Biotransformatie: fase II-reacties

FASE 2-reacties zijn alle reacties die het medicijn inactief maken. Om het medicijn hydrofiel te maken heb je energie nodig in de vorm van ATP. Er is energie nodig omdat er een veel groter sterisch molecuul aan het geneesmiddel wordt toegevoegd, waardoor de verbinding hydrofiel, inactief en gemakkelijk uit ons lichaam wordt verwijderd.
De belangrijkste reacties zijn:

GLUCURON-CONUIGATIE (UDP-glucuronyl-transferase)
GLYCOSYLATIE (UDP-glycosyl-transferase)
METHYLATIE (methyltransferase)
SULPHATIE (sulfotransferase)
ACETYLATIE (acetyltransferase)
CONJUGATIE met GLUTATHIONE (Glutathion-S-transferase)
CONJUGATIE met AMINOZUREN
CONJUGATIE met VETZUREN

De enzymen die deze FASE 2-reacties katalyseren zijn transferasen, die voornamelijk gelokaliseerd zijn in de levermicrosomen en in het cytosol. Alle conjugatiereacties geven inactieve verbindingen, maar dit is niet altijd waar. Soms kunnen door de inactiveringsreacties verbindingen ontstaan die veel actiever zijn dan de uitgangsmoleculen. Hier is het voorbeeld van de glucuronmetaboliet van morfine, die een krachtiger analgetisch effect heeft dan de ongeconjugeerde morfine zelf. Oorspronkelijk werden conjugatiereacties beschouwd als een echte ontgiftingsroute, maar dit idee werd daarom al snel verlaten, juist omdat deze reacties soms niet het medicijn niet volledig inactiveren.
Er is een verbinding die met conjugatie toxische metabolieten genereert die voornamelijk de lever aantasten. De verbinding die als voorbeeld wordt genomen, is een medicijn dat veel wordt gebruikt door de hele bevolking en is "ACETAMINOFEEN (Ac)." Acetaminophen of paracetamol is algemeen bekend als Tachipirina®. Als paracetamol wordt ingenomen in een concentratie die iets hoger is dan de aangegeven dosis, kan dit leverbeschadiging veroorzaken. Tachipirina® wordt voor het grootste deel gemetaboliseerd door conjugatie met glucuronzuur; een ander klein deel wordt gemetaboliseerd door zwavelconjugatie (introductie van sulfaatgroepen). 95% van alle paracetamol die in ons lichaam wordt geïntroduceerd, wordt gemetaboliseerd door deze twee conjugaties. De resterende 5% paracetamol - die de twee conjugaties niet volgt - ondergaat FASE 1-reacties, dus oxidaties gemedieerd door Cytochroom P450. Deze 5% leidt tot de vorming van een zeer reactieve en onstabiele elektrofiele verbinding. Omdat het een elektrofiel is, zal het moeten reageren met een nucleofiel, in dit geval GSH (glutathion); door deze interactie wordt de paracetamol inactief en elimineerbaar Bij overschrijding van de therapeutische dosis zijn de conjugatiemethoden niet meer voldoende voor de inactivatie van de ingebrachte paracetamol. Als de dosis Tachipirina® te hoog is, kan het GSH-systeem daarom niet alle paracetamol inactiveren; bijgevolg zal paracetamol, om dit probleem op te lossen, op zoek moeten gaan naar nucleofielen in andere cellen waarmee het kan reageren om een inactivatie te verkrijgen.De door paracetamol aangetaste cellen zijn voornamelijk levercellen, de veroorzaakte schade leidt tot een necrotisch proces.
Als we de concepten samenvatten, kunnen we zeggen dat wanneer een normale hoeveelheid paracetamol wordt ingenomen, ons lichaam dit zonder problemen en zonder schade kan inactiveren via het GSH-systeem. Als de dosis paracetamol daarentegen te hoog is, kan het organisme het niet langer via het GSH-systeem inactiveren; het paracetamol zal dan reageren met de eiwitcomponenten van de levercellen en zo celnecrose veroorzaken.

FACTOREN DIE HET METABOLISME VAN EEN DRUG BENVLOEDEN

De snelheid van het metabolisme is niet altijd hetzelfde, maar het verandert volgens verschillende factoren. Deze factoren kunnen zijn:

Leeftijd
Seks
Soort
Genetische factoren
Dieet en milieuverontreinigende stoffen
Geneesmiddelinteracties
Pathologieën

LEEFTIJD
Bij ouderen is er in vergelijking met de jongere een vermindering van het vermogen om het medicijn te metaboliseren, daarom blijft het medicijn bij ouderen veel langer in omloop. Dit alles omdat er bij de oudere een "nierinefficiëntie is, daarom eliminatie vertraagd. Bij het kind zijn de enzymsystemen nog niet volledig ontwikkeld, dus het metabolisme is erg traag (bijv. bilirubine nucleaire geelzucht).

SEKS
Bij mannen is het metabolisme van geneesmiddelen veel sneller dan bij vrouwen. Dit verschil werd opgemerkt voor het metabolisme van ethanol (alcohol), BZD (benzodiazepines) en salicylaten. De man heeft een snellere stofwisseling door de aanwezigheid van hormonen androgenen. Bij de mannelijke rat is de stofwisseling sneller dan bij de vrouwelijke rat.

SOORT
Verschillende soorten hebben verschillende metabolisatiesnelheden, dus we kunnen zeggen dat de soort ook de metabolisatiesnelheid beïnvloedt.

GENETISCHE FACTOREN
Genetische factoren beïnvloeden ook het metabolisme van geneesmiddelen. Een groot deel van de bevolking is om genetische redenen gedefinieerd langzaam acetyleren, dus acetyleer de medicijnen heel langzaam. Door het medicijn veel langzamer te acetyleren, blijft het langer in het bloed of beter gezegd duurt het effect van het medicijn langer.

DIEET EN VERONTREINIGINGEN
Bij een eiwitarm dieet met een tekort aan verschillende elementen is er een vermindering van de metaboliserende activiteit van ons lichaam.Sommige groenten (koolfamilie), gegrild vlees (polycyclische aromatische koolwaterstoffen of PAK's), sigarettenrook en verontreinigende stoffen veroorzaken een inductie enzymatisch.

Metabolische reductie betekent het beïnvloeden van het metabolisme van medicijnen, maar ook het verminderen van het metabolisme van al die giftige stoffen die in contact kunnen komen met ons lichaam.

PATHOLOGIEN

Acute of chronische ziekten (hepatitis, cirrose en levercarcinoom) veroorzaken een "verandering van de leverfunctie.