Actieve ingrediënten: Sildenafil
Revatio 0,8 mg/ml oplossing voor injectie
Revatio bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Revatio 20 mg filmomhulde tabletten
- Revatio 0,8 mg/ml oplossing voor injectie
- Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
Waarom wordt Revatio gebruikt? Waar is het voor?
evatio bevat de werkzame stof sildenafil die behoort tot een klasse geneesmiddelen die fosfodiësterase type 5 (PDE5)-remmers worden genoemd.
Revatio verlaagt de bloeddruk in de bloedvaten van de longen door de bloedvaten in de longen te verwijden. Revatio wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen en adolescenten van 1 tot 17 jaar met hoge druk in de bloedvaten van de longen (pulmonale arteriële hypertensie).
Revatio oplossing voor injectie is een alternatieve formulering van Revatio voor patiënten die tijdelijk niet in staat zijn Revatio-tabletten in te nemen.
Contra-indicaties Wanneer Revatio niet mag worden gebruikt
Neem Revatio niet in
- als u allergisch bent voor sildenafil of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- als u geneesmiddelen gebruikt die nitraten bevatten of als u stoffen gebruikt die stikstofmonoxide afgeven, zoals amylnitraat ("poppers"). Deze geneesmiddelen worden vaak gebruikt om aanvallen van pijn op de borst (of "angina pectoris") te verlichten. Revatio kan de werking van deze geneesmiddelen aanzienlijk versterken. Vertel het uw arts als u een van deze geneesmiddelen gebruikt. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker
- als u riociguat gebruikt. Dit geneesmiddel wordt gebruikt voor de behandeling van "pulmonale arteriële hypertensie (dwz hoge bloeddruk in de longen) en chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (dwz hoge bloeddruk in de longen als gevolg van bloedstolsels). Van PDE5-remmers is aangetoond dat ze van Revatio houden, ze verhogen de bloeddrukverlagend effect van dit geneesmiddel Als u riociguat gebruikt of niet zeker bent, vertel dit dan aan uw arts.
- als u onlangs een beroerte, een hartaanval heeft gehad of als u een ernstige leverziekte of een zeer lage bloeddruk (<90/50 mmHg) heeft gehad.
- als u een geneesmiddel gebruikt om schimmelinfecties te behandelen, zoals ketoconazol of itraconazol of geneesmiddelen die ritonavir bevatten (tegen hiv).
- als u ooit verlies van het gezichtsvermogen heeft gehad als gevolg van een probleem met de bloedtoevoer naar de zenuw in het oog, genaamd niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie (NAION).
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Revatio inneemt
Neem contact op met uw arts voordat u Revatio inneemt als:
- de ziekte is te wijten aan obstructie of vernauwing van een longader in plaats van een "slagader.
- een ernstig hartprobleem heeft.
- u hartventrikelproblemen heeft.
- hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen heeft.
- een lage bloeddruk heeft in rust.
- u verliest grote hoeveelheden lichaamsvloeistoffen (uitdroging), wat kan optreden als u veel zweet of als u niet genoeg vocht drinkt. Dit kan gebeuren als u ziek bent met koorts, braken of diarree.
- een zeldzame erfelijke oogziekte heeft (retinitis pigmentosa).
- een rode bloedcelafwijking (sikkelcelanemie), een bloedceltumor (leukemie), een beenmergtumor (multipel myeloom) of een ziekte of misvorming van de penis heeft.
- u momenteel een maagzweer, een bloedingsstoornis (zoals hemofilie) of een bloedneusprobleem heeft.
- u medicijnen gebruikt voor erectiestoornissen.
Bij gebruik voor de behandeling van erectiestoornissen (ED), met PDE5-remmers, waaronder sildenafil, zijn de volgende visuele bijwerkingen gemeld, waarvan de frequentie niet bekend is: gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente vermindering of verlies van het gezichtsvermogen in één of beide ogen .
Als u een plotselinge vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart, stop dan met het innemen van Revatio en neem onmiddellijk contact op met uw arts.
Langdurige en soms pijnlijke erecties zijn gemeld bij mannen na inname van sildenfil.Als u een erectie heeft die langer dan 4 uur aanhoudt, stop dan met het innemen van Revatio en neem onmiddellijk contact op met uw arts.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor patiënten met nier- of leverproblemen
Als u nier- of leverproblemen heeft, moet u dit aan uw arts vertellen, aangezien uw dosis mogelijk moet worden aangepast.
Kinderen en adolescenten
Revatio mag niet worden gegeven aan kinderen en jongeren onder de 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Revatio veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
- Geneesmiddelen die nitraten bevatten of stoffen die stikstofmonoxide afgeven, zoals amylnitraat ("poppers"). Deze geneesmiddelen worden vaak gebruikt om aanvallen van angina pectoris of 'pijn op de borst' te verlichten (zie rubriek 2. Wat u moet weten voordat u Revatio inneemt).
- Vertel het uw arts of apotheker als u al riociguat gebruikt.
- Behandelingen voor pulmonale arteriële hypertensie (bijv. bosentan, iloprost) vraag uw arts of apotheker om advies voordat u Revatio inneemt.
- Geneesmiddelen die sint-janskruid (kruidengeneesmiddel), rifampicine (gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital (ook gebruikt voor epilepsie) bevatten.
- Geneesmiddelen die de bloedstolling remmen (bijv. warfarine), zelfs als er geen bijwerkingen zijn aangetoond.
- Geneesmiddelen die erytromycine, claritromycine, telitromycine (dit zijn antibiotica die worden gebruikt om sommige bacteriële infecties te behandelen), saquinavir (voor HIV) of nefazodon (voor depressie) bevatten, aangezien een dosisaanpassing nodig kan zijn.
- Behandeling met alfablokkers (bijv. doxazosine) voor de behandeling van hoge bloeddruk of prostaatproblemen, aangezien de combinatie van de twee geneesmiddelen symptomen kan veroorzaken die leiden tot verlaging van de bloeddruk (bijv. duizeligheid, licht gevoel in het hoofd).
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Waarop moet u letten met eten en drinken?
U mag geen grapefruitsap drinken terwijl u met Revatio wordt behandeld.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Revatio mag niet tijdens de zwangerschap worden ingenomen, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Revatio mag niet worden gegeven aan vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij ze adequate anticonceptiemethoden gebruiken.
Stop met het geven van borstvoeding wanneer u begint met de behandeling met Revatio Revatio mag niet worden gegeven aan vrouwen die borstvoeding geven, omdat niet bekend is of het geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Revatio kan duizeligheid veroorzaken en het gezichtsvermogen beïnvloeden. Voordat u gaat autorijden en machines gaat bedienen, moet u weten hoe u op dit geneesmiddel reageert.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Revatio te gebruiken: Dosering
Revatio wordt intraveneus toegediend en zal u altijd worden toegediend door een arts of verpleegkundige. Uw arts zal de duur van de behandeling bepalen en de dosis Revatio die u elke dag moet toedienen, en zal uw reactie op de behandeling en uw klinische toestand controleren. De gebruikelijke dosering is driemaal daags 10 mg (overeenkomend met 12,5 ml).
Een intraveneuze injectie met Revatio zal worden gegeven ter vervanging van de Revatio-tabletten.
Bent u vergeten Revatio te gebruiken?
Aangezien dit geneesmiddel onder strikt medisch toezicht aan u wordt toegediend, is het onwaarschijnlijk dat een dosis wordt overgeslagen. Vertel het uw arts of apotheker echter als u denkt dat er een dosis is overgeslagen. Er mag geen dubbele dosis worden gegeven om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Revatio
Plotseling stoppen met de behandeling met Revatio kan uw symptomen verergeren.Uw arts kan uw dosis in de loop van een paar dagen verlagen voordat de behandeling volledig wordt stopgezet.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Revatio heeft ingenomen?
Als u bang bent dat u te veel Revatio heeft gekregen, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts of verpleegkundige.Als u meer Revatio inneemt dan u zou mogen, kan het risico op bekende bijwerkingen toenemen.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Revatio
Zoals alle geneesmiddelen kan Revatio bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Als u een van de volgende bijwerkingen ervaart, moet u stoppen met het gebruik van Revatio en onmiddellijk contact opnemen met uw arts:
- als u een plotselinge vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart (frequentie niet bekend)
- als u een erectie krijgt die langer dan 4 uur aanhoudt Langdurige en soms pijnlijke erecties zijn gemeld met sildenafil, waarvan de frequentie niet bekend is.
volwassenen
Bijwerkingen gemeld in een klinische studie met Revatio injectables zijn vergelijkbaar met die gerapporteerd in klinische studies met Revatio tabletten In klinische studies waren de vaak gemelde bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen) blozen in het gezicht, hoofdpijn, laag bloed druk en misselijkheid.
In klinische onderzoeken waren de bijwerkingen die vaak werden gemeld door patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen) blozen in het gezicht en misselijkheid.
In gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd met Revatio-tabletten waren de zeer vaak gemelde bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen) hoofdpijn, opvliegers, indigestie, diarree en pijn in de armen of benen.
Vaak gemelde bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers) zijn onder meer: onderhuidse infecties, griepsymptomen, sinusitis, verminderd aantal rode bloedcellen (bloedarmoede), vochtretentie, slaapstoornissen, Azië, hoofdpijn, tremor, speldenprikgevoel, branderig gevoel gevoel, verminderde tastzin, bloeding in de achterkant van het oog, effecten op het gezichtsvermogen, wazig zien en gevoeligheid voor licht, effecten op de kleurwaarneming, oogirritatie, ontsteking/roodheid van de ogen, duizeligheid, bronchitis, bloedneus, verhoogde loopneus , hoesten, verstopte neus, maagontsteking, gastro-enteritis, brandend maagzuur, aambeien, opgezette buik, droge mond, haaruitval, roodheid van de huid, nachtelijk zweten, spierpijn, rugpijn en verhoogde lichaamstemperatuur.
Soms gemelde bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers) zijn: verminderde gezichtsscherpte, dubbelzien, abnormaal gevoel in het oog, penisbloeding, bloed in sperma en/of urine en overmatige ontwikkeling van de mannelijke borst.
Huiduitslag, "plotselinge afname of gehoorverlies" en bloeddrukdaling, waarvan de frequentie niet bekend is (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald), zijn ook gemeld.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het landelijke meldsysteem. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket van de injectieflacon en de doos na EXP. De uiterste houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Revatio vereist geen speciale bewaarcondities.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Andere informatie
Wat bevat Revatio
Het actieve ingrediënt is sildenafil. Elke ml oplossing bevat 0,8 mg sildenafil (als citraat). Elke injectieflacon van 20 ml bevat 10 mg sildenafil (als citraat). De andere bestanddelen zijn glucose en water voor injecties.
Hoe ziet Revatio er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Elke verpakking Revatio oplossing voor injectie bevat een heldere glazen injectieflacon van 20 ml, afgesloten met een chloorbutylrubberen stop en een aluminium verzegeling.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REVATIO 0,8 MG / ML OPLOSSING VOOR INJECTIE
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 0,8 mg sildenafil (in de vorm van citraat). Elke injectieflacon van 20 ml bevat 12,5 ml oplossing (10 mg sildenafil, als citraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Injecteerbare oplossing.
Heldere en kleurloze oplossing.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Revatio oplossing voor injectie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten (≥ 18 jaar oud) met pulmonale arteriële hypertensie die momenteel worden behandeld met orale Revatio en die tijdelijk geen orale therapie kunnen krijgen, maar die op een gegeven moment toch stabiel zijn. en hemodynamisch oogpunt.
Revatio (oraal) is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met WHO functionele klasse II en III pulmonale arteriële hypertensie om de inspanningscapaciteit te verbeteren. De werkzaamheid is aangetoond bij primaire pulmonale hypertensie en bij pulmonale hypertensie geassocieerd met bindweefselziekte.
04.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie.In het geval van klinische verslechtering ondanks behandeling met Revatio, dienen behandelingsalternatieven te worden overwogen.
Revatio oplossing voor injectie moet worden toegediend aan patiënten die al oraal worden behandeld met Revatio als vervanging voor de orale route wanneer patiënten tijdelijk niet in staat zijn om Revatio oraal in te nemen.
De veiligheid en werkzaamheid van doses hoger dan 12,5 ml (10 mg) driemaal daags zijn niet vastgesteld.
Dosering
volwassenen
De aanbevolen dosis is driemaal daags 10 mg (overeenkomend met 12,5 ml), toe te dienen via een intraveneuze bolusinjectie (zie rubriek 6.6).
Een dosis van 10 mg Revatio oplossing voor injectie zou een vergelijkbare blootstelling aan sildenafil en zijn N-desmethylmetaboliet en farmacologische effecten moeten opleveren als de orale dosis van 20 mg.
Patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen
Over het algemeen mogen dosisaanpassingen alleen worden gedaan na een "zorgvuldige afweging van de voordelen en de risico's. Een dosisverlaging tot 10 mg tweemaal daags moet worden overwogen bij toediening van sildenafil aan patiënten die al worden behandeld met geneesmiddelremmers. CYP3A4, zoals erytromycine of saquinavir. Een dosisverlaging tot 10 mg eenmaal daags wordt aanbevolen bij gelijktijdige toediening met sterkere CYP3A4-remmers, zoals claritromycine, telitromycine en nefazodon. Voor gebruik van sildenafil met sterkere remmers CYP3A4, zie rubriek 4.3. Dosisaanpassingen kunnen nodig zijn wanneer sildenafil gelijktijdig wordt toegediend met CYP3A4-inductoren (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties
Ouderen (≥ 65 jaar)
Dosisaanpassingen zijn niet nodig bij oudere patiënten. Klinische werkzaamheid, gemeten aan de hand van de afstand die in 6 minuten is gelopen, kan bij oudere patiënten lager zijn.
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met nierinsufficiëntie, inclusief die met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
leverfunctiestoornis
Bij patiënten met leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A en B) zijn geen aanpassingen van de aanvangsdosis vereist. Een dosisverlaging tot tweemaal daags 10 mg dient alleen te worden overwogen na zorgvuldige afweging van de risico's en voordelen als de therapie niet goed wordt verdragen.
Revatio is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) (zie rubriek 4.3).
Pediatrische populatie
Het gebruik van Revatio oplossing voor injectie wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid.
Stopzetting van de behandeling
Beperkte gegevens suggereren dat abrupte stopzetting van orale Revatio niet gepaard gaat met plotselinge verergering van pulmonale arteriële hypertensie.Intensieve controle wordt aanbevolen tijdens de periode van stopzetting van de behandeling.
Wijze van toediening
Revatio oplossing voor injectie is voor intraveneus gebruik en moet als bolusinjectie worden toegediend.
Voor instructies voor gebruik, zie rubriek 6.6.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met stikstofmonoxidedonoren (zoals amylnitraat) of met nitraten in welke vorm dan ook is gecontra-indiceerd vanwege de hypotensieve effecten van nitraten (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van PDE5-remmers, waaronder sildenafil, met stimulerende middelen voor guanylaatcyclase, zoals riociguat, is gecontra-indiceerd omdat dit kan leiden tot symptomatische hypotensie (zie rubriek 4.5).
Combinatie met krachtigere CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (zie rubriek 4.5).
Patiënten die het gezichtsvermogen aan één oog hebben verloren als gevolg van niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie (Niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie, NAION), ongeacht of deze gebeurtenis verband hield met eerder gebruik van een PDE5-remmer (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van sildenafil is niet onderzocht bij de volgende subgroepen van patiënten en het gebruik ervan is daarom gecontra-indiceerd:
Ernstige leverfunctiestoornis,
Recente geschiedenis van beroerte of myocardinfarct,
Ernstige hypotensie (bloeddruk)
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van intraveneuze sildenafil bij klinisch of hemodynamisch instabiele patiënten, daarom wordt het gebruik bij deze patiënten niet aanbevolen.
De werkzaamheid van Revatio is niet vastgesteld bij patiënten met ernstige pulmonale arteriële hypertensie (functionele klasse IV).Als de klinische situatie verslechtert, dienen therapieën te worden overwogen die worden aanbevolen in de ernstige fase van de ziekte (bijv. epoprostenol) (zie paragraaf 4.2). .
De baten/risicoverhouding van sildenafil is niet vastgesteld bij patiënten met WHO functionele klasse I pulmonale arteriële hypertensie.
Er zijn onderzoeken uitgevoerd met sildenafil in vormen van pulmonale arteriële hypertensie (Pulmonale arteriële hypertensie, PAH) gerelateerd aan primaire (idiopathische) ziekte, en in vormen van PAH geassocieerd met bindweefselziekte of aangeboren hartziekte (zie rubriek 5.1). Het gebruik van sildenafil in andere vormen van PAK wordt niet aanbevolen.
Retinitis pigmentosa
De veiligheid van het gebruik van sildenafil is niet onderzocht bij patiënten met bekende erfelijke degeneratieve aandoeningen van het netvlies, zoals retinitis pigmentosa (een minderheid van deze patiënten heeft genetische aandoeningen van retinale fosfodiësterasen) en daarom wordt het gebruik ervan niet aanbevolen.
Vaatverwijdende actie
Bij het voorschrijven van sildenafil moeten artsen zorgvuldig overwegen of de milde tot matige vaatverwijdende effecten van sildenafil nadelige gevolgen kunnen hebben bij patiënten met bepaalde onderliggende aandoeningen, bijv. rubriek 4.4).
Cardiovasculaire risicofactoren
Ernstige cardiovasculaire voorvallen, waaronder myocardinfarct, onstabiele angina, plotselinge hartdood, ventriculaire aritmieën, cerebrovasculaire bloeding, voorbijgaande ischemische aanval, hypertensie en hypotensie in temporeel verband zijn gemeld in de postmarketingsetting van sildenafil bij mannelijke proefpersonen met erectiestoornissen. De meeste, maar niet alle, van deze patiënten hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.& EGRAVEN; Er is gemeld dat veel voorvallen hebben plaatsgevonden tijdens of kort na geslachtsgemeenschap en sommige kort na inname van sildenafil bij afwezigheid van seksuele activiteit.Het is niet mogelijk om vast te stellen of deze voorvallen rechtstreeks verband houden met deze of andere factoren.
Priapisme
Sildenafil moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met anatomische vervormingen van de penis (bijv. angulatie, caverneuze fibrose of de ziekte van Peyronie) of bij patiënten met aandoeningen die vatbaar kunnen zijn voor priapisme (bijv. sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).
Langdurige erecties en priapisme zijn gemeld tijdens postmarketingervaring met sildenafil.Als een erectie langer dan 4 uur aanhoudt, moet de patiënt onmiddellijk medische hulp inroepen.Als priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan er schade aan het penisweefsel optreden. erectiele functie (zie rubriek 4.8).
Vaso-occlusieve crises bij patiënten met sikkelcelanemie Sildenafil mag niet worden gebruikt bij patiënten met pulmonale hypertensie als gevolg van sikkelcelanemie. In één klinisch onderzoek werden gevallen van vaso-occlusieve aanvallen waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk was, vaker gemeld door patiënten die Revatio gebruikten dan door degenen die placebo kregen, wat leidde tot voortijdige stopzetting van dit onderzoek.
Gebeurtenissen gerelateerd aan de visuele functie
Gevallen van gezichtsstoornissen zijn spontaan gemeld in verband met het gebruik van sildenafil en andere PDE5-remmers.Gevallen van niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie, een zeldzame aandoening, zijn zowel spontaan gemeld als in een observationeel onderzoek in verband met het gebruik van sildenafil en andere PDE5-remmers (zie rubriek 4.8). Bij een plotselinge visuele stoornis moet Revatio onmiddellijk worden gestopt en moet een alternatieve therapie worden overwogen (zie rubriek 4.3).
Alfablokkers
Voorzichtigheid is geboden wanneer sildenafil wordt toegediend aan patiënten die worden behandeld met een alfablokker, aangezien gelijktijdige toediening symptomatische hypotensie kan veroorzaken bij daarvoor gevoelige personen (zie rubriek 4.5). Om de ontwikkeling van orthostatische hypotensie tot een minimum te beperken, dienen patiënten hemodynamisch te worden gestabiliseerd met behandeling met alfablokkers voordat de behandeling met sildenafil wordt gestart. Artsen moeten patiënten adviseren wat ze moeten doen als ze symptomen van orthostatische hypotensie hebben.
Bloedstoornissen
Studies met menselijke bloedplaatjes geven aan dat sildenafil het antibloedplaatjeseffect van natriumnitroprusside versterkt in vitro. Er is geen informatie beschikbaar over de veiligheid van toediening van sildenafil bij patiënten met bloedingsstoornissen of met actieve maagzweren.
Daarom mag sildenafil alleen aan deze patiënten worden toegediend na een "zorgvuldige risico-batenanalyse.
Vitamine K-antagonisten
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kan een verhoogd risico op bloedingen optreden wanneer de behandeling met sildenafil wordt gestart bij patiënten die al een vitamine K-antagonist gebruiken, met name bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie als gevolg van bindweefselziekte.
Veno-occlusieve ziekte
Er zijn geen gegevens beschikbaar over sildenafil bij patiënten met pulmonale hypertensie geassocieerd met pulmonale veno-occlusieve ziekte. Er zijn echter gevallen van levensbedreigend longoedeem gemeld met vaatverwijders (voornamelijk prostacycline) die bij deze patiënten werden gebruikt. Als er tekenen van longoedeem optreden wanneer sildenafil wordt toegediend aan patiënten met pulmonale hypertensie, moet daarom de mogelijkheid van een geassocieerde veno-occlusieve ziekte worden overwogen.
Gebruik van sildenafil met bosentan
De werkzaamheid van sildenafil bij patiënten die al bosentan krijgen, is niet met zekerheid aangetoond (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik met andere PDE5-remmers
De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil bij gelijktijdige toediening met andere PDE5-remmers, waaronder Viagra, zijn niet onderzocht bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie. Gelijktijdig gebruik van dergelijke geneesmiddelen wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Tenzij anders aangegeven, zijn interactiestudies uitgevoerd bij gezonde mannelijke volwassen proefpersonen die werden behandeld met oraal sildenafil. Deze resultaten zijn geldig voor andere patiëntenpopulaties en toedieningsroutes.
Effecten van andere geneesmiddelen op intraveneus sildenafil
Voorspellingen gebaseerd op een farmacokinetische modellering suggereren dat interacties met CYP3A4-remmers minder zouden moeten zijn dan die waargenomen met oraal toegediende sildenafil.
De mate van interactie zal naar verwachting afnemen voor injecteerbaar sildenafil omdat de interacties voor oraal sildenafil, althans gedeeltelijk, te wijten zijn aan de effecten van first-pass metabolisme bij orale toediening.
Effecten van andere geneesmiddelen op oraal sildenafil
Opleiding in vitro
Sildenafil wordt voornamelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP) iso-enzymen 3A4 (hoofdroute) en 2C9 (secundaire route). Daarom kunnen remmers van deze iso-enzymen de klaring van sildenafil verminderen en kunnen inductoren van deze iso-enzymen de klaring van sildenafil verhogen. Voor doseringsaanbevelingen, zie rubrieken 4.2 en 4.3.
Opleiding in vivo
Gelijktijdige toediening van oraal sildenafil en intraveneus epoprostenol werd geëvalueerd (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
De werkzaamheid en veiligheid van sildenafil samen toegediend met andere behandelingen voor pulmonale arteriële hypertensie (bijv. ambrisentan, iloprost) is niet onderzocht in gecontroleerde klinische onderzoeken.Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening.
De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil bij gelijktijdige toediening met andere PDE-5-remmers zijn niet onderzocht bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische populatieanalyse uitgevoerd in klinische onderzoeken bij pulmonale arteriële hypertensie wijst op een afname van de klaring van sildenafil en/of een toename van de orale biologische beschikbaarheid bij gelijktijdige toediening met CYP3A4-substraten en de combinatie van CYP3A4-substraten en bètablokkers. Dit waren de enige factoren met een statistisch significante invloed op de farmacokinetiek van oraal sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie. Blootstelling aan sildenafil bij patiënten die CYP3A4-substraten en CYP3A4-substraten plus bètablokkers kregen, was respectievelijk 43% en 66% hoger dan bij patiënten die deze geneesmiddelklassen niet kregen.sildenafil was 5 keer groter bij de orale dosis van 80 mg driemaal daags vergeleken met de blootstelling die wordt verkregen met de orale dosis van driemaal daags 20 mg Dit concentratiebereik komt overeen met de toename van de blootstelling aan sildenafil die is waargenomen in interactiestudies die specifiek zijn uitgevoerd met CYP3A4-remmers (met uitsluiting van de krachtigste van de CYP3A4-remmers bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir).
Inductoren van CYP3A4 lijken een significante invloed te hebben op de farmacokinetiek van oraal sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie en dit werd bevestigd in het interactieonderzoek. in vivo uitgevoerd met bosentan, een CYP3A4-inductor.
Gelijktijdige toediening van bosentan (matige inductor van CYP3A4, CYP2C9 en mogelijk ook CYP2C19) 125 mg tweemaal daags en oraal sildenafil 80 mg driemaal daags (op stabiele toestand), uitgevoerd gedurende 6 dagen bij gezonde vrijwilligers resulteerde in een afname van 63% van de AUC van sildenafil. Een populatiefarmacokinetische analyse van sildenafilgegevens bij volwassen PAH-patiënten in klinische onderzoeken, waaronder een 12 weken durende sildenafil 20 mg driemaal daags toegevoegd aan een stabiele dosis bosentan (62,5 mg - 125 mg tweemaal daags) duidde op een verlaging van de blootstelling aan sildenafil bij gelijktijdige toediening van bosentan, vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde vrijwilligers (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
De werkzaamheid van sildenafil moet zorgvuldig worden gecontroleerd bij patiënten die gelijktijdig sterke CYP3A4-inductoren gebruiken, zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital,
Sint-janskruid en rifampicine.
Gelijktijdige toediening van ritonavir, een HIV-proteaseremmer en zeer specifieke cytochroom P450-remmer, in steady state (500 mg tweemaal daags) en orale sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis), resulteerde in een verhoging van 300% (4-voudige) sildenafil Cmax en een stijging van 1000% (11-voudige) van de plasma-AUC van sildenafil. Na 24 uur waren de plasmaspiegels van sildenafil nog steeds ongeveer 200 ng/ml, vergeleken met ongeveer 5 ng/ml wanneer alleen sildenafil werd toegediend. Deze bevinding komt overeen met de duidelijke effecten die ritonavir uitoefent op een groot aantal cytochroom P450-substraten Op basis van deze farmacokinetische resultaten is gelijktijdige toediening van sildenafil en ritonavir gecontra-indiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening in steady state (1200 mg driemaal daags) van saquinavir, een hiv-proteaseremmer en remmer van CYP3A4, en orale sildenafil (enkele dosis van 100 mg) resulteerde in een stijging van 140% in Cmax van sildenafil en een stijging van 210% in sildenafil AUC Sildenafil veranderde de farmacokinetiek van saquinavir niet. Zie rubriek 4.2 voor doseringsaanbevelingen.
Wanneer een enkelvoudige orale dosis sildenafil van 100 mg gelijktijdig werd toegediend met erytromycine, een matige remmer van CYP3A4, steady-state (500 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen) was er een toename van 182% van de systemische blootstelling aan sildenafil (AUC). Zie rubriek 4.2 voor doseringsaanbevelingen. Bij gezonde mannelijke vrijwilligers was er geen effect van azitromycine (500 mg/dag gedurende 3 dagen) op de AUC, Cmax, Tmax, eliminatieconstante of halfwaardetijd van oraal sildenafil of zijn belangrijkste circulerende metaboliet. Geen aanpassing vereist. Gelijktijdige toediening van cimetidine (800 mg), een cytochroom P450-remmer en niet-specifieke CYP3A4-remmer, en oraal sildenafil (50 mg) bij gezonde vrijwilligers, resulteerden in een verhoging van 56% van de plasmaconcentraties van sildenafil. Aanpassing van de dosering is vereist.
Van de krachtigere CYP3A4-remmers zoals ketoconazol en itraconazol wordt verwacht dat ze effecten hebben die vergelijkbaar zijn met die van ritonavir (zie rubriek 4.3) Van CYP3A4-remmers zoals claritromycine, telitromycine en nefazodon wordt verwacht dat ze een intermediair effect hebben tussen dat van ritonavir en dat van CYP3A4 remmers zoals saquinavir of erytromycine, terwijl een 7-voudige toename van de blootstelling aan geneesmiddelen wordt aangenomen. Daarom worden dosisaanpassingen aanbevolen wanneer CYP3A4-remmers worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
Farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie die oraal sildenafil kregen, suggereerde dat gelijktijdige toediening van bètablokkers en CYP3A4-substraten een verdere toename van de blootstelling aan sildenafil kan veroorzaken in vergelijking met alleen CYP3A4-substraten.
Grapefruitsap is een zwakke remmer van CYP3A4 van het metabolisme van de darmwand en kan daarom leiden tot een bescheiden verhoging van de orale plasmaspiegels van sildenafil. Er is geen dosisaanpassing nodig, maar gelijktijdig gebruik van sildenafil en grapefruitsap wordt niet aanbevolen.
Toediening van een enkelvoudige dosis antacidum (magnesiumhydroxide/aluminiumhydroxide) veranderde de biologische beschikbaarheid van oraal sildenafil niet.
Gelijktijdige toediening van orale anticonceptiva (ethinylestradiol 30 microgram en levonorgestrel 150 microgram) veranderde de farmacokinetiek van oraal sildenafil niet.
Nicorandil is een hybride die werkt als nitraat en als medicijn dat kaliumkanalen activeert. Als nitraat kan het ernstige interacties veroorzaken wanneer het samen met sildenafil wordt gegeven (zie rubriek 4.3).
Effecten van orale sildenafil op andere geneesmiddelen
Opleiding in vitro
Sildenafil is een zwakke remmer van de cytochroom P450 iso-enzymen: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4 (IC50> 150 M).
Er zijn geen gegevens over interacties tussen sildenafil en niet-specifieke fosfodiësteraseremmers, zoals theofylline of dipyridamol.
Opleiding in vivo
Er werden geen significante interacties waargenomen wanneer oraal sildenafil (50 mg) gelijktijdig werd toegediend met tolbutamide (250 mg) of warfarine (40 mg), die beide worden gemetaboliseerd door CYP2C9.
Orale sildenafil had geen significant effect op de blootstelling aan atorvastatine (11% toename van de AUC), wat erop wijst dat sildenafil geen klinisch relevant effect heeft op CYP3A4.
Er werden geen interacties waargenomen tussen sildenafil (100 mg enkelvoudige orale dosis) en acenocoumarol.
Orale sildenafil (50 mg) versterkte de door acetylsalicylzuur (150 mg) veroorzaakte verlenging van de bloedingstijd niet.
Orale sildenafil (50 mg) versterkte de hypotensieve effecten van alcohol niet bij gezonde vrijwilligers met een maximum alcoholgehalte in het bloed van gemiddeld 80 mg/dl.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers resulteerde oraal sildenafil in steady state (80 mg driemaal daags) in een verhoging van 50% in de AUC van bosentan (125 mg tweemaal daags).Een farmacokinetische analyse van populatiegegevens in een onderzoek bij volwassen PAH patiënten op achtergrondtherapie met bosentan (62,5 mg - 125 mg tweemaal daags) gaven een verhoging aan (20% (95% BI: 9,8 - 30,8) in "AUC" van bosentan bij gelijktijdige toediening met sildenafil in steady state (20 mg driemaal daags ), minder dan waargenomen bij gezonde vrijwilligers bij gelijktijdige toediening met sildenafil 80 mg driemaal daags (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
In een specifiek interactieonderzoek, waarin oraal sildenafil (100 mg) gelijktijdig werd toegediend met amlodipine bij hypertensieve patiënten, was de extra verlaging van de systolische bloeddruk in liggende houding 8 mmHg. De overeenkomstige extra verlaging van de bloeddruk in liggende diastolische behandeling was 7 mmHg De bloeddrukdalingen waren vergelijkbaar met die welke werden gezien wanneer sildenafil alleen werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.
In drie specifieke interactiestudies werden de alfablokker doxazosine (4 mg en 8 mg) en orale sildenafil (25 mg, 50 mg of 100 mg) gelijktijdig toegediend aan patiënten met benigne prostaathypertrofie (BPH) die met therapie werd gestabiliseerd. populaties werden extra gemiddelde verlagingen van de systolische en diastolische bloeddruk in rugligging van respectievelijk 7/7 mmHg, 9/5 mmHg en 8/4 mmHg en gemiddelde extra verlagingen van de bloeddruk in staande positie waargenomen van respectievelijk 6/6 mmHg, 11 /4 mmHg en 4/5 mmHg Wanneer sildenafil en doxazosine samen werden toegediend aan patiënten die gestabiliseerd waren op doxazosinetherapie, zijn er zeldzame meldingen geweest van patiënten die symptomatische orthostatische hypotensie rapporteerden, waaronder duizeligheid en een licht gevoel in het hoofd, maar geen syncope Gelijktijdige toediening van sildenafil aan patiënten die met alfablokkers worden behandeld, kunnen symptomatische hypotensie veroorzaken. en gevoelige personen (zie rubriek 4.4).
Sildenafil (100 mg enkelvoudige orale dosis) veranderde de steady-state farmacokinetiek van de HIV-proteaseremmer, saquinavir, die een substraat/remmer van CYP3A4 is, niet. In overeenstemming met de vastgestelde effecten op de stikstofmonoxide/cGMP-route (zie rubriek 5.1), is waargenomen dat sildenafil de hypotensieve effecten van nitraten versterkt en daarom is gelijktijdige toediening met stikstofmonoxidedonoren of nitraten in welke vorm dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). .
Riociguat: Preklinische studies hebben een additief systemisch bloeddrukverlagend effect aangetoond wanneer PDE5-remmers werden gecombineerd met riociguat. Klinische studies hebben aangetoond dat riociguat het hypotensieve effect van PDE5-remmers verhoogt.Er was geen bewijs van een gunstig klinisch effect van de combinatie in de onderzochte populatie. Gelijktijdig gebruik van riociguat met PDE5-remmers, waaronder sildenafil, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Orale sildenafil had geen klinisch significant effect op de plasmaspiegels van orale anticonceptiva (ethinylestradiol 30 mcg en levonorgestrel 150 mcg).
Pediatrische patiënten Interactieonderzoeken zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vanwege het gebrek aan gegevens over de effecten van Revatio bij zwangere vrouwen, wordt Revatio niet aanbevolen voor vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij zij ook adequate anticonceptiemaatregelen nemen.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van sildenafil bij zwangere vrouwen Dierstudies wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap en embryonale/foetale ontwikkeling Dierstudies hebben toxiciteit aangetoond op de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Vanwege een gebrek aan gegevens mag Revatio niet worden gebruikt bij zwangere vrouwen, tenzij strikt noodzakelijk.
Voedertijd
Het is niet bekend of sildenafil overgaat in de moedermelk. Revatio mag niet worden gegeven aan vrouwen die borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen op basis van conventionele vruchtbaarheidsonderzoeken (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Revatio heeft een matige invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien duizeligheid en gestoord zicht werden gemeld in klinische onderzoeken met sildenafil, moeten patiënten weten hoe ze op Revatio reageren voordat ze gaan autorijden of machines bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen waargenomen bij intraveneus gebruik van Revatio zijn vergelijkbaar met die geassocieerd met oraal gebruik van Revatio. Aangezien er beperkte gegevens beschikbaar zijn over het gebruik van intraveneuze Revatio en aangezien de twee formuleringen van 20 mg oraal en 10 mg intraveneus naar verwachting zullen resulteren uit vergelijkbare plasmablootstellingen op basis van farmacokinetische modellen, worden de veiligheidsinformatie voor Revatio injectable ondersteund door die beschikbaar voor Orale Revatio .
Intraveneuze toediening
Een dosis van 10 mg Revatio oplossing voor injectie zal naar verwachting resulteren in een totale blootstelling aan het vrije sildenafil en zijn N-desmethylmetaboliet en gecombineerde farmacologische effecten die vergelijkbaar zijn met die van een orale dosis van 20 mg.
Studie A1481262 is een single-center, single-dose, open-label studie die is uitgevoerd om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek te evalueren van een enkelvoudige intraveneuze dosis sildenafil (10 mg) die als bolusinjectie wordt toegediend aan patiënten met reeds pulmonale arteriële hypertensie (PAH) in behandeling en gestabiliseerd met orale Revatio 20 mg driemaal daags.
Een totaal van 10 patiënten met PAH werden ingeschreven en voltooiden het onderzoek. De gemiddelde houdingsveranderingen in de systolische en diastolische bloeddruk in de loop van de tijd waren klein (hartslag was niet klinisch significant. Twee proefpersonen meldden in totaal 3 bijwerkingen (opvliegers in het gezicht, winderigheid en opvliegers). Deed zich voor. Een ernstige bijwerking in een proefpersoon met ernstige ischemische cardiomyopathie die ventriculaire fibrillatie meldde en 6 dagen na het onderzoek stierf. Deze gebeurtenis werd beoordeeld als niet gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel.
Orale toediening
In de belangrijkste placebogecontroleerde studie van Revatio bij pulmonale arteriële hypertensie werden in totaal 207 patiënten gerandomiseerd naar en behandeld met orale Revatio in doses van 20 mg, 40 mg of 80 mg driemaal daags en 70 patiënten werden gerandomiseerd naar placebo. was 12 weken. Bij patiënten die werden behandeld met sildenafil in doses van 20 mg, 40 mg en 80 mg driemaal daags, was de totale frequentie van stopzetting van de behandeling respectievelijk 2,9%, 3,0% en 8,5%, vergeleken met 2,9% bij placebo. 277 proefpersonen behandeld in het hoofdonderzoek, 259 namen deel aan een langdurig extensieonderzoek Doses tot 80 mg driemaal daags werden toegediend (4 maal de aanbevolen dosis van 20 mg driemaal daags) en na 3 jaar 87% van 183 patiënten die een studiebehandeling ondergingen, namen Revatio 80 mg driemaal daags.
In een placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd met Revatio als aanvullende behandeling bij intraveneuze epoprostenol bij pulmonale arteriële hypertensie, werden in totaal 134 patiënten behandeld met orale Revatio (vooraf bepaalde titratie vanaf 20 mg en oplopend tot 40 mg en vervolgens 80 mg, drie maal daags, op basis van verdraagbaarheid) en epoprostenol en 131 patiënten werden behandeld met placebo en epoprostenol. De behandelingsduur was 16 weken. De totale frequentie van stopzetting van de behandeling bij met sildenafil/epoprostenol behandelde patiënten vanwege bijwerkingen was 5,2% vergeleken met 10,7% bij met placebo/epoprostenol behandelde patiënten. Eerder niet-gemelde bijwerkingen, die vaker voorkwamen in de behandelingsgroep met sildenafil/epoprostenol, waren oculaire hyperemie, wazig zien, verstopte neus, nachtelijk zweten, rugpijn en droge mond. Bekende bijwerkingen zoals hoofdpijn, blozen in het gezicht, pijn in extremiteiten en oedeem werden vaker waargenomen bij met sildenafil/epoprostenol behandelde patiënten dan bij met placebo/epoprostenol behandelde patiënten. Van de proefpersonen die de initiële studie voltooiden, namen er 242 deel aan een langdurige verlengingsstudie. Doses tot 80 mg driemaal daags werden toegediend en na 3 jaar nam 68% van de 133 patiënten die een onderzoeksbehandeling ondergingen Revatio 80 mg driemaal daags.
In de twee placebogecontroleerde onderzoeken met orale Revatio waren de bijwerkingen over het algemeen licht tot matig van ernst.De meest gemelde bijwerkingen in verband met het gebruik van Revatio (percentage groter dan of gelijk aan 10%) in vergelijking met placebo waren hoofdpijn, blozen, dyspepsie, diarree en pijn in extremiteiten.
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen die optraden met > 1% bij patiënten die met Revatio werden behandeld en die vaker (verschil > 1%) met Revatio voorkwamen in het centrale hoofdonderzoek of de gepoolde gegevens voor Revatio, die beide placebogecontroleerde onderzoeken bij pulmonale arteriële hypertensie omvatten, bij orale doses van 20, 40 of 80 mg driemaal daags worden in de onderstaande tabel weergegeven, gegroepeerd per klasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot
Ervaringsrapporten na het in de handel brengen zijn cursief weergegeven.
* Deze bijwerkingen/reacties zijn gemeld bij patiënten die sildenafil kregen voor disfunctie
mannelijke erectiele (DEM).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
04.9 Overdosering
In onderzoeken bij vrijwilligers met enkelvoudige orale doses tot 800 mg waren de bijwerkingen vergelijkbaar met die bij lagere doses, maar de incidentie en ernst van de voorvallen waren verhoogd. Bij enkelvoudige orale doses van 200 mg neemt de incidentie van bijwerkingen (hoofdpijn, blozen, duizeligheid, dyspepsie, verstopte neus en gezichtsstoornissen) toe.In geval van overdosering dienen standaard ondersteunende maatregelen te worden genomen.
Hemodialyse versnelt de renale klaring niet omdat sildenafil sterk gebonden is aan plasma-eiwitten en niet via de urine wordt uitgescheiden.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: urologische middelen, geneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC-code: G04BE03
Werkingsmechanisme
Sildenafil is een krachtige selectieve remmer van cGMP-specifieke fosfodiësterase type 5 (PDE5), het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van cGMP.Naast de aanwezigheid van dit enzym in het carveneuze lichaam van de penis, is PDE5 ook aanwezig in de gladde spieren van de bloedvaten Daarom verhoogt sildenafil het cGMP in pulmonale vasculaire gladde spiercellen, wat resulteert in relaxatie.Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kan dit leiden tot vasodilatatie van het pulmonale vasculaire bed en, in mindere mate, vasodilatatie van de systemische circulatie.
Farmacodynamische effecten
studies in vitro aangetoond dat sildenafil een selectiviteit heeft voor PDE5. Het effect is groter voor PDE5 dan voor andere fosfodiësterasen. Het heeft een 10 keer hogere selectiviteit dan die voor PDE6, dat betrokken is bij fototransductie van het netvlies. Het heeft een selectiviteit die 80 keer hoger is dan die voor PDE1 en meer dan 700 keer voor PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 en 11. Vooral de selectiviteit van sildenafil voor PDE5 is 4.000 keer hoger dan die voor PDE3, het specifieke cAMP-fosfodiësterase-iso-enzym dat betrokken is bij de controle van de contractiliteit van het hart.
Sildenafil veroorzaakt lichte en voorbijgaande verlagingen van de systemische bloeddruk die zich in de meeste gevallen niet vertalen in klinische effecten. Na chronische orale toediening van driemaal daags 80 mg bij patiënten met systemische hypertensie was de gemiddelde verandering in systolische en diastolische druk vanaf baseline een afname van respectievelijk 9,4 mmHg en 9,1 mmHg Na chronische toediening van driemaal 80 mg Kleine bloeddrukverlagende effecten (een verlaging van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk met 2 mmHg) werden waargenomen bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie. Bij de aanbevolen dosis van 20 mg driemaal daags oraal werden geen verlagingen van de systolische of diastolische bloeddruk gevonden. Toediening van enkelvoudige orale doses sildenafil tot 100 mg aan gezonde vrijwilligers had geen klinisch relevante effecten op het ECG. Na chronische toediening van driemaal daags 80 mg aan patiënten met pulmonale arteriële hypertensie zijn geen klinisch relevante effecten op het ECG gemeld.
In een onderzoek naar de hemodynamische effecten van een enkelvoudige orale dosis van 100 mg sildenafil bij 14 patiënten met ernstige coronaire hartziekte (Coronaire hartziekte, CAD) (stenose van ten minste één "kransslagader> 70%), gemiddelde systolische en diastolische bloeddrukwaarden in rust verlaagd met respectievelijk 7% en 6% vanaf baseline. Gemiddelde systolische longdruk verlaagd met 9%. Sildenafil veranderde niet hartminuutvolume en had geen invloed op de bloedcirculatie door stenotische kransslagaders.
Bij sommige proefpersonen werden met behulp van de Farnsworth-Munsell 100 HUE-test één uur na toediening van een dosis van 100 mg lichte en voorbijgaande veranderingen in de kleurwaarneming (blauw/groen) gedetecteerd, zonder duidelijke effecten. 2 uur na administratie. Aangenomen wordt dat het mechanisme dat aan deze verandering in kleurperceptie ten grondslag ligt, verband houdt met de remming van PDE6, dat betrokken is bij de fototransductiecascade in het netvlies. Sildenafil verandert de gezichtsscherpte of kleurzin niet In een placebogecontroleerd onderzoek bij een klein aantal patiënten (n = 9) met gedocumenteerde vroege leeftijdsgebonden maculaire degeneratie, toonde het gebruik van sildenafil (eenmalige dosis van 100 mg) geen klinisch significante wijzigingen in de uitgevoerde zichttesten (gezichtsscherpte, Amsler-dradenkruis, het vermogen om kleuren waar te nemen met simulatie van verkeerslichten, Humphrey-perimetrie en fotostress).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Werkzaamheid van intraveneus sildenafil bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
Een dosis van 10 mg Revatio oplossing voor injectie zal naar verwachting resulteren in een totale blootstelling aan het vrije sildenafil en zijn N-desmethylmetaboliet en gecombineerde farmacologische effecten die vergelijkbaar zijn met die van een orale dosis van 20 mg. Deze overweging is alleen gebaseerd op farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2 Farmacokinetische eigenschappen). De gevolgen van een daaropvolgende lagere blootstelling aan de actieve N-desmethylmetaboliet, waargenomen na herhaalde intraveneuze toediening, zijn niet gedocumenteerd. Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd om aan te tonen dat deze formuleringen "overlappende werkzaamheid" hebben.
Studie A1481262 is een single-center, enkelvoudige dosis, open-label studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek te evalueren van een enkelvoudige intraveneuze dosis sildenafil (10 mg) toegediend als bolusinjectie aan patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) die al in behandeld en gestabiliseerd met orale Revatio 20 mg driemaal daags.
Een totaal van 10 patiënten met PAH werden ingeschreven en voltooiden het onderzoek. Acht proefpersonen namen bosentan en één proefpersoon werd behandeld met treprostinil naast bosentan en Revatio. Na toediening werden de bloeddruk bij zitten en staan en de hartslag geregistreerd op 30, 60, 120, 180 en 360 minuten na toediening. De gemiddelde veranderingen van de bloeddruk in zittende houding ten opzichte van de uitgangswaarde waren groter na 1 uur, respectievelijk -9,1 mmHg (SD ± 12,5) en -3,0 mmHg (SD ± 4,9) voor de systolische en diastolische druk. De gemiddelde houdingsveranderingen in de systolische en diastolische bloeddruk in de loop van de tijd waren klein (
Werkzaamheid van oraal sildenafil bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werd uitgevoerd bij 278 patiënten met primaire pulmonale arteriële hypertensie, pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met bindweefselziekte en pulmonale arteriële hypertensie na chirurgisch herstel van aangeboren hartlaesies. : placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg of sildenafil 80 mg, driemaal daags. Van de 278 gerandomiseerde patiënten kregen 277 ten minste één dosis onderzoeksgeneesmiddel. De onderzoekspopulatie bestond uit 68 (25%) mannen en 209 ( 75%) vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 49 jaar (spreiding: 18-81 jaar) en met een afstandsmeting van 6 minuten bij baseline tussen 100 en 450 meter (inclusief) (gemiddeld = 344 meter). Primaire pulmonale hypertensie werd gediagnosticeerd bij 175 patiënten (63%), pulmonale arteriële hypertensie met bindweefselziekte werd gediagnosticeerd bij 84 patiënten (30%) en pulmonale arteriële hypertensie na een operatie werd gediagnosticeerd bij 18 patiënten (7%) herstellende van aangeboren hartafwijkingen . De meeste patiënten waren in WHO functionele klasse II (107/277; 39%) of III (160/277; 58%) met een gemiddelde loopafstand in 6 minuten bij baseline van respectievelijk 378 en 326 meter; minder patiënten waren klasse I (1/277; 0,4%) of IV (9/277; 3%). Patiënten met linkerventrikelejectiefractie linkerventrikel
Sildenafil (of placebo) werd toegevoegd aan de achtergrondtherapie van patiënten die een combinatie van anticoagulantia, digoxine, calciumantagonisten, diuretica of zuurstof had kunnen omvatten.Het gebruik van prostacycline, prostacycline-analogen en endothelinereceptorantagonisten was niet toegestaan als aanvullende therapie en de toevoeging van arginine was evenmin toegestaan.Patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met bosentan werden uitgesloten van de Het primaire werkzaamheidseindpunt was de verandering ten opzichte van baseline op 6 minuten loopafstand (6MWD) na 12 weken. In alle 3 de met sildenafil behandelde groepen werd een statistisch significante toename van 6MWD waargenomen in vergelijking met placebo. De placebogecorrigeerde stijgingen in 6MWD waren 45 meter (p
Bij analyse door WHO-functionele klasse werd een statistisch significante toename van 6MWD waargenomen in de 20 mg-dosisgroep. Voor klasse II en III werden placebogecorrigeerde stijgingen van respectievelijk 49 meter (p = 0,0007) en 45 meter (p = 0,0031) waargenomen.
De verbetering in 6MWD was duidelijk na 4 weken behandeling en dit effect hield aan in week 8 en 12. Resultaten waren over het algemeen consistent in de subgroepen op basis van etiologie (primaire pulmonale arteriële hypertensie en geassocieerde bindweefselziekte).), WHO functionele klasse, geslacht, ras, geografisch gebied, gemiddelde pulmonale arteriële druk (gemiddelde pulmonale arteriële druk - mPAP) en pulmonale vasculaire weerstandsindex (Pulmonale vasculaire weerstandsindex - PVRI).
Patiënten met alle doses sildenafil bereikten statistisch significante verlagingen van de gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) en pulmonale vasculaire weerstand (PVR) in vergelijking met patiënten die werden behandeld met placebo. De effecten van placebo-gecorrigeerde behandeling op mPAP waren - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) en - 5,1 mmHg (p
Een groter deel van de patiënten die elk van de doses sildenafil kregen (d.w.z. 28%, 36% en 42% van de proefpersonen die sildenafil in doses van respectievelijk 20 mg, 40 mg en 80 mg driemaal daags kregen) vertoonde verbetering tot ten minste één WHO-functionele klasse bij 12 weken, vergeleken met placebo (7%). De respectievelijke oddsratio's waren 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) en 5,75 (p
Overlevingsgegevens op lange termijn in de naïeve populatie
Patiënten die deelnamen aan het hoofdonderzoek met orale sildenafil kwamen in aanmerking voor deelname aan een open-label langetermijnextensieonderzoek. Na 3 jaar nam 87% van de patiënten een dosis van 80 mg driemaal daags. In het hoofdonderzoek werden in totaal 207 patiënten behandeld met Revatio en hun overleving op lange termijn werd geëvalueerd gedurende minimaal 3 jaar. In deze populatie werd Kaplan- De overlevingsschattingen van Meier na 1, 2 en 3 jaar waren respectievelijk 96%, 91% en 82% Bij patiënten met WHO-functionele klasse II bij aanvang was de overleving na 1, 2 en 3 jaar respectievelijk 99%, 91% en 84% en voor patiënten met WHO-functionele klasse III bij aanvang was dit respectievelijk 94%, 90% en 81%.
Werkzaamheid van oraal sildenafil bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (wanneer Revatio wordt gebruikt in combinatie met epoprostenol)
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werd uitgevoerd bij 267 patiënten met intraveneuze, door epoprostenol gestabiliseerde pulmonale arteriële hypertensie.Patiënten met pulmonale arteriële hypertensie waren onder meer die met primaire pulmonale arteriële hypertensie (212/267; 79%) en met pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met bindweefselziekte (55/267; 21%). De meeste patiënten waren WHO functionele klasse II (68/267; 26%) of III (175/267; 66%), een aantal patiënten was functionele klasse I (3/ 267, 1%) of IV (16/267; 6%) bij baseline; voor een klein aantal patiënten (5/267; 2%) was de WHO-functionele klasse niet vermeld.
Patiënten werden gerandomiseerd voor behandeling met placebo of sildenafil (met vooraf bepaalde titratie vanaf 20 mg en oplopend tot 40 mg tot 80 mg, driemaal daags, op basis van verdraagbaarheid) bij gebruik in combinatie met epoprostenol via de weg. Het primaire werkzaamheidseindpunt was de verandering van baseline tot week 16 in de 6-minuten loopafstandstest Er was een statistisch significant klinisch voordeel van sildenafil ten opzichte van placebo op een loopafstand van 6 minuten Placebo-gecorrigeerde gemiddelde toename over een afstand van 26 meter werd waargenomen in het voordeel van sildenafil (95% BI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009) Bij patiënten met een baseline loopafstand ≥ 325 meter was het behandeleffect 38,4 meter in het voordeel van sildenafil; voor patiënten met een afgelegde afstand bij baseline
Patiënten die met sildenafil werden behandeld, bereikten een statistisch significante verlaging van de gemiddelde pulmonale bloeddruk (mPAP) in vergelijking met patiënten die met placebo werden behandeld. Een placebogecorrigeerd gemiddeld behandelingseffect van -3,9 mmHg werd waargenomen in het voordeel van sildenafil (95% BI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Een secundair eindpunt is de tijd tot klinische verslechtering, gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie naar het begin van de eerste klinische verslechtering (overlijden, longtransplantatie, start van bosentan-therapie of klinische verslechtering die aanpassing van de epoprostenol-therapie vereist). Behandeling met sildenafil verlengde significant de tijd tot klinische verergering van pulmonale arteriële hypertensie in vergelijking met placebo (p = 0,0074) Klinische verslechtering trad op bij 23 patiënten in de placebogroep (17,6%) vergeleken met 8 patiënten in de met sildenafil behandelde groep (6,0). %).
Langetermijnoverlevingsgegevens in het achtergrondonderzoek met epoprostenol
Patiënten die deelnamen aan het onderzoek naar aanvullende therapie met epoprostenol kwamen in aanmerking voor deelname aan een open-label langetermijnverlengingsonderzoek. Na 3 jaar nam 68% van de patiënten een dosis van 80 mg driemaal daags. In totaal werden 134 patiënten behandeld met Revatio in de initiële studie en hun overleving op lange termijn werd beoordeeld voor minimaal 3 jaar. In deze populatie waren de schattingen van de Kaplan-Meier-overleving van 1, 2 en 3 jaar respectievelijk 92%, 81% en 74%.
Werkzaamheid en veiligheid bij volwassen patiënten met PAH (gebruik in combinatie met bosentan)
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd bij 103 klinisch stabiele proefpersonen met PAH (WHO functionele klasse II en III) die ten minste drie maanden bosentan gebruikten.Patiënten met PAH waren proefpersonen met PAH en PAH-geassocieerde met bindweefselziekte Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo of sildenafil (20 mg driemaal daags) in combinatie met bosentan (62,5-125 mg tweemaal daags).
Het primaire werkzaamheidseindpunt was een verandering in 6MWD ten opzichte van baseline in week 12. De resultaten geven aan dat er geen significant verschil is in de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in 6MWD tussen sildenafil (20 mg driemaal daags) en placebo (13, 62 m (95 % BI: respectievelijk -3,89 tot 31,12) en 14,08 m (95% BI: -1,78 tot 29,95).
Verschillen in 6MWD werden waargenomen tussen patiënten met primaire PAH en patiënten met PAH geassocieerd met bindweefselziekte. Voor proefpersonen met primaire PAH (67 proefpersonen) waren de gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline 26,39 m (95% BI: 10,70 tot 42,08) en 11,84 m (95% BI: -8,83 tot 32,52), voor respectievelijk de sildenafil- en placebogroep. Voor proefpersonen met PAH geassocieerd met bindweefselziekte (36 proefpersonen) waren de gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline echter -18,32 m (95% BI: -65,66 tot 29,02) en 17,50 m (95% BI: -9,41 tot 44,41), voor respectievelijk de sildenafil- en placebogroepen.
Over het algemeen waren de bijwerkingen over het algemeen vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen (sildenafil plus bosentan vs. bosentan alleen) en consistent met het bekende veiligheidsprofiel van sildenafil als monotherapie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van oraal sildenafil is 41% (bereik 25-63%). In onderzoek A1481262 werden Cmax, CL en AUC (0-8) van respectievelijk 248 ng/ml, 30,3 l/u en 330 ng h/ml waargenomen. De Cmax en AUC (0-8) van de N-desmethylmetaboliet waren respectievelijk 30,8 ng/ml en 147 ng h/ml.
Verdeling
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state van sildenafil (Vss), d.w.z. weefselverdeling, is 105 l. Na gebruik van orale doses van driemaal daags 20 mg, is de gemiddelde tot maximale totale plasmaconcentratie van sildenafil bij steady state ongeveer 113 ng/ml.
Sildenafil en zijn belangrijkste circulerende metaboliet N-desmethyl zijn voor 96% gebonden aan plasma-eiwitten Eiwitbinding is onafhankelijk van de totale geneesmiddelconcentraties.
Biotransformatie
Sildenafil wordt voornamelijk gemetaboliseerd door hepatische microsomale iso-enzymen CYP3A4 (hoofdroute) en CYP2C9 (secundaire route). De belangrijkste metaboliet is afgeleid van de N-demethylering van sildenafil. Deze metaboliet heeft een selectiviteitsprofiel voor fosfodiësterase dat vergelijkbaar is met dat van sildenafil en een potentie in vitro voor PDE5 ongeveer 50% van die van onveranderd geneesmiddel.
De N-desmethylmetaboliet wordt verder gemetaboliseerd, met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 4 uur.
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie zijn de plasmaconcentraties van de N-desmethylmetaboliet ongeveer 72% van die van sildenafil na orale toediening van 20 mg driemaal daags (wat resulteert in een bijdrage van 36% aan de farmacologische effecten van sildenafil). Het resulterende effect op de werkzaamheid is niet bekend Bij gezonde vrijwilligers zijn de plasmaspiegels van de N-desmethylmetaboliet na intraveneuze toediening significant lager dan die waargenomen na orale toediening. Steady-state plasmaconcentraties van de N-desmethylmetaboliet zijn ongeveer 16% vergeleken met 61 % waargenomen met sildenafil na intraveneuze en orale toediening.
Eliminatie
De totale lichaamsklaring van sildenafil is 41 l/u en de terminale halfwaardetijd is 3-5 uur Na orale of intraveneuze toediening wordt sildenafil geëlimineerd als metabolieten, voornamelijk in de feces (ongeveer 80% van de toegediende orale dosis) en tot een mindere mate in de urine (ongeveer 13% van de toegediende orale dosis).
Farmacokinetiek in bepaalde groepen patiënten
Bejaarden
Een afname van de sildenafilklaring werd waargenomen bij oudere gezonde vrijwilligers (≥ 65 jaar), met plasmaconcentraties van sildenafil en de actieve metaboliet N-desmethyl die ongeveer 90% hoger waren dan die gevonden bij jongere gezonde vrijwilligers (18-45 jaar). Vanwege leeftijdsgebonden verschillen in plasma-eiwitbinding was de overeenkomstige toename van de plasmaconcentraties van vrij sildenafil ongeveer 40%.
Nierfunctiestoornis
Bij vrijwilligers met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring = 30-80 ml/min) werden geen veranderingen in de farmacokinetiek van sildenafil waargenomen na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 50 mg. Bij vrijwilligers met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
Bovendien waren de AUC en Cmax van de N-desmethylmetaboliet significant verhoogd met respectievelijk 200% en 79% bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.
leverfunctiestoornis
Bij vrijwilligers met lichte tot matige levercirrose (Child-Pugh A en B) werd een afname van de sildenafilklaring waargenomen, resulterend in een verhoging van de AUC (85%) en Cmax (47%), vergeleken met oudere vrijwilligers. geen leverfunctiestoornis hebben. Bovendien waren de AUC en Cmax van de N-desmethylmetaboliet significant verhoogd met respectievelijk 154% en 87% bij patiënten met cirrose in vergelijking met proefpersonen met een normale leverfunctie.De farmacokinetiek van sildenafil bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is niet onderzocht.
Populatiefarmacokinetiek
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie waren de gemiddelde steady-state-concentraties 20-50% hoger over het bestudeerde orale dosisbereik van 20-80 mg driemaal daags in vergelijking met gezonde vrijwilligers, een dubbele verhoging van de Cmin vergeleken met gezonde vrijwilligers. Beide gegevens duiden op een lagere klaring en/of een hogere orale biologische beschikbaarheid van sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Bij pups van muizen die voor en na de geboorte werden behandeld met 60 mg/kg sildenafil, een afname van de pupgrootte, een afname van het gewicht van de pup op dag 1 en een afname van de overleving op dag 4 met een "geneesmiddelblootstelling van ongeveer vijftig keer de verwachte menselijke blootstelling met de intraveneuze dosis van 10 mg driemaal daags Effecten in niet-klinische onderzoeken werden waargenomen bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te zijn dan de maximale menselijke blootstelling en dit wijst op weinig relevantie voor klinisch gebruik.
Er waren geen bijwerkingen, die mogelijk relevant zijn voor klinisch gebruik, bij dieren bij klinisch relevante blootstellingsniveaus die niet ook werden waargenomen in klinische onderzoeken.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
G | ucose
Water voor injecties
06.2 Incompatibiliteit
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere producten dan die vermeld in rubriek 6.6.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat een heldere type I glazen injectieflacon van 20 ml met een chloorbutylrubberen stop en een aluminium verzegeling.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Dit geneesmiddel behoeft geen speciale verdunning of reconstitutie voor gebruik.Eén injectieflacon van 20 ml bevat 10 mg sildenafil (als citraat) De aanbevolen dosis van 10 mg vereist een volume van 12,5 ml en dient te worden toegediend via een bolusinjectie.
Fysisch-chemische compatibiliteit is aangetoond voor de volgende verdunningsmiddelen:
5% glucose-oplossing
Natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%)
Ringer-lactaatoplossing
5% glucose-oplossing / 0,45% natriumchloride-oplossing
5% glucose-oplossing / Ringer-lactaatoplossing
5% glucose-oplossing / 20 mEq kaliumchloride-oplossing
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk.
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/05/318/002
036982027
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 28 oktober 2005
Laatste verlengingsdatum: 23 september 2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
D.CCE juli 2016