Actieve ingrediënten: Raltegravir
ISENTRESS 100 mg kauwtabletten
Bijsluiters van Isentress zijn verkrijgbaar voor verpakkingsgrootten:- ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten
- ISENTRESS 100 mg kauwtabletten
- ISENTRESS 25 mg kauwtabletten
- ISENTRESS 100 mg granulaat voor orale suspensie
Waarom wordt Isentress gebruikt? Waar is het voor?
Wat is Isentres
Isentress bevat de werkzame stof raltegravir. Isentress is een antiviraal geneesmiddel dat werkt tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), het virus dat Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) veroorzaakt.
Hoe werkt Isentress
Het virus produceert een enzym dat HIV-integrase wordt genoemd. Dit helpt het virus zich te vermenigvuldigen in de cellen van zijn lichaam. Isentress stopt de activiteit van dit enzym Bij gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen kan Isentress de hoeveelheid hiv in uw bloed verminderen (dit wordt de "virale lading" genoemd) en het aantal van uw CD4-cellen verhogen (een type witte bloedcel dat speelt een belangrijke rol bij het in stand houden van een gezond immuunsysteem om infecties te helpen bestrijden).
Het verminderen van de hoeveelheid hiv in uw bloed kan de werking van uw immuunsysteem verbeteren. Dit betekent dat uw lichaam de infectie beter kan bestrijden.
Isentress heeft deze effecten mogelijk niet bij alle patiënten.
Isentress geneest geen hiv-infectie.
Wanneer moet Isentress worden gebruikt?
Isentress wordt gebruikt voor de behandeling van met HIV geïnfecteerde volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen vanaf een leeftijd van 4 weken. Uw arts heeft u Isentress voorgeschreven om uw hiv-infectie onder controle te houden.
Contra-indicaties Wanneer Isentress niet mag worden gebruikt
Neem Isentress niet in
Als u allergisch bent voor raltegravir of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Isentress inneemt
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Isentress inneemt.
Onthoud dat Isentress geen geneesmiddel is voor hiv-infectie, dit betekent dat u infecties of andere hiv-gerelateerde ziekten kunt blijven krijgen. Blijf uw arts regelmatig raadplegen terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Mentale gezondheidsproblemen
Vertel het uw arts als u een voorgeschiedenis heeft van depressie of psychiatrische aandoeningen. Depressie, waaronder zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag, is gemeld bij sommige patiënten die dit geneesmiddel gebruiken, met name bij patiënten die aan een depressie of psychiatrische aandoening hebben geleden.
Botproblemen
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van bot door gebrek aan bloedtoevoer naar het bot). De duur van antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van corticosteroïden, de consumptie van alcohol, de ernstige vermindering van de activiteit van het immuunsysteem, een hogere body mass index kunnen onder andere enkele van de vele risicofactoren zijn voor de ontwikkeling van dit ziekte. Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid, pijn en pijn in de gewrichten (vooral in de heup, knie en schouder) en mobiliteitsproblemen. Als u een van deze symptomen opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
Leverproblemen
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u eerder leverproblemen heeft gehad, waaronder hepatitis B of C. Uw arts kan de ernst van uw leverziekte beoordelen voordat hij beslist of u dit geneesmiddel kunt gebruiken.
Overdracht van HIV op anderen
HIV-infectie wordt verspreid door bloedcontact of seksueel contact met een persoon met HIV. U kunt nog steeds HIV doorgeven terwijl u dit geneesmiddel gebruikt, hoewel het risico wordt verminderd door het effect van antiretrovirale therapie. Bespreek met uw arts welke voorzorgsmaatregelen nodig zijn om de infectie doorgeven aan andere mensen.
infecties
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige onmiddellijk als u symptomen van infectie opmerkt, zoals koorts en/of misselijkheid Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en die opportunistische infecties hebben gehad, kort na het starten van de anti-behandeling Hiv-ontstekingsverschijnselen en symptomen van eerdere infecties kunnen optreden en men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering van de immuunrespons van het lichaam, waardoor het infecties kan bestrijden die zich mogelijk hebben voorgedaan zonder duidelijke symptomen.
Naast opportunistische infecties kunnen auto-immuunziekten (een aandoening die optreedt wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) ook optreden nadat u bent begonnen met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van een hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het begin van de behandeling optreden Als u symptomen van infectie of andere symptomen opmerkt, zoals spierzwakte, aanvankelijke zwakte in de handen en voeten die zich naar de romp van het lichaam verplaatsen, hartkloppingen, tremor of hyperactiviteit, vertel dit dan de arts om de noodzakelijke behandeling te vragen.
Spierproblemen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u onverklaarbare spierpijn, gevoeligheid of zwakte ervaart tijdens het gebruik van dit geneesmiddel.
Huid problemen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u huiduitslag krijgt. Ernstige, levensbedreigende huidreacties en allergische reacties zijn gemeld bij sommige patiënten die dit geneesmiddel gebruiken.
Kinderen en adolescenten
Isentress mag niet worden gebruikt bij zuigelingen jonger dan 4 weken.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Isentress veranderen
Andere medicijnen en Isentress
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of mogelijk gaat gebruiken, met of zonder recept.
Isentress kan interageren met andere geneesmiddelen. Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u het volgende gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of mogelijk gaat gebruiken:
- maagzuurremmers. Het wordt niet aanbevolen om Isentress in te nemen met sommige antacida (die aluminium en/of magnesium bevatten). Praat met uw arts over andere antacida die u kunt gebruiken.
- rifampicine (geneesmiddel dat wordt gebruikt om bepaalde infecties zoals tuberculose te behandelen), omdat het de concentraties van Isentress kan verlagen. Uw arts kan overwegen de dosis Isentress te verhogen als u rifampicine gebruikt.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
- Isentress wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap omdat het niet is onderzocht bij zwangere vrouwen.
- Vrouwen met hiv mogen hun baby's geen borstvoeding geven, omdat ze via de moedermelk met hiv kunnen worden besmet.
Vraag uw arts wat de beste manier is om uw baby te voeden. Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige om advies voordat u een geneesmiddel inneemt als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Gebruik geen machines, rijd of fiets niet als u zich duizelig voelt na het innemen van dit geneesmiddel.
Isentress filmomhulde tabletten bevatten lactose
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Isentress gebruikt: Dosering
U moet dit geneesmiddel altijd precies innemen zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft verteld.Als u het niet zeker weet, raadpleeg dan uw arts, apotheker of verpleegkundige. Isentress moet worden gebruikt in combinatie met andere hiv-geneesmiddelen.
- Het is erg belangrijk dat u dit geneesmiddel precies volgens de instructies inneemt.
- De kauwtablet van 100 mg heeft een sinaasappel-banaansmaak en kan indien nodig in gelijke helften worden verdeeld; het breken van de tabletten moet echter worden vermeden.
Hoeveel te nemen?
Dosis voor kinderen van 2 tot 11 jaar
Uw arts zal de juiste dosis van de kauwtablet bepalen op basis van de leeftijd en het gewicht van uw kind. Deze dosis mag niet hoger zijn dan tweemaal daags 300 mg. Uw arts zal u vertellen hoeveel kauwtabletten uw kind moet innemen.
- Verander uw dosis niet, stop niet met het innemen van dit geneesmiddel of schakel niet over van de kauwtablet naar de 400 mg tablet zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
Isentress is ook verkrijgbaar als tablet van 400 mg voor volwassenen, adolescenten en kinderen die ten minste 25 kg wegen en die één tablet kunnen doorslikken en in granulaat voor orale suspensie voor zuigelingen en kinderen vanaf 4 weken en met een gewicht van ten minste 3 kg en minder. dan 20kg.
- Verander de kauwtablet niet in het granulaat voor orale suspensie of de 400 mg tablet zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
- Kinderen dienen een schema van geplande medische bezoeken aan te houden omdat de dosis Isentress in de loop van de tijd moet worden aangepast op basis van groei of gewichtstoename.De arts kan ook de 400 mg-tablet voorschrijven als ze een tablet kunnen doorslikken.
U kunt dit geneesmiddel met of zonder eten of drinken innemen.
Bent u vergeten Isentress in te nemen?
- Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u het zich herinnert.
- Als het echter tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga terug naar uw gebruikelijke schema.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Isentress
Het is belangrijk dat u Isentress precies inneemt zoals uw arts heeft voorgeschreven. Stop de behandeling niet omdat:
- Het is erg belangrijk dat u al uw hiv-medicijnen inneemt zoals voorgeschreven en op de juiste tijdstippen van de dag. Hierdoor zullen uw medicijnen beter werken. geneesmiddelresistentie ").
- Wanneer uw voorraad van Isentress begint af te nemen, vraag dan meer van uw arts of apotheker.Het is namelijk erg belangrijk dat u het geneesmiddel niet hoeft te missen, zelfs niet voor korte tijd.De virussen in het bloed kunnen toenemen. Dit kan betekenen dat het hiv-virus resistentie ontwikkelt tegen Isentress en moeilijker te behandelen is.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Isentress heeft ingenomen?
Neem niet meer tabletten in dan uw arts heeft voorgeschreven. Als u te veel tabletten heeft ingenomen, neem dan contact op met uw arts
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Isentress
Zoals alle geneesmiddelen kan Isentress bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen - deze komen soms voor (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u een van de volgende symptomen opmerkt:
- herpesinfecties waaronder herpes zoster
- bloedarmoede inclusief de vorm als gevolg van ijzertekort
- tekenen en symptomen van infectie of ontsteking
- mentale stoornis
- zelfmoord intentie of poging
- maagontsteking
- ontsteking van de lever
- Leverfalen
- allergische huiduitslag
- sommige soorten nierproblemen
- medicijnen innemen in grotere hoeveelheden dan aanbevolen
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u een van de bovengenoemde bijwerkingen opmerkt.
Vaak: Het volgende kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
- verminderde eetlust
- slaap stoornis; wijziging van de inhoud van dromen; nachtmerries; Abnormaal gedrag; gevoelens van diepe droefheid en niet waardig zijn
- duizelig voelen; hoofdpijn
- gevoel van verlies van evenwicht
- zwelling; buikpijn; diarree; overmatig gas in de maag of darmen; misselijkheid; braken; indigestie; boeren
- bepaalde soorten huiduitslag (vaker bij gebruik in combinatie met darunavir)
- vermoeidheid; ongewone vermoeidheid of zwakte; koorts
- verhoogde leverenzymen in het bloed; verandering van witte bloedcellen in het bloed; verhoogde bloedvetwaarden; verhoging van het niveau van enzymen die worden uitgescheiden door de speekselklieren of pancreas
Soms: het volgende kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen
- infectie van de haarwortels; invloed hebben; huidinfectie door virussen; braken of diarree door een infectieus agens; bovenste luchtweginfectie; lymfeklier abces
- wrat
- pijn in de lymfeklieren; laag aantal witte bloedcellen die infecties bestrijden; gezwollen klieren in de nek, oksels en liezen
- allergische reactie
- verhoogde eetlust; diabetes; verhoogd cholesterol en lipiden in het bloed; hoge bloedsuikerspiegels; overmatige dorst; ernstig gewichtsverlies; hoog vetgehalte (zoals cholesterol en triglyceriden) in het bloed; verstoord lichaamsvet
- angstig voelen; verward voelen; depressieve bui; stemmingswisselingen; paniek aanval
- geheugenverlies; pijn in de hand door zenuwcompressie; aandachtsstoornis; duizeligheid als gevolg van snelle houdingsveranderingen; veranderde smaak; toegenomen slaperigheid; gebrek aan energie; vergeetachtigheid, migraine; verlies van gevoel; gevoelloosheid of zwakte in de armen en/of benen; tintelingen; slaperigheid; spanningshoofdpijn bevingen slechte slaapkwaliteit
- visuele stoornissen
- rinkelen, sissen, fluiten, rinkelen of ander aanhoudend geluid in de oren
- hartkloppingen; trage hartslagen; snelle of onregelmatige hartslag
- opvliegers; hoge bloeddruk
- harde, schelle of vermoeide stem; bloedneus; verstopte neus
- pijn in de bovenbuik, ongemak in het rectum, constipatie, droge mond, brandend maagzuur, pijnlijk slikken, ontsteking van de alvleesklier, zweer of wond in de maag of de bovenste darm; bloeding uit de anus; maagklachten; ontsteking van het tandvlees; gezwollen, rode, pijnlijke tong
- ophoping van vet in de lever
- acne; abnormaal haarverlies of dunner worden; roodheid van de huid; abnormale verdeling van lichaamsvet, waaronder mogelijk verlies van vet van benen, armen en gezicht, en meer vet in de buik; overmatig zweten; nachtelijk zweten; huidverdikking en jeuk door herhaaldelijk krabben; huidletsel; droge huid
- gewrichtspijn, pijnlijke gewrichtsziekte; rugpijn; bot / spierpijn; spiergevoeligheid of zwakte; nek pijn; pijn in de armen of benen; ontsteking van de pezen; afname van de hoeveelheid mineralen in de botten
- nierstenen; 's nachts plassen; nier cyste
- erectiestoornissen; borstvergroting bij mannen; symptomen van de menopauze
- pijn op de borst; rillingen; zwelling van het gezicht; nerveus voelen; algemeen gevoel van onwel zijn; nekmassa; zwelling van de handen, enkels of voeten; pijn
- afname van witte bloedcellen; afname van bloedplaatjes (een type cel dat stolling bevordert); bloedonderzoeken die een verminderde nierfunctie aantonen; hoge bloedsuikerspiegel; toename van spierenzymen in het bloed; aanwezigheid van suiker in de urine; aanwezigheid van rode bloedcellen in de urine; gewichtstoename; toename van de tailleomvang; afname van bloedeiwitten (albumine); verhoogde bloedstollingstijd.
Bijkomende bijwerkingen bij kinderen en adolescenten
- hyperactiviteit
Spierpijn, gevoeligheid of zwakte zijn gemeld tijdens de behandeling met Isentress.
In klinische onderzoeken werd kanker waargenomen bij patiënten die Isentress kregen met een frequentie die vergelijkbaar was met de frequentie die werd gezien bij patiënten die andere anti-hiv-behandelingen kregen die geen Isentress bevatten.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem. Geef meer informatie over de veiligheid van dit geneesmiddel .
Vervaldatum en retentie
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles na EXP De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
- Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Andere informatie
Wat bevat Isentress
De werkzame stof is raltegravir. Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg raltegravir (als kalium).
De andere stoffen in dit middel zijn: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, watervrij dibasisch calciumfosfaat, hypromellose 2208, poloxameer 407, natriumstearylfumaraat en magnesiumstearaat. Daarnaast bevat de coating de volgende hulpstoffen: polyvinylalcohol, titaniumdioxide, polyethyleenglycol 3350, talk, rood ijzeroxide en zwart ijzeroxide.
Hoe ziet Isentress eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde tablet is ovaal, roze, met aan één kant de inscriptie "227". Er zijn twee verpakkingsgrootten beschikbaar: 1 fles van 60 tabletten en 3 flessen van elk 60 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 100 MG Kauwtabletten
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke kauwtablet bevat 100 mg raltegravir (als kalium).
Hulpstoffen met bekende effecten:
Elke kauwtablet bevat ongeveer 0,93 mg fructose, ongeveer 0,10 mg fenylalanine (als bestanddeel van aspartaam) en ongeveer 2,8 mg sorbitol.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Kauwtablet.
Lichtoranje, ovale kauwtablet met breukstreep aan beide kanten met het Merck-logo en "477" aan de ene kant en geen inscripties aan de andere kant.
De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses van 50 mg.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
ISENTRESS is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) bij volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen vanaf een leeftijd van 4 weken (zie rubrieken 4.2, 4.4, 5.1 en 5.2).
04.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.
Dosering
ISENTRESS moet worden gebruikt in combinatie met andere actieve antiretrovirale therapie (ART) (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
De maximale dosis van de kauwtablet is tweemaal daags 300 mg.
Aangezien de formuleringen niet bio-equivalent zijn, mag de tablet van 400 mg niet worden vervangen door de kauwtablet of granulaat voor orale suspensie (zie rubriek 5.2). Kauwtabletten en granulaat voor orale suspensie zijn niet onderzocht bij adolescenten (12 tot 18 jaar) of volwassenen met een hiv-infectie.
Kinderen
Bij kinderen die ten minste 11 kg wegen: doseer de kauwtablet op gewichtsbasis, tot een maximale dosis van 300 mg, tweemaal daags, zoals gespecificeerd in Tabellen 1 en 2. Kauwtabletten zijn verkrijgbaar in formuleringen van 25 mg en 100 mg deelbaar.
Zie rubriek 5.2 met betrekking tot de beperkte gegevens waarop deze dosisaanbevelingen zijn gebaseerd.
tafel 1
Aanbevolen dosis * voor ISENTRESS kauwtabletten bij pediatrische patiënten die ten minste 25 kg wegen
Bij kinderen van minimaal 4 weken oud en met een gewicht van minimaal 3 kg en minder dan 25 kg: dosis per gewicht, zoals gespecificeerd in Tabel 2.
Voor patiënten die 11 kg tot 20 kg wegen, kunnen zowel de kauwtablet als de orale suspensie worden gebruikt zoals gespecificeerd in Tabel 2. Patiënten kunnen de behandeling met de orale suspensie voortzetten zolang het gewicht onder de 20 kg blijft. Raadpleeg Tabel 2 voor informatie over de juiste dosering (zie rubriek 5.1).
tafel 2
Aanbevolen dosis * voor ISENTRESS granulaat voor orale suspensie en kauwtabletten bij pediatrische patiënten die minder dan 25 kg wegen
Patiënten moeten eraan worden herinnerd dat ze regelmatig op bezoek moeten, aangezien de voorgeschreven dosis ISENTRESS moet worden aangepast naarmate het kind groeit.
ISENTRESS is ook verkrijgbaar in een tabletformule van 400 mg voor volwassenen, adolescenten en kinderen die ten minste 25 kg wegen en de tablet kunnen doorslikken; en in een formulering in granulaat voor orale suspensie voor zuigelingen en kinderen vanaf de leeftijd van 4 weken en met een gewicht van minimaal 3 kg en minder dan 20 kg. Voor meer informatie over dosering, zie de Europese samenvattingen van productkenmerken voor 400 mg tabletten en granulaat voor orale suspensieformuleringen.
Bejaarden
Er is beperkte informatie over het gebruik van raltegravir bij ouderen (zie rubriek 5.2) Daarom moet ISENTRESS met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze populatie.
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.Daarom moet ISENTRESS met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir bij zuigelingen jonger dan 4 weken zijn nog niet vastgesteld.Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
ISENTRESS kauwtabletten kunnen met of zonder voedsel worden toegediend (zie rubriek 5.2).
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Patiënten moeten erop worden gewezen dat de huidige antiretrovirale therapie HIV niet geneest en dat het niet is bewezen dat het de overdracht van HIV op andere personen via het bloed voorkomt. Hoewel is aangetoond dat effectieve virussuppressie met antiretrovirale therapie het risico op seksuele overdracht aanzienlijk vermindert, restrisico kan niet worden uitgesloten.Voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen om overdracht te voorkomen in overeenstemming met de nationale richtlijnen.
Over het algemeen werd aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit waargenomen in de farmacokinetiek van raltegravir (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Raltegravir heeft een relatief lage genetische barrière voor resistentie. Daarom moet raltegravir, waar mogelijk, worden toegediend met twee andere actieve antiretrovirale geneesmiddelen om de kans op virologisch falen en de ontwikkeling van resistentie te minimaliseren (zie rubriek 5.1).
Bij therapienaïeve patiënten zijn klinische onderzoeksgegevens over het gebruik van raltegravir beperkt tot gebruik in combinatie met twee nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTI's) (emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat).
Depressie
Depressie, met inbegrip van zelfmoordgedachten en -gedragingen, is gemeld, vooral bij patiënten met een "geschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte". Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een" voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte.
leverfunctiestoornis
De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.Daarom moet ISENTRESS met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder patiënten met chronische hepatitis, hebben een hogere frequentie van leverfunctieafwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten zoals gewoonlijk worden gecontroleerd. Als bij dergelijke patiënten een verergering van de leverziekte wordt geconstateerd, dient onderbreking of stopzetting van de behandeling te worden overwogen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op het ontwikkelen van ernstige en levensbedreigende leverbijwerkingen.
osteonecrose
Hoewel wordt aangenomen dat de etiologie multifactorieel is (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hogere body mass index), zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie. Patiënten moeten worden geadviseerd om medische hulp in te roepen als ze gewrichtspijn en -pijn, gewrichtsstijfheid of mobiliteitsproblemen krijgen.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt ingesteld, kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of resterende opportunistische pathogenen optreden en ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken. Dergelijke reacties zijn doorgaans waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het starten van de antiretrovirale combinatietherapie (CART). Relevante voorbeelden hiervan zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie. Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Eventuele ontstekingssymptomen moeten worden geëvalueerd en, indien nodig, moet een behandeling worden ingesteld.
Het optreden van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gemeld in de context van immuunreactivering; de geregistreerde tijd tot aanvang is echter meer variabel en deze gebeurtenissen kunnen zelfs vele maanden na het begin van de behandeling optreden.
Antacida
Gelijktijdige toediening van ISENTRESS met aluminium- en magnesiumbevattende antacida resulteerde in verlaagde plasmaspiegels van raltegravir. Gelijktijdige toediening van ISENTRESS met aluminium- en/of magnesiumbevattende antacida wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Rifampicine
Wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening van ISENTRESS met krachtige inductoren van uridinedifosfoglucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (bijv. rifampicine). Rifampicine verlaagt de plasmaspiegels van raltegravir; de impact op de werkzaamheid van raltegravir is niet bekend. Als gelijktijdige toediening met rifampicine echter niet kan worden vermeden, kan een verdubbeling van de dosis ISENTRESS bij volwassenen worden overwogen. Er zijn geen gegevens die de gelijktijdige toediening van ISENTRESS met rifampicine bij patiënten jonger dan 18 jaar begeleiden. leeftijd (zie rubriek 4.5).
Myopathie en rabdomyolyse
Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Wees voorzichtig bij patiënten die in het verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of die predisponerende aandoeningen hebben, waaronder andere geneesmiddelen die verband houden met deze aandoeningen (zie rubriek 4.8).
Ernstige huid- en overgevoeligheidsreacties
Ernstige, levensbedreigende en fatale huidreacties zijn gemeld bij patiënten die ISENTRESS kregen, in de meeste gevallen gelijktijdig met andere geneesmiddelen die met deze reacties in verband worden gebracht. Deze omvatten gevallen van Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse. Overgevoeligheidsreacties die worden gekenmerkt door huiduitslag, systemische symptomen en soms orgaandisfunctie, waaronder leverfalen, zijn ook gemeld. Beëindig de behandeling met ISENTRESS en andere vermoedelijke middelen onmiddellijk als zich tekenen of symptomen van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties voordoen (inclusief, maar niet beperkt tot, ernstige huiduitslag of uitslag gepaard gaande met koorts, algemene malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren , orale laesies, conjunctivitis, gezichtsoedeem, hepatitis, eosinofilie, angio-oedeem). De klinische status, inclusief leveraminotransferase, moet worden gecontroleerd en een geschikte therapie moet worden ingesteld. Vertraging bij het stoppen van de behandeling met ISENTRESS of andere verdachte middelen na het begin van een ernstige huiduitslag kan leiden tot een levensbedreigende reactie.
Uitslag
Huiduitslag kwam vaker voor bij eerder behandelde patiënten die ISENTRESS en darunavir kregen toegediend dan bij patiënten die ISENTRESS zonder darunavir of darunavir zonder ISENTRESS kregen (zie rubriek 4.8).
fructose
ISENTRESS kauwtabletten bevatten fructose en sorbitol. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Opleiding in vitro geven aan dat raltegravir geen substraat is van cytochroom P450 (CYP)-enzymen, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A-enzymen niet remt, CYP3A4 niet induceert en het op P-gebaseerde transport niet remt. raltegravir zal naar verwachting de farmacokinetiek van geneesmiddelen die substraten zijn van deze enzymen of P-glycoproteïne niet veranderen.
Op basis van onderzoeken in vitro En in vivoraltegravir wordt voornamelijk geëlimineerd via de UGT1A1-gemedieerde glucuronideringsroute.
Hoewel de studies in vitro erop wijzen dat raltegravir geen remmer is van UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 en 2B7, heeft een klinisch onderzoek gesuggereerd dat gedeeltelijke remming van UGT1A1 zou kunnen optreden in vivo gebaseerd op de waargenomen effecten op de bilirubineglucuronidering. Bij geneesmiddelinteracties lijkt de omvang van dit effect echter niet van klinische relevantie te zijn.
Er werd een aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit in de farmacokinetiek van raltegravir waargenomen. De volgende informatie over geneesmiddelinteracties is gebaseerd op geometrische gemiddelde waarden; het effect bij de individuele patiënt kan niet nauwkeurig worden voorspeld.
Effect van raltegravir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In interactiestudies had raltegravir geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van etravirine, maraviroc, tenofovir, hormonale anticonceptiva, methadon, midazolam of boceprevir.
In sommige onderzoeken resulteerde gelijktijdige toediening van ISENTRESS met darunavir in een bescheiden verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir; het mechanisme van dit effect is onbekend. Het effect van raltegravir op de plasmaconcentraties van darunavir lijkt echter niet klinisch significant te zijn.
Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van raltegravir
Aangezien raltegravir voornamelijk via UGT1A1 wordt gemetaboliseerd, is voorzichtigheid geboden wanneer ISENTRESS gelijktijdig wordt toegediend met krachtige inductoren van UGT1A1 (bijv. rifampicine). Rifampicine verlaagt de plasmaspiegels van raltegravir; de impact op de werkzaamheid van raltegravir is niet bekend.Als gelijktijdige toediening met rifampicine echter niet kan worden vermeden, kan een verdubbeling van de dosis ISENTRESS bij volwassenen worden overwogen.Er zijn geen gegevens die de gelijktijdige toediening van ISENTRESS met rifampicine bij patiënten van minder dan 18 jaar oud (zie rubriek 4.4) De impact van andere krachtige inductoren van geneesmiddelmetaboliserende enzymen, zoals fenytoïne en fenobarbital, op UGT1A1 is onbekend Minder krachtige inductoren (bijv. efavirenz, nevirapine, etravirine, rifabutine, glucocorticoïden, sint-janskruid wort, pioglitazon) kan worden gebruikt met de aanbevolen dosis ISENTRESS.
Gelijktijdige toediening van ISENTRESS met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige remmers van UGT1A1 zijn (bijv. atazanavir) kan de plasmaspiegels van raltegravir verhogen. Minder krachtige UGT1A1-remmers (bijv. indinavir, saquinavir) kunnen ook de plasmaspiegels van raltegravir verhogen, maar in mindere mate dan atazanavir. Bovendien kan tenofovir de plasmaspiegels van raltegravir verhogen, maar het mechanisme waardoor dit effect optreedt, is niet bekend (zie tabel 3). In klinische onderzoeken nam een aanzienlijk deel van de patiënten atazanavir en/of tenofovir, beide middelen die verhogingen van de plasmaspiegels van raltegravir veroorzaken, binnen de geoptimaliseerde achtergrondregimes. Het veiligheidsprofiel bij patiënten die atazanavir en/of tenofovir gebruikten was over het algemeen vergelijkbaar met de veiligheidsprofiel van patiënten die deze middelen niet hebben gekregen, daarom is geen dosisaanpassing vereist.
Gelijktijdige toediening van ISENTRESS met antacida die tweewaardige metaalkationen bevatten, kan de absorptie van raltegravir door chelatie verminderen, wat resulteert in verlaagde plasmaspiegels van raltegravir Inname van een antacidum dat aluminium en magnesium bevat binnen 6 uur na toediening van ISENTRESS verminderde de plasmaspiegels van raltegravir aanzienlijk. Daarom wordt gelijktijdige toediening van ISENTRESS met aluminium- en/of magnesiumbevattende antacida niet aanbevolen. Gelijktijdige toediening van ISENTRESS met een calciumcarbonaatbevattend antacidum verlaagde de plasmaspiegels van raltegravir; deze interactie wordt echter niet als klinisch significant beschouwd. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig wanneer ISENTRESS gelijktijdig wordt toegediend met calciumcarbonaatbevattende antacida.
Gelijktijdige toediening van ISENTRESS met andere middelen die de pH van de maag verhogen (bijv. omeprazol en famotidine) kan de absorptiesnelheid van raltegravir verhogen en resulteren in verhoogde plasmaspiegels van raltegravir (zie tabel 3). In de fase III-onderzoeken waren de veiligheidsprofielen in de subgroep van patiënten die protonpompremmers of H2-antagonisten gebruikten vergelijkbaar met die welke deze antacida niet gebruikten. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig bij het gebruik van protonpompremmers of H2-antagonisten.
Alle interactiestudies werden uitgevoerd bij volwassenen.
tafel 3
Farmacokinetische interactiegegevens bij volwassenen
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van raltegravir bij zwangere vrouwen Dieronderzoek heeft reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3) Het potentiële risico voor mensen is niet bekend. ISENTRESS mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Zwangerschapsregistratie met antiretrovirale middelen
Om de maternale-foetale uitkomsten te controleren van patiënten die tijdens de zwangerschap onbedoeld met ISENTRESS werden behandeld, werd een zwangerschapsregistratie opgesteld van patiënten die antiretrovirale therapie kregen.Artsen wordt geadviseerd om patiënten in dit register te registreren.
Als algemene regel geldt dat bij het besluit om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van HIV-infectie bij zwangere vrouwen en bijgevolg om het risico van verticale overdracht van HIV op de pasgeborene te verminderen, diergegevens in overweging moeten worden genomen, evenals de klinische ervaring bij zwangere vrouwen in om de veiligheid voor de foetus te karakteriseren.
Voedertijd
Het is niet bekend of raltegravir wordt uitgescheiden in de moedermelk. Raltegravir wordt echter uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Bij ratten waren bij een maternale dosis van 600 mg/kg/dag de gemiddelde concentraties van de werkzame stof in melk ongeveer 3 keer hoger dan die in maternale plasma. Borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met ISENTRESS.Als algemene regel wordt aanbevolen dat met hiv geïnfecteerde moeders hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er werd geen effect op de vruchtbaarheid waargenomen bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij doses tot 600 mg/kg/dag, wat resulteerde in een blootstelling die driemaal zo hoog was als de blootstelling bij de aanbevolen dosis voor de mens.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Duizeligheid is gemeld bij sommige patiënten tijdens behandeling met regimes waaronder ISENTRESS. Duizeligheid kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden (zie rubriek 4.8).
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel van ISENTRESS was gebaseerd op gepoolde veiligheidsgegevens van twee klinische fase III-onderzoeken bij eerder behandelde volwassen patiënten en één klinisch fase III-onderzoek bij niet eerder behandelde volwassen patiënten. De meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling waren hoofdpijn en misselijkheid die optraden met een frequentie van 5% of meer. De meest gemelde ernstige bijwerking was het immuunreconstitutiesyndroom.
Bij eerder behandelde patiënten werd in de twee gerandomiseerde klinische onderzoeken de aanbevolen dosis van 400 mg tweemaal daags gebruikt in combinatie met geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) bij 462 patiënten, vergeleken met 237 patiënten die placebo kregen in combinatie met de OBT. Tijdens dubbelblinde behandeling was de totale follow-up 708 patiëntjaren in de groep die ISENTRESS 400 mg tweemaal daags kreeg en 244 patiëntjaren in de placebogroep.
Bij therapienaïeve patiënten werd in het multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, actief-gecontroleerde klinische onderzoek de aanbevolen dosis van 400 mg tweemaal daags in combinatie met een vaste dosis emtricitabine 200 mg (+) tenofovir 245 mg bij 281 patiënten gebruikt, vergeleken met 282 patiënten die efavirenz (EFV) 600 mg (voor het slapengaan) in combinatie met emtricitabine (+) tenofovir gebruikten. Tijdens dubbelblinde behandeling was de totale follow-up 1104 patiëntjaren in de groep die ISENTRESS 400 mg tweemaal daags kreeg en 1036 patiëntjaren in de groep die efavirenz 600 mg kreeg voor het slapengaan.
In de gepoolde analyse van eerder behandelde patiënten was het percentage stopzettingen vanwege bijwerkingen 3,9% bij patiënten die ISENTRESS + OBT kregen en 4,6% bij patiënten die placebo + OBT kregen. Het percentage stopzettingen bij niet eerder behandelde patiënten vanwege bijwerkingen was 5,0% bij patiënten die ISENTRESS + emtricitabine (+) tenofovir kregen en 10,0% bij patiënten die efavirenz + emtricitabine (+) tenofovir kregen.
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen die door onderzoekers worden beschouwd als causaal gerelateerd aan ISENTRESS (alleen of in combinatie met andere ART) worden hieronder opgesomd per systeem/orgaanklasse. Frequenties worden gedefinieerd als gebruikelijk (≥1 / 100,
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Er zijn gevallen van kanker gemeld bij eerder behandelde en nog niet eerder behandelde patiënten bij wie ISENTRESS werd gestart in combinatie met andere antiretrovirale middelen. De typen en incidenties van de specifieke maligniteiten waren die welke werden verwacht bij de populatie met ernstige immunodeficiëntie. Het risico op het ontwikkelen van kanker in deze onderzoeken was vergelijkbaar in zowel de ISENTRESS- als de vergelijkingsgroep.
Graad 2-4 veranderingen in creatinekinase laboratoriumwaarden zijn waargenomen bij proefpersonen die met ISENTRESS werden behandeld. Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Wees voorzichtig bij patiënten die in het verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of die predisponerende aandoeningen hebben, waaronder andere geneesmiddelen die verband houden met deze aandoeningen (zie rubriek 4.4).
Gevallen van osteonecrose zijn voornamelijk gemeld bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, gevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan gecombineerde antiretrovirale therapie (CART). De frequentie is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt ingesteld, kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of resterende opportunistische infecties optreden. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) zijn ook gemeld; de geregistreerde tijd tot aanvang is echter meer variabel en deze voorvallen kunnen zelfs vele maanden na aanvang van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Er is ten minste één ernstig geval opgetreden voor elk van de volgende klinische bijwerkingen: genitale herpes, anemie, immuunreconstitutiesyndroom, depressie, psychische stoornis, zelfmoordpoging, gastritis, hepatitis, nierfalen, accidentele overdosering.
In klinische onderzoeken bij eerder behandelde patiënten werd huiduitslag, ongeacht de causaliteit, vaker waargenomen met ISENTRESS en darunavir-bevattende regimes dan met ISENTRESS-bevattende regimes zonder darunavir of darunavir zonder ISENTRESS.De voor blootstelling gecorrigeerde incidentie van huiduitslag (van alle causaliteiten) was respectievelijk 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren (PYR); en voor geneesmiddelgerelateerde uitslag waren respectievelijk 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 patiëntjaren De in klinische onderzoeken waargenomen uitslag was licht tot matig van ernst en veroorzaakte geen ziekte stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Patiënten met gelijktijdige infectie met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus
In fase III-onderzoeken werden eerder behandelde patiënten (N = 114/699 of 16%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) en niet eerder behandelde patiënten (N = 34/563 of 6%) ; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV + HCV = 0,2%) met actieve chronische (maar niet acute) co-infectie van hepatitis B en/of hepatitis C werden opgenomen in de inschrijving, op voorwaarde dat baselinewaarden van leverfunctietesten waren niet meer dan 5 keer hoger dan de bovengrens van normaal Over het algemeen was het veiligheidsprofiel van ISENTRESS bij patiënten met een co-infectie met hepatitis B- en/of hepatitis C-virussen vergelijkbaar met dat van patiënten zonder hepatitis B en/of of gelijktijdige infectie met het hepatitis C-virus, hoewel de frequentie van AST- en ALT-afwijkingen in beide behandelingsgroepen relatief hoger was in de subgroep C met gelijktijdige infectie met hepatitis B en/of hepatitis C. Na 96 weken, bij patiënten met behandelingservaring Graad 2 of grotere veranderingen in laboratoriumwaarden van AST, ALT of bil Totaal irubine, indicatief voor een verslechtering vanaf baseline, trad op bij respectievelijk 29%, 34% en 13% van de met ISENTRESS behandelde personen met een gelijktijdige infectie, vergeleken met 11%, 10% en 9% van alle andere met ISENTRESS behandelde personen. Na 240 weken bij behandelingsnaïeve patiënten traden laboratoriumveranderingen van graad 2 of hoger op in ASAT, ALAT of totaal bilirubine, indicatief voor graad verslechtering vanaf baseline, bij respectievelijk 22%, 44% en 17% van de patiënten. behandeld met ISENTRESS vergeleken met 13%, 13% en 5% van alle andere patiënten die met ISENTRESS werden behandeld.
De volgende bijwerkingen werden vastgesteld via postmarketingsurveillance, maar werden niet gerapporteerd als geneesmiddelgerelateerd in gerandomiseerde, gecontroleerde klinische fase III-onderzoeken (protocollen 018, 019 en 021): trombocytopenie, zelfmoordgedachten, suïcidaal gedrag (vooral bij patiënten met een reeds bestaande voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen), leverfalen, Stevens-Johnson-syndroom, geneesmiddeluitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), rabdomyolyse.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar
In IMPAACT P1066 is raltegravir in combinatie met andere antiretrovirale middelen onderzocht bij 126 met hiv-1 geïnfecteerde kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar met antiretrovirale behandelingservaring (zie rubrieken 5.1 en 5.2).Van de 126 patiënten kregen 96 de aanbevolen dosis van ISENTRESS.
Bij deze 96 kinderen en adolescenten waren de frequentie, het type en de ernst van geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen tot week 48 vergelijkbaar met die bij volwassenen.
Eén patiënt had psychomotorische hyperactiviteit, abnormaal gedrag en slapeloosheid, geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen van graad 3; één patiënt had een ernstige graad 2 geneesmiddelgerelateerde allergische uitslag.
Eén patiënt had geneesmiddelgerelateerde laboratoriumafwijkingen, graad 4 AST en graad 3 ALT, die als ernstig werden beschouwd.
Zuigelingen en kinderen van 4 weken tot jonger dan 2 jaar
In IMPAACT P1066 werd raltegravir in combinatie met andere antiretrovirale middelen ook onderzocht bij 26 met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen en kinderen in de leeftijd van ten minste 4 weken en jonger dan 2 jaar (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Bij deze 26 zuigelingen en kinderen waren de frequentie, het type en de ernst van geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen tot week 48 vergelijkbaar met die bij volwassenen.
Eén patiënt ontwikkelde ernstige geneesmiddelgerelateerde allergische uitslag van graad 3, wat leidde tot stopzetting van de behandeling.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Italiaanse Geneesmiddelenbureau. , website: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosis ISENTRESS.
In het geval van een overdosis is het redelijk om algemene ondersteunende maatregelen te nemen, bijv. verwijder niet-geabsorbeerd materiaal uit het maagdarmkanaal, controleer de patiënt klinisch (inclusief een ECG-spoor) en stel zo nodig ondersteunende zorg in. Opgemerkt moet worden dat raltegravir voorkomt als kaliumzout voor klinisch gebruik De dialyseerbaarheid van raltegravir is niet bekend.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, overige antivirale middelen.
ATC-code: J05AX08.
Werkingsmechanisme
Raltegravir is een remmer van de activiteit van streng overdracht integrase actief tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1). Raltegravir remt de katalytische activiteit van integrase, een hiv-gecodeerd enzym dat nodig is voor virale replicatie. Remming van integrase voorkomt covalente insertie of integratie van het hiv-genoom in het genoom van de gastheercel. virale deeltjes, daarom voorkomt de remming van integratie de verspreiding van virale infectie.
Antivirale activiteit in vitro
Raltegravir in concentraties van 31 ± 20 nM resulteerde in 95% remming (IC95) van hiv-1-replicatie (vergeleken met een met virus geïnfecteerde, onbehandelde kweek) in kweken van menselijke T-lymfoïde cellen die waren geïnfecteerd met een cellijn H9IIIB-variant van aangepast hiv -1 Bovendien remde raltegravir de virale replicatie in gekweekte, door mitogeen geactiveerde menselijke mononucleaire cellen uit perifeer bloed die waren geïnfecteerd met verschillende primaire klinische hiv-1-isolaten, waaronder isolaten van 5 niet-subtypes B en isolaten die resistent zijn tegen reverse-transcriptaseremmers en proteaseremmers. In een infectietest met één cyclus remde raltegravir de infectie van 23 hiv-isolaten die 5 niet-B-subtypen vertegenwoordigen en 5 circulerende recombinante vormen met een variabele IC50 van 5 tot 12 nM.
Weerstand
De meeste virussen die werden geïsoleerd uit patiënten die niet op raltegravir reageerden, hadden een hoge mate van resistentie tegen raltegravir, wat verwijst naar het optreden van twee of meer mutaties. De meeste hadden een sleutelmutatie op aminozuur 155 (N155 gemodificeerd naar H), aminozuur 148 (Q148 gemodificeerd naar H, K of R) of aminozuur 143 (Y143 gemodificeerd naar H, C of R), samen met een of meer aanvullende integrase-mutaties (bijv. L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Belangrijke mutaties verminderen de virale gevoeligheid voor raltegravir en de toevoeging van andere mutaties leidt tot een verdere afname van de gevoeligheid voor raltegravir Factoren die de kans op het ontwikkelen van resistentie verminderden, waren onder meer een lagere virale belasting bij aanvang en het gebruik van andere actieve antiretrovirale middelen. Mutaties die resistentie tegen raltegravir verlenen, verlenen doorgaans ook resistentie tegen de activiteitsremmer streng overdracht mutaties in aminozuur 143 geven een grotere resistentie tegen raltegravir dan elvitegravir en de E92Q-mutatie geeft een grotere resistentie tegen elvitegravir dan raltegravir. Virussen met een mutatie op aminozuur 148, samen met een of meer mutaties die resulteren in resistentie tegen raltegravir, kunnen ook klinisch significante resistentie tegen dolutegravir hebben.
Klinische ervaring
Bewijs voor de werkzaamheid van ISENTRESS was gebaseerd op gegevensanalyse van twee 96 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken (BENCHMRK 1 en BENCHMRK 2, protocollen 018 en 019) bij volwassen patiënten die geïnfecteerd waren met hiv-1 antiretrovirale behandeling ervaring en gegevensanalyse van een 240 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, actief-gecontroleerde studie (STARTMRK, Protocol 021) bij met HIV-1 geïnfecteerde volwassen patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale behandeling waren behandeld.
effectiviteit
Behandeling-ervaren volwassen patiënten
De veiligheid en antiretrovirale activiteit van ISENTRESS 400 mg tweemaal daags versus placebo in combinatie met geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) werd geëvalueerd met BENCHMRK 1 en BENCHMRK 2 (multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken). patiënten van 16 jaar of ouder met gedocumenteerde resistentie tegen ten minste één geneesmiddel uit elk van de 3 antiretrovirale therapieklassen (NRTI's, NNRTI's, PI's) Voorafgaand aan randomisatie werd OBT door de onderzoeker vastgesteld op basis van de geschiedenis van eerdere uitgevoerde behandelingen door de patiënt, evenals op de baseline genotypische en fenotypische virale resistentietests.
De demografische gegevens van patiënten (geslacht, leeftijd en ras) en baselinekenmerken waren vergelijkbaar tussen de twee groepen die ISENTRESS 400 mg tweemaal daags en placebo kregen. Patiënten waren eerder blootgesteld aan mediaan 12 antiretrovirale behandelingen gedurende een mediane duur van 10 jaar. Een mediaan aantal van 4 ART werd gebruikt in de OBT.
Resultaten van de analyse na 48 weken en na 96 weken
De duurzame resultaten (in week 48 en week 96) van patiënten die werden behandeld met de aanbevolen dosis ISENTRESS 400 mg tweemaal daags uit de algemeen geëvalueerde BENCHMRK 1- en BENCHMRK 2-onderzoeken worden weergegeven in Tabel 4.
Tabel 4
Werkzaamheidsresultaten in week 48 en 96
† Het niet voltooien wordt als falen beschouwd: patiënten die de behandeling voortijdig stopten, werden vervolgens als falen geregistreerd. Het percentage patiënten dat reageerde op de therapie met een betrouwbaarheidsinterval van 95% wordt vermeld.
‡ Bij de analyse voor prognostische factoren is de aanpak toegepast bij virologisch falen overdragen voor baseline-carry-forward-percentages.
§ De genotypische gevoeligheidsscore (GSS) werd gedefinieerd als het totale aantal orale ART's aanwezig in de geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) waarvoor het "virale isolaat van de patiënt genotypische gevoeligheid vertoonde op basis van de genotypische resistentietest. L" gebruik van enfuvirtide in de OBT-setting bij patiënten die nog niet eerder met enfuvirtide waren behandeld, werd geteld als een actief OBT-geneesmiddel. Evenzo werd het gebruik van darunavir in de OBT-setting bij darunavir-naïeve patiënten geteld als een actief medicijn in de OBT.
Raltegravir verkreeg virologische responsen (met behulp van de Not Completed = Failure-benadering) van hiv-RNA
Overschakelen naar raltegravir
SWITCHMRK-onderzoeken 1 en 2 (protocollen 032 en 033) evalueerden met hiv geïnfecteerde patiënten die suppressieve therapie kregen (hiv-RNA-screening; stabiel regime > 3 maanden) met lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletten tweemaal daags plus ten minste 2 nucleoside reverse transcriptaseremmers en 1:1 gerandomiseerd om door te gaan met lopinavir (+) ritonavir 2 tabletten tweemaal daags (respectievelijk n = 174 en n = 178) of lopinavir (+) ritonavir te vervangen door raltegravir 400 mg tweemaal daags (n = 174 en n = 176, respectievelijk). Patiënten met een voorgeschiedenis van virologisch falen werden niet uitgesloten en het aantal eerdere antiretrovirale therapieën was niet beperkt.
Deze onderzoeken werden afgesloten na de primaire werkzaamheidsanalyse in week 24, omdat ze geen non-inferioriteit van raltegravir aan lopinavir (+) ritonavir aantoonden. In beide onderzoeken in week 24 werd de onderdrukking van hiv-RNA bij minder dan 50 kopieën/ml gehandhaafd in 84,4% van de patiënten in de raltegravir-groep vergeleken met 90,6% van de patiënten in de lopinavir (+) ritonavir-groep (bij gebruik van de niet voltooid = falen-benadering) Zie rubriek 4.4 met betrekking tot de noodzaak om raltegravir samen met twee andere werkzame stoffen toe te dienen.
Behandelingsnaïeve volwassen patiënten
STARTMRK (multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd onderzoek) evalueerde het veiligheidsprofiel en de antiretrovirale activiteit van ISENTRESS 400 mg tweemaal daags in vergelijking met behandeling met efavirenz 600 mg ingenomen voor het slapengaan, in combinatie met emtricitabine (+) tenofovir, in niet eerder behandelde hiv-geïnfecteerde patiënten met hiv-RNA > 5.000 kopieën/ml Randomisatie werd gestratificeerd op hiv-RNA-waarden (≤50.000 kopieën/ml; en > 50.000 kopieën/ml) en een hepatitis B- of C-test (positief of negatief).
De demografische gegevens van patiënten (geslacht, leeftijd en ras) en baselinekenmerken waren vergelijkbaar tussen de ISENTRESS 400 mg tweemaal daags groep en de efavirenz 600 mg voor het slapengaan groep.
Resultaten van de analyse bij 48 weken en bij 240 weken
Vergeleken met het primaire werkzaamheidseindpunt, was het percentage (%) patiënten dat hiv-RNA-waarden bereikte
Tabel 5
Werkzaamheidsresultaten in week 48 en 240
† Het niet voltooien wordt als falen beschouwd: patiënten die de behandeling voortijdig stopten, werden dienovereenkomstig als falen beschouwd. Het percentage patiënten dat reageerde op de therapie met een betrouwbaarheidsinterval van 95% wordt vermeld.
‡ Bij de analyse voor prognostische factoren is de aanpak toegepast bij virologisch falen overdragen voor baseline-carry-forward-percentages.
Toelichting: De analyse is gebaseerd op alle beschikbare gegevens.
ISENTRESS en efavirenz werden toegediend met emtricitabine (+) tenofovir.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar
IMPAACT P1066 is een multicenter open-label fase I/II-onderzoek om het farmacokinetische profiel, de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van raltegravir bij met hiv geïnfecteerde kinderen te evalueren. 126 kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar namen deel aan dit onderzoek. behandelingservaring Patiënten werden gestratificeerd naar leeftijd, waarbij eerst adolescenten werden ingeschreven en daarna jongere kinderen Patiënten kregen ofwel de 400 mg-tabletformulering (6 tot 18 jaar) of de kauwtabletformulering (2 tot jonger dan 12 jaar) Raltegravir werd toegediend met een geoptimaliseerd achtergrondregime.
De beginfase van dosis vinden het omvatte een intensieve farmacokinetische evaluatie. Dosisselectie was gebaseerd op het bereiken van raltegravir plasmablootstelling en dalconcentratie vergelijkbaar met die waargenomen bij volwassenen, en een acceptabel veiligheidsprofiel op korte termijn.Na dosisselectie werden extra patiënten geïncludeerd voor een langetermijnevaluatie van veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid. 126 patiënten, 96 kregen de aanbevolen dosis ISENTRESS (zie rubriek 4.2).
Tabel 6
Basislijnkenmerken en werkzaamheidsresultaten in week 24 en 48 van IMPAACT-onderzoek P1066 (2 tot 18 jaar oud)
Zuigelingen en kinderen van 4 weken tot jonger dan 2 jaar
In het IMPAACT P1066-onderzoek werden met hiv geïnfecteerde zuigelingen en kinderen in de leeftijd van ten minste 4 weken tot jonger dan 2 jaar die eerder werden behandeld met profylactische antiretrovirale therapie om overdracht van moeder op kind (PMTCT) te voorkomen en/of als antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van hiv-infectie Raltegravir werd toegediend in de granulaatformulering voor orale suspensie, onafhankelijk van voedselinname, in combinatie met een geoptimaliseerde achtergrondtherapie met lopinavir plus ritonavir bij tweederde van de patiënten.
Tabel 7
Basislijnkenmerken en werkzaamheidsresultaten in week 24 en 48 van IMPAACT P1066 (4 weken tot jonger dan 2 jaar)
* Eén patiënt had een mutatie op positie 155.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ISENTRESS in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Raltegravir wordt snel geabsorbeerd, met een Tmax van ongeveer 3 uur na een dosis, zoals aangetoond bij gezonde vrijwilligers die enkelvoudige orale doses raltegravir in nuchtere toestand hebben ingenomen. De AUC en Cmax van raltegravir verhogen de dosis proportioneel over een periode van één bereik dosis van 100 mg tot 1600 mg. De C12 h neemt evenredig met de dosis toe in het bereik van a bereik dosisbereik van 100 mg tot 800 mg, en neemt iets minder toe dan een dosisproportionele verhoging over het dosisbereik van 100 mg tot 1.600 mg Dosisproportionaliteit is niet vastgesteld bij patiënten.
Met een tweemaal daagse doseringsformulering wordt de evenwichtstoestand van de farmacokinetiek snel bereikt, binnen ongeveer de eerste 2 dagen van de behandeling. AUC en Cmax vertonen weinig of geen accumulatie, terwijl er in C12 h weinig accumulatie is De absolute biologische beschikbaarheid van raltegravir is niet vastgesteld.
ISENTRESS kan met of zonder voedsel worden ingenomen. In de pilot-onderzoeken naar werkzaamheid en veiligheid bij hiv-positieve patiënten werd raltegravir met of zonder voedsel gegeven. Toediening van meerdere doses raltegravir na een matig vetrijke maaltijd veranderde de AUC niet in klinisch relevante mate, met een toename van 13% ten opzichte van inname op de nuchtere maag. De C12 uur van raltegravir was 66% hoger en de Cmax was 5% hoger na een matig vetrijke maaltijd dan bij inname op de nuchtere maag Toediening van raltegravir na een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC en Cmax ongeveer 2-voudig en verhoogde C12 uur met een factor 4,1. Toediening van raltegravir na een vetarme maaltijd verminderde de AUC en Cmax met respectievelijk 46% en 52%; de C12h bleef nagenoeg onveranderd. Wat blijkt, is dat voedsel de farmacokinetische variabiliteit vergroot ten opzichte van vasten.
Over het algemeen werd aanzienlijke variabiliteit waargenomen in de farmacokinetiek van raltegravir. Voor de C12 h waargenomen in BENCHMRK 1 en 2, is de variatiecoëfficiënt (CV) voor interindividuele variabiliteit 212%, terwijl de CV voor intra-individuele variabiliteit 122% is. Bronnen van variabiliteit kunnen verschillen in gelijktijdige inname van voedsel en medicijnen zijn.
Verdeling
Raltegravir is voor ongeveer 83% gebonden aan humane plasma-eiwitten in a bereik van concentraties van 2 tot 10 mcM.
Raltegravir passeerde bij ratten gemakkelijk de placenta, maar drong niet in detecteerbare hoeveelheden door in de hersenen.
In twee onderzoeken bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die tweemaal daags 400 mg raltegravir kregen, werd raltegravir gemakkelijk gedetecteerd in de cerebrospinale vloeistof. In de eerste studie (n = 18) was de mediane CSF-concentratie 5,8% (bereik 1 tot 53,5%) van de overeenkomstige plasmaconcentratie.In de tweede studie (n = 16) was de mediane CSF-concentratie 3% (bereik 1 tot 61%) van de overeenkomstige plasmaconcentratie. Deze mediane verhoudingen zijn ongeveer 3 tot 6 keer lager dan de vrije fractie van raltegravir in plasma.
Biotransformatie en uitscheiding
De schijnbare terminale halfwaardetijd van raltegravir is ongeveer 9 uur met een kortere fase Halfwaardetijd (ongeveer 1 uur) die het grootste deel van de AUC uitmaakt Na toediening van een orale dosis radioactief gelabeld raltegravir, werden ongeveer 51% en 32% van de de dosis werd uitgescheiden in respectievelijk feces en urine.Alleen raltegravir was aanwezig in feces, waarvan het grootste deel waarschijnlijk afkomstig is van hydrolyse van raltegravir-glucuronide uitgescheiden in de gal, zoals waargenomen in preklinische onderzoeken. Twee componenten, geïdentificeerd als raltegravir en raltegravir-glucuronide, werden in de urine aangetroffen bij respectievelijk ongeveer 9% en 23% van de dosis. De belangrijkste circulerende entiteit was raltegravir en vertegenwoordigde ongeveer 70% van de totale radioactiviteit; de resterende radioactiviteit die in het plasma werd gedetecteerd, werd weergegeven door raltegravir-glucuronide. Studies met selectieve isovormen van chemische remmers en UDP-glucuronosyltransferase (UGT) tot expressie gebracht door cDNA, tonen aan dat UGT1A1 het primaire enzym is dat verantwoordelijk is voor de vorming van raltegravir-glucuronide. Dit geeft aan dat het primaire mechanisme voor de klaring van raltegravir bij mensen UGT1A1-gemedieerde glucuronidering is .
Polymorfisme van UGT1A1
In een vergelijking van 30 proefpersonen met * 28 / * 28 genotype versus 27 proefpersonen met wildtype genotype, was de verhouding van geometrische gemiddelden (90% BI) van AUC 1,41 (0,96-2,09) en de verhouding van geometrische gemiddelden van C12 h was 1,91 (1,43-2,55) Een dosisaanpassing wordt niet nodig geacht bij proefpersonen met UGT1A1-activiteit vanwege genetisch polymorfisme.
Speciale populaties
Pediatrische populatie
Gebaseerd op een formuleringsvergelijkingsonderzoek bij gezonde volwassen vrijwilligers, hebben de kauwtablet en het granulaat voor orale suspensie een hogere orale biologische beschikbaarheid dan de 400 mg tablet. In dit onderzoek resulteerde toediening van de kauwtablet met een vetrijke maaltijd in een gemiddelde verlaging van de AUC van 6%, een verlaging van de Cmax van 62% en een verhoging van de C12h met 188% in vergelijking met dosering in nuchtere toestand. met een vetrijke maaltijd heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van raltegravir en de kauwtablet kan ongeacht de voedselinname worden toegediend. Het effect van voedsel op het granulaat voor orale suspensie is niet onderzocht.
Tabel 8 toont de farmacokinetische parameters voor de 400 mg tablet, kauwtablet en granulaat voor orale suspensie op basis van lichaamsgewicht.
Tabel 8: IMPAACT P1066 farmacokinetische parameters van raltegravir na toediening van de in rubriek 4.2 vermelde doses
De farmacokinetiek van raltegravir bij zuigelingen jonger dan 4 weken is niet vastgesteld.
Bejaarden
Er was geen klinisch significant effect van leeftijd op de farmacokinetiek van raltegravir in de bereik onderzochte leeftijd (19-71 jaar, met een beperkt aantal proefpersonen ouder dan 65 jaar).
Geslacht, ras en BMI
Bij volwassenen werden geen klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen gevonden die toe te schrijven zijn aan geslacht, ras of body mass index (BMI).
Nierfunctiestoornis
De renale klaring van het onveranderde geneesmiddel vertegenwoordigt een klein deel van de eliminatieroute. Bij volwassenen waren er geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek tussen patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis en gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.2). Aangezien het niet bekend is in hoeverre raltegravir kan worden gedialyseerd, dient toediening voorafgaand aan een dialysesessie te worden vermeden.
leverfunctiestoornis
Raltegravir wordt voornamelijk door glucuronidering in de lever geëlimineerd. Bij volwassenen waren er geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek tussen patiënten met een matige leverfunctiestoornis en gezonde proefpersonen. Het effect van een ernstige leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van raltegravir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische toxicologische onderzoeken, waaronder conventionele onderzoeken op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, embryo-foetale toxiciteit en juveniele toxiciteit, werden met raltegravir uitgevoerd bij muizen, ratten, honden en konijnen. Effecten bij blootstellingsniveaus die voldoende hoger zijn dan de klinische blootstellingsniveaus wijzen niet op een bijzonder risico voor de mens.
mutageniteit
Er werd geen bewijs van mutageniteit en genotoxiciteit waargenomen in de (Ames) microbiële mutagenesetests. in vitro, in alkalische elutietests in vitro voor DNA-afbraak en in onderzoeken naar chromosomale aberratie in vitro En in vivo.
kankerverwekkendheid
Een carcinogeniteitsonderzoek van raltegravir bij muizen toonde geen carcinogeen potentieel aan. Bij de hoogste doseringen, 400 mg/kg/dag bij vrouwtjes en 250 mg/kg/dag bij mannetjes, was de systemische blootstelling vergelijkbaar met die van de klinische dosis van 400 mg tweemaal daags. Bij ratten werden ze geïdentificeerd. celcarcinoom) van de neus / nasopharynx met doses van 300 en 600 mg / kg / dag bij vrouwen en 300 mg / kg / dag bij mannen. Deze tumoren kunnen het gevolg zijn van afzetting en / of aspiratie van het geneesmiddel tot het niveau van het slijmvlies membraan van de neus/nasopharynx tijdens toediening van een maagsonde en daaropvolgende chronische irritatie en ontsteking; ze hebben waarschijnlijk weinig relevantie bij klinisch gebruik Systemische blootstelling aan NOAEL was vergelijkbaar met die van de klinische dosis van 400 mg tweemaal daags. Standaard genotoxiciteitsonderzoeken voor de evaluatie van mutageniteit en clastogeniciteit waren negatief.
Embryo-foetale toxiciteit
In embryofoetale toxiciteitsstudies bij ratten en konijnen was raltegravir niet teratogeen. Een lichte toename van overtollige ribben werd waargenomen bij neonatale ratten van moeders met een blootstelling aan raltegravir van ongeveer 4,4 maal de blootstelling bij de mens bij tweemaal daags 400 mg, berekend op basis van een AUC0-24 uur. Er werden geen ontwikkelingseffecten waargenomen bij blootstellingen van 3,4 maal de menselijke blootstelling verkregen bij tweemaal daags 400 mg, berekend op basis van AUC0-24 uur (zie rubriek 4.6).Vergelijkbare gegevens werden niet waargenomen bij konijnen.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
- Hydroxypropylcellulose
- Sucralose
- Natriumsaccharine
- Natriumcitraatdihydraat
- Mannitol
- Monoammoniumglycyrrhizinaat
- Sorbitol (E420)
- Fructose
- Bananensmaak
- Sinaasappelsmaak
- Dekkend aroma
- Aspartaam (E951)
- Crospovidon, type A
- Natriumstearylfumaraat
- Magnesium stearaat
- Hypromellose 2910/6cP
- Macrogol / PEG 400
- Ethylcellulose 20 cP
- Ammoniumhydroxide
- Middellange keten triglyceriden
- Oliezuur
- Rood ijzeroxide
- Geel ijzeroxide
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
2 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houd de fles goed gesloten met het droogmiddel om het geneesmiddel tegen vocht te beschermen.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Fles van hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) met kindveilige polypropyleen sluiting, inductieafdichting en silicagel droogmiddel: 60 tabletten.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies voor verwijdering.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/07/436/004
038312043
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 20 december 2007
Datum van de meest recente verlenging: 14 mei 2014
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14 november 2016