Actieve ingrediënten: Cyclofosfamide
Endoxan Baxter 50 mg Omhulde tabletten
Endoxan Baxter 200 mg poeder voor oplossing voor injectie
Endoxan Baxter 500 mg poeder voor oplossing voor injectie
Endoxan Baxter 1 g poeder voor oplossing voor injectie
Waarom wordt Endoxan Baxter gebruikt? Waar is het voor?
FARMACOTHERAPEUTISCHE CATEGORIE
Antineoplastische, analogen van stikstofmosterd
THERAPEUTISCHE INDICATIES
Cytostatische behandeling
Contra-indicaties Wanneer Endoxan Baxter niet mag worden gebruikt
Endoxan Baxter mag niet worden gegeven aan patiënten met:
- overgevoeligheid voor de werkzame stof, zijn metabolieten of voor één van de hulpstoffen
- ernstig verminderde beenmergfunctie (vooral bij patiënten die een voorafgaande behandeling met cytotoxische middelen en/of radiotherapie hebben ondergaan),
- ontsteking van de blaas (cystitis),
- obstructie van de urinestroom,
- aanhoudende infecties,
- tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Endoxan Baxter inneemt
De risicofactoren voor cyclofosfamidetoxiciteit en hun gevolgen die in deze en andere rubrieken worden beschreven, kunnen contra-indicaties vormen als het geneesmiddel niet wordt gebruikt voor de behandeling van levensbedreigende aandoeningen. In deze situaties is een individuele beoordeling van de verwachte baten/risicoverhouding noodzakelijk.
WAARSCHUWINGEN
Nier- en urinewegtoxiciteit
- Hemorragische cystitis, pyelitis, urethritis en hematurie zijn gemeld tijdens behandeling met cyclofosfamide. Er kunnen zich ook ulceraties/necrose van de blaas, fibrose/contractuur en secundaire tumoren ontwikkelen.
- Urotoxiciteit kan stopzetting van de behandeling vereisen.
- Bij fibrose, bloeding of secundaire tumoren kan een cystectomie noodzakelijk zijn.
- Er zijn gevallen van urotoxiciteit met fatale afloop gemeld.
- Urotoxiciteit kan optreden bij zowel kortdurende als langdurige behandelingen met cyclofosfamide. Hemorragische cystitis is gemeld na een enkele dosis cyclofosfamide.
- Daaropvolgende of gelijktijdige radiotherapie of behandeling met busulfan kan het risico op door cyclofosfamide geïnduceerde hemorragische cystitis verhogen.
- Over het algemeen is cystitis aanvankelijk steriel, maar secundaire microbiële kolonisatie kan optreden.
- Voordat met de behandeling wordt begonnen, moeten efferente urinewegobstructies, cystitis en infecties worden geëlimineerd of gecorrigeerd.
- Adequate therapie met Uromitexan (INN: mesna) of sterke hydratatie kan de frequentie en ernst van blaastoxiciteit aanzienlijk verminderen.Zorg ervoor dat patiënten hun blaas regelmatig legen.
- Als cystitis geassocieerd met micro- of macrohematurie optreedt tijdens de behandeling met Endoxan Baxter, stop dan met de behandeling met Endoxan Baxter tot normalisatie. Dit gebeurt meestal enkele dagen na het stoppen met het geneesmiddel, maar cystitis kan ook aanhouden.
- In het geval van ernstige hemorragische cystitis moet de behandeling met Endoxan Baxter in het algemeen worden stopgezet.
- Cyclofosfamide is ook in verband gebracht met nefrotoxiciteit, waaronder tubulaire necrose.
- Hyponatriëmie geassocieerd met verhoogd totaal lichaamsvocht, acute waterintoxicatie en een SIADH-achtig syndroom (syndroom van onvoldoende secretie van antidiuretisch hormoon) zijn gemeld in verband met toediening van cyclofosfamide. Fatale gevolgen zijn ook gemeld.
- Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten tijdens de behandeling met Endoxan Baxter zorgvuldig worden gecontroleerd op de aanwezigheid van erytrocyten en andere tekenen van uro-/nefrotoxiciteit (zie ook "Aanbevelingen voor dosisaanpassing bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie" in rubriek "Dosis, methode en tijdstip van toediening").
Myelosuppressie, immunosuppressie, infecties
Over het algemeen moet Endoxan Baxter, net als alle andere cytostatica, met de grootste zorg worden gebruikt bij zwakke of oudere proefpersonen en bij proefpersonen die eerder radiotherapie hebben ondergaan.
Personen met een verzwakt immuunsysteem, zoals die met diabetes mellitus, chronische lever- of nierziekte, moeten ook nauwlettend worden gecontroleerd.
- Behandeling met cyclofosfamide kan myelosuppressie en significante onderdrukking van de immuunrespons veroorzaken.
- Ernstige myelosuppressie wordt verwacht, vooral bij patiënten die eerder chemotherapie en/of radiotherapie hebben ondergaan of bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
- Door cyclofosfamide geïnduceerde myelosuppressie kan leukopenie, neutropenie, trombocytopenie (geassocieerd met een hoger bloedingsrisico) en bloedarmoede veroorzaken.
- Ernstige immunosuppressie heeft geleid tot ernstige, soms dodelijke infecties. Sepsis en septische shock zijn ook gemeld. Infecties gemeld met cyclofosfamide omvatten zowel longontsteking als andere infecties van bacteriële, schimmel-, virale, protozoaire en parasitaire oorsprong.
- Latente infecties kunnen opnieuw worden geactiveerd. Reactivering is gemeld voor verschillende infecties van bacteriële, schimmel-, virale, protozoaire en parasitaire oorsprong.
- Infecties moeten adequaat worden behandeld.
- Naar goeddunken van de behandelend arts kan in sommige gevallen van neutropenie antimicrobiële profylaxe geïndiceerd zijn.
- In geval van neutropenische koorts en/of leukopenie moeten profylaxe antibiotica en/of antischimmelmiddelen worden toegediend.
- Indien nodig moet cyclofosfamide met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstige beenmergfunctiestoornissen en bij patiënten met ernstige immunosuppressie.
- Behandeling met cyclofosfamide is mogelijk niet geïndiceerd of moet worden gestaakt of de dosering moet worden verlaagd bij patiënten die een ernstige infectie hebben of ontwikkelen.
- Theoretisch is de afname van het aantal perifere bloedcellen en bloedplaatjes en de tijd die nodig is voor herstel groter naarmate de dosering hoger is.
- Het laagste aantal leukocyten en bloedplaatjes treedt meestal één tot twee weken na de start van de behandeling op.Het beenmerg herstelt relatief snel en de bloedwaarden normaliseren normaal na ongeveer 20 dagen.
- Daarom is het raadzaam dat alle patiënten tijdens de behandeling een zorgvuldige hematologische controle uitvoeren en regelmatig bloedtellingen uitvoeren. o Voorafgaand aan elke toediening en met passende tussenpozen, zo nodig elke dag, moeten het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes en de hemoglobinewaarden worden gecontroleerd. o Leukocytencontroles moeten regelmatig worden uitgevoerd tijdens de behandeling, met tussenpozen van 5-7 dagen bij het begin van de behandeling en om de 2 dagen als de telling onder 3000/mm3 daalt (zie ook de paragraaf "Dosis, wijze en tijdstip van toediening" ).
- Tenzij strikt noodzakelijk, mag Endoxan Baxter niet worden toegediend aan patiënten met een aantal witte bloedcellen van minder dan 2500 / µl en/of een aantal bloedplaatjes van minder dan 50.000 / µl.
- Regelmatige controle van het urinesediment wordt ook aanbevolen op de aanwezigheid van erytrocyten.
Cardiotoxiciteit, gebruik bij patiënten met hartaandoeningen
- Myocarditis en myopicarditis zijn gemeld tijdens behandeling met cyclofosfamide, die gepaard kunnen gaan met significante pericardiale effusie en harttamponnade en hebben geleid tot ernstig, soms fataal, congestief hartfalen.
- Histopathologisch onderzoek toonde voornamelijk hemorragische myocarditis en hemopericardium trad op als secundair effect op hemorragische myocarditis en myocardnecrose.
- Acute cardiale toxiciteit werd waargenomen bij een enkele dosis van minder dan 20 mg/kg cyclofosfamide.
- Na blootstelling aan behandelingsregimes, waaronder cyclofosfamide, zijn supraventriculaire aritmieën (inclusief atriale fibrillatie en flutter) evenals ventriculaire aritmieën (inclusief ernstige QT-verlengingen geassocieerd met ventriculaire tachyaritmie) gemeld bij patiënten met of zonder andere symptomen van cardiotoxiciteit.
- Het is aangetoond dat het gebruik van hoge doses cyclofosfamide bij patiënten van hoge leeftijd en bij patiënten die eerder radiotherapie van het hartgebied en/of gelijktijdige behandeling met antracyclines en pentostatine of andere cardiotoxische middelen hadden ondergaan (zie rubriek 4.5). kan het cardiotoxische effect van Endoxan Baxter versterken. In dit verband zal het nodig zijn om regelmatig een elektrolytencontrole te ondergaan en bijzondere aandacht te besteden aan patiënten met een "geschiedenis van hartaandoeningen".
Pulmonale toxiciteit
- Pneumonie en longfibrose zijn gelijktijdig met of na behandeling met cyclofosfamide gemeld. Pulmonale veno-occlusieve ziekten en andere vormen van pulmonale toxiciteit zijn ook gemeld. Er is melding gemaakt van pulmonale toxiciteit die leidt tot respiratoire insufficiëntie.
- Hoewel de incidentie van cyclofosfamide-geassocieerde longtoxiciteit laag is, is de prognose voor getroffen patiënten slecht.
- Een laat begin van pneumonie (meer dan 6 maanden na aanvang van de behandeling met cyclofosfamide) lijkt geassocieerd te zijn met een bijzonder hoge mortaliteit. Longontsteking kan ook jaren na behandeling met cyclofosfamide ontstaan.
- Acute pulmonale toxiciteit is gemeld na een enkele dosis cyclofosfamide.
secundaire tumoren
- Net als bij cytostatische therapie in het algemeen, brengt behandeling met cyclofosfamide ook het risico met zich mee van secundaire tumoren en hun voorlopers als late gevolgen.
- Verhoogt het risico op het ontwikkelen van urinewegcarcinoom en op myelodysplastische veranderingen die gedeeltelijk overgaan in acute leukemie. Andere vormen van kanker die zijn gemeld na het gebruik van cyclofosfamide- of cyclofosfamidebehandelingen zijn onder meer lymfoom, schildklierkanker en sarcomen.
- In sommige gevallen ontwikkelde de secundaire kanker zich enkele jaren nadat de behandeling met cyclofosfamide was beëindigd. Tumoren zijn ook gemeld na blootstelling in de baarmoeder.
- Het risico op blaaskanker kan aanzienlijk worden verminderd door hemorragische cystitis te voorkomen.
Veno-occlusieve pathologie van de lever
- Veno-occlusieve leverziekte (VOLD) is gemeld bij patiënten die cyclofosfamide kregen.
- .. Cytoreductieve behandeling ter voorbereiding op beenmergtransplantatie, die bestaat uit cyclofosfamide in combinatie met integrale bestraling, busulfan of andere middelen, is geïdentificeerd als de belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van VOLD (zie rubriek 4.5). Na cytoreductieve therapie ontwikkelt het klinische syndroom zich klinisch 1 tot 2 weken na transplantatie en wordt het gekenmerkt door snelle gewichtstoename, pijnlijke hepatomegalie, ascites en hyperbilirubinemie/geelzucht.
- De geleidelijke ontwikkeling van VOLD is echter gemeld bij patiënten die langdurig werden behandeld met een lage dosis immunosuppressieve doses cyclofosfamide.
- Als complicatie van VOLD kunnen hepatorenaal syndroom en multi-orgaanfalen ontstaan. Er is een fatale afloop gemeld voor cyclofosfamide-geassocieerde VOLD.
- Risicofactoren die een patiënt vatbaar maken voor het ontwikkelen van VOLD met hooggedoseerde cytoreductieve therapieën zijn onder meer: o reeds bestaande leverfunctiestoornissen o bestralingstherapie van de buik en lage prestatiescore.
Genotoxiciteit
- Endoxan Baxter is genotoxisch en mutageen in zowel mannelijke als vrouwelijke somatische en geslachtscellen. Vrouwen dienen daarom te voorkomen dat ze zwanger worden en mannen moeten het verwekken van kinderen vermijden tijdens het gebruik van Endoxan Baxter.
- Mannen dienen tot 6 maanden na het stoppen van de behandeling geen kinderen te verwekken.
- Dierstudies wijzen uit dat blootstelling aan eicellen tijdens de follikelontwikkeling kan leiden tot een lager aantal implantaties en risicoloze zwangerschappen en een groter risico op misvormingen. Met dit effect moet rekening worden gehouden in het geval van bevruchting of zwangerschap. vrijwillig na stopzetting van de behandeling met cyclofosfamide De exacte duur van de folliculaire ontwikkeling bij de mens is niet bekend, maar kan langer zijn dan 12 maanden.
- Seksueel actieve mannen en vrouwen zullen tijdens deze periode effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken. Zie ook paragraaf 4.6.
Effect op de vruchtbaarheid
- Cyclofosfamide verstoort de oögenese en spermatogenese en kan onvruchtbaarheid bij beide geslachten veroorzaken.
- De ontwikkeling van onvruchtbaarheid lijkt af te hangen van de dosis cyclofosfamide, de duur van de behandeling en de toestand van de gonadale functie op het moment van de behandeling.
- Door cyclofosfamide geïnduceerde steriliteit kan bij sommige patiënten onomkeerbaar zijn.
Vrouwelijke patiënten
- Voorbijgaande of permanente amenorroe, geassocieerd met verminderde oestrogeensecretie en verhoogde gonadotropinesecretie, ontwikkelt zich bij een aanzienlijk deel van de vrouwen die met cyclofosfamide worden behandeld.
- Vooral voor meer volwassen vrouwen kan amenorroe permanent zijn.
- Oligomenorroe is ook gemeld in verband met behandeling met cyclofosfamide.
- Meisjes die in de prepuberteit met cyclofosfamide worden behandeld, ontwikkelen over het algemeen normale secundaire geslachtskenmerken en hebben een regelmatige cyclus.
- Meisjes die in de prepuberteit met cyclofosfamide werden behandeld, verwekten vervolgens kinderen.
- Meisjes die met cyclofosfamide worden behandeld en die de eierstokfunctie hebben behouden na het stoppen van de behandeling, hebben een hoger risico op het ontwikkelen van een voortijdige menopauze (onderbreking van de cyclus vóór de leeftijd van 40 jaar).
mannelijke patiënten
- Mannen die met cyclofosfamide worden behandeld, kunnen oligospermie of azoöspermie ontwikkelen, die normaal gesproken gepaard gaan met verhoogde gonadotropinesecretie maar normale testosteronsecretie.
- De seksuele potentie en het libido zijn bij deze patiënten over het algemeen niet verminderd.
- Jongens die met cyclofosfamide voor de puberteit worden behandeld, kunnen normaal secundaire geslachtskenmerken ontwikkelen, maar kunnen oligospermie of azoöspermie hebben.
- Testiculaire atrofie kan in verschillende mate voorkomen.
- Door cyclofosfamide geïnduceerde azoöspermie is bij sommige patiënten reversibel, hoewel reversibiliteit pas enkele jaren na stopzetting van de therapie kan optreden.
- Mannen die door cyclofosfamide tijdelijk steriel waren gemaakt, werden later zwanger.
- Aangezien behandeling met Endoxan Baxter het risico op blijvende onvruchtbaarheid bij mannen kan verhogen, dienen mannen voorafgaand aan de behandeling te worden geïnformeerd over de opslag van sperma.
Anafylactische reacties, kruisgevoeligheid met andere alkylerende middelen
- Anafylactische reacties, waaronder die met fatale afloop, zijn gemeld in verband met cyclofosfamide.
- Mogelijke kruisgevoeligheid met andere alkylerende middelen is gemeld.
Verandering van het wondgenezingsproces
- Cyclofosfamide kan het normale wondgenezingsproces verstoren.
PREVENTIEVE MAATREGELEN
alopecia
- Alopecia is gemeld en kan vaker voorkomen bij toenemende dosering.
- Alopecia kan overgaan in kaalheid.
- Haar moet teruggroeien na behandeling met het geneesmiddel of zelfs tijdens de behandeling, hoewel het qua textuur en kleur kan verschillen.
Misselijkheid en braken
- Toediening van cyclofosfamide kan misselijkheid en braken veroorzaken.
- Er moet rekening worden gehouden met de huidige richtlijnen. over het gebruik van anti-emetica voor de preventie en verbetering van misselijkheid en braken.
- Alcohol kan de emetische effecten en misselijkheid veroorzaakt door cyclofosfamide versterken; om deze redenen moet alcoholgebruik worden vermeden bij patiënten die met cyclofosfamide worden behandeld.
stomatitis
- Toediening van cyclofosfamide kan stomatitis (orale mucositis) veroorzaken
- Er moet rekening worden gehouden met de huidige richtlijnen voor de preventie en verbetering van stomatitis.
- Besteed bijzondere aandacht aan mondhygiëne om de incidentie van stomatitis te verminderen
Paraveneuze toediening
- Aangezien het cytostatische effect van Endoxan Baxter optreedt na activering, die voornamelijk in de lever plaatsvindt, is er slechts een minimaal risico op weefselbeschadiging in geval van accidentele paraveneuze toediening.
Opmerking:
In geval van accidentele toediening via paraveneuze injectie, stop de infusie onmiddellijk, zuig de vloeistof op met de aangebrachte canule en neem andere geschikte maatregelen, bv. irrigeren met een zoutoplossing en immobiliseren van de extremiteit. Gebruik bij patiënten met nierinsufficiëntie Bij patiënten met nierinsufficiëntie, vooral als deze ernstig is, kan de verminderde renale eliminatie leiden tot een verhoging van de plasmaspiegels van cyclofosfamide en zijn metabolieten. Dit kan leiden tot verhoogde toxiciteit en hiermee moet rekening worden gehouden bij het bepalen van de dosering voor dit type patiënt. Zie ook paragraaf 4.2.
Gebruik bij patiënten met leverinsufficiëntie
Ernstige leverinsufficiëntie kan gepaard gaan met verminderde activering van cyclofosfamide. Dit kan de werkzaamheid van cyclofosfamidetherapie veranderen en er moet rekening mee worden gehouden bij het bepalen van de dosering en het interpreteren van de respons op de gekozen dosering. Alcoholmisbruik kan het risico op het ontwikkelen van leverdisfunctie verhogen.
Gebruik bij patiënten met een adrenalectomie
Patiënten met bijnierinsufficiëntie kunnen een hogere corticoïdvervangingsdosering nodig hebben als ze worden blootgesteld aan stress als gevolg van de toxiciteit van cytostatica, waaronder cyclofosfamide.
Diagnostische onderzoeken
Bij diabetespatiënten moet de bloedsuikerspiegel regelmatig worden gecontroleerd om de antidiabetische therapie snel aan te kunnen passen (zie ook de paragraaf "Interacties")
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Endoxan Baxter veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u onlangs andere geneesmiddelen heeft gebruikt, ook zonder voorschrift.
De gelijktijdige of daaropvolgende geplande toediening van andere stoffen of behandelingen die de waarschijnlijkheid of ernst van toxische effecten kunnen vergroten (via farmacodynamische of farmacokinetische interacties) vereist een zorgvuldige individuele afweging van de verwachte voordelen en risico's. Patiënten die dergelijke combinaties krijgen, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op symptomen van toxiciteit en dus een snelle interventie mogelijk maken. Patiënten die worden behandeld met cyclofosfamide en middelen die de activering ervan verminderen, moeten worden gecontroleerd op een mogelijke vermindering van de therapeutische werkzaamheid en de noodzaak van dosisaanpassing.
Interacties die de farmacokinetiek van cyclofosfamide en zijn metabolieten beïnvloeden
Het hypoglykemische effect van sulfonylureumderivaten kan worden versterkt, evenals de myelosuppressieve werking, wanneer allopurinol of hydrochloorthiazide gelijktijdig wordt toegediend.
Een verminderde activering van cyclofosfamide kan de werkzaamheid van de behandeling met cyclofosfamide veranderen. Stoffen die de activering van cyclofosfamide vertragen zijn onder meer:
- openspitant
- Bupropion
- Busulfan: Toediening van een hoge dosis Endoxan Baxter binnen 24 uur na behandeling met een hoge dosis busulfan kan leiden tot een verminderde klaring en een "verlenging van de eliminatiehalfwaardetijd" van cyclofosfamide.
- Ciprofloxacine: Toediening van op fluorochinolon gebaseerde antibiotica (zoals ciprofloxacine) vóór de start van de behandeling met Endoxan Baxter (vooral in het geval van conditionering voorafgaand aan een beenmergtransplantatie) kan de werkzaamheid van Endoxan Baxter verminderen en daardoor leiden tot een verslechtering van de de primaire pathologie.
- Chlooramfenicol: Gelijktijdige toediening van chlooramfenicol leidt tot langdurige halvering van cyclofosfamide en vertraagd metabolisme.
- Fluconazol, itraconazol: Van azol-antischimmelmiddelen (fluconazol, itraconazol) is bekend dat ze de cytochroom P450-metaboliserende activiteit van cyclofosfamide remmen. Verhoogde blootstelling aan de toxische metabolieten van Endoxan Baxter is waargenomen bij patiënten die met itraconazol werden behandeld.
- Prasugrel
- sulfonamiden
- Thiotepa: Een sterke remming van de bioactivatie van cyclofosfamide door thiotepa is waargenomen bij chemotherapieregimes met een hoge dosis die één uur vóór Endoxan Baxter werden toegediend. De volgorde en het tijdstip van toediening van deze twee middelen kunnen kritische factoren zijn.
Een verhoging van de concentratie van cytotoxische metabolieten kan optreden bij:
- Allopurinol
- chloorhydraat
- cimetidine
- disulfiram
- Glyceraldehyde
- Inductoren van humane lever- en extrahepatische microsomale enzymen (bijv.cytochroom P450-enzymen): Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke inductie van lever- en extrahepatische microsomale enzymen in geval van eerdere of gelijktijdige behandeling met stoffen waarvan bekend is dat ze een verhoging van de activiteit van dergelijke enzymen veroorzaken, zoals rifampicine, fenobarbital, carbamazepine, benzodiazepinen , fentoïne , sint-janskruid en corticosteroïden.
- Proteaseremmers: Gelijktijdig gebruik van proteaseremmers kan de concentratie van cytotoxische metabolieten verhogen Bij patiënten die cyclofosfamide, doxorubicine en etoposide (CDE) kregen toegediend, bleek het gebruik van proteaseremmers geassocieerd te zijn met een hogere incidentie van infecties en neutropenie dan bij de gebruik van een op NNRTI gebaseerde behandeling.
- Ondansetron: Er zijn farmacokinetische interacties waargenomen tussen ondansetron en Endoxan Baxter (bij hoge doses), resulterend in een verlaagde AUC (area under the curve) voor cyclofosfamide.
Aangezien grapefruit een verbinding bevat die de activering van cyclofosfamide en bijgevolg de werkzaamheid ervan kan remmen, mag de patiënt geen grapefruit of grapefruitsap consumeren.
Farmacodynamische interacties en interacties met onbekende mechanismen die het gebruik van cyclofosfamide beïnvloeden
De combinatie of het daaropvolgende gebruik van cyclofosfamide en andere middelen met vergelijkbare toxiciteiten kunnen gecombineerde (grote) toxische effecten veroorzaken.
Een toename van hematotoxiciteit en/of immunosuppressie kan het gevolg zijn van de combinatie van de effecten van cyclofosfamide en bijvoorbeeld:
- ACE-remmers: ACE-remmers kunnen leukopenie veroorzaken.
- Natalizumab
- Paclitaxel: Verhoogde hematotoxiciteit is gemeld wanneer cyclofosfamide werd toegediend na een infusie met paclitaxel.
- Diuretica op basis van thiazide of zidovudine
Verhoogde cardiotoxiciteit kan het gevolg zijn van de combinatie van de effecten van cyclofosfamide en bijvoorbeeld:
- antracyclines
- pentostatine
- Cytarabine - De toediening van hoge doseringen Endoxan Baxter en cytarabine op dezelfde dag, dus in een zeer beperkte tijdsinterval, kan resulteren in een versterking van het cardiotoxische effect, rekening houdend met het feit dat elke stof op zichzelf al cardiotoxisch is.
- Radiotherapie naar het hartgebied.
- Trastuzumab
Een toename van de longtoxiciteit kan het gevolg zijn van de combinatie van de effecten van cyclofosfamide en bijvoorbeeld:
- Amiodaron
- G-CSF of GM-CSF (granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor en granulocyt-koloniestimulerende factor): rapporten wijzen op een verhoogd risico op longtoxiciteit (pneumonie, alveolaire fibrose) bij patiënten die chemotherapie krijgen met cytotoxische middelen, waaronder Endoxan Baxter en G-CSF of GM-CSF.
Een toename van nefrotoxiciteit kan het gevolg zijn van de combinatie van de effecten van cyclofosfamide en bijvoorbeeld:
- Amfotericine B
- Indomethacine: Gelijktijdige toediening van indomethacine moet met de grootste zorg worden uitgevoerd, aangezien in een enkel geval acute waterintoxicatie werd vastgesteld.
Toename van andere toxiciteiten:
- Azathioprine: verhoogd risico op hepatotoxiciteit (levernecrose) Busulfan: verhoogde incidentie van veno-occlusieve ziekten en mucositis.
- Proteaseremmers: verhoogde incidentie van mucositis
Andere interacties:
- Alcohol: Verminderde antitumoractiviteit werd waargenomen bij dieren met kanker wanneer ethanol (alcohol) gelijktijdig werd ingenomen met lage orale doses cyclofosfamide. Bij sommige patiënten kan alcohol de emetische effecten en misselijkheid, veroorzaakt door cyclofosfamide, versterken.
- Etanercept: Bij patiënten met granulomatose van Wegener ging de toevoeging van etanercept aan de standaardbehandeling met cyclofosfamide gepaard met een hogere incidentie van niet-cutane solide tumoren.
- Metronidazol: Acute encefalopathie is waargenomen bij een patiënt die werd behandeld met cyclofosfamide en metronidazol. Het oorzakelijk verband is onduidelijk In een dierstudie werd de combinatie van cyclofosfamide en metronidazol geassocieerd met verhoogde toxiciteit van cyclofosfamide.
- Tamoxifen: Gelijktijdig gebruik van tamoxifen en chemotherapie kan het risico op trombo-embolische complicaties verhogen.
Interacties die de farmacokinetiek en/of de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden
- Bupropion: Het metabolisme van cyclofosfamide door CYP2B6 kan het metabolisme van bupropion remmen.
- Coumarinen: Zowel een verhoogd als een verlaagd effect van warfarine is gemeld bij patiënten die werden behandeld met warfarine en cyclofosfamide.
- Ciclosporines: Bij patiënten die werden behandeld met een combinatie van Endoxan Baxter en ciclosporine werd een lagere serumconcentratie van ciclosporine gevonden dan bij patiënten die alleen ciclosporine kregen. De interactie kan resulteren in een verhoogde incidentie van afstotingsreacties.
- Depolariserende spierverslappers: Als depolariserende spierverslappers (bijv. succinylcholinehalogeniden) gelijktijdig worden toegepast, kan langdurige "apneu veroorzaakt door" significante en aanhoudende remming van de cholinesterase-activiteit het gevolg zijn. Als de patiënt binnen 10 dagen na een "algemene anesthesie" met cyclofosfamide werd behandeld, anesthesist moet worden geadviseerd."
- Digoxine, β-acetyldigoxine: Er is gemeld dat cytostatische behandeling de intestinale absorptie van digoxine en β-acetyldigoxinetabletten verslechtert.
- Vaccins: aangezien cyclofosfamide immunosuppressieve effecten heeft, kan de patiënt een verminderde respons vertonen op gelijktijdige vaccinaties; vaccinatie met actieve vaccins kan in verband worden gebracht met een door vaccin geïnduceerde infectie.
- Verapamil: Er is gemeld dat cytostatische behandeling de intestinale absorptie van oraal toegediend verapamil verslechtert
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt
- Een mogelijke passage van Endoxan Baxter door de placenta van de moeder moet worden overwogen. Behandeling met cyclofosfamide kan genotype-afwijkingen veroorzaken bij mannen en vrouwen.
- Als er risico's zijn voor het leven van de patiënte tijdens het eerste trimester van de zwangerschap, is het absoluut noodzakelijk om een arts te raadplegen om de zwangerschap te beëindigen.
- Er zijn misvormingen gemeld bij baby's van moeders die tijdens het eerste trimester van de zwangerschap met cyclofosfamide werden behandeld. Er zijn echter ook kinderen gemeld zonder misvormingen van vrouwen die tijdens het eerste trimester zijn blootgesteld.
- Als de behandeling na het eerste trimester van de zwangerschap niet kan worden uitgesteld en de patiënte de zwangerschap wil voortzetten, kan chemotherapie worden gebruikt nadat de patiënte is geïnformeerd over het kleine maar mogelijke risico op teratogene effecten.
- In utero kan blootstelling aan cyclofosfamide zwangerschapsafbreking, foetale groeivertraging en foetotoxische effecten bij pasgeborenen veroorzaken, waaronder leukopenie, anemie, pancytopenie, ernstige beenmerghypoplasie en gastro-enteritis.
- Tijdens de behandeling met Endoxan Baxter en tot 6 maanden na het einde van de behandeling moeten vrouwen voorkomen dat ze zwanger worden en moeten mannen het verwekken van kinderen vermijden.
- Resultaten van dierstudies suggereren dat een verhoogd risico op zwangerschapsafbreking en misvormingen kan aanhouden na stopzetting van cyclofosfamide zolang er eicellen / follikels zijn die zijn blootgesteld aan cyclofosfamide in een van de stadia van rijping.
- Als cyclofosfamide tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als de patiënte zwanger wordt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel of na het stoppen van de behandeling, moet de patiënt worden geïnformeerd over de mogelijke risico's voor de foetus.
- Aangezien cyclofosfamide overgaat in de moedermelk, hoeven moeders tijdens de behandeling geen borstvoeding te geven. Neutropenie, trombocytopenie, laag hemoglobine en diarree zijn gemeld bij zuigelingen die borstvoeding geven van vrouwen die cyclofosfamide kregen.
- Mannen die met Endoxan Baxter worden behandeld, moeten voorafgaand aan de behandeling worden geïnformeerd over de opslag van sperma.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen als gevolg van toediening van cyclofosfamide, bijvoorbeeld misselijkheid, braken, duizeligheid, wazig zien en verminderd gezichtsvermogen die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen verminderen, zal de arts een individuele beslissing moeten nemen over het vermogen van de patiënt om voertuigen te besturen of machines te bedienen
Belangrijke informatie over enkele ingrediënten
De tabletten bevatten lactose en sucrose. Neem daarom bij geconstateerde intolerantie voor suikers contact op met uw arts voordat u het geneesmiddel inneemt.
Dosering en wijze van gebruik Hoe wordt Endoxan Baxter gebruikt: Dosering
- Endoxan Baxter mag alleen worden toegediend door medisch personeel met ervaring in oncologie.
- De behandeling begint meestal met intraveneuze injecties. Als dit laatste niet mogelijk is, kan Endoxan Baxter intramusculair worden geïnjecteerd. In bepaalde gevallen is een intrapleurale, intraperitoneale of in situ toediening mogelijk.Voor langdurige behandeling of voor onderhoudsdosistherapie, na vermindering van symptomen, wordt orale toediening aanbevolen.
- Activering van cyclofosfamide vereist levermetabolisme, daarom dient de toediening bij voorkeur oraal of intraveneus te gebeuren.
Parenteraal gebruik
- Geneesmiddelen die parenteraal moeten worden gebruikt, moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring van de oplossing, als de oplossing en de verpakking dit toelaten.
- Intraveneuze toediening dient bij voorkeur als infusie te worden gegeven.
- Om de kans op bijwerkingen die verband lijken te houden met de toedieningssnelheid (bijv. zwelling van het gezicht, hoofdpijn, verstopte neus, ontsteking van de hoofdhuid) te verkleinen, moet het geneesmiddel zeer langzaam worden geïnjecteerd of toegediend. Bovendien moet de duur van de infusie voldoende zijn voor het volume en het type transportoplossing dat moet worden geïnfundeerd.
- Indien rechtstreeks geïnjecteerd, moet Endoxan Baxter-oplossing worden gereconstitueerd met fysiologische zoutoplossing (0,9% natriumchloride). Om de oplossing voor injectie te bereiden, volgt u de instructies in rubriek 6.6
- Vóór parenterale toediening moet het geneesmiddel volledig worden opgelost.
De dosering moet worden aangepast aan de behoeften van elke individuele patiënt, rekening houdend met algemene reacties en bloedbeeld. Tenzij anders voorgeschreven, worden de volgende doseringen aanbevolen:
a) continue behandeling: 3-6 mg/kg lichaamsgewicht (gelijk aan 120 - 240 mg/m2 lichaamsoppervlak) i.v.;
b) therapie met tussenpozen van 2-5 dagen: 10-15 mg/kg lichaamsgewicht (overeenkomend met 400 - 600 mg/m2 lichaamsoppervlak) i.v.m. ;
c) 10-20 dagen intervaltherapie: 20 tot 40 mg/kg lichaamsgewicht (gelijk aan 800 - 1600 mg/m2 lichaamsoppervlak) i.v.m.
De duur van de therapie en de intervallen tussen de ene toediening en de andere zullen afhangen van de indicaties, van de oncologische geneesmiddelen die mogelijk geassocieerd zijn met cyclofosfamide, van de algemene toestand van de patiënt, van de laboratoriumparameters, in het bijzonder van het bloedbeeld.
Voor onderhoudstherapie wordt 50-200 mg per dag (1-4 omhulde tabletten) toegediend, indien nodig kunnen hogere doses worden toegediend.
Om het risico op urinaire toxiciteit te verminderen, moeten voldoende hoeveelheden vocht worden ingenomen of toegediend om de diurese te stimuleren tijdens of onmiddellijk na inname. Daarom moet het geneesmiddel bij voorkeur 's ochtends worden ingenomen. Het is belangrijk ervoor te zorgen dat de patiënt met water ledigen van de blaas met regelmatige tussenpozen.
De hierboven aangegeven doseringen hebben voornamelijk betrekking op behandelingen waarbij de werkzame stof cyclofosfamide als monotherapie wordt gebruikt. Als Endoxan Baxter wordt gecombineerd met andere cytostatica met vergelijkbare toxiciteit, kan ofwel een verlaging van de dosering of een verlenging van de intervalperioden nodig zijn.
Het gebruik van hematopoësestimulerende middelen (koloniestimulerende factoren en erytropoësestimulerende middelen) zal naar verwachting het risico op myelosuppressieve complicaties verminderen en/of de geplande dosering helpen vergemakkelijken.
Aanbevelingen voor dosisverlaging bij patiënten met myelosuppressie
Aanbevelingen voor dosisaanpassing bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie
- Bij ernstige lever- of nierinsufficiëntie moet de dosering worden verlaagd.
- Ernstige leverinsufficiëntie kan gepaard gaan met verminderde activering van cyclofosfamide. Dit kan de werkzaamheid van cyclofosfamidetherapie veranderen en er moet rekening mee worden gehouden bij het bepalen van de dosering en het interpreteren van de respons op de gekozen dosering.
- Bij patiënten met nierinsufficiëntie, vooral als deze ernstig is, kan de verminderde renale eliminatie resulteren in een verhoging van de plasmaspiegels van cyclofosfamide en zijn metabolieten. Dit kan leiden tot verhoogde toxiciteit en hiermee moet rekening worden gehouden bij het bepalen van de dosering voor dit type patiënt.
- Een verlaging van 25% wordt aanbevolen voor serumbilirubinewaarden tussen 3,1 en 5 mg / 100 ml en een verlaging van 50% voor een glomerulaire filtratiesnelheid van minder dan 10 ml / minuut.
- Cyclofosfamide en zijn metabolieten zijn dialyseerbaar, hoewel er verschillen in klaring kunnen zijn op basis van het type dialysetechniek dat wordt gebruikt. Bij patiënten die dialyse nodig hebben, moet een aanzienlijk interval worden aangehouden tussen de toediening van cyclofosfamide en de dialysesessie.
Bejaarden
- Bij ouderen moet monitoring op toxiciteit en de noodzaak van dosisaanpassing de hogere frequentie van lever-, nier-, hart- of andere orgaanafwijkingen en de gelijktijdige aanwezigheid van andere ziekten of therapie met andere geneesmiddelen weerspiegelen.
Behandeling
- Hantering en bereiding van cyclofosfamide moet altijd worden uitgevoerd in overeenstemming met de huidige richtlijnen voor het veilig hanteren van cytotoxische middelen.
- De coating van de tabletten voorkomt direct contact met het actieve ingrediënt voor mensen die ermee omgaan. Om onbedoelde blootstelling van derden aan de werkzame stof te voorkomen, mogen de tabletten niet worden verdeeld of fijngemaakt.
Bereiding van de oplossing voor injectie:
Endoxan Baxter voor intraveneus gebruik wordt bereid in type III glazen flessen. Om de oplossing voor injectie te bereiden, moet de volgende hoeveelheid fysiologische oplossing (natriumchloride 0,9%) aan het droge poeder worden toegevoegd:
Voor parenterale toediening moet de stof volledig zijn opgelost
De stof lost gemakkelijk op als de flesjes, nadat het oplosmiddel (fysiologische oplossing) is toegevoegd, een halve of een minuut krachtig schudden.
Indien de stof niet direct oplost zonder resten achter te laten, is het raadzaam de oplossing enkele minuten te laten staan totdat deze helder wordt. Door het oplosmiddel in de fles te injecteren, ontstaat er een overdruk die kan worden vermeden door een tweede steriele naald in de rubberen stop te steken, zodat de lucht uit de fles ontsnapt.
Cyclofosfamide gereconstitueerd in water is hypotoon en mag niet direct worden geïnjecteerd.
Bij toediening via infusie kan cyclofosfamide worden gereconstitueerd door steriel water toe te voegen en in de aanbevolen intraveneuze oplossingen te worden toegediend.
Het geneesmiddel is compatibel met de volgende oplossingen voor infusie: natriumchloride-oplossing, glucose-oplossing, natriumchloride en glucose-oplossing, natriumchloride en kaliumchloride-oplossing, kaliumchloride en glucose-oplossing.
De oplossing moet zo snel mogelijk na bereiding worden geïnjecteerd. Houdbaarheid van de oplossing: van 2 tot 3 uur.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Endoxan Baxter heeft ingenomen?
- Ernstige gevolgen van overdosering zijn onder meer manifestaties van dosisafhankelijke toxiciteit zoals myelosuppressie, urotoxiciteit, cardiotoxiciteit (inclusief hartfalen), hepatische veno-occlusieve ziekte en stomatitis. Zie rubriek 4.4.
- Aangezien er geen specifiek antidotum voor cyclofosfamide bekend is, is het raadzaam om bij elk gebruik uiterst voorzichtig te werk te gaan.
- Cyclofosfamide kan worden gedialyseerd. Daarom is snelle hemodialyse in geval van overdosering of accidentele intoxicatie of met het oog op zelfmoord aangewezen. Een dialyseklaring van 78 ml/min werd berekend op basis van de concentratie van niet-gemetaboliseerd cyclofosfamide in het dialysaat (normale renale klaring is ongeveer 5-11 ml/min). Een tweede werkgroep rapporteerde een waarde van 194 ml/min. Na 6 uur dialyse werd 72% van de toegediende dosis cyclofosfamide in het dialysaat teruggevonden.
- Een overdosis kan onder andere leiden tot myelosuppressie, voornamelijk leukocytopenie. De ernst en duur van myelosuppressie hangen af van de mate van overdosering Frequente controle van het bloedbeeld en controle van de patiënt zijn noodzakelijk In geval van neutropenie de infectie voorkomen en behandelen met antibiotica. Als zich trombocytopenie ontwikkelt, zorg dan voor vervanging van trombocyten indien nodig.
- Het is essentieel dat profylaxe van cystitis wordt uitgevoerd met Uromitexan (mesna), omdat dit de urotoxische effecten van een overdosis cyclofosfamide kan helpen voorkomen of beperken.
In geval van accidentele inname/inname van een overdosis ENDOXAN BAXTER, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Endoxan Baxter
Zoals alle geneesmiddelen kan ENDOXAN BAXTER bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken
De lijst met bijwerkingen gerelateerd aan cyclofosfamide is gebaseerd op postmarketinggegevens (zie hieronder).
Postmarketing bijwerkingen
De frequentie is gebaseerd op de volgende schaal: zeer vaak (≥1/10); gemeenschappelijk (≥1 / 100-
* inclusief fatale afloop
1 De volgende verschijnselen zijn in verband gebracht met myelosuppressie en immunosuppressie als gevolg van cyclofosfamide: verhoogd risico en ernst van pneumonie (inclusief fatale afloop), andere bacteriële, schimmel-, virale, protozoaire en parasitaire infecties; reactivering van latente infecties, waaronder virale hepatitis, tuberculose, JC-virus met progressieve multifocale leuko-encefalopathie (inclusief fatale afloop), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 Acute myeloïde leukemie, acute promyelocytische leukemie
3 Non-Hodgkin-lymfoom
4 Myelosuppressie manifesteert zich als beenmergfalen
5 gecompliceerd door bloeding
6 met trombotische microangiopathie
7 Andere hartpathologieën zijn: congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie, myocarditis, carditis. Pericardiale effusie kan zich ontwikkelen tot harttamponnade.
8 Andere vasculaire pathologieën: blozen
9 Andere nierziekten: hemolytisch uremisch syndroom (HUS)
Naleving van de instructies in de bijsluiter verkleint de kans op bijwerkingen.
Als een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vervaldatum en retentie
Vervaldatum: zie de vervaldatum op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar het product in intacte verpakking, correct bewaard. WAARSCHUWING: gebruik het geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Bewaar het geneesmiddel bij een temperatuur van maximaal + 25 ° C.
De flessen mogen niet worden bewaard bij een hogere temperatuur dan de aangegeven temperatuur, aangezien er in dit geval een degradatie van de werkzame stof kan optreden, te herkennen aan de gelige kleur van de inhoud van de fles, die het uiterlijk van een gesmolten stof kan krijgen.
Uw arts of beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg mag geen flessen gebruiken waarvan de inhoud eruitziet als hierboven beschreven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
HOUD HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN
SAMENSTELLING
Endoxan Baxter 50 mg omhulde tabletten
Eén omhulde tablet bevat:
Actief bestanddeel: Cyclofosfamide-monohydraat 53,5 mg, wat overeenkomt met watervrij cyclofosfamide 50 mg;
Hulpstoffen: 85% glycerol, gelatine, magnesiumstearaat, talk, dibasisch calciumfosfaat, lactose, maïszetmeel;
Overige componenten (coating): Ethyleenglycolester van montaanzuur, Polysorbaat 20, Carmellosenatrium, Povidon, Colloïdaal silica, Macrogol 35000, Calciumcarbonaat, Talk, Sucrose, Titaandioxide.
Endoxan Baxter 200 mg poeder voor oplossing voor injectie
Eén type III glazen fles bevat:
Actief bestanddeel: Cyclofosfamide-monohydraat 213,8 mg, wat overeenkomt met watervrij Cyclofosfamide 200 mg;
Hulpstof: geen.
Endoxan Baxter 500 mg poeder voor oplossing voor injectie
Eén type III glazen fles bevat:
Actief bestanddeel: cyclofosfamide-monohydraat 534,5 mg, wat overeenkomt met watervrij cyclofosfamide 500 mg;
Hulpstof: geen.
Endoxan Baxter 1 g poeder voor oplossing voor injectie
Eén type III glazen fles bevat:
Actief bestanddeel: cyclofosfamide-monohydraat 1,069 g overeenkomend met watervrij cyclofosfamide 1 g; Hulpstof: geen.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Omhulde tabletten en poeder voor oplossing voor injectie.
Endoxan Baxter 50 mg Omhulde tabletten: 50 tabletten verpakt in 5 blisterverpakkingen van 10 tabletten
Endoxan Baxter 200 mg Poeder voor oplossing voor injectie: 10 type III glazen injectieflacons
Endoxan Baxter 500 mg Poeder voor oplossing voor injectie: 1 type III glazen fles
Endoxan Baxter 1 g Poeder voor oplossing voor injectie: 1 type III glazen fles
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om naar de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te gaan. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ENDOXAN BAXTER
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Endoxan Baxter 50 mg Omhulde tabletten
Eén omhulde tablet bevat:
Actief bestanddeel: Cyclofosfamide-monohydraat 53,5 mg, overeenkomend met watervrij cyclofosfamide 50 mg.
Hulpstoffen: lactose, sucrose
Endoxan Baxter 200 mg poeder voor oplossing voor injectie
Eén type III glazen fles bevat:
Actief bestanddeel: Cyclofosfamide-monohydraat 213,8 mg, overeenkomend met watervrij cyclofosfamide 200 mg.
Endoxan Baxter 500 mg poeder voor oplossing voor injectie
Eén type III glazen fles bevat:
Actief bestanddeel: Cyclofosfamide-monohydraat 534,5 mg, overeenkomend met watervrij cyclofosfamide 500 mg.
Endoxan Baxter 1 g poeder voor oplossing voor injectie
Eén type III glazen fles bevat:
Actief bestanddeel: Cyclofosfamide-monohydraat 1,069 g, overeenkomend met watervrij cyclofosfamide 1 g.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie.
Omhulde tablet.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Cytostatische behandeling.
04.2 Dosering en wijze van toediening
• Endoxan Baxter mag alleen worden toegediend door medisch personeel met ervaring in oncologie.
• De behandeling begint gewoonlijk met intraveneuze injecties. Als dit laatste niet mogelijk is, kan Endoxan Baxter intramusculair worden geïnjecteerd. In bepaalde gevallen is een intrapleurale, intraperitoneale of in situ toediening mogelijk.Voor langdurige behandeling of voor onderhoudsdosistherapie, na vermindering van symptomen, wordt orale toediening aanbevolen.
• Activering van cyclofosfamide vereist levermetabolisme, daarom dient de toediening bij voorkeur oraal of intraveneus te gebeuren.
Parenteraal gebruik
• Geneesmiddelen die parenteraal moeten worden gebruikt, moeten voorafgaand aan toediening visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring van de oplossing, als de oplossing en de verpakking dit toelaten.
• Intraveneuze toediening dient bij voorkeur als infusie te worden gegeven.
Om de kans op bijwerkingen die verband lijken te houden met de toedieningssnelheid (bijv. zwelling van het gezicht, hoofdpijn, verstopte neus, ontsteking van de hoofdhuid) te verkleinen, moet het geneesmiddel zeer langzaam worden geïnjecteerd of toegediend. Bovendien moet de duur van de infusie voldoende zijn voor het volume en het type transportoplossing dat moet worden geïnfundeerd.
• Indien rechtstreeks geïnjecteerd, moet Endoxan Baxter-oplossing worden gereconstitueerd met fysiologische zoutoplossing (0,9% natriumchloride). Om de oplossing voor injectie te bereiden, volgt u de instructies in rubriek 6.6
• Voor parenterale toediening moet het geneesmiddel volledig worden opgelost.
De dosering moet worden aangepast aan de behoeften van elke individuele patiënt, rekening houdend met algemene reacties en bloedbeeld.
Tenzij anders voorgeschreven, worden de volgende doseringen aanbevolen.
Voor de behandeling kan worden gedacht aan:
a) continue behandeling: 3-6 mg/kg lichaamsgewicht (gelijk aan 120 - 240 mg/m2 lichaamsoppervlak) i.v.m.
b) therapie met tussenpozen van 2-5 dagen: 10-15 mg/kg lichaamsgewicht (overeenkomend met 400 - 600 mg/m2 lichaamsoppervlak) i.v.m.
c) 10-20 dagen intervaltherapie: 20 tot 40 mg/kg lichaamsgewicht (gelijk aan 800 - 1600 mg/m2 lichaamsoppervlak) i.v.m.
De duur van de therapie en de intervallen tussen de ene toediening en de andere zullen afhangen van de indicaties, van de oncologische geneesmiddelen die mogelijk geassocieerd zijn met cyclofosfamide, van de algemene toestand van de patiënt, van de laboratoriumparameters, in het bijzonder van het bloedbeeld.
Voor onderhoudstherapie wordt 50-200 mg per dag (1-4 omhulde tabletten) toegediend, indien nodig kunnen hogere doses worden toegediend.
Er dienen voldoende hoeveelheden vocht te worden ingenomen of toegediend om de diurese te stimuleren tijdens of onmiddellijk na toediening om het risico op urinewegtoxiciteit te verminderen.Daarom dient het geneesmiddel bij voorkeur 's ochtends te worden ingenomen. (zie rubriek 4.4). Het is belangrijk ervoor te zorgen dat de patiënt zijn blaas regelmatig leegt. De hierboven aangegeven doseringen hebben voornamelijk betrekking op behandelingen waarbij de werkzame stof cyclofosfamide als monotherapie wordt gebruikt.
Als Endoxan Baxter wordt gecombineerd met andere cytostatica met vergelijkbare toxiciteit, kan ofwel een verlaging van de dosering of een verlenging van de intervalperioden nodig zijn.
Het gebruik van hematopoësestimulerende middelen (koloniestimulerende factoren en erytropoësestimulerende middelen) zal naar verwachting het risico op myelosuppressieve complicaties verminderen en/of de geplande dosering helpen vergemakkelijken.
Aanbevelingen voor dosisverlaging bij patiënten met myelosuppressie
Aanbevelingen voor dosisaanpassing bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie
• Ernstige lever- of nierinsufficiëntie vereist een verlaging van de dosering.
• Ernstige leverinsufficiëntie kan gepaard gaan met verminderde activering van cyclofosfamide. Dit kan de werkzaamheid van cyclofosfamidetherapie veranderen en er moet rekening mee worden gehouden bij het bepalen van de dosering en het interpreteren van de respons op de gekozen dosering.
• Bij patiënten met nierinsufficiëntie, vooral als deze ernstig is, kan de verminderde renale eliminatie resulteren in een verhoging van de plasmaspiegels van cyclofosfamide en zijn metabolieten. Dit kan leiden tot verhoogde toxiciteit en hiermee moet rekening worden gehouden bij het bepalen van de dosering voor dit type patiënt.
• Een verlaging van 25% wordt aanbevolen voor serumbilirubinewaarden tussen 3,1 en 5 mg/100 ml en een verlaging van 50% voor een glomerulaire filtratiesnelheid van minder dan 10 ml/minuut.
• Cyclofosfamide en zijn metabolieten zijn dialyseerbaar, hoewel er verschillen in klaring kunnen zijn op basis van het type dialysetechniek dat wordt gebruikt. Bij patiënten die dialyse nodig hebben, moet een aanzienlijk interval worden aangehouden tussen de toediening van cyclofosfamide en de dialysesessie.
Bejaarden
Bij ouderen moet monitoring op toxiciteit en de noodzaak van dosisaanpassing de hogere frequentie van lever-, nier-, hart- of andere orgaanafwijkingen en de gelijktijdige aanwezigheid van andere ziekten of therapie met andere geneesmiddelen weerspiegelen.
04.3 Contra-indicaties
Endoxan Baxter mag niet worden gegeven aan patiënten met:
- overgevoeligheid voor de werkzame stof, zijn metabolieten of voor één van de hulpstoffen
- ernstig verminderde beenmergfunctie (vooral bij patiënten die een voorafgaande behandeling met cytotoxische middelen en/of radiotherapie hebben ondergaan),
- ontsteking van de blaas (cystitis),
- obstructie van de urinestroom,
- aanhoudende infecties,
- tijdens dracht en lactatie (zie 4.6).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
De risicofactoren voor cyclofosfamidetoxiciteit en hun gevolgen die in deze en andere rubrieken worden beschreven, kunnen contra-indicaties vormen als het geneesmiddel niet wordt gebruikt voor de behandeling van levensbedreigende aandoeningen. In deze situaties is een individuele beoordeling van de verwachte baten/risicoverhouding noodzakelijk.
WAARSCHUWINGEN
Nier- en urinewegtoxiciteit
• Hemorragische cystitis, pyelitis, urethritis en hematurie zijn gemeld tijdens behandeling met cyclofosfamide. Er kunnen zich ook ulceraties/necrose van de blaas, fibrose/contractuur en secundaire tumoren ontwikkelen.
• Urotoxiciteit kan stopzetting van de behandeling vereisen.
• Bij fibrose, bloeding of secundaire tumoren kan een cystectomie nodig zijn.
• Er zijn gevallen van urotoxiciteit met fatale afloop gemeld.
• Urotoxiciteit kan optreden bij zowel kortdurende als langdurige behandelingen met cyclofosfamide. Hemorragische cystitis is gemeld na een enkele dosis cyclofosfamide.
• Daaropvolgende of gelijktijdige radiotherapie of behandeling met busulfan kan het risico op door cyclofosfamide geïnduceerde hemorragische cystitis verhogen.
• Over het algemeen is cystitis aanvankelijk steriel, maar secundaire microbiële kolonisatie kan optreden.
• Efferente urinewegobstructies, cystitis en infecties moeten worden geëlimineerd of gecorrigeerd voordat de behandeling wordt gestart.
• Adequate therapie met Uromitexan (INN: mesna) of sterke hydratatie kan de frequentie en ernst van blaastoxiciteit aanzienlijk verminderen.Zorg ervoor dat patiënten hun blaas regelmatig legen.
• Als cystitis geassocieerd met micro- of macrohematurie optreedt tijdens behandeling met Endoxan Baxter, stop dan met de behandeling met Endoxan Baxter tot normalisatie.
Dit gebeurt meestal enkele dagen na het stoppen met het geneesmiddel, maar cystitis kan ook aanhouden.
• In het geval van ernstige hemorragische cystitis moet de behandeling met Endoxan Baxter in het algemeen worden stopgezet.
• Cyclofosfamide is ook in verband gebracht met nefrotoxiciteit, waaronder tubulaire necrose.
• Hyponatriëmie geassocieerd met verhoogd totaal lichaamsvocht, acute waterintoxicatie en een SIADH-achtig syndroom (syndroom van onvoldoende secretie van antidiuretisch hormoon) zijn gemeld in samenhang met toediening van cyclofosfamide. Fatale gevolgen zijn ook gemeld.
• Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten tijdens de behandeling met Endoxan Baxter nauwlettend worden gecontroleerd op de aanwezigheid van erytrocyten en andere tekenen van uro-/nefrotoxiciteit (zie ook de "Aanbevelingen voor dosisaanpassing bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie" rubriek 4.2 "Dosering en wijze van toediening").
Myelosuppressie, immunosuppressie, infecties
Over het algemeen moet Endoxan Baxter, net als alle andere cytostatica, met de grootste zorg worden gebruikt bij zwakke of oudere proefpersonen en bij proefpersonen die eerder radiotherapie hebben ondergaan.
Personen met een verzwakt immuunsysteem, zoals die met diabetes mellitus, chronische lever- of nierziekte, moeten ook nauwlettend worden gecontroleerd.
• Behandeling met cyclofosfamide kan myelosuppressie en significante onderdrukking van de immuunrespons veroorzaken.
• Ernstige myelosuppressie wordt verwacht, vooral bij patiënten die eerder chemotherapie en/of radiotherapie hebben ondergaan of bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
• Door cyclofosfamide geïnduceerde myelosuppressie kan leukopenie, neutropenie, trombocytopenie (geassocieerd met een hoger bloedingsrisico) en anemie veroorzaken.
• Ernstige immunosuppressie heeft geleid tot ernstige, soms dodelijke infecties. Sepsis en septische shock zijn ook gemeld. Infecties gemeld met cyclofosfamide omvatten zowel longontsteking als andere infecties van bacteriële, schimmel-, virale, protozoaire en parasitaire oorsprong.
• Latente infecties kunnen opnieuw worden geactiveerd. Reactivering is gemeld voor verschillende infecties van bacteriële, schimmel-, virale, protozoaire en parasitaire oorsprong.
• Infecties moeten adequaat worden behandeld.
• Naar goeddunken van de behandelend arts kan in sommige gevallen van neutropenie antimicrobiële profylaxe geïndiceerd zijn.
• In geval van neutropenische koorts en/of leukopenie moeten profylaxe antibiotica en/of antischimmelmiddelen worden toegediend.
• Indien nodig moet cyclofosfamide met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstige beenmergfunctiestoornissen en bij patiënten met ernstige immunosuppressie.
• Behandeling met cyclofosfamide is mogelijk niet geïndiceerd of moet worden stopgezet of de dosering moet worden verlaagd bij patiënten die een ernstige infectie hebben of ontwikkelen.
• Theoretisch is de afname van het aantal perifere bloedcellen en bloedplaatjes en de tijd die nodig is voor herstel groter naarmate de dosering hoger is.
• Het laagste aantal leukocyten en bloedplaatjes treedt meestal één tot twee weken na het starten van de behandeling op.Het beenmerg herstelt relatief snel en de bloedwaarden normaliseren normaal na ongeveer 20 dagen.
• Daarom is het raadzaam dat alle patiënten tijdens de behandeling een zorgvuldige hematologische controle ondergaan waarbij regelmatig bloedtellingen worden uitgevoerd.
- Het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes en de hemoglobinewaarden moeten vóór elke toediening en met gepaste tussenpozen, zo nodig elke dag, worden gecontroleerd.
- Tijdens de behandeling moeten regelmatig leukocytencontroles worden uitgevoerd, met tussenpozen van 5-7 dagen bij het begin van de behandeling en om de 2 dagen als de telling onder 3000/mm3 daalt (zie ook rubriek 4.2 "Dosering en wijze van toediening").
• Tenzij strikt noodzakelijk, mag Endoxan Baxter niet worden gegeven aan patiënten met een aantal witte bloedcellen van minder dan 2.500/mcl en/of een aantal bloedplaatjes van minder dan 50.000/mcl.
• Regelmatige controle van urinesediment wordt ook aanbevolen op de aanwezigheid van erytrocyten.
Cardiotoxiciteit, gebruik bij patiënten met hartaandoeningen
• Myocarditis en myopicarditis zijn gemeld tijdens behandeling met cyclofosfamide, wat gepaard kan gaan met significante pericardiale effusie en harttamponnade en heeft geleid tot ernstig, soms fataal, congestief hartfalen.
• Histopathologisch onderzoek toonde voornamelijk hemorragische myocarditis aan.Als secundair effect van hemorragische myocarditis en myocardnecrose trad hemopericardium op.
• Acute cardiale toxiciteit is waargenomen bij een enkele dosis van minder dan 20 mg/kg cyclofosfamide.
• Na blootstelling aan behandelingsschema's, waaronder cyclofosfamide, zijn supraventriculaire aritmieën (inclusief atriale fibrillatie en flutter) evenals ventriculaire aritmieën (inclusief ernstige QT-verlengingen geassocieerd met ventriculaire tachyaritmie) gemeld bij patiënten met of zonder andere symptomen van cardiotoxiciteit.
• Het is aangetoond dat het gebruik van hoge doses cyclofosfamide bij patiënten van hoge leeftijd en bij patiënten die eerder radiotherapie van het hartgebied en/of gelijktijdige behandeling met antracyclines en pentostatine of andere cardiotoxische middelen hadden ondergaan (zie par. 4.5) kan het cardiotoxische effect van Endoxan Baxter versterken. In dit verband zal het nodig zijn om regelmatig een elektrolytencontrole te ondergaan en bijzondere aandacht te besteden aan patiënten met een "geschiedenis van hartaandoeningen".
Pulmonale toxiciteit
• Pneumonie en longfibrose zijn gemeld in combinatie met of na behandeling met cyclofosfamide. Pulmonale veno-occlusieve ziekten en andere vormen van pulmonale toxiciteit zijn ook gemeld. Er is melding gemaakt van pulmonale toxiciteit die leidt tot respiratoire insufficiëntie.
• Hoewel de incidentie van longtoxiciteit geassocieerd met cyclofosfamide laag is, is de prognose voor getroffen patiënten slecht.
• Een laat begin van pneumonie (meer dan 6 maanden na aanvang van de behandeling met cyclofosfamide) lijkt geassocieerd te zijn met een bijzonder hoge mortaliteit. Longontsteking kan ook jaren na behandeling met cyclofosfamide ontstaan.
• Acute pulmonale toxiciteit is gemeld na een enkele dosis cyclofosfamide.
secundaire tumoren
• Zoals bij cytostatische therapie in het algemeen, brengt behandeling met cyclofosfamide ook het risico met zich mee van secundaire kankers en hun voorlopers als late gevolgen.
• Verhoogt het risico op het ontwikkelen van urinewegcarcinoom en op myelodysplastische veranderingen die gedeeltelijk overgaan in acute leukemie. Andere vormen van kanker die zijn gemeld na het gebruik van cyclofosfamide- of cyclofosfamidebehandelingen zijn onder meer lymfoom, schildklierkanker en sarcomen.
• In sommige gevallen is secundaire kanker ontstaan enkele jaren nadat de behandeling met cyclofosfamide was beëindigd. Tumoren zijn ook gemeld na blootstelling in de baarmoeder.
• Het risico op blaaskanker kan aanzienlijk worden verminderd door hemorragische cystitis te voorkomen.
Veno-occlusieve pathologie van de lever
• Veno-occlusieve leverziekte (VOLD) is gemeld bij patiënten die cyclofosfamide kregen.
• Cytoreductieve behandeling ter voorbereiding op beenmergtransplantatie, die bestaat uit cyclofosfamide in combinatie met integrale bestraling, busulfan of andere middelen, is geïdentificeerd als de belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van VOLD (zie rubriek 4.5). Na cytoreductieve therapie ontwikkelt het klinische syndroom zich klinisch 1 tot 2 weken na transplantatie en wordt het gekenmerkt door snelle gewichtstoename, pijnlijke hepatomegalie, ascites en hyperbilirubinemie/geelzucht.
• Er is echter een geleidelijke ontwikkeling van VOLD gemeld bij patiënten die langdurig werden behandeld met een lage dosis immunosuppressieve doses cyclofosfamide.
• Als complicatie van VOLD kunnen zich hepatorenaal syndroom en multi-orgaanfalen ontwikkelen. Er is een fatale afloop gemeld voor cyclofosfamide-geassocieerde VOLD.
• Risicofactoren die een patiënt vatbaar maken voor het ontwikkelen van VOLD met hooggedoseerde cytoreductieve therapieën zijn onder meer:
- reeds bestaande stoornissen van de leverfunctie
- bestraling van de buik e
- lage prestatiescore
Genotoxiciteit
• Endoxan Baxter is genotoxisch en mutageen in zowel mannelijke als vrouwelijke somatische en geslachtscellen. Vrouwen dienen daarom te voorkomen dat ze zwanger worden en mannen moeten het verwekken van kinderen vermijden tijdens het gebruik van Endoxan Baxter.
• Mannen dienen tot 6 maanden na het stoppen van de behandeling geen kinderen te verwekken.
• Dierstudies geven aan dat blootstelling aan oöcyten tijdens de follikelontwikkeling kan leiden tot een lager aantal implantatie- en niet-risicozwangerschappen en een groter risico op misvormingen. Met dit effect moet rekening worden gehouden in geval van bevruchting of vrijwillige zwangerschap na beëindiging van de behandeling met cyclofosfamide. de exacte duur van de folliculaire ontwikkeling bij de mens is niet bekend, maar kan langer zijn dan 12 maanden.
• Seksueel actieve mannen en vrouwen moeten tijdens deze periode effectieve anticonceptiemethoden gebruiken.
Zie ook paragraaf 4.6.
Effect op de vruchtbaarheid
• Cyclofosfamide verstoort de oögenese en spermatogenese en kan onvruchtbaarheid bij beide geslachten veroorzaken.
• De ontwikkeling van onvruchtbaarheid lijkt af te hangen van de dosis cyclofosfamide, de duur van de behandeling en de toestand van de gonadale functie op het moment van de behandeling.
• Door cyclofosfamide geïnduceerde steriliteit kan bij sommige patiënten onomkeerbaar zijn.
Vrouwelijke patiënten
• Voorbijgaande of permanente amenorroe, geassocieerd met verminderde oestrogeensecretie en verhoogde gonadotropinesecretie, ontwikkelt zich bij een aanzienlijk deel van de vrouwen die met cyclofosfamide worden behandeld.
• Vooral bij oudere vrouwen kan amenorroe permanent zijn.
• Oligomenorroe is ook gemeld in verband met behandeling met cyclofosfamide.
• Meisjes die in de prepuberteit met cyclofosfamide worden behandeld, ontwikkelen over het algemeen normaal secundaire geslachtskenmerken en hebben een regelmatige cyclus.
• Meisjes die in de prepuberteit met cyclofosfamide werden behandeld, verwekten vervolgens kinderen.
• Meisjes die met cyclofosfamide worden behandeld en die de eierstokfunctie hebben behouden na het stoppen van de behandeling, hebben een hoger risico op het ontwikkelen van een voortijdige menopauze (onderbreking van de cyclus vóór de leeftijd van 40 jaar).
mannelijke patiënten
• Mannen die met cyclofosfamide worden behandeld, kunnen oligospermie of azoöspermie ontwikkelen, die normaal gesproken gepaard gaan met een verhoogde gonadotropinesecretie, maar een normale testosteronsecretie.
• De seksuele potentie en het libido zijn bij deze patiënten over het algemeen niet verminderd.
• Jongens die in de prepuberteit met cyclofosfamide worden behandeld, kunnen normaal secundaire geslachtskenmerken ontwikkelen, maar kunnen oligospermie of azoöspermie hebben.
• Testiculaire atrofie kan in verschillende mate voorkomen.
• Door cyclofosfamide geïnduceerde azoöspermie is bij sommige patiënten reversibel, hoewel reversibiliteit pas enkele jaren na stopzetting van de therapie kan optreden.
• Mannen die door cyclofosfamide tijdelijk onvruchtbaar waren gemaakt, verwekten vervolgens kinderen.
• Aangezien behandeling met Endoxan Baxter het risico op blijvende onvruchtbaarheid bij mannen kan verhogen, dienen mannen voorafgaand aan de behandeling te worden geïnformeerd over de opslag van sperma.
Anafylactische reacties, kruisgevoeligheid met andere alkylerende middelen
• Anafylactische reacties, waaronder die met fatale afloop, zijn gemeld in verband met cyclofosfamide.
• Mogelijke kruisgevoeligheid met andere alkylerende middelen is gemeld.
Verandering van het wondgenezingsproces
• Cyclofosfamide kan het normale wondgenezingsproces verstoren.
alopecia
• Alopecia is gemeld en kan vaker voorkomen bij toenemende dosering.
• Alopecia kan overgaan in kaalheid.
• Haar moet teruggroeien na behandeling met het geneesmiddel of zelfs tijdens de behandeling, hoewel het qua textuur en kleur kan verschillen.
Misselijkheid en braken
• Toediening van cyclofosfamide kan misselijkheid en braken veroorzaken.
• De huidige richtlijnen voor het gebruik van anti-emetica ter preventie en verbetering van misselijkheid en braken moeten in acht worden genomen.
• Alcohol kan de door cyclofosfamide veroorzaakte emetische effecten en misselijkheid versterken, daarom moet alcoholgebruik worden vermeden bij patiënten die met cyclofosfamide worden behandeld.
stomatitis
• Toediening van cyclofosfamide kan stomatitis (orale mucositis) veroorzaken
• Er moet rekening worden gehouden met de huidige richtlijnen voor de preventie en verbetering van stomatitis.
• Besteed bijzondere aandacht aan mondhygiëne om de incidentie van stomatitis te verminderen.
Diagnostische onderzoeken
De bloedsuikerspiegel moet regelmatig worden gecontroleerd bij diabetespatiënten om de antidiabetische therapie snel aan te kunnen passen (zie ook rubriek 4.5 "Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van" interactie ")
GEBRUIKSVOORZORGSMAATREGELEN
Paraveneuze toediening
• Aangezien het cytostatische effect van Endoxan Baxter optreedt na activering, die voornamelijk in de lever plaatsvindt, is er slechts een minimaal risico op weefselbeschadiging in geval van accidentele paraveneuze toediening.
Opmerking:
In geval van accidentele toediening via paraveneuze injectie, stop de infusie onmiddellijk, zuig de vloeistof op met de aangebrachte canule en neem andere geschikte maatregelen, bv. irrigeren met een zoutoplossing en immobiliseren van de extremiteit.
Gebruik bij patiënten met nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie, vooral als deze ernstig is, kan de verminderde renale eliminatie resulteren in een verhoging van de plasmaspiegels van cyclofosfamide en zijn metabolieten. Dit kan leiden tot verhoogde toxiciteit en hiermee moet rekening worden gehouden bij het bepalen van de dosering voor dit type patiënt. Zie ook paragraaf 4.2.
Gebruik bij patiënten met leverinsufficiëntie
Ernstige leverinsufficiëntie kan gepaard gaan met verminderde activering van cyclofosfamide. Dit kan de werkzaamheid van cyclofosfamidetherapie veranderen en er moet rekening mee worden gehouden bij het bepalen van de dosering en het interpreteren van de respons op de gekozen dosering. Alcoholmisbruik kan het risico op het ontwikkelen van leverdisfunctie verhogen.
Gebruik bij patiënten met een adrenalectomie
Patiënten met bijnierinsufficiëntie kunnen een hogere corticoïdvervangingsdosering nodig hebben als ze worden blootgesteld aan stress als gevolg van de toxiciteit van cytostatica, waaronder cyclofosfamide.
De tabletten bevatten lactose en zijn dus niet geschikt voor mensen met lactasedeficiëntie, galactosemie of glucose/galactose malabsorptiesyndroom; ze bevatten ook sucrose, dus ze zijn niet geschikt voor mensen met erfelijke fructose-intolerantie, glucose/galactose malabsorptie syndroom of sucrase-isomaltase deficiëntie.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De gelijktijdige of daaropvolgende geplande toediening van andere stoffen of behandelingen die de waarschijnlijkheid of ernst van toxische effecten kunnen vergroten (via farmacodynamische of farmacokinetische interacties) vereist een zorgvuldige individuele afweging van de verwachte voordelen en risico's. Patiënten die dergelijke combinaties krijgen, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op symptomen van toxiciteit en dus een snelle interventie mogelijk maken. Patiënten die worden behandeld met cyclofosfamide en middelen die de activering ervan verminderen, moeten worden gecontroleerd op een mogelijke vermindering van de therapeutische werkzaamheid en de noodzaak van dosisaanpassing.
Interacties die de farmacokinetiek van cyclofosfamide en zijn metabolieten beïnvloeden
• Het hypoglykemische effect van sulfonylureumderivaten kan worden versterkt, evenals de myelosuppressieve werking, wanneer allopurinol of hydrochloorthiazide gelijktijdig wordt toegediend.
• Een verminderde activering van cyclofosfamide kan de werkzaamheid van de behandeling met cyclofosfamide veranderen. Stoffen die de activering van cyclofosfamide vertragen zijn onder meer:
- Apripitant
- Bupropion
- Busulfan: Toediening van Endoxan Baxter in hoge doses binnen 24 uur na behandeling met hoge doses busulfan kan een verminderde klaring en een "verlenging van de eliminatiehalfwaardetijd" van cyclofosfamide veroorzaken.
- Ciprofloxacine: Toediening van op fluorochinolon gebaseerde antibiotica (zoals ciprofloxacine) vóór de start van de behandeling met Endoxan Baxter (vooral in het geval van conditionering voorafgaand aan een beenmergtransplantatie) kan de werkzaamheid van Endoxan Baxter verminderen en daardoor leiden tot een verergering van de primaire pathologie.
- Chlooramfenicol: Gelijktijdige toediening van chlooramfenicol leidt tot langdurige halvering van cyclofosfamide en vertraagd metabolisme.
- Fluconazol, Itraconazol: Van azol-antischimmelmiddelen (fluconazol, itraconazol) is bekend dat ze de metaboliserende activiteit van cytochroom P450 van cyclofosfamide remmen. Een verhoogde blootstelling aan de toxische metabolieten van Endoxan Baxter is waargenomen bij patiënten die met itraconazol werden behandeld.
- Prasugrel
- Sulfonamiden
- Thiotepa: Er is een sterke remming van de bioactivatie van cyclofosfamide door thiotepa waargenomen bij chemotherapiekuren met een hoge dosis die één uur vóór Endoxan Baxter werden toegediend. De volgorde en het tijdstip van toediening van deze twee middelen kunnen van cruciaal belang zijn.
• Een verhoging van de concentratie van cytotoxische metabolieten kan optreden bij:
- Allopurinol
- Chloorhydraat
- cimetidine
- Disulfiram
- Glyceraldehyde
- Inductoren van lever- en extrahepatische humane microsomale enzymen (bijv. cytochroom P450-enzymen): Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke inductie van lever- en extrahepatische microsomale enzymen in geval van eerdere of gelijktijdige behandeling met stoffen waarvan bekend is dat ze een toename van de activiteit van enzymen als rifampicine, fenobarbital, carbamazepine, benzodiazepines, fentoïne, sint-janskruid en corticosteroïden.
- Proteaseremmers: Gelijktijdig gebruik van proteaseremmers kan de concentratie van cytotoxische metabolieten verhogen Bij patiënten die cyclofosfamide, doxorubicine en etoposide (CDE) toegediend krijgen, is aangetoond dat het gebruik van proteaseremmers geassocieerd is met een hogere incidentie van infecties en neutropenie dan bij het gebruik van een op NNRTI gebaseerde behandeling.
- Ondansetron: Er zijn farmacokinetische interacties waargenomen tussen ondansetron en Endoxan Baxter (bij hoge doses), resulterend in een verlaagde AUC (area under the curve) voor cyclofosfamide.
• Aangezien grapefruit een verbinding bevat die de activering van cyclofosfamide en bijgevolg de werkzaamheid ervan kan remmen, mag de patiënt geen grapefruit of grapefruitsap consumeren.
Farmacodynamische interacties en interacties met onbekende mechanismen die het gebruik van cyclofosfamide beïnvloeden
De combinatie of het daaropvolgende gebruik van cyclofosfamide en andere middelen met vergelijkbare toxiciteiten kunnen gecombineerde (grote) toxische effecten veroorzaken.
• Een toename van hematotoxiciteit en/of immunosuppressie kan het gevolg zijn van de combinatie van de effecten van cyclofosfamide en bijvoorbeeld:
- ACE-remmers: ACE-remmers kunnen leukopenie veroorzaken.
- Natalizumab
- Paclitaxel: Een toename van hematotoxiciteit is gemeld wanneer cyclofosfamide werd toegediend na een infusie met paclitaxel.
- Diuretica op basis van thiazide
- Zidovudine
• Verhoogde cardiotoxiciteit kan het gevolg zijn van de combinatie van de effecten van cyclofosfamide en bijvoorbeeld:
- Anthracyclines
- Pentastatines
- Cytarabine - De toediening van hoge doseringen Endoxan Baxter en cytarabine op dezelfde dag, dus in een zeer beperkte tijdsinterval, kan resulteren in een versterking van het cardiotoxische effect, rekening houdend met het feit dat elke stof op zichzelf al cardiotoxisch is.
- Radiotherapie van het hartgebied.
- Trastuzumab
• Een toename van de longtoxiciteit kan het gevolg zijn van de combinatie van de effecten van cyclofosfamide en bijvoorbeeld:
- Amiodaron
- G-CSF of GM-CSF (granulocyt macrofaag koloniestimulerende factor en granulocyt koloniestimulerende factor): rapporten wijzen op een verhoogd risico op longtoxiciteit (pneumonie, alveolaire fibrose) bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen, waaronder Endoxan Baxter en GCSF
- GM-CSF.
• Een toename van nefrotoxiciteit kan het gevolg zijn van de combinatie van de effecten van cyclofosfamide en bijvoorbeeld:
- Amfotericine B
- Indomethacine: Gelijktijdige toediening van indomethacine moet met de grootste zorg worden uitgevoerd, aangezien acute waterintoxicatie is gemeld.
• Toename van andere toxiciteiten:
- Azathioprine: verhoogd risico op hepatotoxiciteit (levernecrose)
- Busulfan: een hogere incidentie van veno-occlusieve pathologieën en mucositis is gemeld.
- Proteaseremmers: verhoogde incidentie van mucositis.
Andere interacties:
• Alcohol: Verminderde antitumoractiviteit werd waargenomen bij dieren met kanker wanneer ethanol (alcohol) gelijktijdig werd ingenomen met lage orale doses cyclofosfamide. Bij sommige patiënten kan alcohol de emetische effecten en misselijkheid, veroorzaakt door cyclofosfamide, versterken.
• Etanercept: Bij patiënten met granulomatose van Wegener ging de toevoeging van etanercept aan de standaardbehandeling met cyclofosfamide gepaard met een hogere incidentie van niet-cutane solide tumoren.
• Metronidazol: Acute encefalopathie werd waargenomen bij een patiënt die werd behandeld met cyclofosfamide en metronidazol. Het oorzakelijk verband is onduidelijk In een dierstudie werd de combinatie van cyclofosfamide en metronidazol geassocieerd met verhoogde toxiciteit van cyclofosfamide.
• Tamoxifen: Gelijktijdig gebruik van tamoxifen en chemotherapie kan het risico op trombo-embolische complicaties verhogen.
Interacties die de farmacokinetiek en/of de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden
• Bupropion: Het metabolisme van cyclofosfamide door CYP2B6 kan het metabolisme van bupropion remmen.
• Coumarinen: zowel een verhoogd als verlaagd effect van warfarine is gemeld bij patiënten die werden behandeld met warfarine en cyclofosfamide.
• Ciclosporines: Bij patiënten die werden behandeld met een combinatie van Endoxan Baxter en ciclosporine werd een lagere serumconcentratie van ciclosporine gevonden dan bij patiënten die alleen ciclosporines kregen. De interactie kan resulteren in een verhoogde incidentie van afstotingsreacties.
• Depolariserende spierverslappers: Als depolariserende spierverslappers (bijv. succinylcholinehalogeniden) gelijktijdig worden toegepast, kan langdurige "apneu veroorzaakt door" significante en aanhoudende remming van de cholinesterase-activiteit het gevolg zijn. Als de patiënt binnen 10 dagen na een "algemene anesthesie" met cyclofosfamide werd behandeld, " moet de anesthesist worden geadviseerd.
• Digoxine, ;-acetyldigoxine: Er is gemeld dat cytostatische behandeling de intestinale absorptie van digoxine en β;-acetyldigoxine-tabletten verslechtert.
• Vaccins: aangezien cyclofosfamide immunosuppressieve effecten heeft, kan de patiënt een verminderde respons vertonen op gelijktijdige vaccinaties; vaccinatie met actieve vaccins kan in verband worden gebracht met een door vaccin geïnduceerde infectie.
• Verapamil: Er is gemeld dat cytostatische behandeling de intestinale absorptie van oraal toegediend verapamil verslechtert.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
• Een mogelijke passage van Endoxan Baxter door de placenta van de moeder moet worden overwogen. Behandeling met cyclofosfamide kan genotype-afwijkingen veroorzaken bij toediening aan zwangere vrouwen.
• Als er risico's zijn voor het leven van de patiënte tijdens het eerste trimester van de zwangerschap, is het absoluut noodzakelijk om een arts te raadplegen om de zwangerschap te beëindigen.
• Er zijn misvormingen gemeld bij baby's van moeders die tijdens het eerste trimester van de zwangerschap met cyclofosfamide werden behandeld. Er zijn echter ook kinderen gemeld zonder misvormingen van vrouwen die tijdens het eerste trimester zijn blootgesteld.
• Als de behandeling na het eerste trimester van de zwangerschap niet kan worden uitgesteld en de patiënte de zwangerschap wil voortzetten, kan chemotherapie worden gebruikt nadat de patiënte is geïnformeerd over het kleine maar mogelijke risico op teratogene effecten.
• Blootstelling in utero aan cyclofosfamide kan zwangerschapsafbreking, foetale groeivertraging en foetotoxische effecten bij pasgeborenen veroorzaken, waaronder leukopenie, anemie, pancytopenie, ernstige beenmerghypoplasie en grastro-enteritis.
• Tijdens de behandeling met Endoxan Baxter en tot 6 maanden na het einde van de behandeling moeten vrouwen voorkomen dat ze zwanger worden en moeten mannen het verwekken van kinderen vermijden.
• De resultaten van dierstudies suggereren dat een verhoogd risico op zwangerschapsafbreking en misvormingen kan aanhouden na stopzetting van cyclofosfamide zolang er eicellen / follikels zijn die zijn blootgesteld aan cyclofosfamide in een van de stadia van rijping. .
• Als cyclofosfamide wordt gebruikt tijdens de zwangerschap of als de patiënte zwanger wordt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel of na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 4.4, Genotoxiciteit), moet de patiënt worden geïnformeerd over de mogelijke risico's voor de foetus.
• Aangezien cyclofosfamide overgaat in de moedermelk, hoeven moeders tijdens de behandeling geen borstvoeding te geven. Neutropenie, trombocytopenie, laag hemoglobine en diarree zijn gemeld bij zuigelingen die borstvoeding geven van vrouwen die cyclofosfamide kregen.
• Mannen die met Endoxan Baxter worden behandeld, moeten vóór de behandeling worden geïnformeerd over de opslag van sperma.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen als gevolg van toediening van cyclofosfamide (bijv. misselijkheid, braken, duizeligheid, wazig zien en verminderd gezichtsvermogen) die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen verminderen, zal de arts op individuele basis moeten beslissen. vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken
De lijst met bijwerkingen gerelateerd aan cyclofosfamide is gebaseerd op postmarketinggegevens (zie hieronder).
Postmarketing bijwerkingen
De frequentie is gebaseerd op de volgende schaal: zeer vaak (≥1/10); gemeenschappelijk (≥1 / 100-
* inclusief fatale afloop
1 De volgende verschijnselen zijn in verband gebracht met myelosuppressie en immunosuppressie als gevolg van cyclofosfamide: verhoogd risico en ernst van pneumonie (inclusief fatale afloop), andere bacteriële, schimmel-, virale, protozoaire en parasitaire infecties; reactivering van latente infecties, waaronder virale hepatitis, tuberculose, JC-virus met progressieve multifocale leuko-encefalopathie (inclusief fatale afloop), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 Acute myeloïde leukemie, acute promyelocytische leukemie
3 Non-Hodgkin-lymfoom
4 Myelosuppressie manifesteert zich als beenmergfalen
5 gecompliceerd door bloeding
6 met trombotische microangiopathie
7 Andere hartpathologieën zijn: congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie, myocarditis, carditis.
Pericardiale effusie kan zich ontwikkelen tot harttamponnade.
8 Andere vasculaire pathologieën: blozen
9 Andere nierziekten: hemolytisch uremisch syndroom (HUS)
04.9 Overdosering
• Ernstige gevolgen van overdosering zijn onder meer manifestaties van dosisafhankelijke toxiciteit zoals myelosuppressie, urotoxiciteit, cardiotoxiciteit (inclusief hartfalen), hepatische veno-occlusieve ziekte en stomatitis. Zie rubriek 4.4.
• Aangezien er geen specifiek antidotum voor cyclofosfamide bekend is, is het raadzaam om bij elk gebruik uiterst voorzichtig te werk te gaan.
• Cyclofosfamide kan worden gedialyseerd. Daarom is snelle hemodialyse geïndiceerd in geval van overdosering of accidentele intoxicatie of zelfmoord. Een dialyseklaring van 78 ml/min werd berekend op basis van de concentratie van niet-gemetaboliseerd cyclofosfamide in het dialysaat (normale renale klaring is ongeveer 5-11 ml/min). Een tweede werkgroep rapporteerde een waarde van 194 ml/min. Na 6 uur dialyse werd 72% van de toegediende dosis cyclofosfamide in het dialysaat teruggevonden.
• Een overdosis kan onder andere leiden tot myelosuppressie, voornamelijk leukocytopenie. De ernst en duur van myelosuppressie hangen af van de mate van overdosering Frequente controle van het bloedbeeld en controle van de patiënt zijn noodzakelijk In geval van neutropenie de infectie voorkomen en behandelen met antibiotica. Als zich trombocytopenie ontwikkelt, zorg dan voor vervanging van trombocyten indien nodig.
• Cystitisprofylaxe met Uromitexan (mesna) kan de urotoxische effecten van een overdosis cyclofosfamide helpen voorkomen of beperken.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, analogen van stikstofmosterd.
ATC-code: L01AA01.
Cyclofosfamide is een cytostaat van de oxazafosforinegroep en is chemisch verbonden met N-methyl-bis (2-chloorethyl)amine.
Cyclofosfamide wordt in vitro geïnactiveerd en in vivo geactiveerd door microsomale leverenzymen tot 4-hydroxycyclofosfamide, dat in evenwicht is met zijn eigen tautomere aldofosfamide.
De cytotoxische werking van cyclofosfamide is gebaseerd op de interactie tussen zijn alkylerende metabolieten en DNA. Deze alkylering veroorzaakt het breken en koppelen van DNA-strengen en de vorming van verknopingen van DNA-eiwitten In de celcyclus wordt de passage door de G2-fase vertraagd Het cytotoxische effect is niet specifiek voor de celcyclusfase maar voor de celcyclus .
Kruisresistentie kan niet worden uitgesloten, vooral met structureel vergelijkbare cytostatica zoals ifosfamide en andere alkylerende middelen.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Cyclofosfamide wordt bijna volledig geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal.
Bij mensen worden enkelvoudige intraveneuze injecties van gelabeld cyclofosfamide binnen 24 uur gevolgd door een duidelijke verlaging van de plasmaconcentraties van cyclofosfamide en zijn metabolieten, hoewel detecteerbare niveaus tot 72 uur in het plasma kunnen aanhouden Cyclofosfamide is in vitro inactief en wordt alleen biologisch geactiveerd. in het organisme.
De gemiddelde halfwaardetijd van cyclofosfamideserum is ongeveer 7 uur bij volwassenen en ongeveer 4 uur bij kinderen. Cyclofosfamide en zijn metabolieten worden grotendeels uitgescheiden door de nieren.
Bloedspiegels na intraveneuze en orale doses zijn bio-equivalent.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute giftigheid
In vergelijking met andere cytostatica is de acute toxiciteit van cyclofosfamide relatief laag. Dit is aangetoond door experimenten bij muizen, cavia's, konijnen en honden. Na een enkele intraveneuze injectie was de LD50 bij ratten ongeveer 160 mg/kg, bij muizen en cavia's 400 mg/kg, bij konijnen 130 mg/kg en bij honden 40 mg/kg.
Chronische toxiciteit
Chronische toediening van toxische doses heeft geleid tot leverbeschadiging die zich manifesteert in de vorm van vetdegeneratie gevolgd door necrose. Het darmslijmvlies was niet aangetast. De drempel voor hepatotoxische effecten is 100 mg/kg bij konijnen en 10 mg/kg bij honden. In dierproeven vertoonden cyclofosfamide en zijn actieve metabolieten mutagene, carcinogene en teratogene effecten.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Poeder voor oplossing voor injectie: geen.
Omhulde tabletten: Glycerol 85%, Gelatine, Magnesiumstearaat, Talk, Dinatriumcalciumfosfaat, Lactose, Maïszetmeel, Macrogol 35.000, Calciumcarbonaat, Colloïdaal silica, Povidon, Natriumkaramelose, Polysorbaat 20, Sucrose, Titaniumdioxide, Ethyleenglycolester van de " montaanzuur.
06.2 Incompatibiliteit
Oplossingen die benzylalcohol bevatten, kunnen de stabiliteit van cyclofosfamide verminderen.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar het geneesmiddel bij een temperatuur van maximaal + 25 ° C.
De oplossing moet zo snel mogelijk na bereiding worden geïnjecteerd.
Houdbaarheid van de oplossing: van 2 tot 3 uur.
De flessen mogen niet worden bewaard bij een hogere temperatuur dan de aangegeven temperatuur, aangezien er in dit geval een degradatie van de werkzame stof kan optreden, te herkennen aan de gelige kleur van de inhoud van de fles, die het uiterlijk van een gesmolten stof kan krijgen.
Gebruik geen flessen waarvan de inhoud eruitziet als hierboven beschreven.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Witte type III glazen flessen met butylrubberen stop en aluminium dop.
PVC/PVDC/aluminium blisterverpakkingen.
verpakkingen:
"200 mg poeder voor oplossing voor injectie" 10 glazen injectieflacons van 200 mg type III;
"500 mg poeder voor oplossing voor injectie" 1 type III glazen fles 500 mg;
"1 g poeder voor oplossing voor injectie" 1 type III glazen fles 1 g;
"50 mg omhulde tabletten" 5 blisters van 10 50 mg omhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen op de markt gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Hantering en bereiding van cyclofosfamide moet altijd worden uitgevoerd in overeenstemming met de huidige richtlijnen voor het veilig hanteren van cytotoxische middelen.
De coating van de tabletten voorkomt direct contact met het actieve ingrediënt voor mensen die ermee omgaan. Om onbedoelde blootstelling van derden aan de werkzame stof te voorkomen, mogen de tabletten niet worden verdeeld of fijngemaakt.
Bereiding van de oplossing voor injectie:
Endoxan Baxter voor intraveneus gebruik wordt bereid in type III glazen flessen.
Om de oplossing voor injectie te bereiden, moet de volgende hoeveelheid fysiologische oplossing (natriumchloride 0,9%) aan het droge poeder worden toegevoegd:
Vóór parenterale toediening moet de stof volledig zijn opgelost. De stof lost gemakkelijk op als de flesjes, nadat het oplosmiddel (fysiologische oplossing) is toegevoegd, een halve of een minuut krachtig schudden.
Indien de stof niet direct oplost zonder resten achter te laten, is het raadzaam de oplossing enkele minuten te laten staan totdat deze helder wordt. Door het oplosmiddel in de fles te injecteren, ontstaat er een overdruk die kan worden vermeden door een tweede steriele naald in de rubberen stop te steken, zodat de lucht uit de fles ontsnapt.
Cyclofosfamide gereconstitueerd in water is hypotoon en mag niet direct worden geïnjecteerd.
Bij toediening via infusie kan cyclofosfamide worden gereconstitueerd door steriel water toe te voegen en in de aanbevolen intraveneuze oplossingen te worden toegediend.
Het geneesmiddel is compatibel met de volgende oplossingen voor infusie: natriumchloride-oplossing, glucose-oplossing, natriumchloride en glucose-oplossing, natriumchloride en kaliumchloride-oplossing, kaliumchloride en glucose-oplossing.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter S.p.A. - Piazzale dell "Industria, 20 - 00144 Rome
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Endoxan Baxter
50 mg Omhulde tabletten: AIC 015628011
200 mg Poeder voor oplossing voor injectie 10 type III glazen flessen 200 mg: AIC 015628062
500 mg Poeder voor oplossing voor injectie 1 type III glazen fles 500 mg: AIC 015628074
1 g Poeder voor oplossing voor injectie 1 type III glazen fles 1 g: AIC 015628086
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Eerste AIC: september 1959.
Laatste A.I.C-vernieuwing: oktober 2012
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
AIFA-bepaling van oktober 2012
.jpg)
