Endotheline

biologische rol

Zoals de term zelf suggereert, is endotheline een familie van peptiden die worden uitgescheiden door endotheelcellen. Hun werking is vasoconstrictief en duidelijk hypertensief.

Endotheelfysiologie

Samen vormen de endotheelcellen de binnenste bekleding van de bloedvaten, daarom vertegenwoordigen ze het contactelement tussen het bloed en de arteriële wand. Deze interface, ooit beschouwd als slechts een coating, wordt momenteel beschreven als een echt orgaan, dynamisch en complex. Onder de bekendste stoffen die worden uitgescheiden door ongeveer 3 kg endotheel aanwezig in een gemiddeld organisme, herinneren we ons:

• Stikstofmonoxide: gas dat snel vrijkomt als reactie op verschillende vaatverwijdende stimuli en vervolgens binnen enkele seconden wordt geïnactiveerd, oefent een "vasodilaterende en daarom hypotensieve werking uit en remt de productie van ET-1
• Endotheline (ET-1): peptide met een vasoconstrictieve werking, dus hypertensief, die langzaam ontstaat en van minuten tot uren aanhoudt. De synthese ervan lijkt ook die van stikstofmonoxide te verhogen, wat op zijn beurt de vasoconstrictie veroorzaakt door endotheline vermindert met een herbalancerend effect
• Prostacyclines (PGI2): remmen de aggregatie van bloedplaatjes en werken als vaatverwijders

Normaal gesproken is er een evenwicht tussen vaatvernauwende en vaatverwijdende factoren, maar wanneer endothelinen in overmatige hoeveelheden worden gesynthetiseerd, dragen ze bij aan het ontstaan ​​van hypertensie en hartaandoeningen.

Er zijn momenteel drie endotheline-isovormen bekend:

Endotheline-1 (ET-1) is een peptide van 21 aminozuren: het is de enige of in ieder geval de belangrijkste isovorm die wordt gesynthetiseerd door het endotheel, voor het eerst geïsoleerd door Yanagisawa in 1988; het wordt ook in mindere mate gesynthetiseerd door gladde spieren, uit de darm en bijnieren, en in goede hoeveelheden ook uit de nieren en hersenen

De ET-2- en ET-3-endothelinen zijn daarentegen peptiden, altijd opgebouwd uit 21 aminozuren, gesynthetiseerd in andere lichaamssites: ET-2 is veel minder wijd verspreid en is voornamelijk aanwezig in de nieren en de darm; ET-3 is geconcentreerd in de hersenen, longen, darmen en bijnieren

Synthese en biologische functies

De synthese van ET-1, schematisch weergegeven in de figuur, is zeer complex: het gaat uit van een groot voorlopermolecuul, de preproendotheline, die vervolgens een reeks endotheline-interventies ondergaat die het eerst reduceren tot "big endotheline" (big ET) en vervolgens - door de werking van het "endotheline-conversie-enzym (ECE-1 of Endotheline omzettend enzym) - naar Endotheline 1 (ET-1).

De synthese van endotheline-1 wordt gestimuleerd door talrijke factoren met vasoconstrictieve werking, die vrijkomen tijdens trauma of ontstekingstoestanden

trombine, angiotensine II, catecholamines, vasopressine, bradykinine, hypoxie, pro-inflammatoire cytokines (interleukine-1, de Tumor Necrosis Factor-α)

terwijl het wordt geremd door:

stikstofmonoxide, natriuretische peptiden, heparine, PGE2, PGI2, hoge kruipstress

Functies

Naast zijn krachtige vasoconstrictieve eigenschappen, vooral gericht op de coronaire, nier- en cerebrale vaten met een "intensiteit die 10 keer groter is dan die van angiotensine - voert endotheline 1 ook een" actie uit:

• positief inotroop op het hart (verhoogt de contractiekracht)
• stimulatie van celproliferatie, met een mitogeen effect op vasculaire gladde spiercellen
• modulator van de activiteiten van het sympathische systeem en van het renine-angiotensinesysteem

Klinische betekenis

Onder fysiologische omstandigheden is de bloedconcentratie van ET-1 vrij laag, en in ieder geval lager dan die welke in staat is om de vasoconstrictieve werking uit te oefenen.Het endotheline speelt daarom een ​​leidende rol bij het handhaven van de basale vasculaire tonus, in synergie met andere factoren. .

Naast het verhogen van de bloeddruk speelt entotheline-1 een belangrijke rol bij ontstekingen en atherogenese.In feite treedt een enorme toename van de plasma-endothelinesnelheid op tijdens ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen, zoals cardiogene shock, acute hartaanval, hartziekte, grote operatie en lever transplantatie.

• de plasmaconcentratie van ET is maximaal in de vroege stadia van een acuut myocardinfarct en neemt geleidelijk af in de volgende uren
• bij gecompliceerd acuut myocardinfarct blijven de endothelinewaarden zelfs enkele dagen verhoogd.

Als laboratoriummarker lijken endotheline-1-spiegels daarom omgekeerd evenredig met de overlevingstijd van de patiënt (hoe hoger en persistenter ze zijn, hoe ernstiger de toestand van de patiënt):

Endotheline-1-spiegels zijn ook verhoogd in aanwezigheid van:

• pulmonale hypertensie
• hartfalen
• nierfalen
• ischemie van de nieren
• cirrose en ascites

terwijl in de aanwezigheid van arteriële hypertensie de experimentele gegevens enigszins tegenstrijdig lijken, zozeer zelfs dat de endothelinespiegels in het algemeen vergelijkbaar zijn met die gevonden bij normotensieve patiënten. Over het algemeen zijn de ET-1-spiegels echter hoger bij hypertensieve mensen met gevorderde ziekte, waarschijnlijk als gevolg van vasculaire complicaties die verband houden met hypertensie.

Endotheline-receptoren

Om hun actie uit te voeren, interageert endotheline met ten minste twee verschillende receptorsubtypen:

• LEEFTIJD:
  • HYPERTENSIEF EFFECT → vasoconstrictie, verhoogde contractiekracht van het hart en bloedconcentratie van aldosteron, met als gevolg natriumretentie
  • hoge affiniteit voor ET-1 en in mindere mate voor ET-2
  • voornamelijk uitgedrukt op het niveau van vasculaire gladde spieren
• ET-B:
  • HYPOTENSIEF EFFECT → de stimulatie van deze receptoren - secundair aan de toename van de productie van stikstofmonoxide - induceert vasodilatatie met als doel het moduleren (dempen) van de vasoconstrictieve en mitogene effecten van endotheline
  • gelijke affiniteit voor de drie isovormen
  • voornamelijk tot expressie gebracht in de endotheliale en gladde spiercellen

Het bestaan ​​van een derde type receptor is ook voorgesteld

• ENZOVOORT:
  • HYPOTENSIEF EFFECT
  • hoge affiniteit voor ET-3
  • voornamelijk uitgedrukt in het zenuwstelsel

Endotheline en antihypertensiva

Nadat de biologische rol van endotheline op zijn minst in grote lijnen was opgehelderd, concentreerden de inspanningen van de onderzoekers zich op de synthese van geneesmiddelen die hun binding aan de ET-A-receptor kunnen blokkeren, of hun synthese kunnen verminderen door de activiteit van het enzym ECE-1 te blokkeren. (Endotheline omzettend enzym); in beide gevallen was het doel van het medicijn om het vaatvernauwende, en dus hypertensieve, effect van endotheline op te heffen, waardoor zeer bruikbare medicijnen werden verkregen bij de behandeling van hypertensie en bij het voorkomen van complicaties, vooral in de nier.

Een geneesmiddel dat onlangs in therapie is gegaan, is bosentan, een dubbele antagonist van de ETa- en ETB-receptor, oraal ingenomen en gebruikt bij de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie.Andere geneesmiddelen, zoals ambrisentan en sitaxentan, werken als selectieve receptorantagonisten Leeftijd.