Actieve ingrediënten: Dutasteride
Avodart 0,5 mg zachte capsules
Waarom wordt Avodart gebruikt? Waar is het voor?
Avodart wordt gebruikt voor de behandeling van mannen met een vergrote prostaat (goedaardige prostaathyperplasie) - een niet-kwaadaardige vergroting van de prostaat die wordt veroorzaakt door overmatige productie van het hormoon dihydrotestosteron.
Het werkzame bestanddeel is dutasteride. Het behoort tot een klasse geneesmiddelen die 5-alfa-reductaseremmers worden genoemd.
Als de prostaat in volume toeneemt, kan dit leiden tot plasproblemen zoals moeite met plassen en vaak moeten plassen.Dit kan er ook toe leiden dat de urinestroom langzamer en minder sterk wordt. Indien onbehandeld, bestaat het risico dat de urinestroom volledig wordt geblokkeerd (acute urineretentie) Dit vereist onmiddellijke medische behandeling In sommige gevallen is een operatie nodig om de prostaat te verwijderen of te verkleinen Avodart verkleint de prostaat productie van dihydrotestosteron en dit bevordert de afname van het prostaatvolume en verlicht de symptomen.Dit vermindert het risico op acute urineretentie en de noodzaak van een operatie.
Avodart kan worden gebruikt met een ander geneesmiddel, tamsulosine genaamd (gebruikt om symptomen van een vergrote prostaat te behandelen).
Contra-indicaties Wanneer Avodart niet mag worden gebruikt
Gebruik Avodart niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor dutasteride, andere 5-alfa-reductaseremmers, soja, pinda's of voor één van de andere bestanddelen van Avodart.
- als u een ernstige leverziekte heeft.
Vertel het uw arts als u denkt dat een van de bovenstaande punten op u van toepassing is.
Dit geneesmiddel is alleen geïndiceerd voor mannen. Het mag niet worden ingenomen door vrouwen, kinderen of adolescenten.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Avodart inneemt
Wees extra voorzichtig met Avodart
- In sommige klinische onderzoeken kregen meer patiënten die dutasteride en een ander geneesmiddel dat een alfablokker wordt genoemd, zoals tamsulosine, hartfalen dan patiënten die alleen met dutasteride of alleen met een alfablokker werden behandeld. Hartfalen betekent dat het hart het bloed niet zo goed rondpompt als zou moeten.
- Zorg ervoor dat uw arts op de hoogte is van uw leverproblemen. Als u ooit een leverziekte heeft gehad, kunnen verdere controles nodig zijn terwijl u Avodart gebruikt.
- Vrouwen, kinderen en adolescenten dienen contact met lekkende Avodart-capsules te vermijden, aangezien de werkzame stof door de huid wordt opgenomen. In geval van contact met de huid, het getroffen gebied onmiddellijk wassen met water en zeep.
- Gebruik een condoom tijdens geslachtsgemeenschap. Dutasteride is aangetroffen in het sperma van mannen die Avodart gebruiken. Als uw partner zwanger is of zou kunnen zijn, moet u voorkomen dat u haar aan uw sperma blootstelt, aangezien dutasteride de normale ontwikkeling van een jongen kan beïnvloeden. Van dutasteride is aangetoond dat het het aantal zaadcellen, het spermavolume en de beweeglijkheid van het sperma vermindert. Dit kan haar vruchtbaarheid verminderen.
- Avodart beïnvloedt de PSA-test (prostaatspecifiek antigeen), die in sommige gevallen wordt gebruikt om de aanwezigheid van prostaatkanker op te sporen.Uw arts moet op de hoogte zijn van dit effect en kan de test toch bestellen om erachter te komen of u prostaatkanker heeft. kanker. Als u een PSA-test moet ondergaan, vertel uw arts dan dat u Avodart gebruikt Mannen die Avodart gebruiken, moeten regelmatig een PSA-test ondergaan.
- In een klinische studie bij mannen met een verhoogd risico op prostaatkanker, hadden mannen die Avodart gebruikten vaker ernstige prostaatkanker dan mannen die geen Avodart gebruikten. Het effect van Avodart op deze ernstige vorm van prostaatkanker is onduidelijk.
- Avodart kan borstvergroting en gevoeligheid veroorzaken. Als dit zorgwekkend wordt, of als u borstknobbels of afscheiding uit de tepels opmerkt, moet u met uw arts praten over deze veranderingen, aangezien dit tekenen kunnen zijn van een ernstige aandoening, zoals borstkanker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u vragen heeft over het gebruik van Avodart
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Avodart . veranderen?
Vertel het uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, ook als u geen voorschrift meer heeft. Sommige geneesmiddelen kunnen een wisselwerking hebben met Avodart en kunnen de kans op bijwerkingen vergroten. Deze medicijnen omvatten:
- verapamil of diltiazem (voor hypertensie)
- ritonavir of indinavir (voor HIV)
- itraconazol of ketoconazol (voor schimmelinfecties)
- nefazodon (een antidepressivum)
- alfablokkers (voor prostaatvergroting of hypertensie).
Vertel het uw arts als u een van deze geneesmiddelen gebruikt. Uw dosis Avodart moet mogelijk worden verlaagd.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Avodart kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger zijn of mogelijk zwanger zijn, mogen geen lekkende capsules hanteren. Dutasteride wordt door de huid opgenomen en kan de normale ontwikkeling van een mannelijke baby verstoren. Dit is vooral riskant in de eerste 16 weken van de zwangerschap.
Gebruik een condoom tijdens geslachtsgemeenschap. Dutasteride is aangetroffen in het sperma van mannen die Avodart gebruiken. Als uw partner zwanger is of zou kunnen zijn, moet u voorkomen dat deze in contact komt met uw sperma. Van Avodart is aangetoond dat het het aantal zaadcellen, het spermavolume en de beweging van het sperma vermindert. Daarom kan de mannelijke vruchtbaarheid afnemen.
Vraag uw arts om advies als een zwangere vrouw in contact is geweest met dutasteride.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is onwaarschijnlijk dat Avodart de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Avodart
Dit geneesmiddel bevat sojalecithine die sojaolie kan bevatten. Als u allergisch bent voor pinda's of soja, gebruik dit geneesmiddel dan niet.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Avodart te gebruiken: Dosering
Gebruik Avodart altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Als u het niet regelmatig gebruikt, kan het controleren van uw PSA-waarden worden beïnvloed. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel Avodart te nemen?
- De gebruikelijke dosering is één capsule (0,5 mg) eenmaal per dag. Slik de capsules in hun geheel door met water. Kauw niet op de capsules en open ze niet. Contact met de inhoud van de capsules kan de mond of keel irriteren.
- Behandeling met Avodart is langdurig. Sommige mensen merken een vroege verbetering van de symptomen. Het is echter mogelijk dat anderen Avodart gedurende 6 maanden of langer moeten gebruiken voordat het begint te werken. Blijf Avodart innemen zolang uw arts u dat zegt.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Avodart heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Avodart heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u meer Avodart-capsules heeft ingenomen dan is voorgeschreven, neem dan contact op met uw arts of apotheker voor advies.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Avodart in te nemen
Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neem dan geen extra capsules in. Neem de volgende dosis zoals gewoonlijk.
Als u stopt met het innemen van Avodart
Stop niet met het innemen van Avodart zonder eerst uw arts te raadplegen.Het kan 6 maanden of langer duren voordat u enige verbetering merkt.
- Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Avodart
Zoals alle geneesmiddelen kan Avodart bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
- Zeer zeldzame allergische reactie Tekenen van allergische reacties kunnen zijn:
- uitslag (die kan jeuken)
- netelroos
- zwelling van de oogleden, het gezicht, de lippen, armen of benen.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van deze symptomen krijgt en stop met het innemen van Avodart.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 patiënten die met Avodart worden behandeld:
- impotentie (onvermogen om een erectie te krijgen of te behouden)
- verminderde zin in seks (libido)
- moeite met ejaculatie
- borstvergroting of pijn (gynaecomastie)
- duizeligheid bij het innemen van tamsulosine.
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 patiënten die met Avodart worden behandeld:
- haaruitval (meestal van het lichaam) of haargroei.
Als een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaar Avodart niet boven 30°C.
Gebruik Avodart niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos of de aluminiumfolie van de blisterverpakkingen.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Als u nog ongebruikte Avodart-capsules heeft, gooi ze dan niet bij het afvalwater of bij het huisvuil. Geef ze terug aan de apotheker, die zal regelen hoe ze worden weggegooid. Dit helpt het milieu te beschermen.
ANDERE INFORMATIE
Wat bevat Avodart
Het werkzame bestanddeel is dutasteride.
Elke zachte capsule bevat 0,5 mg dutasteride.
De hulpstoffen zijn:
- capsulekern: mono- en diglyceriden van capryl/caprinezuur en butylhydroxytolueen (E321).
- capsuleomhulsel: gelatine, glycerol, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), triglyceriden (middellange keten), lecithine.
Hoe ziet Avodart er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Avodart zachte capsules zijn gele, langwerpige, ondoorzichtige, zachte gelatinecapsules bedrukt met GX CE2.
Ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 10, 30, 50, 60 en 90 capsules.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016.De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AVODART 0,5 MG ZACHTE CAPSULES
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 0,5 mg dutasteride.
Zie rubriek 6.1 voor de volledige lijst van hulpstoffen.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Zachte capsule.
De zachte gelatinecapsules zijn ondoorzichtig, geel, langwerpig, bedrukt met GX CE2.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van matige tot ernstige symptomen van goedaardige prostaathyperplasie (BPH).
Vermindering van het risico op acute urineretentie en chirurgie bij patiënten met matige tot ernstige symptomen van goedaardige prostaathyperplasie.
Voor informatie over behandelingseffecten en populaties die tijdens klinische onderzoeken zijn geanalyseerd, zie rubriek 5.1.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Avodart kan alleen of in combinatie met de alfablokker tamsulosine (0,4 mg) worden toegediend (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Volwassenen (inclusief ouderen)
De aanbevolen dosering van Avodart is één capsule (0,5 mg) per dag oraal. De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt en mogen niet worden gekauwd of geopend, aangezien contact met de inhoud van de capsule irritatie van het orofaryngeale slijmvlies kan veroorzaken. De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Hoewel een vroege verbetering kan worden waargenomen, kan het nodig zijn tot 6 maanden voordat de respons op de behandeling wordt bereikt. Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig.
Nierfalen
Het effect van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van dutasteride is niet onderzocht. Er wordt geen dosisaanpassing verwacht bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Het effect van een leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van dutasteride is niet onderzocht, daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2). Het gebruik van dutasteride is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
04.3 Contra-indicaties
Avodart is gecontra-indiceerd bij:
- vrouwen, kinderen en adolescenten (zie rubriek 4.6)
- patiënten met overgevoeligheid voor dutasteride, andere 5-alfa-reductaseremmers, soja, pinda's of een van de andere hulpstoffen
- patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Combinatietherapie dient te worden voorgeschreven na zorgvuldige afweging van de voordelen en risico's vanwege het mogelijk verhoogde risico op bijwerkingen (waaronder hartfalen) en na overweging van alternatieve behandelingsopties, waaronder monotherapieën (zie rubriek 4.2).
Hartfalen
In twee klinische onderzoeken van 4 jaar was de incidentie van hartfalen (een samengestelde term van gemelde voorvallen, voornamelijk hartfalen en congestief hartfalen) hoger bij proefpersonen die werden behandeld met de combinatie van Avodart en een alfablokker, met name tamsulosine, vergeleken met die gevonden bij proefpersonen die niet met de associatie werden behandeld. In deze twee onderzoeken was de incidentie van hartfalen laag (≤1%) en variabel tussen de onderzoeken (zie rubriek 5.1).
Effecten op prostaatspecifiek antigeen (PSA) en detectie van prostaatkanker
Rectaal onderzoek en andere evaluaties van prostaatkanker moeten bij patiënten worden uitgevoerd voordat de behandeling met Avodart wordt gestart en daarna periodiek.
De serumconcentratie van prostaatspecifiek antigeen (PSA) is een belangrijke component bij het detecteren van de aanwezigheid van prostaatkanker.Avodart veroorzaakt een verlaging van de gemiddelde concentratie van de serum-PSA-spiegels van ongeveer 50% na 6 maanden behandeling.
Bij patiënten die met Avodart worden behandeld, moet na 6 maanden behandeling met Avodart een herbeoordeling van de baseline PSA worden vastgesteld. Daarna is het aan te raden om regelmatig de PSA-waarden te controleren. Elke bevestigde stijging vanaf het laagste PSA-niveau tijdens de behandeling met Avodart kan wijzen op de aanwezigheid van prostaatkanker (met name hooggradige kanker) of het ontbreken van nakoming behandeling met Avodart en moet zorgvuldig worden overwogen, zelfs als deze waarden nog steeds binnen het normale bereik liggen voor mannen die geen 5α-reductaseremmer gebruiken (zie rubriek 5.1). Bij de interpretatie van een PSA-waarde voor een patiënt die Avodart gebruikt, moeten eerdere PSA-waarden ter vergelijking worden geëvalueerd.
Behandeling met Avodart heeft geen invloed op het gebruik van PSA als hulpmiddel ter ondersteuning van de diagnose van prostaatkanker nadat een nieuwe uitgangswaarde is vastgesteld (zie rubriek 5.1).
De totale serum-PSA-spiegels keren binnen zes maanden na het stoppen van de behandeling terug naar de uitgangswaarde De verhouding tussen de vrije fractie en de totale PSA blijft constant, zelfs onder invloed van Avodart. Als de arts ervoor kiest om het percentage vrije PSA te gebruiken voor de diagnose van prostaatkanker bij mannen die met Avodart worden behandeld, is er geen aanpassing nodig.
Prostaatkanker en hooggradige kankers
Resultaten van een klinische studie (de REDUCE-studie) bij mannen met een hoog risico op prostaatkanker lieten een "hogere incidentie van Gleason 8-10 prostaatkanker zien bij met dutasteride behandelde mannen vergeleken met met placebo behandelde mannen. tussen dutasteride en hooggradige prostaatkanker is Mannen die Avodart gebruiken, moeten regelmatig worden geëvalueerd op het risico op prostaatkanker, inclusief PSA-testen (zie rubriek 5.1).
Capsules niet intact
Dutasteride wordt door de huid opgenomen, daarom dienen vrouwen, kinderen en adolescenten contact met lekkende capsules te vermijden (zie rubriek 4.6). In geval van contact met lekkende capsules, moet het getroffen gebied onmiddellijk worden gewassen met water en zeep.
leverfunctiestoornis
Dutasteride is niet onderzocht bij patiënten met een leverziekte. Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van dutasteride aan patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2, rubriek 4.3 en rubriek 5.2).
Borstkanker
Borstkanker is gemeld bij mannen die met dutasteride werden behandeld in klinische onderzoeken (zie rubriek 5.1) en tijdens de postmarketingperiode. Artsen dienen hun patiënten te instrueren om eventuele veranderingen in borstweefsel, zoals knobbels of tepelafscheiding, onmiddellijk te melden. Het is momenteel onduidelijk of er een causaal verband bestaat tussen het ontstaan van borstkanker bij mannen en het langdurig gebruik van dutasteride.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Zie rubriek 4.4 voor informatie over verlagingen van de serum-PSA-spiegels tijdens behandeling met dutasteride en voor indicaties voor het opsporen van de aanwezigheid van prostaatkanker.
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van dutasteride
Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers en/of P-glycoproteïneremmers
Dutasteride wordt voornamelijk geëlimineerd door metabolisme. Opleiding in vitro geven aan dat dit metabolisme wordt gekatalyseerd door CYP3A4 en CYP3A5. Er zijn geen formele interactiestudies met krachtige CYP3A4-remmers uitgevoerd. In een farmacokinetische studie waren de serumconcentraties van dutasteride bij een klein aantal patiënten die gelijktijdig werden behandeld met verapamil of diltiazem (matige CYP3A4-remmers en P-glycoproteïneremmers) echter gemiddeld 1,6 tot 1,8 keer hoger dan bij andere patiënten.
Een langdurige combinatie van dutasteride met geneesmiddelen die krachtige remmers zijn van het CYP3A4-enzym (bijv. ritonavir, indinavir, nefazodon, itraconazol, ketoconazol oraal toegediend) kan de serumconcentraties van dutasteride verhogen. Het is onwaarschijnlijk dat verdere 5-alfa-reductaseremming optreedt na een verhoogde blootstelling aan dutasteride.Een verlaging van de doseringsfrequentie van dutasteride kan echter worden overwogen als bijwerkingen worden waargenomen.enzymremming, de lange halfwaardetijd kan verder worden verlengd en meer dan 6 maanden van gelijktijdige therapie kan nodig zijn voordat een nieuwe steady-state wordt bereikt.
De farmacokinetiek van dutasteride wordt niet beïnvloed door de toediening van 12 g colestyramine één uur na de toediening van een enkelvoudige dosis van 5 mg dutasteride.
Effecten van dutasteride op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Dutasteride heeft geen effect op de farmacokinetiek van warfarine of digoxine. Dit geeft aan dat dutasteride CYP2C9 of de P-glycoproteïnetransporter niet remt/induceert. in vitro geven aan dat dutasteride de CYP1A2-, CYP2D6-, CYP2C9-, CYP2C19- of CYP3A4-enzymen niet remt.
Tijdens een kleine studie van 2 weken (N = 24) bij gezonde mannelijke vrijwilligers had dutasteride (0,5 mg per dag) geen effect op de farmacokinetiek van tamsulosine of terazosine. Er waren ook geen aanwijzingen voor farmacodynamische interacties in deze studie.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van Avodart is gecontra-indiceerd bij vrouwen.
Vruchtbaarheid
Van dutasteride is gemeld dat het interfereert met de spermakenmerken (vermindering van het aantal zaadcellen, het spermavolume en de beweeglijkheid van het sperma) bij gezonde proefpersonen (zie rubriek 5.1). De mogelijkheid van een vermindering van de mannelijke vruchtbaarheid kan niet worden uitgesloten.
Zwangerschap
Net als andere 5-alfa-reductaseremmers remt dutasteride de omzetting van testosteron in dihydrotestosteron en kan het, indien toegediend aan een zwangere vrouw, de ontwikkeling van de uitwendige genitaliën bij een mannelijke foetus remmen (zie rubriek 4.4). Kleine hoeveelheden dutasteride werden gevonden in het sperma van proefpersonen die 0,5 mg Avodart per dag gebruikten. Het is niet bekend of een mannelijke foetus nadelig wordt beïnvloed als de moeder wordt blootgesteld aan het sperma van een patiënt die wordt behandeld met dutasteride (het risico is het grootst tijdens de eerste 16 weken van de zwangerschap).
Zoals bij alle 5-alfa-reductaseremmers, wordt aanbevolen dat de patiënte, wanneer de "partner" van de patiënt zwanger is of kan worden, de blootstelling van zijn "partner" aan sperma vermijdt door een condoom te gebruiken.
Zie rubriek 5.3 voor informatie over preklinische gegevens.
Voedertijd
Het is niet bekend of dutasteride wordt uitgescheiden in de moedermelk.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen van dutasteride wordt niet verwacht dat behandeling met dutasteride de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen verstoort.
04.8 Bijwerkingen
AVODART IN MONOTHERAPIE
Ongeveer 19% van de 2.167 patiënten die met dutasteride werden behandeld in de 2 jaar durende, fase III, placebogecontroleerde klinische onderzoeken ondervond bijwerkingen tijdens het eerste jaar van de behandeling. De meeste voorvallen waren licht tot matig van aard en traden op in het voortplantingssysteem. Er was geen verandering in het bijwerkingenprofiel in de verlenging van de open-label onderzoeken met nog eens 2 jaar.
De volgende tabel toont de bijwerkingen uit gecontroleerde klinische onderzoeken en uit postmarketingervaring. Bijwerkingen die tijdens klinische onderzoeken zijn gemeld, zijn voorvallen die door de onderzoeker worden beoordeeld als geneesmiddelgerelateerd (met een "incidentie groter dan of gelijk aan" 1%) die zijn gemeld met een "hogere incidentie bij met dutasteride behandelde patiënten dan bij met placebo behandelde patiënten tijdens de eerste jaar Bijwerkingen uit postmarketingervaring werden geïdentificeerd uit spontane postmarketingmeldingen; daarom is de werkelijke incidentie niet bekend:
AVODART IN COMBINATIE MET DE ALPHA BLOCKING TAMSULOSIN
Gegevens uit het 4-jarige CombAT-onderzoek waarin dutasteride 0,5 mg (n = 1623) en tamsulosine 0,4 mg (n = 1611) eenmaal daags alleen en in combinatie (n = 1610) werden vergeleken, toonden aan dat de incidentie van bijwerkingen, beoordeeld door de onderzoeker, verband hield met aan het geneesmiddel, tijdens het eerste, tweede, derde en vierde jaar van de behandeling, was respectievelijk 22%, 6%, 4% en 2% bij behandeling met de combinatie dutasteride/tamsulosine, 15%, 6%, 3% en 2% bij dutasteride monotherapie en 13%, 5%, 2% en 2% met tamsulosine monotherapie De hoogste incidentie van bijwerkingen in de combinatietherapiegroep in het eerste jaar van de behandeling was te wijten aan een hogere incidentie van reproductieve aandoeningen, met name ejaculatiestoornissen, waargenomen in deze groep.
De volgende door de onderzoeker beoordeelde geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen werden gemeld bij een "incidentie groter dan of gelijk aan" 1% tijdens het eerste jaar van behandeling in de CombAT-studie; de incidentie van dergelijke voorvallen tijdens de behandeling van vier jaar wordt weergegeven in de onderstaande tabel:
a) Combinatie = dutasteride 0,5 mg eenmaal daags plus tamsulosine 0,4 mg eenmaal daags.
b) Hartfalen als samengestelde term bestaande uit congestief hartfalen, hartfalen, linkerventrikelfalen, acuut hartfalen, cardiogene shock, acuut linkerventrikelfalen, rechterventrikelfalen, acuut rechterventrikelfalen, ventrikelfalen, cardiopulmonaal falen, congestieve cardiomyopathie .
c) Gevoelige borsten en vergroting zijn inbegrepen.
ANDERE GEGEVENS
De REDUCE-studie onthulde een hogere incidentie van Gleason 8-10 prostaatkanker bij met dutasteride behandelde mannen in vergelijking met placebo (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Het is niet vastgesteld of het effect van dutasteride op het verminderen van het prostaatvolume of studiegerelateerde factoren de resultaten van dit onderzoek beïnvloedden.
Het volgende is gemeld in klinische onderzoeken en postmarketinggebruik: borstkanker bij mannen (zie rubriek 4.4).
04.9 Overdosering
In studies met Avodart bij vrijwilligers werden enkelvoudige dagelijkse doses dutasteride tot 40 mg/dag (80 maal de therapeutische dosis) gedurende 7 dagen toegediend zonder significante veiligheidsproblemen. In klinische onderzoeken werden gedurende 6 maanden dagelijkse doses van 5 mg aan proefpersonen toegediend zonder verschijnselen van bijkomende bijwerkingen dan die waargenomen bij therapeutische doses van 0,5 mg. Er is geen specifiek antidotum voor Avodart, daarom dient in gevallen van vermoedelijke overdosering een passende symptomatische en ondersteunende behandeling te worden gegeven.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: testosteron-5-alfa-reductaseremmers.
ATC-code: G04C B02.
Dutasteride verlaagt de circulerende niveaus van dihydrotestosteron (DHT) door remming van zowel type 1 als type 2 5-alpha-reductase-iso-enzymen, die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van testosteron in DHT.
AVODART IN MONOTHERAPIE
Effecten op DHT / Testosteron
Het effect van een dagelijkse dosis Avodart op de DHT-verlaging is dosisafhankelijk en wordt binnen 1-2 weken waargenomen (respectievelijk 85% en 90% verlaging).
Bij patiënten met goedaardige prostaathyperplasie die werden behandeld met 0,5 mg dutasteride per dag, was de daling van de mediane serum-DHT-waarden 94% na één jaar en 93% na twee jaar en de stijging van de mediane serumwaarden van testosteron was 19% op zowel één als twee jaar.
Effecten op het volume van de prostaat
Een significante vermindering van het volume van de prostaat werd al één maand na het begin van de behandeling aangetoond en hield aan tot de vierentwintigste maand (acute urineretentie en chirurgie in verband met goedaardige prostaathyperplasie.
KLINISCHE STUDIES
Avodart 0,5 mg per dag of placebo werd geëvalueerd bij 4.325 mannelijke proefpersonen met matige tot ernstige symptomen van goedaardige prostaathyperplasie, die prostaatvolumes ≥ 30 ml en een PSA-waarde binnen het bereik van 1,5 - 10 ng/ml hadden, in de loop van drie primaire werkzaamheid, multicenter, 2-jarige, multinationale, placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken. De onderzoeken werden vervolgens voortgezet met een open-label verlenging tot 4 jaar, waarbij alle patiënten die in de studie bleven en werden behandeld met dutasteride in dezelfde dosis van 0,5 mg 37% van de patiënten die aanvankelijk waren gerandomiseerd naar placebo en 40% van de patiënten die waren gerandomiseerd naar behandeling met dutasteride de studie gedurende 4 jaar.De meeste van de 2.340 proefpersonen (71%) in de open-label extensie voltooiden de extra twee jaar open-label behandeling.
De belangrijkste klinische werkzaamheidsparameters waren de American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), maximale urinestroom (Qmax) en de incidentie van acute urineretentie en chirurgie gerelateerd aan goedaardige prostaathyperplasie.
AUA-SI is een vragenlijst met 7 vragen over symptomen die verband houden met "benigne prostaathyperplasie met een maximale score van 35. Aanvankelijk was de gemiddelde score ongeveer 17." De placebogroep had na zes maanden, één en twee jaar behandeling een gemiddelde verbetering van respectievelijk 2,5, 2,5 en 2,3 punten, terwijl de Avodart-groep een stijging had van respectievelijk 3,2, 3,8 en 4,5 punten. De verschillen tussen de groepen waren statistisch significant. De verbetering in AUA-SI die werd waargenomen tijdens de eerste 2 jaar van dubbelblinde behandeling, hield aan tijdens de extra 2 jaar verlenging van de open-label onderzoeken.
Qmax (maximale urinestroom)
De gemiddelde baseline Qmax in de onderzoeken was ongeveer 10 ml/sec (normale Qmax ≥15 ml/sec).
Na één en twee jaar behandeling verbeterde de stroom in de placebogroep met respectievelijk 0,8 en 0,9 ml/sec en in de Avodart-groep met respectievelijk 1,7 en 2,0 ml/sec. Het verschil tussen de twee groepen was statistisch significant van de eerste tot de vierentwintigste maand. De toename van de maximale urinestroom die werd waargenomen tijdens de eerste 2 jaar van dubbelblinde behandeling, hield aan tijdens de extra 2 jaar verlenging van de open-label onderzoeken.
Acute urineretentie en chirurgie
Na twee jaar behandeling was de incidentie van acute urineretentie 4,2% in de placebogroep vergeleken met 1,8% in de Avodart-groep (57% risicoreductie). Dit verschil is statistisch significant en geeft aan dat 42 patiënten (95% BI 30- 73) moeten gedurende twee jaar worden behandeld om één geval van acute urine-insufficiëntie te voorkomen.
De incidentie van BPH-gerelateerde chirurgie na twee jaar was 4,1% in de placebogroep en 2,2% in de Avodart-groep (48% risicoreductie). Dit verschil is statistisch significant en geeft aan dat 51 patiënten (95% BI 33-109) gedurende twee jaar moeten worden behandeld om een operatie te vermijden.
Haar distributie
Het effect van dutasteride op de haarverdeling is niet formeel onderzocht tijdens het fase III-programma, maar 5-alfa-reductaseremmers kunnen haaruitval verminderen en kunnen haargroei induceren bij personen met het type haarverlies bij mannen (alopecia androgenetica bij mannen).
Schildklierfunctie De schildklierfunctie werd geëvalueerd in een eenjarig onderzoek bij gezonde mannen. De vrije thyroxinespiegels bleven stabiel tijdens de behandeling met dutasteride, terwijl de TSH-spiegels licht waren verhoogd (tot 0,4 MCIU/ml) vergeleken met placebo aan het einde van een jaar behandeling. Omdat de TSH-spiegels variabel waren, bleef het mediane TSH-bereik (1,4-1,9 MCIU/ml) binnen de normale limieten (0,5-5/6 MCIU/ml), van vrije thyroxine bleef stabiel binnen de normale waarden en was vergelijkbaar in zowel placebo als dutasteride werden veranderingen in TSH niet als klinisch significant beschouwd. In alle klinische onderzoeken werd niet gevonden dat dutasteride de schildklierfunctie nadelig beïnvloedt.
borst neoplasma
In de 2 jaar durende klinische onderzoeken, die 3.374 patiëntjaren van blootstelling aan dutasteride opleverden, en op het moment van registratie in het 2 jaar durende open-label klinische programma, werden er 2 gevallen van borstkanker gemeld bij behandelde patiënten. 1 geval bij een patiënt die placebo kreeg In de 4-jarige CombAT- en REDUCE-klinische onderzoeken met 17489 patiëntjaren blootstelling aan dutasteride en 5027 jaar blootstelling aan dutasteride en tamsulosine-combinatiepatiënt, werden in geen enkele behandelingsgroep gevallen van borstkanker gemeld.
Het is momenteel onduidelijk of er een causaal verband bestaat tussen het ontstaan van borstkanker bij mannen en het langdurig gebruik van dutasteride.
Effecten op mannelijke vruchtbaarheid
De effecten van dutasteride 0,5 mg/dag op de spermakenmerken werden geëvalueerd bij gezonde vrijwilligers in de leeftijd van 18 tot 52 jaar (n = 27 dutasteride, n = 23 placebo) gedurende 52 weken behandeling en 24 weken follow-up na behandeling. In week 52 waren de gemiddelde afnamepercentages ten opzichte van baseline van het totale aantal zaadcellen, het spermavolume en de beweeglijkheid van het sperma respectievelijk 23%, 26% en 18% in de dutasteridegroep, indien gecorrigeerd voor veranderingen ten opzichte van de waarde. groep. De concentratie en morfologie van de spermatozoa bleven ongewijzigd. Na 24 weken follow-up bleef de gemiddelde procentuele verandering in het totale aantal zaadcellen in de dutasteridegroep 23% lager dan de uitgangswaarde. Hoewel de gemiddelde waarden voor alle parameters, bij alle controle-intervallen, binnen de normale bereiken bleven en niet voldeden aan vooraf gedefinieerde criteria voor een klinisch significante verandering (30%), hadden twee proefpersonen in de dutasteride-groep een afname in het aantal zaadcellen van meer dan 90% vanaf baseline in week 52, met gedeeltelijk herstel in week 24 van follow-up. De mogelijkheid van een vermindering van de mannelijke vruchtbaarheid kan niet worden uitgesloten.
AVODART IN COMBINATIE MET DE ALPHA BLOCKING TAMSULOSIN
Avodart 0,5 mg / dag (n = 1.623), tamsulosine 0,4 mg / dag (n = 1.611) of de combinatie van Avodart 0,5 mg plus tamsulosine 0,4 mg (n = 1.610) werden geëvalueerd in één Multicenter, multinationale, gerandomiseerde, dubbelblinde parallelle groepsstudie (CombAT-studie), bij mannelijke proefpersonen met matige tot ernstige symptomen van BPH met een prostaatvolume groter dan / gelijk aan 30 ml en PSA-waarden binnen een bereik van 1,5-10 ng / ml. Ongeveer 53% van de patiënten was eerder behandeld met een 5-alfa-reductaseremmer of een alfablokker. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid tijdens de eerste 2 jaar van de behandeling was de verandering in de International Prostate Symptom Score (IPSS), een instrument met 8 vragen op basis van de AUA-SI-vragenlijst met een aanvullende vraag over de kwaliteit van leven. Secundaire eindpunten voor werkzaamheid na 2 jaar behandeling waren de maximale urinestroomsnelheid (Qmax) en het prostaatvolume. De combinatie bereikte significantie voor IPSS vanaf maand 3 in vergelijking met Avodart en vanaf maand 9 in vergelijking met tamsulosine. Voor Qmax bereikte de combinatie significantie vanaf maand 6 voor zowel Avodart als tamsulosine.
Het primaire werkzaamheidseindpunt na 4 jaar behandeling was de tijd tot het begin van het eerste AUR-voorval (acute urineretentie - acute urineretentie) of BPH-gerelateerde chirurgie.
Na 4 jaar behandeling verminderde combinatietherapie het risico op AUR of BPH-gerelateerde chirurgie statistisch significant (65,8% risicoreductie p
Secundaire werkzaamheidseindpunten na 4 jaar behandeling omvatten tijd tot klinische progressie (gedefinieerd als een set van: IPSS-verslechtering ≥ 4 punten, BPH-gerelateerde AUR-voorvallen, incontinentie, urineweginfecties en nierfalen), verandering in het internationale prostaatsymptoom Score (IPSS), de maximale urinestroomsnelheid (Qmax) en het prostaatvolume. De resultaten na 4 jaar behandeling worden hieronder weergegeven:
Baseline-waarden zijn gemiddelde waarden en veranderingen ten opzichte van baseline zijn aangepaste gemiddelde veranderingen.
* Klinische progressie werd gedefinieerd als een samenstelling van: IPSS-verslechtering ≥ 4 punten, BPH-gerelateerde AUR-voorvallen, incontinentie, urineweginfecties en nierfalen.
# Gemeten in geselecteerde centra (13% van gerandomiseerde patiënten)
a Betekenis bereikt met de combinatie (p
b Betekenis verkregen met de combinatie (p
HART ONTOEREIKENDHEID
In een 4-jarige studie naar BPH van Avodart in combinatie met tamsulosine bij 4844 mannen (de CombAT-studie) was de incidentie van hartfalen als samengestelde term in de combinatiegroep (14/1610; 0,9%) hoger dan die gevonden in beide monotherapiegroepen: Avodart (4/1623; 0,2%) en tamsulosine (10/1611; 0,6%).
In een afzonderlijke 4-jarige studie bij 8.231 mannen van 50 tot 75 jaar, met eerdere negatieve biopsie voor prostaatkanker en baseline PSA, tussen 2,5 ng / ml en 10,0 ng / ml in het geval van mannen tussen 50 en 60 jaar, of 3 ng / ml en 10,0 ng / ml in het geval van mannen ouder dan 60 jaar (de REDUCE-studie), was er een hogere incidentie van hartfalen, opgevat als een samengestelde term, bij proefpersonen die Avodart 0,5 mg eenmaal daags gebruikten (30/4105 0,7%) vergeleken met proefpersonen die placebo kregen (16/4126; 0,4%). Een post-hocanalyse van deze studie toonde een hogere incidentie van hartfalen als samengestelde term bij proefpersonen die Avodart en een alfablokker gelijktijdig gebruikten (12/1152; 1,0%), vergeleken met proefpersonen die Avodart en geen alfablokkers gebruikten (18/2953 0,6%), placebo en één alfablokker (1/1399;
PROSTAATKANKER EN HOGE GRAAD KANKER
In een 4 jaar durende vergelijkende studie van placebo en Avodart bij 8.231 mannen van 50 tot 75 jaar, met eerdere negatieve biopsie voor prostaatkanker en baseline PSA, tussen 2,5 ng/ml en 10,0 ng/ml bij mannen tussen 50 en 60 jaar , of 3 ng / ml en 10,0 ng / ml in het geval van mannen ouder dan 60 jaar (de REDUCE-studie), hadden 6.706 proefpersonen prostaatnaaldbiopsiegegevens (voornamelijk protocol vereist) beschikbaar voor analyse om de Gleason-score te bepalen. proefpersonen gediagnosticeerd met prostaatkanker in de studie De meeste door biopsie detecteerbare prostaatkankers in beide behandelingsgroepen werden geclassificeerd als prostaatkanker laaggradig (Gleason 5-6; 70%).
Een hogere incidentie van Gleason 8-10 prostaatkanker trad op in de Avodart-groep (n = 29; 0,9%) in vergelijking met de placebogroep (n = 19; 0,6%) (p = 0,15). In jaar 1 en 2 was het aantal proefpersonen met Gleason 8-10-kanker vergelijkbaar in de Avodart-groep (n = 17; 0,5%) en in de placebogroep (n = 18; 0, 5%). In jaar 3 en 4 werden meer Gleason 8-10-tumoren gediagnosticeerd in de Avodart-groep (n = 12; 0,5%) dan in de placebogroep (n = 1;
In de 4-jarige BPH-studie (CombAT) waarin geen protocolbiopsie was en alle diagnoses van prostaatkanker waren gebaseerd op vermoedelijke tumorbiopten ("door oorzaak"), waren de kankerpercentages van Gleason-scores 8-10 (n = 8; 0,5 %) voor Avodart, (n = 11; 0,7%) voor tamsulosine en (n = 5; 0,3%) voor combinatietherapie.
De relatie tussen Avodart en hooggradige prostaatkanker is onduidelijk.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening van een enkelvoudige dosis dutasteride van 0,5 mg is de tijd tot de piek van de serumdutasterideconcentratie 1-3 uur. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 60%. De biologische beschikbaarheid van dutasteride wordt niet beïnvloed door voedsel.
Verdeling
Dutasteride heeft een groot distributievolume (300-500 l) en is sterk gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%). Na dagelijkse toediening bereikt de concentratie van dutasteride in serum na één maand 65% van de steady-state-concentratie en na drie maanden ongeveer 90%.
Steady-state serumconcentraties van ongeveer 40 ng/ml (Css) worden bereikt na zes maanden van 0,5 mg eenmaal daagse behandeling. De hoeveelheid dutasteride die van serum naar zaadvloeistof gaat, is gemiddeld 11,5%.
Eliminatie
Dutasteride wordt uitgebreid gemetaboliseerd in vivo. In vitro, wordt dutasteride gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 en 3A5 tot drie monohydroxymetabolieten en één dihydroxymetaboliet.
Na orale toediening van 0,5 mg dutasteride per dag totdat de steady-state is bereikt, wordt 1,0% tot 15,4% (gemiddeld 5,4%) van de toegediende dosis als onveranderd dutasteride uitgescheiden in de rest van de %, 21%, 7% en 7% geneesmiddelgerelateerde verbindingen en 6 minder belangrijke metabolieten (elk minder dan 5%) Sporen van alleen onveranderd dutasteride (minder dan 0,1% van de dosis) worden aangetroffen in menselijke urine.
De eliminatie van dutasteride is dosisafhankelijk en het proces lijkt te worden beschreven door twee parallelle eliminatieroutes, één die verzadigbaar is bij klinisch relevante concentraties en één die niet-verzadigbaar is.
Bij lage serumconcentraties (minder dan 3 ng/ml) wordt dutasteride snel geklaard door zowel concentratieafhankelijke als concentratieonafhankelijke eliminatieprocessen. Enkelvoudige doses van 5 mg of minder hebben een snelle klaring en een korte halfwaardetijd van 3 tot 9 dagen laten zien.
Bij therapeutische concentraties, na herhaalde doses van 0,5 mg/dag, heerst de langzamere lineaire eliminatieroute en is de halfwaardetijd ongeveer 3-5 weken.
Bejaarden
De farmacokinetiek van dutasteride werd geëvalueerd bij 36 gezonde mannelijke proefpersonen in de leeftijd van 24 tot 87 jaar door toediening van een enkelvoudige dosis dutasteride van 5 mg. Er werd geen significante invloed van leeftijd op de blootstelling aan dutasteride waargenomen, maar de halfwaardetijd was korter bij mannen onder de 50. De halfwaardetijd was niet statistisch verschillend bij het vergelijken van de leeftijdsgroep 50-69 jaar met de leeftijdsgroep ouder dan 70. .
Nierfalen
Het effect van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van dutasteride is niet onderzocht. Er wordt echter minder dan 0,1% van een steady-state dosis van 0,5 mg dutasteride teruggevonden in de menselijke urine, daarom wordt geen klinisch significante verhoging van de plasmaconcentratie van dutasteride verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van dutasteride is niet onderzocht (zie rubriek 4.3). Aangezien dutasteride voornamelijk door metabolisme wordt uitgescheiden, wordt verwacht dat de plasmaspiegels van dutasteride bij deze patiënten verhoogd zijn en dat de halfwaardetijd van dutasteride verlengd wordt (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De huidige gegevens afkomstig van toxiciteits-, genotoxiciteits- en carcinogeniteitsonderzoeken duiden niet op een specifiek risico voor mensen.
Reproductietoxiciteitsstudies bij mannelijke ratten toonden een verminderd gewicht van de prostaat en zaadblaasjes, verminderde secretie van de accessoire geslachtsklieren en verminderde vruchtbaarheidsindexen (vanwege de farmacologische effecten van dutasteride). De klinische betekenis van deze bevindingen is niet bekend.
Net als bij andere 5-alfa-reductaseremmers werd feminisering waargenomen bij mannelijke foetussen van ratten of konijnen wanneer dutasteride werd toegediend tijdens de dracht. Dutasteride werd gevonden in het bloed van vrouwelijke ratten na paring met met dutasteride behandelde mannetjes. Wanneer dutasteride tijdens de dracht aan primaten werd toegediend, werd feminisering van mannelijke foetussen niet waargenomen bij bloedspiegels die ten minste hoger waren dan verwacht na passage door sperma bij de mens. Het is onwaarschijnlijk dat een mannelijke foetus wordt beïnvloed. negatief na overdracht van dutasteride via sperma.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Capsule kern:
mono- en diglyceriden van capryl/caprinezuur,
gebutyleerd hydroxytolueen (E321).
Capsule-omhulsel:
gelei,
glycerol,
titaandioxide (E171),
geel ijzeroxide (E172),
middelgrote kettingstriglyceriden,
lecithine.
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
4 jaar
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Ondoorzichtige PVC/PVDC-filmblisterverpakking met 10 zachte gelatinecapsules, in verpakkingen van 10, 30, 50, 60 en 90 capsules. Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Dutasteride wordt door de huid opgenomen, daarom moet contact met lekkende capsules worden vermeden. In geval van contact met lekkende capsules, moet het getroffen gebied onmiddellijk worden gewassen met water en zeep (zie rubriek 4.4).
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 - Verona.
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Avodart 0,5 mg zachte capsules - 30 capsules A.I.C.: 035895010 / M
Avodart 0,5 mg zachte capsules - 90 capsules A.I.C.: 035895022 / M
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
11 maart 2004 / juli 2007
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
27 april 2012