Actieve ingrediënten: Clopidogrel, Acetylsalicylzuur
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
Duoplavine-bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
- DuoPlavin 75 mg / 100 mg filmomhulde tabletten
Indicaties Waarom wordt Duoplavine gebruikt? Waar is het voor?
DuoPlavin bevat clopidogrel en acetylsalicylzuur (ASA) en behoort tot een groep geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers worden genoemd. Bloedplaatjes zijn microscopisch kleine elementen van het bloed die samenklonteren tijdens de bloedstolling. Door deze samenklontering in bepaalde soorten bloedvaten (slagaders genaamd) te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmers de kans op bloedstolsels (een fenomeen dat atherotrombose wordt genoemd).
DuoPlavin wordt door volwassenen ingenomen om te voorkomen dat zich bloedstolsels vormen in verharde slagaders die atherotrombotische gebeurtenissen kunnen veroorzaken (zoals beroerte, hartaanval of overlijden).
DuoPlavin is aan u voorgeschreven in plaats van twee afzonderlijke geneesmiddelen, clopidogrel en ASA, om bloedstolsels te helpen voorkomen, omdat u eerder heeft geleden aan een ernstige vorm van pijn op de borst die bekend staat als 'instabiele angina pectoris' of een hartaanval (hartaanval myocard). Om deze aandoening te behandelen, kan uw arts een stent in uw geblokkeerde of vernauwde slagader hebben geplaatst om de bloedstroom te herstellen.
Contra-indicaties Wanneer Duoplavine niet mag worden gebruikt
Gebruik DuoPlavin niet
- Als u allergisch bent voor clopidogrel, acetylsalicylzuur (ASA) of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- Als u allergisch bent voor andere geneesmiddelen die niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen worden genoemd en die over het algemeen worden gebruikt voor de behandeling van pijnlijke en/of inflammatoire aandoeningen van spieren of gewrichten.
- Als u een medische aandoening heeft die een combinatie van astma, loopneus (loopneus) en neuspoliepen (een soort gezwel in de neus) omvat.
- Als u een actieve bloeding heeft, zoals een maagzweer of een bloeding in een deel van de hersenen.
- Als u een ernstige leverziekte heeft.
- Als u een ernstige nierziekte heeft.
- Als u in het laatste trimester van de zwangerschap bent
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Duoplavine inneemt
Als een van de onderstaande situaties zich voordoet, vertel het dan aan uw arts voordat u DuoPlavin inneemt:
als u een bloedingsrisico heeft, zoals:
- een medische aandoening waardoor u risico loopt op inwendige bloedingen (zoals een "maagzweer)
- een bloedaandoening waardoor u vatbaar wordt voor inwendige bloedingen (bloedingen in een weefsel, orgaan of gewricht in uw lichaam)
- een recente ernstige verwonding
- recente operatie (inclusief tandheelkundige ingreep)
- geplande operatie (inclusief tandheelkundige ingreep) in de komende 7 dagen als u in de afgelopen 7 dagen een bloedstolsel heeft gehad in een "slagader van de hersenen (ischemische beroerte)
- als u een nier- of leverziekte heeft
- als u eerder astma heeft gehad of allergische reacties heeft gehad, waaronder een reactie op een geneesmiddel dat wordt gebruikt om uw ziekte te behandelen
- als je jicht hebt,
- als u een aandoening heeft die bekend staat als glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie, vanwege het risico op een bepaalde vorm van bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen).
Terwijl u DuoPlavin gebruikt:
U moet uw arts informeren
- als u een operatie moet ondergaan (inclusief tandheelkundige ingrepen)
- als u last heeft van maag- of buikpijn of "bloeding in de maag of darmen" (rode of zwarte ontlasting)
- U moet uw arts onmiddellijk op de hoogte stellen als u een medische aandoening ontwikkelt die bekend staat als trombotische trombocytopenische purpura of PTT, waaronder koorts en blauwe plekken onder de huid die verschijnen als rode stippen, met of zonder onverklaarbare extreme vermoeidheid, verwardheid, gele verkleuring van de huid of ogen (geelzucht). ).
- Als u zich snijdt of verwondt, kan het langer duren dan normaal voordat het bloeden stopt. Dit komt door de manier waarop het geneesmiddel werkt, omdat het de vorming van bloedstolsels voorkomt. Voor kleine snijwonden en verwondingen, zoals jezelf snijden of scheren, is dit meestal geen probleem. Als u zich echter zorgen maakt over uw bloeding, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts (zie rubriek "Mogelijke bijwerkingen").
- Uw arts kan bloedonderzoeken laten uitvoeren.
Kinderen en adolescenten
Het gebruik van DuoPlavin wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar. Er is een mogelijk verband tussen acetylsalicylzuur (ASA) en het syndroom van Reye wanneer geneesmiddelen die ASA bevatten worden gebruikt door kinderen of adolescenten met een virale infectie. Het syndroom van Reye is een zeer zeldzame ziekte die dodelijk kan zijn.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Duoplavine veranderen?
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Sommige geneesmiddelen kunnen het gebruik van DuoPlavin beïnvloeden of omgekeerd.
U moet uw arts vooral vertellen als u het volgende gebruikt:
- orale anticoagulantia, geneesmiddelen die worden gebruikt om de bloedstolling te verminderen
- ASA of een ander niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel, gewoonlijk gebruikt om pijnlijke en/of inflammatoire aandoeningen van spieren of gewrichten te behandelen
- heparine of een ander injecteerbaar geneesmiddel dat wordt gebruikt om de bloedstolling te verminderen
- omeprazol, esomeprazol of cimetidine, geneesmiddelen voor de behandeling van maagproblemen methotrexaat, een geneesmiddel voor de behandeling van ernstige gewrichtsaandoeningen (reumatoïde artritis) of huidziekte (psoriasis)
- probenecide, benzbromaron of sulfinpyrazon, geneesmiddelen tegen jicht
- fluconazol, voriconazol, ciprofloxacine of chlooramfenicol, geneesmiddelen die worden gebruikt om bacteriële en schimmelinfecties te bestrijden
- carbamazepine of oxcarbazepine, geneesmiddelen voor de behandeling van sommige vormen van epilepsie
- ticlopidine, andere bloedplaatjesaggregatieremmers,
- een selectieve serotonineheropnameremmer (inclusief, maar niet beperkt tot, fluoxetine of fluvoxamine), geneesmiddelen die normaal worden gebruikt om depressie te behandelen,
- moclobemide, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om depressie te behandelen.
U moet stoppen met elke andere behandeling met clopidogrel terwijl u DuoPlavin gebruikt.
Incidenteel gebruik van ASA (niet meer dan 1.000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen moeten veroorzaken, maar langdurig gebruik van ASA in andere omstandigheden dient met uw arts of apotheker te worden besproken.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik dit geneesmiddel niet tijdens het derde trimester van de zwangerschap.
Gebruik dit geneesmiddel bij voorkeur niet tijdens het eerste en tweede trimester van de zwangerschap.
Als u zwanger bent of vermoedt dat u zwanger bent, vertel dit dan aan uw arts of apotheker voordat u DuoPlavin inneemt. Als u zwanger wordt terwijl u DuoPlavin gebruikt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts, aangezien het wordt aanbevolen om DuoPlavin niet in te nemen tijdens de zwangerschap.
U mag geen borstvoeding geven tijdens het gebruik van dit geneesmiddel.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is onwaarschijnlijk dat DuoPlavin de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.
DuoPlavin bevat lactose
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
DuoPlavin bevat gehydrogeneerde ricinusolie
Dit kan maagklachten en diarree veroorzaken.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Duoplavine gebruikt: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één DuoPlavin-tablet per dag, oraal in te nemen met een glas water tijdens of tussen de maaltijden.
U moet het geneesmiddel elke dag op hetzelfde tijdstip innemen.
Op basis van uw toestand zal uw arts de duur van de behandeling met DuoPlavin bepalen. Als u een hartaanval heeft gehad, moet dit geneesmiddel gedurende ten minste 4 weken worden voorgeschreven. In ieder geval moet DuoPlavin zo lang worden ingenomen als de arts nodig acht.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Duoplavine heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van DuoPlavin heeft ingenomen dan u zou mogen
Neem contact op met uw arts of de spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor een verhoogd risico op bloedingen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten DuoPlavin in te nemen
Als u bent vergeten een dosis in te nemen, maar u herinnert het zich binnen 12 uur na uw gebruikelijke tijd, neem dan meteen één tablet en neem vervolgens de volgende op het gebruikelijke tijdstip.
Als het meer dan 12 uur geleden is, neem dan gewoon de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Voor verpakkingen van 14, 28 en 84 tabletten kunt u de dag controleren waarop de laatste DuoPlavin-tablet is ingenomen door de kalender op de blisterverpakking te controleren.
Als u stopt met het innemen van DuoPlavin
Stop niet met de behandeling tenzij uw arts u dat vraagt. Neem contact op met uw arts voordat u de behandeling stopt of hervat.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Duoplavine?
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als:
- koorts, tekenen van infectie of ernstige zwakte. Deze effecten kunnen te wijten zijn aan een zeldzame afname van sommige bloedcellen
- tekenen van leverproblemen zoals gele verkleuring van de huid en/of ogen (geelzucht), met of zonder bloeding die onder de huid verschijnt als rode stippen, en/of verwardheid (zie rubriek "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?')
- zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag, jeuk, blaren. Dit kunnen tekenen zijn van een allergische reactie
De meest voorkomende bijwerking die bij DuoPlavin is gemeld, is bloeding. Bloedingen kunnen zich uiten als bloeding in de maag of darmen, blauwe plekken, blauwe plekken (ongewone bloeding of blauwe plekken onder de huid), neusbloedingen, bloed in de urine. In enkele gevallen zijn bloedingen in het oog, intracraniële ook gemeld (vooral bij ouderen), in de longen en gewrichten.
Als u langdurig bloedt tijdens het gebruik van DuoPlavin
Als u zich snijdt of verwondt, kan het langer duren dan normaal voordat het bloeden stopt. Dit komt door de manier waarop het geneesmiddel werkt, omdat het de vorming van bloedstolsels voorkomt. Voor kleine snijwonden en verwondingen, zoals jezelf snijden of scheren, is dit meestal geen probleem. Als u zich echter zorgen maakt over uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie rubriek 2 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
Andere bijwerkingen zijn onder meer:
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 patiënten):
Diarree, buikpijn, indigestie en brandend maagzuur.
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 patiënten):
Hoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overmatig gas in de maag of darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, tintelingen en gevoelloosheid.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 patiënten):
hoogtevrees
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 patiënten):
Geelzucht (gele verkleuring van de huid en/of ogen); brandend maagzuur en/of slokdarm (keel), hevige buikpijn met of zonder rugpijn; koorts, kortademigheid, soms gepaard gaand met hoesten; algemene allergische reacties (bijvoorbeeld; wijdverbreid gevoel van warmte met plotselinge algemene malaise tot flauwvallen); de mond; blaren op de huid; huidallergie; verbranding van de mond (stomatitis); bloeddrukdaling; verwardheid; hallucinaties; pijn in de gewrichten; spierpijn; smaakveranderingen, ontsteking van kleine arteriële vaten.
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Geperforeerde zweer, oorsuizen, gehoorverlies, plotselinge levensbedreigende allergische reacties, nierziekte, hypoglykemie, jicht (een aandoening die wordt gekenmerkt door gewrichtspijn en zwelling veroorzaakt door urinezuurkristallen), verergering van voedselallergieën en een bepaalde vorm van bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen) (zie rubriek "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?'
Ook kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetests vaststellen.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en blister na EXP. De uiterste houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 25°C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u zichtbare tekenen van bederf opmerkt.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat DuoPlavin
De actieve ingrediënten zijn clopidogrel en acetylsalicylzuur (ASA). Elke tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat) en 75 mg acetylsalicylzuur. De andere ingrediënten zijn:
- tabletkern: mannitol (E421), macrogol 6000, microkristallijne cellulose, laag-gesubstitueerde hydroxypropylcellulose, maïszetmeel, gehydrogeneerde ricinusolie (zie rubriek "DuoPlavin bevat gehydrogeneerde ricinusolie"), stearinezuur en colloïdaal watervrij siliciumdioxide
- tabletomhulling: lactosemonohydraat (zie rubriek "DuoPlavin bevat lactose"), hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), triacetine (E1518), geel ijzeroxide (E172)
- polijstmiddel: carnaubawas
Hoe ziet DuoPlavin eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletten zijn ovaal, licht biconvex, geel, filmomhuld, met de inscriptie "C75" aan de ene kant en "A75" aan de andere kant. DuoPlavin wordt geleverd in dozen met:
- 14, 28, 30 en 84 tabletten in aluminium/aluminium blisterverpakkingen
- 30x1, 50x1, 90x1 en 100x1 tablet in geperforeerde aluminium/aluminium blisterverpakkingen voor eenmalig gebruik.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om naar de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te gaan. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DUOPLAVIN 75 MG / 75 MG TABLETTEN OMHOOG MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat) en 75 mg acetylsalicylzuur (ASA).
Hulpstoffen met bekende effecten:
Elke filmomhulde tablet bevat 7 mg lactose en 3,3 mg gehydrogeneerde ricinusolie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Geel, ovaal, licht biconvex, gegraveerd met "C75" aan de ene kant en "A75" aan de andere kant.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
DuoPlavin is geïndiceerd voor de preventie van atherotrombotische voorvallen bij volwassen patiënten die al worden behandeld met clopidogrel en acetylsalicylzuur (ASA).
DuoPlavin is een geneesmiddel dat is samengesteld uit een vaste dosiscombinatie die is geïndiceerd voor voortzetting van de therapie bij:
• acuut coronair syndroom zonder ST-segmentverhoging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golven), inclusief patiënten die een stentplaatsing ondergaan na percutane coronaire interventie
• acuut coronair syndroom met ST-segmentverhoging bij medicamenteuze patiënten die in aanmerking komen voor trombolytische therapie.
Zie rubriek 5.1 voor meer informatie.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen en ouderen
DuoPlavin wordt gegeven als een enkele dagelijkse dosis van 75 mg/75 mg.
DuoPlavin wordt ingenomen nadat de behandeling met clopidogrel en ASA afzonderlijk is gestart.
- Bij patiënten met acuut coronair syndroom zonder ST-segmentverhoging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golven): De optimale behandelingsduur is niet formeel vastgesteld. Gegevens uit klinische onderzoeken ondersteunen het gebruik tot 12 maanden en het maximale voordeel werd gezien na 3 maanden (zie rubriek 5.1) Als DuoPlavin wordt stopgezet, kunnen patiënten baat hebben bij voortzetting van de behandeling met een enkel antibloedplaatjesaggregaat.
- Bij patiënten met een acuut myocardinfarct met ST-segmentverhoging: De therapie moet zo snel mogelijk na het begin van de symptomen worden gestart en gedurende ten minste 4 weken worden voortgezet. Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA langer dan vier weken is in deze setting niet onderzocht (zie rubriek 5.1).Als DuoPlavin wordt stopgezet, kunnen patiënten baat hebben bij voortzetting van de behandeling met een enkel antibloedplaatjesaggregatiemiddel.
Als u een dosis bent vergeten:
• binnen 12 uur na de normale geplande tijd: patiënten moeten de dosis onmiddellijk innemen en de volgende op de normale geplande tijd innemen.
• langer dan 12 uur: patiënten dienen hun dosis op het normale geplande tijdstip in te nemen en mogen geen twee doses tegelijk innemen.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van DuoPlavin bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.DuoPlavin wordt niet aanbevolen bij deze populatie.
Nierfalen
DuoPlavin mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
De therapeutische ervaring bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is beperkt (zie rubriek 4.4) Voorzichtigheid is daarom geboden bij het gebruik van DuoPlavin bij deze patiënten.
Leverinsufficiëntie
DuoPlavin mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
De therapeutische ervaring bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis die een hemorragische diathese kunnen hebben, is beperkt (zie rubriek 4.4) Voorzichtigheid is daarom geboden bij het gebruik van DuoPlavin bij deze patiënten.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Het kan met of zonder maaltijden worden toegediend.
04.3 Contra-indicaties
Vanwege de aanwezigheid van beide componenten in het geneesmiddel is DuoPlavin gecontra-indiceerd in geval van:
• Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Ernstige leverinsufficiëntie.
• Pathologische bloeding aan de gang zoals bv. in aanwezigheid van een maagzweer of bloeding
intracraniaal.
Bovendien is het gebruik ervan door de aanwezigheid van ASA ook gecontra-indiceerd in geval van:
• Overgevoeligheid voor niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en astmatisch syndroom, rhinitis en neuspoliepen. Patiënten met reeds bestaande mastocytose, bij wie het gebruik van acetylsalicylzuur ernstige overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken (inclusief circulatoire shock met flushing, hypotensie, tachycardie en braken).
• Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
• Derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Bloedingen en hematologische aandoeningen
Vanwege het risico op bloedingen en hematologische bijwerkingen moeten een volledig bloedbeeld en/of andere geschikte tests worden overwogen wanneer tijdens de behandeling klinische symptomen optreden die wijzen op bloeding (zie rubriek 4.8).Als combinatie van twee plaatjesaggregatieremmers moet DuoPlavin met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen na een trauma, operatie of andere pathologische aandoeningen en bij patiënten die worden behandeld met andere NSAID's, waaronder COX-2-remmers heparine, glycoproteïne IIb/IIIa-remmers, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) ) of trombolytica.Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd op tekenen van bloeding, inclusief occulte bloedingen, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve hartprocedures of chirurgie.Gelijktijdige toediening van DuoPlavin en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen omdat dit kan leiden tot een verhoogde bloedingsintensiteit (zie rubriek 4.5).
Voordat patiënten een operatie ondergaan en voordat ze een nieuw geneesmiddel innemen, moeten patiënten hun arts en tandarts vertellen dat ze met DuoPlavin worden behandeld. Als een patiënt een electieve operatie moet ondergaan, moet de noodzaak van behandeling met twee trombocytenaggregatieremmers worden beoordeeld en moet de mogelijkheid worden overwogen om slechts één trombocytenaggregatieremmer te gebruiken.Als patiënten tijdelijk moeten stoppen met de trombocytenaggregatieremmers, moet de toediening van DuoPlavin 7 dagen worden gestaakt. voorafgaand aan de operatie.
DuoPlavin verlengt de bloedingstijd en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met bloedingsgevoelige laesies (met name gastro-intestinaal en intraoculair).
Patiënten moeten ook worden gewaarschuwd dat het gebruik van DuoPlavin eventuele bloedingen kan verlengen en dat ze hun arts moeten informeren in het geval van abnormale bloedingen (op plaats of duur).
Trombotische trombocytopenische purpura (PTT)
Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) is zeer zelden gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na korte blootstelling.Dit wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie geassocieerd met of met neurologische problemen, nierdisfunctie of koorts.
TTP is een potentieel fatale aandoening die onmiddellijke behandeling vereist, inclusief plasmaferese.
Verworven hemofilie
Verworven hemofilie is gemeld na het gebruik van clopidogrel. In geval van geïsoleerde geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)-verlenging met of zonder aanhoudende bloeding, moet verworven hemofilie worden overwogen.Patiënten met een bevestigde diagnose van verworven hemofilie moeten worden behandeld en behandeld door medisch specialisten.De behandeling met clopidogrel moet worden stopgezet.
Recente voorbijgaande ischemische aanval of beroerte
De combinatie van ASA met clopidogrel heeft verhoogde ernstige bloedingen laten zien bij patiënten met een recente voorbijgaande ischemische aanval of beroerte die een hoog risico lopen op herhaling van ischemische voorvallen. Deze combinatie moet daarom met voorzichtigheid worden toegediend buiten klinische situaties waar de associatie voordelen heeft aangetoond.
Cytochroom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetica: Wanneer clopidogrel in de aanbevolen dosis wordt toegediend aan patiënten die CYP2C19 slecht metaboliseren, wordt de vorming van de actieve metaboliet van clopidogrel verminderd en is het effect op de bloedplaatjesfunctie gering. Er zijn tests beschikbaar om het CYP2C19-genotype van een patiënt te identificeren.
Aangezien clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt omgezet in zijn actieve metaboliet, zal het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen naar verwachting leiden tot een verlaging van de farmacologische spiegels van de actieve metaboliet van clopidogrel. De klinische relevantie van deze interactie is onzeker. Uit voorzorg dient gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP2C19-remmers te worden ontmoedigd (zie rubriek 4.5 voor een lijst van CYP2C19-remmers; zie ook rubriek 5.2).
Kruisreacties tussen thienopyridines
Patiënten moeten worden beoordeeld op klinische voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor thienopyridines (zoals clopidogrel, ticlopidine, prasugrel), aangezien kruisreactiviteit is gemeld tussen thienopyridines (zie rubriek 4.8). Thienopyridines kunnen matige tot ernstige allergische reacties veroorzaken, zoals huiduitslag, angio-oedeem of hematologische kruisreacties zoals trombocytopenie en neutropenie. Patiënten die eerder een allergische en/of hematologische reactie op een thienopyridine hebben gehad, kunnen een verhoogd risico hebben om dezelfde of een "andere reactie op" een andere thienopyridine te ontwikkelen. Controle op tekenen van overgevoeligheid bij patiënten met een bekende allergie voor thienopyridines wordt aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden vanwege de aanwezigheid van ASA
• bij patiënten met een voorgeschiedenis van astma of allergische aandoeningen, vanwege het verhoogde risico op overgevoeligheidsreacties
• bij patiënten met jicht, aangezien lage doses ASA de uraatconcentraties verhogen
• bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar, aangezien er een mogelijk verband bestaat tussen ASA en het syndroom van Reye. Het syndroom van Reye is een zeer zeldzame ziekte die dodelijk kan zijn.
• Dit geneesmiddel moet onder strikt medisch toezicht worden toegediend aan patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie, vanwege het risico op hemolyse (zie rubriek 4.8).
Gastro-intestinaal (GI) systeem
DuoPlavin moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van maagzweren of gastroduodenale bloedingen of met lichte aandoeningen van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, aangezien deze kunnen worden veroorzaakt door maagzweren die kunnen leiden tot maagbloedingen. Gastro-intestinale (GI) bijwerkingen, waaronder maagpijn, branderig gevoel, misselijkheid, braken en gastro-intestinale bloedingen zijn gemeld Kleine aandoeningen van het maagdarmkanaal, zoals dyspepsie, komen vaak voor en kunnen op elk moment tijdens de behandeling optreden Controleer op tekenen van gastro-intestinale ulceratie en bloedingen, zelfs als er geen eerdere gastro-intestinale stoornissen zijn geweest. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen van gastro-intestinale bijwerkingen en welke maatregelen ze moeten nemen als ze optreden (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen
DuoPlavin bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen het geneesmiddel niet te gebruiken. Dit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Orale anticoagulantia
Gelijktijdige toediening van DuoPlavin en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen omdat dit kan leiden tot een verhoogde bloedingsintensiteit (zie rubriek 4.4). Hoewel, toediening van clopidogrel 75 mg/dag veranderde de farmacokinetiek van S-warfarine of de International Normalised Ratio (INR) niet bij patiënten die langdurig werden behandeld met warfarine, gelijktijdige toediening van clopidogrel en warfarine verhoogt het risico op bloedingen vanwege de effecten onafhankelijk van hemostase.
Remmers van glycoproteïne IIb / IIIa
DuoPlavin moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig glycoproteïne IIb/IIIa-remmers gebruiken (zie rubriek 4.4).
Heparine
In een klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen was na toediening van clopidogrel geen aanpassing van de heparinedosis nodig, noch was het effect van heparine op de stolling veranderd. Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de remming van de door clopidogrel geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. Er is een farmacodynamische interactie mogelijk tussen DuoPlavin en heparine, met een verhoogd risico op bloedingen, Daarom dient gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Trombolytica
De veiligheid van gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine of niet-fibrine-specifieke trombolytica en heparines is onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct. De incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met die waargenomen bij gelijktijdige toediening van trombolytica en heparine met ASA (zie rubriek 4.8.) De veiligheid van gelijktijdige toediening van DuoPlavin en andere trombolytica is niet formeel vastgesteld en moet met voorzichtigheid gebeuren ( zie rubriek 4.4).
NSAID's
In een klinisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen in een toename van occulte gastro-intestinale bloedingen. Daarom wordt gelijktijdig gebruik van NSAID's inclusief COX-2-remmers niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Experimentele gegevens suggereren dat ibuprofen het effect van een lage dosis aspirine op de bloedplaatjesaggregatie kan remmen bij gelijktijdige toediening. Echter, de beperkingen van deze gegevens en de onzekerheden rond de extrapolatie van gegevens ex vivo uit de klinische situatie impliceren dat er geen harde conclusies kunnen worden getrokken over regelmatig gebruik van ibuprofen en dat klinisch relevante effecten niet waarschijnlijk worden geacht bij incidenteel gebruik van ibuprofen (zie rubriek 5.1).
Metamizol
Metamizol kan het effect van ASA op de bloedplaatjesaggregatie verminderen wanneer het gelijktijdig wordt ingenomen. Daarom moet deze combinatie met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die lage doses ASA gebruiken voor cardioprotectie.
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's)
Aangezien SSRI's de bloedplaatjesactivatie beïnvloeden en het risico op bloedingen verhogen, dient gelijktijdige toediening van SSRI's met clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren.
Andere gelijktijdige therapie met clopidogrel
Aangezien clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt omgezet in zijn actieve metaboliet, zal het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen naar verwachting leiden tot een verlaging van de farmacologische spiegels van de actieve metaboliet van clopidogrel.De klinische relevantie van deze interactie is niet zeker. Uit voorzorg dient gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP2C19-remmers te worden ontmoedigd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Geneesmiddelen die CYP2C19 remmen, zijn onder meer omeprazol en esomeprazol, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazol, fluconazol, ticlopidine, ciprofloxacine, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine en chlooramfenicol.
Protonpompremmers (PPI's):
Toediening van omeprazol, een enkelvoudige dosis van 80 mg/dag en clopidogrel, beide gelijktijdig en met een tussenpoos van 12 uur, verminderde de blootstelling aan de actieve metaboliet met 45% (oplaaddosis) en met 40% (onderhoudsdosis). bij remming van de bloedplaatjesaggregatie met 39% (oplaaddosis) en 21% (onderhoudsdosis) vergelijkbare interactie. In zowel klinische als observationele onderzoeken zijn tegenstrijdige gegevens gerapporteerd over de klinische implicaties van deze farmacokinetische (PK) / farmacodynamische (PD) interactie in termen van ernstige cardiovasculaire voorvallen. Uit voorzorg dient gelijktijdig gebruik van omeprazol of esomeprazol te worden ontmoedigd (zie rubriek 4.4).
Bij pantoprazol en lansoprazol werden minder duidelijke verlagingen van de blootstelling aan metabolieten waargenomen.
De plasmaconcentraties van de actieve metaboliet werden verlaagd met 20% (oplaaddosis) en 14% (onderhoudsdosis) tijdens gelijktijdige behandeling met pantoprazol 80 mg eenmaal daags. Dit ging gepaard met een verlaging van de gemiddelde remming van de bloedplaatjesaggregatie van respectievelijk 15% en 11%. Deze resultaten geven aan dat clopidogrel kan worden toegediend met pantoprazol.
Er is geen bewijs dat andere maagzuurverlagende geneesmiddelen zoals H2-blokkers (behalve cimetidine dat een CYP2C19-remmer is) of antacida interfereren met de antibloedplaatjesactiviteit van clopidogrel.
Andere medicijnen
Er zijn veel andere klinische onderzoeken uitgevoerd met clopidogrel en andere gelijktijdige therapieën om mogelijke farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken. Er werden geen relevante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel werd toegediend met atenolol of nifedipine alleen of in combinatie. Bovendien werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door de gelijktijdige toediening van fenobarbital of oestrogeen.
De farmacokinetiek van digoxine en theofylline werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening met clopidogrel. Antacida veranderden de absorptie van clopidogrel niet.
Gegevens uit het CAPRIE-onderzoek geven aan dat fenytoïne en tolbutamide, die door CYP2C9 worden gemetaboliseerd, veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.
Andere gelijktijdige therapieën met ASA
Interacties met de volgende geneesmiddelen zijn gemeld met ASA:
Uricosurica (benzbromaron, probenecide, sulfinpyrazon)
Voorzichtigheid is geboden aangezien ASA het effect van uricosurica kan remmen door competitieve eliminatie van urinezuur.
Methotrexaat
Vanwege de aanwezigheid van ASA moet methotrexaat gebruikt in doses hoger dan 20 mg/week met voorzichtigheid worden toegediend in combinatie met DuoPlavin, aangezien dit laatste de renale eliminatie van methotrexaat kan remmen, wat kan leiden tot beenmergtoxiciteit.
Andere interacties met ASA
Interacties tussen de volgende geneesmiddelen en hogere (ontstekingsremmende) doses ASA zijn ook gemeld: angiotensine converting enzyme (ACE)-remmers, acetazolamide, anti-epileptica (fenytoïne en valproïnezuur), bètablokkers, diuretica en orale hypoglycemische middelen.
Andere interacties met clopidogrel en ASA
Meer dan 30.000 patiënten werden geïncludeerd in klinische onderzoeken met clopidogrel + ASA in onderhoudsdoses lager dan of gelijk aan 325 mg en kregen gelijktijdig verschillende geneesmiddelen waaronder diuretica, bètablokkers, ACE-remmers, calciumkanaalblokkers, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica. (inclusief insuline), anti-epileptica en glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten zonder bewijs van klinisch significante negatieve interacties.
Naast de hierboven beschreven informatie over interacties met specifieke geneesmiddelen, zijn er geen interactiestudies uitgevoerd met DuoPlavin en sommige geneesmiddelen die gewoonlijk worden toegediend aan patiënten met atherotrombotische ziekte.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens over blootstelling aan DuoPlavin tijdens de zwangerschap DuoPlavin mag niet worden gebruikt tijdens de eerste twee trimesters van de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met clopidogrel/ASA vereist.
Vanwege de aanwezigheid van ASA is DuoPlavin gecontra-indiceerd tijdens het derde trimester van de zwangerschap.
Clopidogrel:
Aangezien er geen klinische gegevens beschikbaar zijn over blootstelling aan clopidogrel tijdens de zwangerschap, verdient het de voorkeur om het gebruik van diclopidogrel tijdens de zwangerschap als voorzorgsmaatregel te vermijden.
Dierstudies wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten op zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
ALS EEN:
Lage doseringen (tot 100 mg/dag):
Klinische studies geven aan dat doses tot 100 mg/dag beperkt tot obstetrisch gebruik, waarvoor specialistische controle vereist is, veilig lijken.
Doses van 100-500 mg/dag:
Er is onvoldoende klinische ervaring met het gebruik van doses boven 100 mg/dag en tot 500 mg/dag.
Daarom zijn de onderstaande aanbevelingen voor doses van 500 mg / dag en hoger ook geldig voor dit dosisbereik.
Doses van 500 mg/dag en hoger:
Remming van de prostaglandinesynthese kan de zwangerschap en/of de embryofoetale ontwikkeling nadelig beïnvloeden Gegevens uit epidemiologische onderzoeken geven aan dat er een verhoogd risico is op miskramen, hartafwijkingen en gastroschisis na gebruik van een syntheseremmer prostaglandines in het begin van de zwangerschap Het absolute risico op hartfalen misvormingen worden verhoogd van minder dan 1% tot ongeveer 1,5%.. Aangenomen wordt dat het risico toeneemt met de dosis en de duur van de therapie.
Bij dieren is aangetoond dat toediening van prostaglandinesyntheseremmers reproductietoxiciteit veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Tot de 24e week van amenorroe (5e maand van de zwangerschap) mag acetylsalicylzuur niet worden gegeven tenzij strikt noodzakelijk In geval van toediening van acetylsalicylzuur aan een vrouw die probeert zwanger te worden, of tot de 24e week van amenorroe (5e maand van de zwangerschap ), moet de dosis zo laag mogelijk zijn en de duur van de behandeling zo kort mogelijk.
Vanaf het begin van de zesde maand van de zwangerschap kunnen alle prostaglandinesyntheseremmers de foetus blootstellen aan:
• cardiopulmonale toxiciteit (met voortijdige sluiting van het arteriële kanaal en pulmonale hypertensie);
• nierfunctiestoornis, die zich kan ontwikkelen tot nierfalen met oligo-hydroamnion;
de moeder en de pasgeborene, aan het einde van de zwangerschap, om:
• mogelijke verlenging van de bloedingstijd, een antibloedplaatjeseffect dat zelfs bij zeer lage doses kan optreden;
• remming van de samentrekkingen van de baarmoeder met als gevolg vertraging of verlenging van de bevalling.
Zwangerschap
Het is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk. Dierstudies hebben aangetoond dat clopidogrel wordt uitgescheiden in de melk. Van ASA is bekend dat het in beperkte hoeveelheden wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling met DuoPlavin.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen vruchtbaarheidsgegevens bekend met DuoPlavin. In dierstudies is niet aangetoond dat clopidogrel de vruchtbaarheid verandert. Het is niet bekend of de dosis ASA in DuoPlavin de vruchtbaarheid verandert.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
DuoPlavin heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Clopidogrel is beoordeeld op veiligheid bij meer dan 42.000 patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken, waaronder meer dan 30.000 patiënten die werden behandeld met clopidogrel + ASA, en meer dan 9.000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer werden behandeld. Klinisch relevante bijwerkingen die zijn waargenomen in vier hoofdonderzoeken, het CAPRIE-onderzoek (vergelijkingsonderzoek tussen clopidogrel en ASA) en de CURE-, CLARITY- en COMMIT-onderzoeken (onderzoeken waarin clopidogrel in combinatie met ASA versus alleen ASA wordt vergeleken), worden hieronder besproken. In de CAPRIE-studie was clopidogrel 75 mg/dag in het algemeen vergelijkbaar met ASA 325 mg/dag, ongeacht leeftijd, geslacht en ras van de patiënten. Naast de ervaring van klinische onderzoeken zijn er spontaan andere bijwerkingen gemeld.
Bloeding is de meest gemelde reactie in zowel klinische onderzoeken als postmarketingervaring, waarbij het voornamelijk tijdens de eerste maand van de behandeling werd gemeld. bloeding was 9,3%. De incidentie van ernstige gevallen was vergelijkbaar voor clopidogrel en ASA.
In de CURE-studie was er geen overmatige ernstige bloeding met clopidogrel + ASA in de 7 dagen na coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die meer dan 5 dagen voor de operatie stopten met de therapie. dagen voorafgaand aan de bypassoperatie was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA en 6,3% voor alleen ASA.
In het CLARITY-onderzoek was er een algehele toename van bloedingen in de groep met clopidogrel + ASA in vergelijking met de groep met alleen ASA. De incidentie van ernstige bloedingen was vergelijkbaar in alle groepen. Deze bevinding was consistent in alle subgroepen van patiënten, gedefinieerd op basis van baseline-kenmerken en op type fibrinolytische of heparinetherapie. In het COMMIT-onderzoek was het totale aantal niet-cerebrale of niet-cerebrale ernstige bloedingen van cerebrale bloeding was laag en vergelijkbaar in de twee groepen.
Tabel met bijwerkingen
De onderstaande tabel geeft een overzicht van klinisch relevante bijwerkingen die zijn waargenomen in klinische onderzoeken of die spontaan zijn gemeld met alleen clopidogrel, alleen met ASA of met clopidogrel in combinatie met ASA. Hun frequentie wordt gedefinieerd aan de hand van de volgende conventies: vaak (≥1 / 100,
* Informatie gerapporteerd in de literatuur voor ASA met frequentie "niet bekend".
** Informatie met betrekking tot clopipdogrel met frequentie "niet bekend".
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om vermoedelijke bijwerkingen te melden die optreden na toelating van het geneesmiddel. Het maakt continue monitoring van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
04.9 Overdosering
Clopidogrel
Overdosering van clopidogrel kan leiden tot een verlengde bloedingstijd en daaruit voortvloeiende bloedingscomplicaties. Als een bloeding wordt waargenomen, moet een geschikte therapie worden overwogen.
Er is geen antidotum bekend tegen de farmacologische activiteit van clopidogrel.Als een snelle correctie van een verlengde bloedingstijd nodig is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel ongedaan maken.
ALS EEN
De volgende symptomen gaan gepaard met matige intoxicatie: duizeligheid, hoofdpijn, oorsuizen, verwardheid en gastro-intestinale symptomen (misselijkheid, braken en maagpijn).
Bij ernstige intoxicatie treden ernstige verstoringen van het zuur-base-evenwicht op.Een initiële hyperventilatie veroorzaakt respiratoire alkalose.Respiratoire acidose treedt dan op als gevolg van de deprimerende werking op het ademhalingscentrum. Een metabole acidose wordt ook veroorzaakt door de aanwezigheid van salicylaten.Omdat kinderen en zuigelingen vaak pas in een vergevorderd stadium van intoxicatie worden gezien, hebben ze het stadium van acidose meestal al bereikt.
De volgende symptomen kunnen ook optreden: hyperthermie en zweten, leidend tot uitdroging, rusteloosheid, toevallen, hallucinaties en hypoglykemie. Depressie van het zenuwstelsel kan leiden tot coma, cardiovasculaire collaps en ademstilstand. De dodelijke dosis acetylsalicylzuur is 25-30 g. Concentraties van salicylaten in plasma boven 300 mg/l (1,67 mmol/l) duiden op intoxicatie.
Overdosering van de vaste dosiscombinatie van clopidogrel/ASA kan gepaard gaan met verhoogde bloedingen en daaruit voortvloeiende bloedingscomplicaties als gevolg van de farmacologische activiteit van clopidogrel en ASA.
Niet-cardiogeen longoedeem kan optreden bij acute en chronische overdosering van acetylsalicylzuur (zie rubriek 4.8).
Als een toxische dosis is ingenomen, is ziekenhuisopname vereist. Bij matige intoxicatie kan men proberen braken op te wekken; in geval van falen is maagspoeling geïndiceerd. Vervolgens worden actieve kool (adsorbens) en natriumsulfaat (laxeermiddel) toegediend. Urinealkalisatie (250 mmol natriumbicarbonaat gedurende 3 uur) met urine-pH-controle is geïndiceerd. In geval van ernstige intoxicatie heeft behandeling met hemodialyse de voorkeur. Andere tekenen van intoxicatie moeten worden behandeld op basis van symptomen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotica, plaatjesaggregatieremmers met uitzondering van heparine, ATC-code: B01AC30.
Werkingsmechanisme
Clopidogrel is een prodrug, een van zijn metabolieten is een remmer van de bloedplaatjesaggregatie.Clopidogrel moet worden gemetaboliseerd door CYP450-enzymen om de actieve metaboliet te produceren die de bloedplaatjesaggregatie remt. De actieve metaboliet van clopidogrel remt selectief de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan de P2Y12-receptor voor bloedplaatjes en remt bijgevolg de ADP-gemedieerde activering van het GPIIb-IIIa-glycoproteïnecomplex, en dus wordt de bloedplaatjesaggregatie geremd. Vanwege de onomkeerbare binding worden de aan clopidogrel blootgestelde bloedplaatjes voor de rest van hun leven aangetast (ongeveer 7-10 dagen) en treedt het herstel van de normale bloedplaatjesfunctie op met een beloop dat afhankelijk is van de bloedplaatjesturnover. Bloedplaatjesaggregatie geïnduceerd door andere agonisten dan ADP wordt ook geremd door het blokkeren van de amplificatie van bloedplaatjesactivatie als gevolg van vrijgemaakt ADP.
Omdat de actieve metaboliet wordt geproduceerd door de activiteit van CYP450-enzymen, waarvan sommige polymorf zijn of onderhevig zijn aan remming door andere geneesmiddelen, zullen niet alle patiënten voldoende bloedplaatjesremming hebben.
Farmacodynamische eigenschappen
Herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag veroorzaakten een duidelijke remming van de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie vanaf dag één; de remming nam progressief toe om te stabiliseren tussen dag drie en zevende. In deze steady state varieerde het gemiddelde remmingsniveau dat werd waargenomen bij een dosis van 75 mg per dag van 40 tot 60%. Bloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug naar de uitgangswaarde, gewoonlijk binnen 5 dagen na het stoppen van de behandeling.
Acetylsalicylzuur remt de bloedplaatjesaggregatie door onomkeerbare blokkade van prostaglandinecyclo-oxygenase en remt dus de synthese van tromboxaan A2, een inductor van bloedplaatjesaggregatie en vasoconstrictie. Dit effect houdt de hele levenscyclus van de bloedplaatjes aan.
Experimentele gegevens suggereren dat ibuprofen het effect van een lage dosis aspirine op de bloedplaatjesaggregatie kan remmen bij gelijktijdige toediening. Uit een onderzoek bleek dat wanneer een enkelvoudige dosis van 400 mg ibuprofen werd ingenomen binnen 8 uur voor of 30 minuten na aspirine met onmiddellijke afgifte (81 mg), er een vermindering was van het effect van ASA op de vorming van tromboxaan of de aggregatie van bloedplaatjes. beperkingen van deze gegevens en de onzekerheden met betrekking tot extrapolatie van de gegevens ex vivo van de klinische situatie impliceren dat er geen harde conclusies kunnen worden getrokken over regelmatig gebruik van ibuprofen en dat er geen effecten van klinische relevantie worden verwacht bij incidenteel gebruik van ibuprofen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel + ASA werden geëvalueerd in drie dubbelblinde onderzoeken met meer dan 61.900 patiënten: de CURE-, CLARITY- en COMMIT-studie, waarin clopidogrel + ASA werd vergeleken met ASA alleen, beide toegediend in combinatie met andere standaardtherapieën. studie werd uitgevoerd bij 12.562 patiënten met acuut coronair syndroom zonder ST-segmentverhoging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf), die in de voorafgaande 24 uur het begin van hun meest recente episode van pijn op de borst of symptomen hadden ervaren die overeenkomen met ischemie. Patiënten moesten ofwel ECG-veranderingen hebben die overeenkomen met nieuwe ischemie of een verhoging van hartenzymen of troponine I of T van ten minste 2 keer de bovengrens van normaal. Patiënten werden gerandomiseerd naar clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/dag, N = 6.259) + ASA (75-325 mg eenmaal daags) of ASA alleen (N = 6.303) (75- 325 mg eenmaal daags), en andere standaard therapieën. Patiënten werden maximaal een jaar behandeld. In de CURE-studie kregen 823 patiënten (6,6%) gelijktijdige therapie met GPIIb/IIIa-receptorantagonisten. Heparine werd toegediend aan meer dan 90% van de patiënten en de relatieve bloedingssnelheid voor clopidogrel + ASA en ASA alleen werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige heparinetherapie.
Het aantal patiënten met het primaire eindpunt [cardiovasculair overlijden, myocardinfarct (MI) of beroerte] was 582 (9,3%) in de clopidogrel + ASA-groep en 719 (11,4%) in de groep behandeld met alleen ASA, met een 20 % relatieve risicoreductie (RRR) (95% BI 10% tot 28%; p = 0.00009) voor de clopidogrel + ASA-groep (17% risicoreductie relatief wanneer patiënten conservatief werden behandeld, 29% bij het ondergaan van percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) met of zonder stent en 10% bij coronaire bypasstransplantatie (CABG) Nieuwe voorvallen werden voorkomen cardiovasculair (primair eindpunt) met een relatieve risicoreductie van 22% (BI: 8,6 tot 33,4), 32% (BI: 12,8 tot 46,4), 4% (BI: -26, 9 tot 26,7), 6% (BI: -33,5 tot 34,3) en 14% (BI: -31,6 tot 44,2), tijdens onderzoeksintervallen 0-1, 1 -3, 3-6, 6-9 en 9-12 maanden, dus naast 3 maanden behandeling, werd het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA-groep niet verder verhoogd terwijl het risico op bloedingen aanhield (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van clopidogrel in CURE ging gepaard met een afname van de behoefte aan trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; BI: 24,3% tot 57,5%) en GPIIb/IIIa-remmers (RRR = 18, 2%; BI: 6,5%, 28,3 %).
Het aantal patiënten met het co-primaire eindpunt (cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, beroerte of refractaire ischemie) was 1.035 (16,5%) in de clopidogrel + ASA-groep en 1.187 (18,8%)) in de groep behandeld met alleen ASA, met een relatieve risicoreductie van 14% (95% BI 6% tot 21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel + ASA Dit voordeel werd voornamelijk bepaald door een statistisch significante afname van de incidentie van een myocardinfarct [287 (4,6 %) in de groep behandeld met clopidogrel + ASA en 363 (5,8%) in de groep behandeld met ASA alleen] Er werd geen effect waargenomen op het percentage heropnames voor instabiele angina.
De resultaten die werden verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (bijv. onstabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golven, lage of hoge risiconiveaus, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht, enz.) bleken consistent te zijn met de resultaten van de "Primaire Met name in een post-hocanalyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale populatie van de CURE-studie) die een stentplaatsing (Stent-CURE) hadden ondergaan, toonden de gegevens een significante RRR van 26,2% in het voordeel van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, beroerte) en een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, beroerte of refractaire ischemie). deze subgroep van patiënten bracht geen bijzondere problemen aan het licht en daarom zijn de resultaten die door deze subgroep zijn verkregen in overeenstemming met de algemene resultaten van het onderzoek.
Bij patiënten met een MI met acute ST-segmentstijging werden de veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel beoordeeld in 2 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken, CLARITY en COMMIT.
Aan het CLARITY-onderzoek namen 3.491 patiënten deel die zich binnen 12 uur na het begin van een MI met ST-segmentstijging presenteerden en die in aanmerking kwamen voor trombolytische therapie.Patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis, gevolgd door 75 mg/dag). , n = 1752) + ASA of ASA alleen (n = 1.739) (150 tot 325 mg oplaaddosis, gevolgd door 75-162 mg/dag), een fibrinolytisch geneesmiddel en, waar nodig, heparine, waargenomen gedurende 30 dagen. Het primaire eindpunt was het optreden van één van de volgende voorvallen: infarct-gerelateerde slagaderocclusie, gevonden op angiografie vóór ontslag, of overlijden, of herhaling van MI vóór coronaire angiografie Voor patiënten die geen coronaire angiografie hadden ondergaan, was het primaire eindpunt overlijden of herhaling van MI op dag 8 of door ontslag uit het ziekenhuis.De patiëntenpopulatie omvatte 19,7% vrouwen en 29, 2% patiënten van ≥ 65 jaar . In totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (specifieke fibrine: 68,7%, niet-specifieke fibrine: 31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-remmers en 63% statines. De incidentie van het primaire eindpunt was 15,0% bij patiënten in de clopidogrel + ASA-groep en 21,7% bij patiënten in de ASA alleen-groep, met een absolute reductie van 6,7% en een risicoreductie van 36% ten gunste van clopidogrel (95% BI: 24, 47%; hartaanvalgerelateerde parteries. het voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijdsgerelateerde subgroepen en geslacht, locatie van de hartaanval en type fibrinolyticum of heparine dat werd gebruikt.
De COMMIT-studie met een 2x2-factoriële opzet omvatte 45.852 patiënten die zich binnen 24 uur na het begin van vermoedelijke MI-symptomen presenteerden, met ondersteuning voor ECG-afwijkingen (bijv. ST-segmentverhoging, ST-segmentverlaging of blokkering). linkertak). Patiënten kregen clopidogrel (75 mg/dag, n = 22.961) in combinatie met ASA (162 mg/dag), of ASA alleen (162 mg/dag) (n = 22.891) gedurende 28 dagen of tot ontslag uit het ziekenhuis. primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste optreden van een re-infarct, beroerte of overlijden De populatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten 60 jaar (26% ≥ 70 jaar) en 54,5% van de patiënten kreeg fibrinolytica.
Clopidogrel + ASA verminderde het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook significant met 7% (p = 0,029), en het relatieve risico op de combinatie van her-infarct, beroerte of overlijden met 9% (p = 0,002), met een absolute afname van 0,5% en 0,9%, respectievelijk. Dit voordeel was consistent met leeftijd, geslacht en gebruik of anderszins van fibrinolytica en werd al in de eerste 24 uur waargenomen.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met DuoPlavin in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van coronaire atherosclerose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Clopidogrel:
Absorptie
Na enkelvoudige en herhaalde orale doses van 75 mg/dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd. De gemiddelde piekplasmaspiegels van onveranderd clopidogrel (ongeveer 2,2-2,5 ng/ml na een enkelvoudige orale dosis van 75 mg) treden ongeveer 45 minuten na toediening op. Absorptie is ten minste 50% gebaseerd op uitscheiding via de urine van clopidogrelmetabolieten.
Verdeling:
in vitrineof clopidogrel en zijn belangrijkste (inactieve) metaboliet binden reversibel aan humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%). De binding is niet verzadigbaar in vitro over een groot aantal concentraties.
Biotransformatie
Clopidogrel wordt voornamelijk gemetaboliseerd door de lever. In vitro En in vivoclopidogrel wordt gemetaboliseerd door twee belangrijke metabole routes: één esterase gemedieerd leidend tot hydrolyse in zijn inactieve carbonzuurderivaat (85% van de circulerende metabolieten), en één gemedieerd door meerdere P450-cytochromen. Clopidogrel wordt eerst gemetaboliseerd tot de intermediaire metaboliet 2-oxo -clopidogrel Daaropvolgende transformatie van de 2-oxo-clopidogrel intermediaire metaboliet leidt tot de vorming van de actieve metaboliet, een thiolderivaat van clopidogrel. In vitro deze metabole route wordt gemedieerd door CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. De actieve thiolmetaboliet die werd geïsoleerd in vitrof het bindt snel en onomkeerbaar aan bloedplaatjesreceptoren, met als gevolg remming van de bloedplaatjesaggregatie.
Na toediening van een eenmalige oplaaddosis van 300 mg clopidogrel was de Cmax van de actieve metaboliet tweemaal zo hoog als na toediening van de onderhoudsdosis van 75 mg gedurende 4 dagen. Cmax wordt ongeveer 30 tot 60 minuten na toediening waargenomen.
Eliminatie
Bij mensen wordt na een orale dosis 14C-gelabelde clopidogrel ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en ongeveer 46% in de feces binnen 120 uur na toediening.Na een enkelvoudige dosis van 75 mg heeft clopidogrel een halfwaardetijd van ongeveer 6 De eliminatiehalfwaardetijd van de belangrijkste circulerende (inactieve) metaboliet is 8 uur na zowel eenmalige als herhaalde toediening.
Farmacogenetica
CYP2C19 is betrokken bij de vorming van zowel de actieve metaboliet als de intermediaire metaboliet 2-oxo-clopidogrel. Farmacokinetiek van de actieve metaboliet van clopidogrel en antibloedplaatjeseffecten, zoals gemeten door middel van bloedplaatjesaggregatiemethoden ex vivo, variëren afhankelijk van het CYP2C19-genotype.
Het CYP2C19*1-allel is verantwoordelijk voor het volledig functionele metabolisme, terwijl de CYP2C19*2- en CYP2C19*3-allelen overeenkomen met het niet-functionele metabolisme. en Aziaten (99%). Andere allelen die geassocieerd zijn met afwezig of verminderd metabolisme komen minder vaak voor en omvatten CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 en * 8. Een slechte metaboliseerder zal twee niet-functionerende allelen hebben, zoals hierboven vermeld. voor CYP2C19-genotypen die behoren tot trage metaboliseerders zijn ongeveer 2% voor blanken, 4% voor zwarten en 14% voor Chinezen. Er zijn tests beschikbaar om het CYP2C19-genotype van een patiënt te identificeren.
Een cross-over studie van 40 gezonde proefpersonen, 10 proefpersonen voor elk van de 4 CYP2C19-metaboliserende groepen (ultrasnel, extensief, middelmatig en langzaam), evalueerde de farmacokinetische en antibloedplaatjesrespons met behulp van clopidogrel 300 mg gevolgd door 75 mg/dag en 600 mg gevolgd door 150 mg / dag gedurende 5 dagen (steady state) voor elke groep. Er was geen substantieel verschil in blootstelling aan actieve metabolieten en gemiddelde remming van bloedplaatjesaggregatie (PAK) tussen ultrasnelle, snelle en intermediaire metaboliseerders Bij trage metaboliseerders nam de blootstelling aan de actieve metaboliet af met 63%, 71% vergeleken met snelle metaboliseerders. De antibloedplaatjesrespons na een doseringsschema van 300 mg/75 mg clopidogrel was verlaagd bij trage metaboliseerders met gemiddelde PAH (5 mcM ADP) met 24% (24 uur) en 37% (dag 5) vergeleken met "PAH gevonden bij snelle metaboliseerders met 39% (24 uur) en 58% (dag 5) en die waargenomen bij intermediaire metaboliseerders met 37% (24 uur) en 60% (dag 5) dosis van 600 mg/150 mg, de blootstelling aan de actieve metaboliet was hoger dan de blootstelling gevonden in de clopidogrel 300 mg/75 mg groep Bovendien was de PAH 32% (24 uur) en 61% (dag 5), een waarde hoger dan die waargenomen in de groep van trage metaboliseerders die behandeld werden met het 300 mg/75 mg doseringsschema en was vergelijkbaar met die van de andere CYP2C19-metaboliseerders die werden behandeld met het 300 mg/75 mg doseringsschema. Resultaten van klinische onderzoeken hebben geen geschikte dosering voor deze patiëntenpopulatie vastgesteld.
In overeenstemming met de bovenstaande resultaten toonde een meta-analyse van 6 onderzoeken met in totaal 335 proefpersonen die in steady state met clopidogrel werden behandeld, een afname van de blootstelling aan de actieve metaboliet van 28% voor intermediaire metaboliseerders en 72% voor intermediaire metaboliseerders. terwijl de remming van de bloedplaatjesaggregatie (5 M ADP) was afgenomen met verschillen in PAH van respectievelijk 5,9% en 21,4% in vergelijking met snelle metaboliseerders.
De invloed van het CYP2C19-genotype op de klinische uitkomsten bij met clopidogrel behandelde patiënten is niet onderzocht in prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken. Er bestaan echter een aantal retrospectieve analyses om dit effect te evalueren bij met clopidogrel behandelde patiënten voor wie er genotyperesultaten zijn. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) en ACTIVE-A (n = 601), en een aantal gepubliceerde cohorten studies.
In het TRITON-TIMI 38-onderzoek en in 3 cohortonderzoeken (Collet, Sibbing, Giusti) rapporteerde de gecombineerde groep van patiënten met zowel intermediaire als langzame metaboliseerders een hogere incidentie van cardiovasculaire voorvallen (overlijden, myocardinfarct en beroerte) of stenttrombose. tot extensieve metaboliseerders.
In het CHARISMA-onderzoek en in een cohortonderzoek (Simon) werd alleen een verhoogde incidentie van voorvallen waargenomen bij trage metaboliseerders in vergelijking met snelle metaboliseerders.
In de onderzoeken CURE, CLARITY, ACTIVE-A en in een van de cohortonderzoeken (Trenk) werd geen toename van de incidentie van voorvallen waargenomen op basis van de status van de metaboliseerder.
Geen van deze analyses was voldoende groot om verschillen in resultaten bij trage metaboliseerders te detecteren.
Speciale populaties
De farmacokinetiek van de actieve metaboliet van clopidogrel is bij deze speciale populaties niet bekend.
Nierfalen
Na herhaalde dagelijkse doses van 75 mg/dag clopidogrel bij proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring 5 tot 15 ml/min) was de remming van ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie lager (25%) dan die waargenomen bij gezonde proefpersonen. de verlenging van de bloedingstijd was vergelijkbaar met die gezien bij gezonde proefpersonen die clopidogrel 75 mg/dag kregen. Bovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed.
Leverinsufficiëntie
Na herhaalde doses clopidogrel 75 mg/dag gedurende 10 dagen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, was de remming van door ADP geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde proefpersonen.
De gemiddelde verlenging van de bloedingstijd was ook vergelijkbaar tussen de twee groepen.
Ras
De prevalentie van CYP2C19-allelen die leiden tot verminderde en intermediaire metabole activiteit van CYP2C19 varieert per ras/etniciteit (zie Farmacogenetica). Uit de literatuur zijn beperkte gegevens beschikbaar in Aziatische populaties om de klinische implicaties van genotypering van deze CYP op klinische gebeurtenissen te evalueren.
Acetylsalicylzuur (ASA):
Absorptie
Na absorptie wordt het ASA in DuoPlavin gehydrolyseerd tot salicylzuur met een plasmapiek van salicylzuur die binnen 1 uur na toediening optreedt; deze plasmaspiegels van ASA zijn 1,5-3 uur na toediening niet meer detecteerbaar.
Verdeling:
De plasma-eiwitbinding van ASA is laag en het schijnbare distributievolume is laag (10 l). Zijn metaboliet, salicylzuur, is sterk gebonden aan plasma-eiwitten, maar zijn binding is concentratie-afhankelijk (niet-lineair) Bij lage concentraties (albumine. Salicylzuur wordt wijd verspreid in alle weefsels en vloeistoffen van het lichaam, inclusief het centraal zenuwstelsel, moedermelk en foetale weefsels.
Biotransformatie en eliminatie
Het ASA in DuoPlavin wordt in plasma snel gehydrolyseerd tot salicylzuur, met een halfwaardetijd van 0,3-0,4 uur bij doses ASA tussen 75 en 100 mg. Salicylzuur wordt voornamelijk in de lever geconjugeerd om salicylzuur, een fenolglucuronide, een acylglucuronide en andere minder belangrijke metabolieten te vormen. Het salicylzuur in DuoPlavin heeft een plasmahalfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Het metabolisme van salicylaten is verzadigbaar en totaal lichaamsklaring neemt af bij hogere serumconcentraties vanwege het beperkte vermogen van de lever om zowel salicyluurzuur als fenolglucuronide te vormen. Na toxische doses (10-20 g) kan de plasmahalfwaardetijd langer zijn dan 20 uur Bij hoge doses ASA volgt de eliminatie van salicylzuur een nulde-orde kinetiek (d.w.z. de eliminatiesnelheid is constant in verhouding tot de plasmaconcentratie). , met een schijnbare halfwaardetijd van 6 uur of meer. De renale excretie van de onveranderde werkzame stof is afhankelijk van de urine-pH. Wanneer de urine-pH hoger wordt dan 6,5, neemt de renale klaring van vrij salicylaat toe met 80%. Na toediening van therapeutische doses wordt ongeveer 10% in de urine uitgescheiden als salicylzuur zuur, 75% als salicyluurzuur, 10% als fenolglucuronide en 5% als acylglucuronide van salicylzuur. Op basis van de farmacokinetische en metabole kenmerken van beide verbindingen is het onwaarschijnlijk dat klinisch relevante farmacokinetische interacties optreden.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Clopidogrel
In niet-klinische onderzoeken bij ratten en bavianen was wijziging van leverparameters het meest waargenomen effect. Dit trad op bij doses die ten minste 25 keer hoger waren dan de overeenkomstige klinische dosis van 75 mg/dag toegediend aan mensen en was het gevolg van een effect op metabole leverenzymen. Bij de mens werd bij therapeutische doses geen effect van clopidogrel op metabole leverenzymen waargenomen.
Bij zeer hoge doses is een slechte verdraagbaarheid van de maag (gastritis, maagerosie en/of braken) gemeld bij ratten en bavianen.
Er werd geen carcinogeen effect waargenomen na toediening van clopidogrel bij muizen gedurende 78 weken en bij ratten gedurende 104 weken tot een dosis van 77 mg/kg/dag (wat overeenkomt met ten minste 25 maal de blootstelling die optreedt bij de klinische dosis van 75 mg/dag in mensen). Clopidogrel getest in een reeks genotoxiciteitsstudies in vitro en in vivof het vertoonde geen genotoxische activiteit.
Clopidogrel vertoonde geen enkel effect op de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten en vertoonde geen teratogene effecten bij ratten of konijnen. Bij toediening aan zogende ratten veroorzaakte clopidogrel een lichte vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen. Specifieke farmacokinetische onderzoeken die zijn uitgevoerd met gelabeld clopidogrel hebben aangetoond dat de hoofdverbinding en zijn metabolieten in de melk worden uitgescheiden. Een direct (milde toxiciteit) of indirect (slechte smakelijkheid) effect kan dan ook niet worden uitgesloten.
Acetylsalicylzuur
Studies met enkelvoudige doses hebben aangetoond dat de orale toxiciteit van ASA laag is. Toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses hebben aangetoond dat doses tot 200 mg/kg/dag door ratten goed worden verdragen; de hond lijkt gevoeliger te zijn, waarschijnlijk vanwege de hoge gevoeligheid van hoektanden voor de ulcerogene effecten van NSAID's. Er werden geen significante problemen naar voren gebracht met betrekking tot de genotoxiciteit of clastogeniciteit van ASA. Hoewel er geen formele carcinogeniteitsstudies met ASA zijn uitgevoerd, is niet aangetoond dat het een promotor van kanker is.
Reproductietoxiciteitsgegevens toonden aan dat ASA teratogeen is bij verschillende proefdieren.
Bij dieren is aangetoond dat toediening van een prostaglandinesyntheseremmer het pre- en postimplantatieverlies en de embryofoetale letaliteit verhoogt. Bovendien werd ook een verhoogde incidentie van verschillende misvormingen, waaronder cardiovasculaire, gevonden bij dieren die tijdens de organogenetische periode een prostaglandinesyntheseremmer kregen toegediend.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern
Mannitol (E421)
Macrogol 6000
Microkristallijne cellulose
Hydroxypropylcellulose met lage substitutie
Maïszetmeel
Gehydrogeneerde ricinusolie
Stearinezuur
Watervrij colloïdaal silica
Coating
Lactosemonohydraat
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Triacetine (E1518)
Geel ijzeroxide (E172)
Polijstmiddel:
Carnaubawas
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
2 jaar
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Aluminium blisterverpakkingen in kartonnen doos met 14, 28, 30 en 84 filmomhulde tabletten.
Geperforeerde aluminium blisterverpakkingen voor éénmalig gebruik in kartonnen doos met 30x1, 50x1, 90x1 en 100x1 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Parijs
Frankrijk
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/619/001 - Doos van 14 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/002 - Doos van 28 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/003 - Doos van 30x1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/004 - Doos van 50x1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/005 - Doos met 84 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/006 - Doos met 90x1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/007 - Doos van 100x1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/015 - Doos van 30 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 15 maart 2010
Datum van de laatste verlenging:
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
DCCE november 2014