Algemeenheid
Alkyleringsmiddelen zijn een klasse geneesmiddelen die worden gebruikt om kanker te behandelen. Deze moleculen werken door het intercaleren (dwz invoegen) van alkylgroepen tussen de twee strengen die de dubbele helix van DNA vormen.
In gezonde cellen zijn er afweermechanismen om de schade die kan ontstaan aan het DNA te herstellen. In kankercellen zijn deze mechanismen daarentegen veel minder efficiënt en daarom zijn zieke cellen bijzonder gevoelig voor de schade veroorzaakt door alkylerende middelen. Deze verbindingen vertonen echter ook een zekere toxiciteit voor gezonde cellen, vooral op het niveau van die weefsels die worden gekenmerkt door een snelle celvernieuwing, zoals bijvoorbeeld gebeurt in de slijmvliezen van het maag-darmkanaal, in het beenmerg of op de huid hoofdhuid.
DNA bestaat uit twee strengen die om elkaar heen zijn verbonden om een dubbele helix te vormen.
DNA is opgebouwd uit vele monomeren, nucleotiden genoemd. Er zijn 4 soorten nucleotiden: adenine (A), guanine (G), cytosine (C) en thymine (T), die gecombineerd worden met unieke AT (adenine-thymine) en CG (cytosine-guanine) paren die bij elkaar worden gehouden door waterstofbruggen .
De sequentie van basen die langs het DNA-molecuul aanwezig is, draagt de genetische informatie.
Alkylerende middelen zijn dosisafhankelijk, d.w.z. de hoeveelheid kankercellen die afsterft is recht evenredig met de gebruikte hoeveelheid geneesmiddel.
Ze kunnen alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen en/of andere therapeutische strategieën worden toegediend.
Onlangs werd ontdekt dat de "hyperthermie, in combinatie met therapie met alkylerende middelen, kan de effecten ervan versterken.
Geschiedenis
Voorafgaand aan hun gebruik als antineoplastische chemotherapie waren alkylerende middelen beter bekend als "zwavel mosterd". Zwavelmosterds zijn goden brandend gas (d.w.z. ze creëren blaren op de huid) die tijdens de Eerste Wereldoorlog als chemische wapens werden gebruikt.
Twee farmacologen - Louis Goodman en Alfred Gilman - begonnen deze verbindingen in 1942 te bestuderen, op verzoek van het Amerikaanse ministerie van Defensie. De twee farmacologen constateerden dat zwavelmosterd te vluchtige stoffen waren om in laboratoriumonderzoek te gebruiken, dus vervingen ze het zwavelatoom (S) van de zwavelmosterd door een stikstofatoom (N). stikstofhoudende mosterd, gekenmerkt door een lagere volatiliteit en een grotere stabiliteit.
Stikstofmosterds waren de eerste alkylerende middelen die werden bestudeerd voor mogelijk gebruik bij de behandeling van tumoren.
Soorten alkyleringsmiddelen
De alkylerende middelen die worden gebruikt bij de behandeling van kanker kunnen worden onderverdeeld in drie categorieën, afhankelijk van de manier waarop ze hun werking uitoefenen.
Klassieke alkyleringsmiddelen
De klassieke alkylerende middelen worden als zodanig gedefinieerd omdat ze in hun structuur echte alkylerende groepen vertonen die in de dubbele streng van DNA zijn ingevoegd.De alkylerende groep is gebonden aan een stikstofatoom dat aanwezig is in de guaninestructuur (een van de vier nucleotiden die DNA vormen).
Deze categorie omvat:
- De stikstofhoudende mosterd, waaronder opvallen mechloorethamine, melfalan, chloorambucil, estramustine, cyclofosfamide, ifosfamide En uramustine.
- De nitrosoureum, waarvan ze deel uitmaken carmustine, lomustine En streptozocine.
- De alkyl sulfonaten, waaronder we de vinden busulfan.
- De aziridine, waaronder we de vinden thiotepa (of tio-TEPA) en zijn derivaten. Deze geneesmiddelen worden gewoonlijk beschouwd als klassieke alkylerende middelen, maar kunnen soms worden beschouwd als onconventionele alkylerende middelen.
Verbindingen die werken als alkylerende middelen
Deze verbindingen intercaleren geen echte alkylgroep in de dubbele streng van DNA, maar ze binden eraan op dezelfde manier als klassieke alkylerende middelen.
Deze categorie omvat i platina-orgaancomplexen. Onder deze vinden we cisplatine, carboplatine, oxalylplatine En satraplatine.
Onconventionele alkyleringsmiddelen
Deze middelen intercaleren een alkylgroep binnen de dubbele DNA-helix, maar - in tegenstelling tot de klassieke alkylerende middelen - is de groep gebonden aan een zuurstofatoom dat aanwezig is in de guaninestructuur. procarbazine en ik triazeni (inclusief decarbazine, mitozolomide En temozolomide).
Toepassingen
Alkylerende middelen worden veel gebruikt bij de behandeling van talrijke vormen van kanker, waaronder leukemieën, lymfomen, carcinomen en sarcomen. Sommige soorten alkylerende middelen lijken selectief te zijn voor specifieke tumoren. Hier zijn enkele voorbeelden:
- De nitrosoureum ze worden voornamelijk gebruikt voor de behandeling van hersentumoren;
- De melfalan het wordt gebruikt bij multipel myeloom;
- De alkyl sulfonaten ze worden gebruikt voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie;
- Daar thiotepa het wordt gebruikt voor de behandeling van borst- en eierstokkanker en voor papillaire blaaskanker.
.jpg){kind=spacer}
