd ouder dan 65 jaar met respectievelijk 9,3% in de behandelde groep met chemotherapie alleen en 7,5% in de groep behandeld met chemotherapie + Avastin.

De meeste van de 452 gerandomiseerde patiënten bij baseline waren blank (80,0% in de groep met alleen chemotherapie en 75,3% in de groep met chemotherapie + Avastin), hadden plaveiselcelcarcinoom (67,1% in de groep met alleen chemotherapie) en 69,6% in de groep met alleen chemotherapie. chemotherapie + Avastin-groep), persistentie / terugval van de ziekte (83,6% in de groep met alleen chemotherapie en 82,8% in de groep met chemotherapie + Avastin), 1-2 metastatische plaatsen (72,0% in de groep met alleen chemotherapie en 76,2% in de chemotherapie + Avastin-groep), betrokkenheid van de lymfeklieren (50,2% in de groep met alleen chemotherapie en 56,4% in de groep met chemotherapie + Avastin) en platinavrij interval ≥ 6 maanden (72,5% in de groep met alleen chemotherapie en 64,4% in de chemotherapie + Avastin-groep).

Het primaire werkzaamheidseindpunt was de totale overleving. Secundaire werkzaamheidseindpunten waren onder meer progressievrije overleving en objectief responspercentage. Resultaten van primaire analyse en follow-upanalyse worden weergegeven als een functie van de behandeling met Avastin en van de experimentele behandeling in Tabel 23 en 24, respectievelijk.

Tabel 23 Werkzaamheidsresultaten van onderzoek GOG-0240 met op Avastin gebaseerde behandeling

Chemotherapie (n = 225) Chemotherapie + Avastin (n = 227) Primair eindpunt Algehele overleving - primaire analyse Mediaan (maanden) 1 12,9 16,8 Hazard ratio [95% BI] 0,74 [0,58; 0,94] (p-waarde = 0,0132) Algehele overleving - vervolganalyse 7 Mediaan (maanden) 1 13,3 16,8 Hazard ratio [95% BI] 0,76 [0,62; 0,94] (p-waarde 5,8 = 0,0126) Secundaire eindpunten Progressievrije overleving - primaire analyse Mediane PFS (maanden) 1 6,0 8,3 Hazard ratio [95% BI] 0,66 [0,54; 0,81] (waarde van p5 Beste algehele respons - primaire analyse 6 Responsief (responspercentage2) 76 (33,8%) 103 (45,4%) 95% BI voor responspercentages 3 [27,6%; 40,4% [38,8%; 52,1%] Verschil in responspercentages 11,60% 95% BI voor het verschil in responspercentages 4 [2,4%; 20,8%] P-waarde (Chi-kwadraat-test) 0,0117

1 Schattingen volgens Kaplan-Meier

2 Patiënten en percentage patiënten met partiële respons (PR) of complete respons (CR) bevestigd als beste algehele respons; percentage berekend op patiënten met meetbare ziekte bij baseline.

3 95% BI voor een binomiaal monster volgens de Pearson-Clopper-methode

4IC bij benadering van 95% voor het verschil tussen de twee snelheden volgens de Hauck-Anderson-methode

5 Log-rank test (gestratificeerd)

6L "primaire analyse werd uitgevoerd met een afsluitdatum van 12 december 2012 en wordt beschouwd als definitieve analyse.

7 De vervolganalyse is uitgevoerd met als afsluitdatum 7 maart 2014.

8P-waarde wordt alleen getoond voor beschrijvende doeleinden

Tabel 24 Totale overlevingsresultaten van onderzoek GOG-0240 met onderzoeksbehandeling

Vergelijking van behandelingen Een andere factor: Totale overleving - primaire analyse1 Hazard ratio (95% BI) Totale overleving - follow-upanalyse2 Hazard ratio (95% BI) Avastin versus behandeling zonder Avastin Cisplatine + paclitaxel 0,72 (0,51, 1,02) (17,5 versus 14,3 maanden; p = 0,0609) 0,75 (0,55; 1,01) (17,5 vs. 15,0 maanden: p = 0,0584) Topotecan + paclitaxel 0,76 (0,55; 1,06) (14,9 versus 11,9 maanden; p = 0,1061) 0,79 (0,59, 1,07) (16,2 vs 12,0 maanden: p = 0,1342) Topotecan + paclitaxel versus cisplatine + paclitaxel Avastin 1,15 (0,82, 1,61) (14,9 versus 17,5 maanden; p = 0,4146) 1,15 (0,85; 1,56) (16,2 vs. 17,5 maanden; p = 0,3769) Behandeling zonder Avastin 1,13 (0,81, 1,57) (11,9 versus 14,3 maanden; p = 0,4825) 1,08 (0,80, 1,45) (12,0 vs 15,0 maanden; p = 0,6267)

1 De primaire analyse is uitgevoerd met een afsluitdatum van 12 december 2012 en wordt beschouwd als de definitieve analyse.

2 Vervolganalyse is uitgevoerd met een cut-off datum van 7 maart 2014 Alle p-waarden worden alleen voor beschrijvende doeleinden getoond

Pediatrische populatie

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af ​​te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met bevacizumab in alle subgroepen van pediatrische patiënten, bij borstkanker, bij colon- en rectaal adenocarcinoom, bij longkanker (microcytoom en niet-kleincellig), nier en nierbekken carcinoom (exclusief nefroblastoom, nefroblastomatose, clear cell sarcoom, meroblastic nefroom, renaal medullair carcinoom en rhabdoïde tumor van de nier), eierstokkanker (exclusief rabdomyosarcoom en kiemceltumoren), eileidercarcinoom (exclusief rhabdomyosarcinoom), en kiemceltumoren (exclusief blastomen en sarcomen) en carcinoom van de baarmoederhals en het baarmoederlichaam.

Er werd geen antikankeractiviteit waargenomen in twee onderzoeken met in totaal 30 kinderen > 3 jaar met recidiverend of progressief hooggradig glioom bij behandeling met bevacizumab en irinotecan. Er is onvoldoende informatie om de veiligheid en werkzaamheid van bevacizumab te bepalen bij nieuw gediagnosticeerde kinderen met hooggradig glioom.

In een eenarmige studie (PBTC-022), 18 kinderen met recidiverend of progressief niet-pontine hooggradig glioom (waaronder 8 met glioblastoom [WHO graad IV], 9 met anaplastisch [graad III] astrocytoom en 1 met anaplastisch oligodendroglioom [ Graad III]) werden behandeld met bevacizumab (10 mg/kg) met een tussenpoos van twee weken en daarna met bevacizumab in combinatie met CPT-11 (125-350 mg/m2) eenmaal per twee weken tot progressie. Er waren geen objectieve (gedeeltelijke of volledige) radiologische reacties (MacDonald-criteria). Toxiciteit en bijwerkingen omvatten arteriële hypertensie en vermoeidheid, evenals CZS-ischemie met acuut neurologisch tekort.

In een retrospectieve serie uitgevoerd in één instelling werden 12 kinderen met recidiverend of progressief hooggradig glioom (3 met WHO-graad IV, 9 met graad III) achtereenvolgens (2005 tot 2008) behandeld met bevacizumab (10 mg/kg) en irinotecan (125 mg/m2) elke 2 weken. Er waren 2 gedeeltelijke antwoorden en geen volledige antwoorden (MacDonald-criteria).

05.2 Farmacokinetische eigenschappen

Er zijn farmacokinetische gegevens beschikbaar voor bevacizumab, verzameld in tien klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd bij patiënten met solide maligniteiten. In alle klinische onderzoeken werd bevacizumab toegediend als een intraveneuze infusie. De infusiesnelheid was afhankelijk van de verdraagbaarheid, met een initiële infusieduur van 90 minuten. Het farmacokinetische profiel van bevacizumab was lineair bij doses variërend van 1 tot 10 mg/kg.

Verdeling

De typische volumewaarde van het centrale compartiment (Vc) was respectievelijk 2,73 l en 3,28 l voor vrouwelijke en mannelijke patiënten, waarden in het bereik dat is beschreven voor IgG en andere monoklonale antilichamen.De typische waarde van het perifere compartimentvolume (Vp) was respectievelijk 1,69 l en 2,35 l voor vrouwelijke en mannelijke patiënten, wanneer bevacizumab werd toegediend met antineoplastische middelen. Na correctie voor lichaamsgewicht hadden mannelijke patiënten een grotere Vc (+ 20%) dan vrouwelijke patiënten.

Biotransformatie

Analyse van het metabolisme van bevacizumab bij konijnen die werden behandeld met een enkele iv dosis 125I-bevacizumab onthulde een metabool profiel dat vergelijkbaar is met dat verwacht voor een natuurlijk IgG-molecuul, dat niet bindt aan VEGF. Het metabolisme en de eliminatie van bevacizumab is vergelijkbaar met dat van endogeen IgG, dus voornamelijk via proteolytisch katabolisme in elk deel van het lichaam, inclusief endotheelcellen en is niet primair gebaseerd op eliminatie via de nieren en de lever. De binding van IgG aan de FcRn-receptor bepaalt de bescherming tegen cellulair metabolisme en een lange terminale helft -leven.

Eliminatie

De klaringswaarde was gemiddeld 0,188 en 0,220 l/dag voor respectievelijk vrouwelijke en mannelijke patiënten. Na correctie voor lichaamsgewicht hadden mannelijke patiënten een hogere klaring van bevacizumab (+ 17%) dan vrouwelijke patiënten. Met betrekking tot het bicompartimentele model is de eliminatiehalfwaardetijd 18 dagen voor een typische vrouwelijke patiënt en 20 dagen voor een typische mannelijke patiënt.

Lage albuminewaarden en een grote tumorlast zijn over het algemeen indicatoren voor de ernst van de ziekte. De klaring van bevacizumab was ongeveer 30% sneller bij patiënten met een laag serumalbumine en 7% sneller bij personen met een grote tumorlast in vergelijking met een typische patiënt met albuminewaarden en een gemiddelde tumorlast.

Farmacokinetiek in bepaalde patiëntenpopulaties

Populatiefarmacokinetiek werd geanalyseerd om de effecten van demografische kenmerken te evalueren. De resultaten van deze analyse lieten geen significant verschil zien in de farmacokinetiek van bevacizumab op basis van leeftijd.

Nierfalen

Er zijn geen studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van bevacizumab te onderzoeken bij patiënten met nierinsufficiëntie, aangezien de nieren geen cruciaal orgaan zijn voor het metabolisme of de uitscheiding van bevacizumab.

Leverinsufficiëntie

Er zijn geen studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van bevacizumab te onderzoeken bij patiënten met leverinsufficiëntie, aangezien de lever geen cruciaal orgaan is voor het metabolisme of de uitscheiding van bevacizumab.

Pediatrische populatie

De farmacokinetiek van bevacizumab is onderzocht bij een beperkt aantal pediatrische patiënten. De verkregen farmacokinetische gegevens suggereren dat het distributievolume en de klaring van bevacizumab vergelijkbaar zijn met die bij volwassenen met solide tumoren.

05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In onderzoeken met een duur van maximaal 26 weken bij cynomolgus-apen werd epifysaire dysplasie waargenomen bij jonge dieren met open groeischijven bij gemiddelde serumconcentraties van bevacizumab die lager waren dan de gemiddelde therapeutische serumconcentraties die bij mensen worden verwacht. Bij konijnen heeft bevacizumab het wondgenezingsproces geremd. bij doses lager dan de voorgestelde klinische dosis, maar de effecten op het wondgenezingsproces waren volledig omkeerbaar.

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om het mutagene en carcinogene potentieel van bevacizumab te evalueren.

Er zijn geen specifieke dierstudies uitgevoerd om het effect op de vruchtbaarheid te evalueren. Het is echter redelijk om een ​​nadelig effect op de vruchtbaarheid van de vrouw te verwachten, aangezien de studies die bij dieren zijn uitgevoerd over de toxiciteit verbonden aan de toediening van meerdere doses een "remming van de rijping van eierstokfollikels en een vermindering / afwezigheid van van corpora lutea, met de daaruit voortvloeiende vermindering van het gewicht van de eierstokken en baarmoeder, evenals het aantal menstruatiecycli.

Bevacizumab was embryotoxisch en teratogeen bij konijnen. De waargenomen effecten waren onder meer een verminderd gewicht van de moeder en de foetus, een verhoogd aantal foetale resorpties en een verhoogde incidentie van specifieke ernstige misvormingen en misvormingen van het foetale skelet. Bij alle geteste doseringen werden fatale gevolgen voor de foetus waargenomen; de laagste toegediende dosis resulteerde in gemiddelde serumconcentraties die ongeveer 3 keer hoger waren dan die gevonden bij mensen na toediening van 5 mg/kg om de 2 weken Informatie over foetale misvormingen waargenomen na het in de handel brengen wordt gegeven in rubriek 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding en 4.8 Ongewenst Effecten.

06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE

06.1 Hulpstoffen

Trehalose dihydraat

Sodium fosfaat

Polysorbaat 20

Water voor injecties

06.2 Incompatibiliteit

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld in rubriek 6.6.

Wanneer bevacizumab wordt verdund met glucoseoplossingen (5%), wordt een concentratieafhankelijk afbraakprofiel waargenomen.

06.3 Geldigheidsduur

Flacon (gesloten)

2 jaar.

Verdund medicijn

Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 48 uur bij 2 ° C tot 30 ° C in natriumchloride 9 mg / ml (0,9%) oplossing voor injectie microbiologisch, het product moet onmiddellijk worden gebruikt Als het gebruik niet onmiddellijk, moet de gebruiker verantwoordelijk worden gehouden voor de bewaartijden en -omstandigheden, die normaal niet langer mogen zijn dan 24 uur bij een temperatuur tussen 2 ° C en 8 ° C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 ° C-8 ° C).

Niet bevriezen.

Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities na verdunning van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking

4 ml oplossing in een injectieflacon (type I-glas) met een stop (butylrubber) die 100 mg bevacizumab bevat.

16 ml oplossing in een injectieflacon (type I-glas), met een stop (butylrubber) die 400 mg bevacizumab bevat.

Verpakking van 1 injectieflacon.

06.6 Instructies voor gebruik en verwerking

Avastin moet worden bereid door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met behulp van aseptische technieken om de steriliteit van de bereide uiteindelijke oplossing te garanderen.

De benodigde hoeveelheid bevacizumab moet worden opgetrokken en verdund tot het juiste toedieningsvolume met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie. De concentratie van de uiteindelijke bevacizumab-oplossing moet binnen het bereik van 1,4 mg/ml tot 16,5 mg/ml worden gehouden. In de meeste gevallen kan de benodigde hoeveelheid Avastin worden verdund met 0,9% natriumchloride-oplossing voor injectie tot een totaal volume van 100 ml.

Geneesmiddelen die bedoeld zijn voor parenterale toediening moeten worden onderworpen aan een visueel onderzoek voordat ze worden toegediend om de aanwezigheid van deeltjes en tekenen van kleurverandering uit te sluiten.

Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Avastin en polyvinylchloride of polyolefine infuuszakken of -sets.

Avastin is uitsluitend voor eenmalig gebruik, aangezien het product geen conserveermiddelen bevat. Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.

07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Registratie Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

VK

08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU / 1/04/300/001 - 100 mg / 4 ml injectieflacon

036680015

EU / 1/04/300/002 - 400 mg / 16 ml injectieflacon

036680027

09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum eerste vergunning: 12 januari 2005

Datum van laatste verlenging: 14 januari 2015

10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

maart 2015

11.0 VOOR RADIO DRUGS, VOLLEDIGE GEGEVENS OVER DE INTERNE STRALINGSDOSIMETRIE

12.0 VOOR RADIO DRUGS, AANVULLENDE GEDETAILLEERDE INSTRUCTIES OVER EXEMPOIRE VOORBEREIDING EN KWALITEITSCONTROLE