Actieve ingrediënten: Sunitinib
SUTENT 12,5 mg harde capsules
SUTENT 25 mg harde capsules
SUTENT 37,5 mg harde capsules
SUTENT 50 mg harde capsules
Indicaties Waarom wordt Sutent gebruikt? Waar is het voor?
Sutent bevat de werkzame stof sunitinib, een proteïnekinaseremmer. Het wordt gebruikt om kanker te behandelen door de activiteit te voorkomen van een specifieke groep eiwitten waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij de groei en verspreiding van kankercellen.
Sutent wordt u alleen voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
Sutent wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met de volgende soorten kanker:
- Gastro-intestinale stromale kanker (GIST), een vorm van kanker van de maag en darmen, in gevallen waarin imatinib (een ander middel tegen kanker) niet meer werkt of niet meer kan worden ingenomen.
- Gemetastaseerde nierkanker (MRCC), een vorm van nierkanker die is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam.
- Pancreatische neuro-endocriene tumoren (pNET's) (tumoren van de hormoonproducerende cellen van de pancreas) die progressief of niet-reseceerbaar zijn
. Als u niet zeker weet hoe Sutent werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven, raadpleeg dan uw arts.
Contra-indicaties Wanneer Sutent niet mag worden gebruikt
Gebruik Sutent niet:
- Als u allergisch bent voor sunitinib of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Sutent inneemt
Vertel uw arts voordat u Sutent inneemt:
- Als u een hoge bloeddruk heeft. Sutent kan ervoor zorgen dat uw bloeddruk stijgt.Uw arts kan uw bloeddruk controleren terwijl u Sutent gebruikt en zal zo nodig medicijnen moeten gebruiken om uw bloeddruk te verlagen.
- Als u bloedstoornissen, bloedingsproblemen of blauwe plekken heeft of heeft gehad. Behandeling met Sutent kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen, veranderingen in het aantal van bepaalde bloedcellen waarvan het tekort leidt tot bloedarmoede of het vermogen van het bloed om te stollen aantast. Het risico op bloedingen kan groter zijn als u warfarine of acenocoumarol gebruikt, geneesmiddelen die het bloed verdunnen om bloedstolsels te voorkomen. Vertel het uw arts als u een bloeding krijgt tijdens het gebruik van Sutent.
- Als u hartproblemen heeft. Sutent kan hartproblemen veroorzaken. Vertel het uw arts als u zich erg moe voelt, kortademig bent of gezwollen voeten en enkels heeft.
- Als u abnormale hartritmeveranderingen ervaart. Sutent kan veranderingen in het hartritme veroorzaken. Terwijl u met Sutent wordt behandeld, kan uw arts een elektrocardiogram laten maken om de omvang van deze veranderingen te beoordelen.Vertel het uw arts als u zich duizelig of flauw voelt of een abnormale hartslag heeft tijdens de behandeling met Sutent.
- Als u onlangs problemen heeft gehad met bloedstolsels in uw aderen en/of slagaders (soorten bloedvaten), waaronder een beroerte, hartaanval, embolie of trombose. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u symptomen ervaart zoals een beklemd gevoel of pijn op de borst, pijn in de armen, rug, nek of kaak, kortademigheid, gevoelloosheid of zwakte aan één kant van het lichaam, beverig lopen, pijn tijdens de behandeling met Sutent. of duizeligheid.
- Als u schildklierproblemen heeft. Sutent kan schildklierproblemen veroorzaken. Vertel het uw arts als u sneller vermoeid raakt terwijl u Sutent gebruikt, als u zich over het algemeen kouder voelt dan andere mensen, of als uw stem minder wordt. De schildklierfunctie moet worden gecontroleerd voordat u Sutent inneemt en regelmatig terwijl u het geneesmiddel gebruikt. Als de schildklier onvoldoende schildklierhormoon aanmaakt, kan het nodig zijn om een vervangend schildklierhormoon te nemen.
- Als u problemen heeft of heeft gehad met uw alvleesklier of galblaas. Vertel het uw arts als u een van de volgende tekenen en symptomen krijgt: pijn in de maag (bovenbuik), misselijkheid, braken en koorts Deze kunnen worden veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier of galblaas.
- Als u leverproblemen heeft of ooit heeft gehad. Vertel het uw arts als u een van de volgende tekenen en symptomen van leverproblemen ervaart tijdens de behandeling met Sutent: jeuk, gele verkleuring van de huid of ogen, donkere urine en pijn of ongemak in de rechterbovenhoek van uw maag. het uitvoeren van tests om de leverfunctie te controleren vóór en tijdens de behandeling met Sutent, en indien klinisch aangewezen.
- Als u nierproblemen heeft of heeft gehad. De arts zal de functie van de nieren controleren.
- Als u op het punt staat een operatie te ondergaan of onlangs een operatie heeft ondergaan.Sutent kan invloed hebben op hoe uw wonden genezen.Als u op het punt staat een operatie te ondergaan, moet u over het algemeen stoppen met het gebruik van Sutent. Uw arts zal beslissen wanneer de behandeling met Sutent opnieuw moet worden gestart.
- Het is raadzaam om een gebitscontrole te ondergaan voordat u begint met de behandeling met Sutent.
- als u pijn in de mond, tanden en/of kaak, zwelling of zweren in de mond, gevoelloosheid of een zwaar gevoel in de kaak of loszittende tanden heeft of heeft gehad, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts en tandarts.
- als u een invasieve tandheelkundige behandeling of tandheelkundige ingreep ondergaat, vertel uw arts dan dat u met Sutent wordt behandeld, vooral als u ook intraveneuze bisfosfonaten gebruikt of eerder heeft gebruikt. Bisfosfonaten zijn geneesmiddelen die worden gebruikt om botcomplicaties te voorkomen die mogelijk zijn voorgeschreven voor een ander medisch probleem.
- Als u huid- en onderhuidaandoeningen heeft of ooit heeft gehad. 'Gangreneuze pyodermie' (pijnlijke ulceratie van de huid) of 'necrotiserende fasciitis' (een snel verspreidende' infectie van de huid/weke delen die fataal kan zijn) kan optreden tijdens de behandeling met dit geneesmiddel stopzetting van de behandeling Ernstige huidreacties (Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme) zijn gemeld bij het gebruik van sunitinib, dat aanvankelijk op de romp verscheen als roodachtige doelvormige vlekken of cirkelvormige vlekken, vaak met blaren in het midden.De reactie kan leiden tot wijdverbreide blaarvorming of vervelling van de huid, en kan fataal zijn. Raadpleeg onmiddellijk een arts als u huiduitslag of een van deze huidsymptomen krijgt.
- Als u epileptische aanvallen heeft of heeft gehad. Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u hoge bloeddruk, hoofdpijn of verlies van gezichtsvermogen heeft.
- Als u suikerziekte heeft. Bloedsuikerspiegels moeten regelmatig worden gecontroleerd bij diabetespatiënten om te zien of de dosering van diabetesmedicatie moet worden gewijzigd om het risico op een lage bloedsuikerspiegel te minimaliseren.
Kinderen en adolescenten
Sutent is niet geïndiceerd voor patiënten jonger dan 18 jaar. Sutent is niet onderzocht bij kinderen en adolescenten.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Sutent . veranderen?
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of mogelijk gaat gebruiken, inclusief geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en geneesmiddelen zonder voorschrift.
Sommige geneesmiddelen kunnen de hoeveelheid Sutent in het lichaam veranderen. Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die de volgende werkzame stoffen bevatten:
- ketoconazol, itraconazol - gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties
- erytromycine, claritromycine, rifampicine - gebruikt om infecties te behandelen
- ritonavir - gebruikt voor de behandeling van aids
- dexamethason - een corticosteroïd dat voor verschillende aandoeningen wordt gebruikt
- fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital - gebruikt voor de behandeling van epilepsie en andere neurologische aandoeningen
- kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten - gebruikt voor de behandeling van depressie en angst
Waarop moet u letten met eten en drinken
Inname van grapefruitsap moet worden vermeden tijdens de behandeling met Sutent.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of vermoedt dat u zwanger bent, vertel dit dan aan uw arts.
Sutent mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal met u de mogelijke risico's van behandeling met Sutent tijdens de zwangerschap bespreken.
Als zwangerschap mogelijk is, moet u een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling met Sutent.
Als u borstvoeding geeft, vertel dit dan aan uw arts. U mag geen borstvoeding geven terwijl u met Sutent wordt behandeld.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich duizelig of ongewoon moe voelt, wees dan extra voorzichtig bij het autorijden of het bedienen van machines.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Sutent te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Raadpleeg bij twijfel uw arts. Uw arts zal u de juiste dosis voorschrijven, op basis van het type kanker dat u moet behandelen. Als u wordt behandeld voor GIST of MRCC, is de gebruikelijke dosis 50 mg eenmaal daags gedurende 28 dagen (4 weken), gevolgd door 14 dagen (2 weken) rust (geen medicatie), in cycli van 6 weken. Als u wordt behandeld voor pNET is de gebruikelijke dosis 37,5 mg eenmaal per dag, zonder rustperiode. Uw arts zal bepalen welke dosis u nodig heeft en wanneer u met de behandeling met Sutent moet stoppen. Sutent kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Overdosering Wat te doen als u te veel Sutent heeft ingenomen
Wat u moet doen als u meer van Sutent heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk te veel capsules heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Medische hulp kan nodig zijn
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Sutent in te nemen
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Sutent
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van deze ernstige bijwerkingen ervaart (zie ook Wat u moet weten voordat u Sutent inneemt):
Hart problemen. Vertel het uw arts als u zich erg moe voelt, kortademig bent of gezwollen voeten en enkels heeft. Dit kunnen symptomen zijn van hartproblemen zoals hartfalen en hartspierproblemen (cardiomyopathie).
Long- of ademhalingsproblemen. Vertel het uw arts als u hoest, pijn op de borst, plotseling optredende kortademigheid of bloed ophoest. Dit kunnen symptomen zijn van een longembolie die optreedt wanneer bloedstolsels naar de longen reizen.
Nierproblemen. Vertel het uw arts als u een "veranderde frequentie of afwezigheid om te plassen ervaart, wat symptomen kunnen zijn van" nierfalen.
Bloeden. Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende symptomen of een ernstig bloedingsprobleem ervaart tijdens het gebruik van Sutent: gezwollen, pijnlijke maag (buik); braken met bloed; donkere, plakkerige ontlasting; hoofdpijn of veranderingen in mentale toestand, ophoesten van bloed of sputum met bloed uit de longen of luchtwegen.
Vernietiging van de tumor die darmperforatie veroorzaakt Vertel het uw arts als u ernstige darmpijn, koorts, misselijkheid, braken, bloed in de ontlasting of veranderingen in de stoelgang heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden met Sutent zijn:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
- Vermindering van het aantal bloedplaatjes, rode bloedcellen en/of witte bloedcellen (bijv. neutrofielen).
- Kortademigheid
- Hoge bloeddruk.
- Overmatige vermoeidheid, verlies van kracht.
- Zwelling veroorzaakt door vocht onder de huid en rond de ogen, diepe allergische uitslag.
- Mondpijn / irritatie, pijn / ontsteking / droge mond, smaakstoornissen, maagklachten, misselijkheid, braken, diarree, constipatie, buikpijn / zwelling, verlies / verminderde eetlust.
- Verminderde activiteit van de schildklier (hypothyreoïdie).
- Duizeligheid
- Hoofdpijn.
- Bloedneus.
- Rugpijn, gewrichtspijn.
- Pijn in de armen en benen.
- Geelverkleuring van de huid / verkleuring van de huid, overmatige pigmentatie van de huid, verkleuring van het haar, uitslag op de handpalmen en voetzolen, uitslag, droge huid.
- Hoest.
- Koorts.
- Moeilijk in slaap vallen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 tot 10 op de 100 mensen)
- Stolselvorming in de bloedvaten.
- Onvoldoende bloedtoevoer naar de hartspier als gevolg van obstructie of vernauwing van de kransslagaders.
- Pijn op de borst.
- Verminderde hoeveelheid bloed die door het hart wordt gepompt.
- Vochtretentie ook rond de longen.
- Infecties.
- Verlaagde bloedsuikerspiegel. Als u tekenen en symptomen van een lage bloedsuiker krijgt: Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u last krijgt van vermoeidheid, hartkloppingen, zweten, honger en bewustzijnsverlies.
- Verlies van eiwit in de urine, wat soms leidt tot zwelling.
- Griep syndroom.
- Abnormale bloedtesten, inclusief lever- en pancreasenzymspiegels.
- Hoge niveaus van urinezuur in het bloed.
- Aambeien, rectale pijn, bloedend tandvlees, moeite met slikken of onvermogen om te slikken.
- Brandend of pijnlijk gevoel in de tong, ontsteking van het slijmvlies van het spijsverteringskanaal, overmatig gas in de maag of darmen.
- Gewichtsverlies.
- Skeletspierstelselpijn (pijn in spieren en botten), spierzwakte, spiervermoeidheid, spierpijn, spierspasmen.
- Droge neus, verstopte neus.
- Overmatig scheuren.
- Veranderingen in gevoeligheid van de huid, droge huid, jeuk, schilfering en ontsteking van de huid, blaarvorming, acne, verkleuring van de nagels, haaruitval.
- Abnormale sensaties in de extremiteiten.
- Overmatige vermindering / toename van de gevoeligheid, vooral bij aanraking.
- Branden in de maag.
- uitdroging.
- Roodheid van het gezicht.
- Verandering in de kleur van de urine.
- Depressie.
- Rillingen.
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 tot 10 op de 1.000 mensen)
- Infecties van weke delen, ook in het anogenitale gebied, kunnen levensbedreigend zijn. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u symptomen van infectie rond een huidwond ervaart, waaronder koorts, pijn, roodheid, zwelling of afvoer van pus of bloed.
- Hartinfarct.
- Hartaanval veroorzaakt door een onderbroken of verminderde bloedtoevoer naar het hart.
- Veranderingen in de elektrische activiteit van het hart of veranderd hartritme.
- Vloeistof rond het hart (pericardiale effusie).
- Leverinsufficiëntie.
- Pijn in de maag (buik) veroorzaakt door "ontsteking van de alvleesklier.
- Vernietiging van de tumor veroorzaakt perforatie van de darm.
- Ontsteking (zwelling en roodheid) van de galblaas met of zonder bijbehorende stenen.
- Abnormaal communicatiekanaal tussen twee lichaamsholten of met de huid.
- Pijn in de mond, tanden en/of kaak, zwelling of irritatie in de mond, gevoelloosheid of een zwaar gevoel in de kaak, of loszittende tanden. Dit kunnen de tekenen en symptomen zijn van een verwonding van de kaak/kaakbot (osteonecrose) Vertel het uw arts en tandarts onmiddellijk als u een van deze tekenen en symptomen krijgt.
- Overmatige productie van schildklierhormonen, resulterend in een verhoogd metabolisme. Problemen met wondgenezing na een operatie.
- Toename van een spierenzym in het bloed (creatinefosfokinase).
- Ongepaste en overmatige reactie op allergenen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 tot 10 op de 10.000 mensen)
- Ernstige reacties van de huid en/of slijmvliezen (Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme).
- Tumorlysissyndroom (TLS) - TLS omvat een reeks metabole complicaties die kunnen optreden tijdens de behandeling van kanker. Ze worden veroorzaakt door de afbraakproducten van aangetaste kankercellen en kunnen omvatten: misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, spierkrampen, convulsies, troebele urine en vermoeidheid geassocieerd met abnormale laboratoriumtestresultaten (hoge concentraties kalium, urinezuur en fosforzuur). en lage calciumspiegels in het bloed), wat kan leiden tot veranderingen in de nierfunctie en acuut nierfalen.
- Abnormale afbraak van spieren die nierproblemen kan veroorzaken (rabdomyolyse).
- Verminderde hersenfunctie die kan leiden tot een verscheidenheid aan symptomen, zoals hoofdpijn, verwardheid, toevallen en verlies van gezichtsvermogen (posterieur reversibel leuko-encefalopathiesyndroom).
- Pijnlijke ulceratie van de huid (gangreneuze pyodermie).
- Ontsteking van de lever (hepatitis).
- Ontsteking van de schildklier.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en op het etiket na "EXP". De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
- Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
- Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat Sutent
Sutent 12,5 mg harde capsules
Het werkzame bestanddeel is sunitinib. Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met 12,5 mg sunitinib.
De andere ingrediënten zijn:
- Inhoud van de capsule: mannitol (E421), croscarmellosenatrium, povidon (K-25) en magnesiumstearaat.
- Omhulsel van de capsule: gelatine, rood ijzeroxide (E172) en titaniumdioxide (E171).
- Inkt: schellak, propyleenglycol, natriumhydroxide, povidon en titaniumdioxide (E171).
Sutent 25 mg harde capsules
Het werkzame bestanddeel is sunitinib. Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met 25 mg sunitinib.
De andere ingrediënten zijn:
- Inhoud van de capsule: mannitol (E421), croscarmellosenatrium, povidon (K-25) en magnesiumstearaat.
- Omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172).
- Inkt: schellak, propyleenglycol, natriumhydroxide, povidon en titaniumdioxide (E171)
Sutent 37,5 mg harde capsules
Het werkzame bestanddeel is sunitinib. Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met 37,5 mg sunitinib.
De andere ingrediënten zijn:
- Inhoud van de capsule: mannitol (E421), croscarmellosenatrium, povidon (K-25) en magnesiumstearaat.
- Omhulsel van de capsule: gelatine, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172).
- Inkt: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E172).
Sutent 50 mg harde capsules
Het werkzame bestanddeel is sunitinib. Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met 50 mg sunitinib.
De andere ingrediënten zijn:
- Inhoud van de capsule: mannitol (E421), croscarmellosenatrium, povidon (K-25) en magnesiumstearaat.
- Omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) en zwart ijzeroxide (E172).
- Inkt: schellak, propyleenglycol, natriumhydroxide, povidon en titaniumdioxide (E171).
Beschrijving van hoe Sutent eruit ziet en inhoud van het pakket
Sutent 12,5 mg is verkrijgbaar in de vorm van harde gelatinecapsules met een oranje dop en romp, met "Pfizer" in witte inkt op de dop en "STN 12,5 mg" op de romp, die gekleurde korrels geeloranje bevatten.
Sutent 25 mg is verkrijgbaar in de vorm van harde gelatinecapsules met een caramelkleurige dop en een oranje romp, met "Pfizer" in witte inkt op de dop en "STN 25 mg" op de romp, die gekleurde korrels geeloranje bevatten.
Sutent 37,5 mg is verkrijgbaar als harde gelatinecapsules met een gele dop en romp, met "Pfizer" in zwarte inkt op de dop en "STN 37,5 mg" op de romp, die gekleurde korrels geeloranje bevatten.
Sutent 50 mg is verkrijgbaar als harde gelatinecapsules met een karamelkleurige dop en romp, met "Pfizer" in witte inkt op de dop en "STN 50 mg" op de romp, die geeloranje korrels bevatten. Het is verkrijgbaar in flessen van 30 capsules en in geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen met 28 x 1 capsules.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUTENT 12,5 MG HARDE CAPSULES
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat sunitinibmalaat, overeenkomend met 12,5 mg sunitinib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Gelatinecapsules met oranje dop en romp, met witte inkt "Pfizer" op de dop, "STN 12,5 mg" op de romp en met geeloranje korrels.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Stromale tumor van het maagdarmkanaal (GIST)
SUTENT is geïndiceerd voor de behandeling van inoperabele en/of gemetastaseerde gastro-intestinale stromale kanker (GIST) bij volwassenen na het falen van de behandeling met imatinib als gevolg van resistentie of intolerantie.
Gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC)
SUTENT is geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC) bij volwassenen.
Pancreas neuro-endocriene tumoren (pNET)
SUTENT is geïndiceerd voor de behandeling van goed gedifferentieerde, inoperabele of gemetastaseerde neuro-endocriene tumoren (pNET's) van de pancreas bij voortschrijdende ziekte bij volwassenen.
Ervaring met SUTENT als eerstelijnsgeneesmiddel is beperkt (zie rubriek 5.1).
04.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met sunitinib moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de toediening van antikankermiddelen.
Dosering
Voor GIST en MRCC is de aanbevolen dosis SUTENT 50 mg, eenmaal daags oraal in te nemen, gedurende 4 opeenvolgende weken, gevolgd door 2 weken rust (schema 4/2) om een volledige kuur van 6 weken uit te voeren.
Voor pNET is de aanbevolen dosis SUTENT 37,5 mg, eenmaal daags oraal in te nemen, zonder een geplande rustperiode.
Dosisaanpassing
Veiligheid en verdraagbaarheid
Voor GIST en MRCC kunnen dosisaanpassingen in stappen van 12,5 mg worden gemaakt op basis van individuele patiëntveiligheid en verdraagbaarheid. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 75 mg en mag niet lager worden dan 25 mg.
Voor pNET kunnen doseringsaanpassingen in stappen van 12,5 mg worden gemaakt op basis van individuele patiëntveiligheid en verdraagbaarheid. De maximale dosis die in het fase 3-pNET-onderzoek werd toegediend, was 50 mg per dag.
Het kan nodig zijn om de inname van sommige doses op te schorten op basis van de veiligheid en verdraagbaarheid van de individuele patiënt.
CYP3A4-remmers/-inductoren
Gelijktijdige toediening van sunitinib met krachtige CYP3A4-inductoren, zoals rifampicine, moet worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Als dit niet mogelijk is, moet de dosis sunitinib mogelijk worden verhoogd in stappen van 12,5 mg (tot 87,5 mg/dag voor GIST en MRCC of 62,5 mg/dag voor pNET) op basis van zorgvuldige controle van de verdraagbaarheid.
Gelijktijdige toediening van sunitinib met krachtige CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol, moet worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Als dit niet mogelijk is, moet de dosis sunitinib mogelijk worden verlaagd tot een minimumdosis van 37,5 mg per dag voor GIST en MRCC of 25 mg per dag voor pNET, op basis van zorgvuldige controle van de verdraagbaarheid.
De keuze voor een alternatief gelijktijdig geneesmiddel met geen of een minimaal potentieel om CYP3A4 te induceren of te remmen, moet worden overwogen.
Speciale populaties
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van sunitinib bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Er is geen indicatie voor specifiek gebruik van sunitinib bij kinderen vanaf de geboorte tot 6 jaar bij de behandeling van inoperabele en/of gemetastaseerde GIST na falen van de behandeling met imatinib vanwege resistentie of intolerantie. Er is geen indicatie voor een specifiek gebruik van sunitinib bij pediatrische patiënten bij de behandeling van MRCC en bij de behandeling van goed gedifferentieerde, inoperabele of gemetastaseerde pNET's bij ziekteprogressie.
Het gebruik van sunitinib bij pediatrische patiënten wordt niet aanbevolen.
Oudere patiënten (≥ 65 jaar oud)
Ongeveer een derde van de patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken die sunitinib kregen, was 65 jaar of ouder. Er werden geen significante verschillen in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen jongere en oudere proefpersonen.
leverfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis nodig wanneer sunitinib wordt toegediend aan patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh stadium A en B). Het gebruik van sunitinib bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh stadium C) is niet onderzocht, daarom wordt het gebruik ervan bij patiënten met een leverfunctiestoornis niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis nodig wanneer sunitinib wordt toegediend aan patiënten met nierfunctiestoornis (matige tot ernstige) of terminale nierziekte (ESRD) die hemodialyse ondergaan. Daaropvolgende dosisaanpassingen dienen te worden gemaakt op basis van de veiligheid en verdraagbaarheid van de individuele patiënt (zie rubriek 5.2).
Wijze van toediening
SUTENT is voor orale toediening. Het kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als er geen dosis wordt ingenomen, mag geen extra dosis worden gegeven. De patiënt moet de volgende dag de gebruikelijke voorgeschreven dosis innemen.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-inductoren moet worden vermeden, aangezien dit de plasmaconcentratie van sunitinib kan verlagen (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met krachtige CYP3A4-remmers moet worden vermeden, aangezien dit de plasmaconcentratie van sunitinib kan verhogen (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Huid- en weefselaandoeningen
Verkleuring van de huid, die het gevolg kan zijn van de kleur van de werkzame stof (geel), is een zeer vaak voorkomende bijwerking die optreedt bij ongeveer 30% van de patiënten.Patiënten moeten erop worden gewezen dat ze tijdens de behandeling met sunitinib verkleuring van het haar of de huid kan ook optreden. Andere mogelijke dermatologische effecten zijn onder meer uitdroging, verdikking of barsten van de huid, blaren of af en toe uitslag op de handpalmen of voetzolen.
De bovenstaande reacties waren niet cumulatief, waren over het algemeen reversibel en leidden gewoonlijk niet tot stopzetting van de behandeling. Er zijn gevallen van gangreneuze pyodermie gemeld, die over het algemeen reversibel waren na stopzetting van het geneesmiddel. Er zijn ernstige huidreacties gemeld, waaronder gevallen van erythema multiforme ( EM) en gevallen toe te schrijven aan het Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (NET), waarvan sommige fataal Met tekenen of symptomen van SJS, NET of EM (bijv. huiduitslag, vaak met blaarvorming of mucosale laesies) behandeling met sunitinib moet worden gestaakt Als de diagnose van SJS of NET wordt bevestigd, mag de behandeling niet worden hervat. In sommige gevallen van vermoede EM, nadat de reactie is verdwenen, moeten patiënten opnieuw worden gestart met sunitinib-therapie in lagere doses die worden verdragen; sommige van deze patiënten kregen ook gelijktijdige behandeling met corticosteroïden of antiseptica taminen.
Bloeding en bloeding veroorzaakt door tumoren
Hemorragische voorvallen, waarvan sommige met fatale afloop, waaronder gastro-intestinale, respiratoire, urinaire en cerebrale bloedingen, zijn gemeld uit postmarketingervaring.
Bloedingsepisodes traden op bij 18% van de patiënten die met sunitinib werden behandeld, vergeleken met 17% van de patiënten in de placebogroep in een GIST-onderzoek in fase 3. Patiënten met MRCC op sunitinib die nooit eerder met sunitinib waren behandeld, meldden bloedingen in 39% van de gevallen vergeleken met 11% van patiënten behandeld met IFN-α. Zeventien (4,5%) patiënten op sunitinib vergeleken met 5 (1,7%) patiënten op IFN-α hadden bloedingsepisodes van graad 3 of hoger. Zesentwintig procent van de patiënten die sunitinib kregen voor cytokine-refractair MRCC meldde bloedingsepisodes. Bloedingen, met uitzondering van epistaxis, kwamen voor bij 21,7% van de patiënten die met sunitinib werden behandeld, vergeleken met 9,85% van de patiënten in de placebogroep in het fase 3-pNET-onderzoek. Routine-evaluatie van deze gebeurtenis moet een volledig bloedbeeld en een lichamelijk onderzoek omvatten.
Epistaxis was de meest voorkomende hemorragische bijwerking en werd gemeld bij ongeveer de helft van de patiënten met solide tumoren die bloedingen meldden.Sommige van deze epistaxis-episodes waren ernstig maar zeer zelden fataal.
Tumorbloedingen, soms geassocieerd met tumornecrose, zijn gemeld; sommige van deze bloedingen waren fataal.
In klinische onderzoeken trad "tumorbloeding op bij ongeveer 2% van de patiënten met GIST. Deze voorvallen kunnen plotseling optreden en, in het geval van longkanker, zich voordoen in de vorm van" ernstige en levensbedreigende bloedspuwing of als longbloeding. Gevallen van longbloeding, waarvan sommige met fatale afloop, zijn waargenomen in klinische onderzoeken en zijn ook postmarketing gemeld bij patiënten die werden behandeld met sunitinib voor MRCC, GIST en longkanker. SUTENT is niet goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met longkanker.
Patiënten die gelijktijdig worden behandeld met anticoagulantia (bijv. warfarine, acenocoumarol) kunnen periodiek worden gecontroleerd door middel van een volledig bloedbeeld (bloedplaatjes), stollingsfactoren (PT/INR) en lichamelijk onderzoek.
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree, misselijkheid / braken, buikpijn, dyspepsie en stomatitis / orale pijn waren de meest gemelde gastro-intestinale bijwerkingen; Er zijn ook gevallen van oesofagitis gemeld (zie rubriek 4.8).
Ondersteunende zorg voor gastro-intestinale bijwerkingen die behandeling vereisen, kan geneesmiddelen omvatten met anti-emetische, antidiarree of antacidum eigenschappen.
Ernstige, soms fatale, gastro-intestinale complicaties, waaronder gastro-intestinale perforatie, zijn opgetreden bij patiënten met intra-abdominale maligniteit die werden behandeld met sunitinib. In het fase 3-GIST-onderzoek trad fatale gastro-intestinale bloeding op bij 0,98% van de met placebo behandelde patiënten.
Hypertensie
Hypertensie was een zeer vaak voorkomende bijwerking die werd gemeld in klinische onderzoeken De dosis sunitinib werd verlaagd of de toediening ervan werd tijdelijk opgeschort bij ongeveer 2,7% van de patiënten bij wie hypertensie optrad Bij geen van deze patiënten werd sunitinib definitief stopgezet Ernstige hypertensie (> 200 mmHg systolisch of 110 mmHg diastolisch) trad op bij 4,7% van de patiënten met solide tumoren. Bij MRCC en eerder behandelde patiënten werden gevallen van hypertensie gemeld bij 33, 9% van de patiënten op sunitinib vergeleken met 3,6% van de patiënten op IFN-α. ernstige hypertensie trad op bij 12% van de eerder onbehandelde patiënten in de sunitinib-groep en bij minder dan 1% van die van de IFN-α-groep. In het fase III-pNET-onderzoek werd hypertensie gemeld bij 26,5% van de patiënten die sunitinib gebruikten, vergeleken met 4,9% van de patiënten in de placebogroep. Episodes van ernstige hypertensie traden op bij patiënten met pNET bij 10% van de met sunitinib behandelde patiënten en bij 3% van degenen die met placebo werden behandeld.Patiënten moeten worden gescreend op hypertensie en op passende wijze worden gecontroleerd.Tijdelijke stopzetting van de behandeling wordt aanbevolen bij patiënten met ernstige hypertensie die niet onder controle zijn met medicamenteuze behandeling.De behandeling kan worden hervat als de hypertensie voldoende onder controle is.
Hematologische aandoeningen
Een absolute afname van het aantal neutrofielen van graad 3 en 4 werd waargenomen bij respectievelijk 10% en 1,7% van de patiënten die deelnamen aan het fase 3-GIST-onderzoek en bij 16% en 1,6% van de patiënten die deelnamen aan het onderzoek. 13% en 2,4% van de patiënten die deelnamen aan de fase 3 pNET-studie. Een verlaging van het aantal bloedplaatjes graad 3 en 4 werd gemeld bij respectievelijk 3,7% en 0,4% van de patiënten. 1,1% van de patiënten die deelnamen aan het fase 3-MRCC-onderzoek en bij 3,7% en 1,2% van de patiënten die deelnamen aan het fase 3-onderzoek naar pNET's.
De bovenstaande voorvallen waren niet cumulatief, waren over het algemeen reversibel en leidden gewoonlijk niet tot stopzetting van de behandeling Geen van deze voorvallen in de fase 3-onderzoeken waren fataal, maar zeldzame hematologische voorvallen zijn gemeld in de postmarketingfase van het product. , waaronder bloedingen geassocieerd met trombocytopenie en neutropenische infecties.
Er is waargenomen dat anemie optreedt in zowel de vroege als de late stadia van de behandeling met sunitinib; graad 3 en 4 zijn gemeld.
Bij patiënten die sunitinib krijgen, moet aan het begin van elke behandelingscyclus een volledig bloedbeeld worden uitgevoerd.
Cardiale pathologieën
Cardiovasculaire voorvallen, waarvan sommige fataal, waaronder hartfalen, cardiomyopathie, myocardischemie en myocardinfarct, zijn gemeld bij patiënten die met sunitinib werden behandeld. Deze gegevens geven aan dat sunitinib het risico op cardiomyopathie verhoogt. Er zijn bij behandelde patiënten geen specifieke aanvullende risicofactoren voor door sunitinib geïnduceerde cardiomyopathie vastgesteld, behalve het specifieke effect van het geneesmiddel.
In klinische onderzoeken trad een afname van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 20% en onder de ondergrens van normaal op bij ongeveer 2% van de met sunitinib behandelde GIST-patiënten, bij 4% van de MRCC-patiënten die ongevoelig waren voor cytokines die met sunitinib werden behandeld en bij 2 % van de met placebo behandelde GIST-patiënten. Deze verlagingen van de LVEF lijken niet progressief te zijn en verbeteren vaak bij voortzetting van de behandeling. In de studie die werd uitgevoerd bij patiënten met MRCC en nooit eerder behandeld, had 27% van de patiënten die werden behandeld met sunitinib en 15% van degenen die werden behandeld met IFN-α een LVEF-waarde onder de ondergrens van normaal. Aan twee patiënten (
Bij patiënten met GIST werden episodes van "hartfalen", "congestief hartfalen" of "linkerventrikelfalen" gemeld bij 1,2% van de met sunitinib behandelde patiënten en bij 1% van de met placebo behandelde patiënten. op GIST (n = 312) kwamen behandelingsgerelateerde fatale hartreacties voor bij 1% van de patiënten in beide onderzoeksarmen (sunitinib- en placebo-arm). In een fase 2-onderzoek van patiënten met cytokine-refractair MRCC meldde 0,9% van de patiënten een behandelingsgerelateerd fataal myocardinfarct en in een fase 3-onderzoek bij patiënten met MRCC en nooit eerder behandelde, 0,6% van de patiënten in de IFN-α-arm en 0% van de patiënten in de sunitinib-arm meldde fatale cardiale voorvallen. In het fase 3-pNET-onderzoek had één patiënt (1%) die sunitinib gebruikte, aan de behandeling gerelateerd fataal hartfalen. Een mogelijke correlatie tussen remming van de tyrosinekinasereceptor (RTK) en hartfunctie is onduidelijk.
Patiënten die binnen 12 maanden voorafgaand aan de toediening van sunitinib cardiale voorvallen hebben gehad, zoals myocardinfarct (inclusief ernstige/instabiele angina), coronaire/perifere bypass-chirurgie, symptomatische CHF, cerebrovasculair voorval of transiënte ischemische aanval of longembolie, werden uitgesloten van klinische proeven met sunitinib. Het is niet bekend of patiënten met dergelijke bijkomende aandoeningen een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van geneesmiddelgerelateerde linkerventrikeldisfunctie.
Er moet nauwlettend worden gecontroleerd op klinische tekenen en symptomen van congestief hartfalen, vooral bij patiënten met cardiale risicofactoren en/of met een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte.
Artsen wordt geadviseerd dit risico af te wegen tegen de mogelijke voordelen van het medicijn. Deze patiënten moeten tijdens de behandeling met sunitinib nauwlettend worden gecontroleerd op klinische tekenen en symptomen van congestief hartfalen. Beoordelingen van de uitgangswaarde en periodieke linkerventrikelejectiefractie moeten ook worden overwogen wanneer de patiënt wordt behandeld met sunitinib. Bij patiënten zonder cardiale risicofactoren moet nog steeds een beoordeling van de ventriculaire ejectiefractie bij baseline worden overwogen.
In aanwezigheid van klinische manifestaties van CHF wordt aanbevolen de behandeling met sunitinib te staken De toediening van sunitinib moet worden onderbroken en/of de dosis moet worden verlaagd bij patiënten zonder klinische aanwijzingen voor congestief hartfalen maar met een afname van de ejectiefractie tussen 20% en 50% vanaf de basislijn.
Verlenging van het QT-interval
Gegevens uit preklinische onderzoeken (in vitro En in vivo), uitgevoerd met doses die hoger zijn dan de aanbevolen doseringen bij mensen, duiden erop dat sunitinib de processen van cardiale repolarisatie (bijv. verlenging van het QT-interval) kan remmen.
Verhogingen van het QTc-interval tot meer dan 500 msec traden op met een snelheid van 0,5%, en veranderingen ten opzichte van baseline van meer dan 60 msec traden op bij 1,1% van 450 patiënten met solide tumoren; beide parameters worden erkend als potentieel significante variaties. Bij concentraties die overeenkomen met ongeveer tweemaal therapeutische concentraties, bleek sunitinib het QTcF-interval te verlengen (gecorrigeerd volgens Frederica's formule).
Verlenging van het QT-interval werd onderzocht in een studie met 24 patiënten in de leeftijd van 20-87 jaar met gevorderde maligniteiten. De resultaten van deze studie toonden aan dat sunitinib een effect had op het QTc-interval (gedefinieerd als placebo-gecorrigeerde gemiddelde verandering > 10 msec, met een bovengrens van 90% BI > 15 msec) bij therapeutische concentratie (dag 3) bij gebruik van de 24-uurs correctiemethode bij baseline, en bij concentraties hoger dan bij therapeutische (dag 9) bij gebruik van beide correctiemethoden bij baseline. Geen enkele patiënt meldde een QTc-waarde > 500 msec. Hoewel een effect op het QTcF-interval werd waargenomen op dag 3 24 uur na dosering (d.w.z. met de verwachte therapeutische plasmaconcentratie na de aanbevolen startdosis van 50 mg) met de 24-uurs baseline-correctiemethode, is de klinische significantie van deze bevinding onduidelijk.
Met behulp van uitgebreide seriële ECG-beoordelingen die overeenkomen met therapeutische blootstellingen of blootstellingen die hoger zijn dan therapeutisch, werd bij geen van de patiënten in de evalueerbare populaties of ITT-populaties een verlenging van het "ernstige" QTc-interval waargenomen (daarom gelijk aan of groter dan
Graad 3 van CTCAE versie 3.0).
Bij therapeutische plasmaconcentraties was de gemiddelde maximale verandering in QTcF-interval (gecorrigeerd door Frederica's formule) ten opzichte van baseline 9,6 msec (90% BI 15,1 msec). was 15,4 msec (90% BI 22,4 msec).
Moxifloxacine (400 mg) gebruikt als positieve controle vertoonde een gemiddelde maximale verandering in QTcF-interval vanaf baseline van 5,6 msec Geen enkele proefpersoon rapporteerde een effect op het QTc-interval groter dan graad 2 (CTCAE versie 3.0).
Verlenging van het QT-interval kan een verhoogd risico op ventriculaire aritmieën veroorzaken, waaronder torsade de pointes.
Sunitinib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van verlenging van het QT-interval, bij patiënten die worden behandeld met anti-aritmica, of met geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen, of bij patiënten met een reeds bestaande relevante hartziekte, bradycardie of elektrolytische afwijkingen. Gelijktijdige toediening van sunitinib met krachtige CYP3A4-remmers moet worden beperkt vanwege de mogelijke verhoging van de plasmaconcentraties van sunitinib (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Veneuze trombo-embolische voorvallen
Behandelingsgerelateerde veneuze trombo-embolische voorvallen werden waargenomen bij ongeveer 1,0% van de patiënten met solide tumoren die werden behandeld met sunitinib in klinische onderzoeken, waaronder de GIST- en MRCC-onderzoeken.
In een fase 3-GIST-onderzoek ondervonden zeven patiënten (3%) die sunitinib kregen en geen enkele patiënt in de placebogroep veneuze trombo-embolische voorvallen; vijf van de zeven patiënten hadden diepe veneuze trombose (DVT) graad 3 en twee hadden diepe veneuze trombose graad 1 of 2. Vier van deze zeven patiënten die werden behandeld voor GIST stopten na observatie van DVT.
Dertien patiënten (3%) die werden behandeld met sunitinib in het fase 3-onderzoek naar MRCC en nooit eerder behandeld waren, en vier patiënten (2%) uit de twee cytokine-refractaire MRCC-onderzoeken rapporteerden veneuze trombo-embolische voorvallen. Negen van deze patiënten hadden veneuze trombo-embolische voorvallen. embolie, één met graad 2 en acht met graad 4. Acht van deze patiënten hadden DVT, één met graad 1, twee met graad 2, vier met graad 3 en één met graad 4. Bij een patiënt met longembolie in het MRCC-onderzoek, ongevoelig voor cytokinen, werd de dosis stopgezet.
Van de eerder onbehandelde MRCC-patiënten op IFN-α rapporteerden zes (2%) veneuze trombo-embolische voorvallen, één patiënt (longembolie, alle graad 4.
Veneuze trombo-embolische voorvallen werden gemeld voor 1 (1,2%) patiënt in de sunitinib-arm en 5 (6,1%) patiënten in de placebo-arm in het fase 3-pNET-onderzoek. Twee van deze met placebo behandelde proefpersonen meldden DVT, één graad 2 en één graad 3.
Er werden geen fatale gevallen waargenomen in de hoofdonderzoeken van GIST, MRCC en pNET. Gevallen met fatale afloop zijn waargenomen in de postmarketingsetting van het product (zie respiratoire voorvallen en rubriek 4.8).
Arteriële trombo-embolische voorvallen
Gevallen van arteriële trombo-embolische voorvallen (ATE's), soms fataal, zijn gemeld bij patiënten die met sunitinib werden behandeld. De meest voorkomende voorvallen waren cerebrovasculair accident, transient ischaemic attack en cerebrale ischemie. Risicofactoren geassocieerd met arteriële trombo-embolische voorvallen, naast een reeds bestaande maligniteit en leeftijd van 65 jaar of ouder, omvatten hypertensie, diabetes mellitus en eerdere trombo-embolische voorvallen.
Ademhalingsgebeurtenissen
Patiënten die in de afgelopen 12 maanden een longembolie hadden, werden uitgesloten van klinische onderzoeken met sunitinib.
Bij patiënten die sunitinib kregen in de fase 3-hoofdstudies, werden longaandoeningen (dyspneu, pleurale effusie, longembolie of longoedeem) waargenomen bij ongeveer 17,8% van de patiënten met GIST, bij ongeveer 26,7% van degenen met MRCC en bij 12% van de patiënten met pNET.
Ongeveer 22,2% van de patiënten met solide tumoren, waaronder GIST en MRCC, die in klinische onderzoeken met sunitinib werden behandeld, meldden pulmonale voorvallen.
Gevallen van longembolie werden waargenomen bij ongeveer 3,1% van de patiënten met GIST en ongeveer 1,2% van de patiënten met MRCC die werden behandeld met sunitinib in fase 3-onderzoeken (zie rubriek 4.4. - Veneuze trombo-embolische voorvallen) Er werden geen gevallen van longembolie waargenomen bij pNET-patiënten behandeld met sunitinib in de fase 3. Zeldzame gevallen met fatale afloop zijn waargenomen in de postmarketingsetting (zie rubriek 4.8).
Schildklierdisfunctie
Het wordt aanbevolen om de schildklierfunctie te evalueren door de baseline laboratoriumwaarden bij alle patiënten te meten. Patiënten met reeds bestaande hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie moeten worden behandeld volgens de standaard klinische praktijk voordat de behandeling met sunitinib wordt gestart. Tijdens de behandeling met sunitinib moet elke 3 maanden een routinecontrole van de schildklierfunctie worden uitgevoerd. Bovendien moeten alle patiënten tijdens de behandeling nauwlettend worden gecontroleerd op mogelijke tekenen en symptomen van schildklierdisfunctie, en patiënten die tekenen en/of symptomen ontwikkelen die wijzen op schildklierdisfunctie, moeten laboratoriumtests van de schildklierfunctie ondergaan, zoals klinisch verwacht. Patiënten die een schildklierdisfunctie ontwikkelen, moeten worden behandeld volgens de standaard klinische praktijk.
Er is gemeld dat hypothyreoïdie optreedt aan het begin of einde van de behandeling met sunitinib.
Hypothyreoïdie werd gemeld als bijwerking bij 7 patiënten (4%) die sunitinib kregen in de twee MRCC-onderzoeken die werden uitgevoerd bij cytokine-refractaire patiënten; bij 61 patiënten (16%) die sunitinib kregen en bij drie patiënten (
Bovendien werden verhogingen van TSH gemeld bij 4 patiënten (2%) die werden behandeld voor cytokine-refractair MRCC. In totaal rapporteerde 7% van de MRCC-populatie klinische of laboratoriumgegevens van aan de behandeling gerelateerde hypothyreoïdie. Verworven hypothyreoïdie werd waargenomen bij 6,2% van de patiënten in de GIST-studie die sunitinib gebruikten, vergeleken met 1% in de placebogroep. In het fase 3-pNET-onderzoek werd hypothyreoïdie gemeld bij 6 patiënten (7,2%) die sunitinib kregen en bij één patiënt (1,2%) die placebo kreeg.
De schildklierfunctie werd prospectief gevolgd in twee onderzoeken bij borstkankerpatiënten; SUTENT is niet goedgekeurd voor de behandeling van borstkanker.In één onderzoek werd hypothyreoïdie gemeld bij 15 proefpersonen (13,6%) behandeld met sunitinib en bij 3 proefpersonen (2,9%) behandeld met standaardtherapie. Verhoogde bloed-TSH werd gemeld bij 1 proefpersoon (0,9%) behandeld met sunitinib en bij geen enkele proefpersoon behandeld met standaardtherapie. Hyperthyreoïdie werd bij geen van de met sunitinib behandelde proefpersonen gemeld en werd gemeld bij 1 proefpersoon (1,0%) die standaardtherapie kreeg. In het andere onderzoek werd hypothyreoïdie gemeld bij in totaal 31 proefpersonen (13%) die met sunitinib werden behandeld en bij 2 proefpersonen die met sunitinib werden behandeld. proefpersonen (0,8%) behandeld met capecitabine Verhoogde bloed-TSH werd gemeld bij 12 proefpersonen (5,0%) die werden behandeld met sunitinib en bij geen van de proefpersonen die werden behandeld met capecitabine. Hyperthyreoïdie werd gemeld bij 4 proefpersonen (1,7%) die werden behandeld met sunitinib en bij geen van de proefpersonen die werden behandeld met capecitabine. Een verlaagd TSH in het bloed werd gemeld bij 3 proefpersonen (1,3%) die werden behandeld met sunitinib en bij geen enkele proefpersoon die werd behandeld met capecitabine. T4-verhoging werd gemeld bij 2 proefpersonen (0,8%) behandeld met sunitinib en bij 1 proefpersoon (0,4%) behandeld met capecitabine. De verhoging van T3 werd gemeld bij 1 proefpersoon (0,8%) die werd behandeld met sunitinib en bij geen enkele proefpersoon die werd behandeld met capecitabine.Alle gemelde schildkliergerelateerde voorvallen waren van graad 1-2.
Gevallen van hyperthyreoïdie, sommige gevolgd door hypothyreoïdie, en gevallen van thyreoïditis zijn soms gemeld in klinische onderzoeken en in de fase van het op de markt brengen van het product.
Pancreatitis
Verhogingen van de serumlipase- en amylase-activiteit zijn waargenomen bij patiënten met verschillende solide tumoren die sunitinib kregen. De verhogingen van de serumlipase-activiteit waren van voorbijgaande aard en gingen over het algemeen niet gepaard met tekenen en symptomen van pancreatitis bij personen met solide tumoren van verschillende typen.
Pancreatitis werd soms waargenomen (
Er zijn gevallen gemeld van ernstige pancreasaandoeningen, waarvan sommige met fatale afloop.
Als symptomen van pancreatitis optreden, moet de behandeling met sunitinib worden stopgezet en moeten patiënten adequate ondersteunende zorg krijgen. Er werden geen behandelingsgerelateerde pancreatitis-voorvallen gemeld in het fase 3-pNET-onderzoek.
Hepatotoxiciteit
Levertoxiciteit is waargenomen bij patiënten die werden behandeld met sunitinib Gevallen van leverfalen, soms met fatale afloop, zijn waargenomen in de leverfunctie (alaninetransaminase [ALAT], aspartaattransaminase [ASAT], bilirubinespiegels) tekenen of symptomen van leverfalen, De behandeling met sunitinib moet worden gestaakt en patiënten moeten passende ondersteunende medische zorg krijgen.
Lever- en galaandoeningen
Behandeling met sunitinib kan gepaard gaan met cholecystitis, waaronder alitische cholecystitis en enftematische cholecystitis. In cruciale klinische onderzoeken was de incidentie van cholecystitis 0,5%.
Er zijn gevallen van post-marketing cholecystitis gemeld.
Nierfunctie
Gevallen van nierinsufficiëntie, nierfalen en/of acuut nierfalen, in sommige gevallen met fatale afloop, zijn gemeld.
Risicofactoren geassocieerd met nierfunctiestoornis/-falen bij patiënten die sunitinib kregen, omvatten, naast reeds bestaand niercelcarcinoom: hoge leeftijd, diabetes mellitus, reeds bestaande nierfunctiestoornis, hartfalen, hypertensie, sepsis, dehydratie/hypovolemie en rabdomyolyse.
De veiligheid van voortzetting van de behandeling met sunitinib bij patiënten met matige tot ernstige proteïnurie is niet systematisch geëvalueerd.
Gevallen van proteïnurie en zeldzame gevallen van nefrotisch syndroom zijn gemeld. Urineonderzoek bij aanvang wordt aanbevolen en patiënten moeten worden gecontroleerd op mogelijke ontwikkeling of verergering van proteïnurie.
De behandeling met sunitinib moet worden stopgezet bij patiënten met nefrotisch syndroom.
fistels
Als fistelvorming optreedt, moet de behandeling met sunitinib worden stopgezet. Er is beperkte informatie beschikbaar over langdurige behandeling met sunitinib bij patiënten met fistels.
Aantasting van het wondgenezingsproces
Gevallen van verminderde wondgenezing zijn gemeld tijdens behandeling met sunitinib. Er zijn geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd naar het effect van sunitinib op de wondgenezing. Uit voorzorg wordt aanbevolen om de behandeling met sunitinib tijdelijk stop te zetten bij patiënten die een grote operatie ondergaan. Klinische ervaring met betrekking tot de timing die nodig is om opnieuw te starten. therapie na een grote operatie is beperkt. Daarom moet de beslissing om de behandeling met sunitinib te hervatten na een grote operatie gebaseerd zijn op het klinische oordeel over herstel van een operatie.
Osteonecrose van de onderkaak / bovenkaak
Gevallen van osteonecrose van de kaak zijn gemeld bij patiënten die met SUTENT werden behandeld. In het merendeel van de gemelde gevallen waren patiënten eerder of gelijktijdig behandeld met intraveneuze bisfosfonaten, waarbij osteonecrose van de kaak een geïdentificeerd risico is.Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer SUTENT en intraveneuze bisfosfonaten gelijktijdig of in combinatie worden toegediend.
Invasieve tandheelkundige ingrepen zijn ook geïdentificeerd als een risicofactor. Voorafgaand aan de behandeling met SUTENT dient een tandheelkundig onderzoek en passende preventieve tandheelkundige zorg te worden overwogen. Indien mogelijk moeten invasieve tandheelkundige ingrepen worden vermeden bij patiënten die eerder intraveneuze bisfosfonaten hebben gebruikt of gebruiken (zie rubriek 4.8).
Overgevoeligheid / angio-oedeem
Als oedeem als gevolg van een overgevoeligheidsreactie optreedt, moet de behandeling met sunitinib worden stopgezet en moet een standaard medische behandeling worden gegeven.
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Smaakstoornissen
Dysgeusie werd gemeld bij ongeveer 28% van de patiënten die sunitinib kregen tijdens klinische onderzoeken.
stuiptrekkingen
In klinische onderzoeken met sunitinib en na het in de handel brengen zijn gevallen van epileptische aanvallen waargenomen bij proefpersonen met of zonder radiologisch bewijs van hersenmetastasen. Daarnaast is er een beperkt aantal meldingen (hoofdpijn, verminderde alertheid, verminderde mentale functie en verlies van gezichtsvermogen, waaronder corticale blindheid, die onder controle moeten worden gebracht met een medische behandeling, waaronder beheersing van hypertensie. Het wordt aanbevolen. tijdelijke stopzetting van sunitinib; na oplossing van het voorval, kan de behandeling naar goeddunken van de behandelend arts worden hervat.
Tumorlysissyndroom (TLS)
Gevallen van tumorlysissyndroom (TLS), waarvan sommige met fatale afloop, zijn zelden waargenomen in klinische onderzoeken en zijn postmarketing gemeld bij patiënten die met sunitinib werden behandeld. Risicofactoren voor TLS zijn onder meer een hoge tumorlast, reeds bestaand chronisch nierfalen, oligurie, dehydratie, hypotensie en zure urine.Deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd en behandeld zoals klinisch geïndiceerd; voor deze patiënten moet profylactische hydratatie worden overwogen.
infecties
Er zijn gevallen van ernstige infecties gemeld, met of zonder neutropenie, waaronder enkele gevallen met fatale afloop.
De infecties die het vaakst worden gezien bij behandeling met sunitinib zijn infecties die typisch zijn voor de kankerpatiënt, zoals de luchtwegen, de urinewegen, de huid en sepsis.
Zeldzame, soms fatale gevallen van necrotiserende fasciitis, waaronder die van het perineum, zijn gemeld. De behandeling met sunitinib moet worden stopgezet bij patiënten die necrotiserende fasciitis ontwikkelen en er moet onmiddellijk een geschikte behandeling worden gestart.
Hypoglykemie
Gevallen van verlaagde bloedglucose zijn gemeld tijdens de behandeling met sunitinib, waarvan sommige klinisch symptomatisch en waarvoor ziekenhuisopname nodig was vanwege bewustzijnsverlies. In het geval van symptomatische hypoglykemie moet de behandeling met sunitinib tijdelijk worden onderbroken. Bloedglucosespiegels moeten regelmatig worden gecontroleerd bij diabetespatiënten om te beoordelen of de dosering van diabetesmedicatie moet worden aangepast om het risico op hypoglykemie te minimaliseren.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Medicijnen die kunnen verhogen plasmaconcentraties van sunitinib
Bij gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van een enkele dosis sunitinib met ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, in een verhoging van de gecombineerde [sunitinib + primaire metaboliet] Cmax en AUC0-∞ met respectievelijk 49% en 51%.
Toediening van sunitinib met sterke CYP3A4-remmers (bijv. ritonavir , itraconazol, erytromycine, claritromycine, grapefruitsap) kunnen de sunitinibconcentraties verhogen.
Combinatie met CYP3A4-remmers dient daarom te worden vermeden of een alternatief geneesmiddel met geen of minimale potentie om CYP3A4 te remmen moet worden overwogen.
Als dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosis SUTENT te verlagen tot minimaal 37,5 mg/dag voor GIST en MRCC of 25 mg/dag voor pNET, op basis van zorgvuldige controle van de verdraagbaarheid (zie rubriek 4.2).
Medicijnen die kunnen verminderen plasmaconcentraties van sunitinib
Bij gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van een enkele dosis sunitinib en CYP3A4-inductor rifampicine in een verlaging van de gecombineerde [sunitinib + primaire metaboliet] Cmax en AUC0-∞ met respectievelijk 23% en 46%.
Toediening van sunitinib met sterke CYP3A4-inductoren (bijv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of kruidenpreparaten die sint-janskruid/Hypericum perforatum) kan de sunitinibconcentraties verlagen. De associatie met inductoren van CYP3A4 dient daarom te worden vermeden of een alternatief geneesmiddel met geen of minimale potentie om CYP3A4 te induceren moet worden overwogen.Als dit niet mogelijk is, kan de dosis SUTENT worden verhoogd in stappen van 12, , 5 mg (maximaal tot 87,5 mg/dag voor GIST en MRCC of 62,5 mg/dag voor pNET) op basis van zorgvuldige controle van de verdraagbaarheid (zie rubriek 4.2).
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij zwangere vrouwen die sunitinib kregen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken, waaronder misvormingen van de foetus (zie rubriek 5.3).
SUTENT mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij de mogelijke voordelen het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigen. Als SUTENT tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als de patiënte zwanger wordt tijdens de behandeling met SUTENT, moet de patiënt worden geïnformeerd over de mogelijke risico's voor de foetus.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd om effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen en zwangerschap te voorkomen wanneer ze worden behandeld met SUTENT.
Voedertijd
Sunitinib en/of zijn metabolieten worden uitgescheiden in rattenmelk. Het is niet bekend of sunitinib of zijn belangrijkste actieve metaboliet in de moedermelk wordt uitgescheiden. Aangezien de werkzame stoffen over het algemeen in de moedermelk worden uitgescheiden en gezien de mogelijke ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding geven, mogen vrouwen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met SUTENT.
Vruchtbaarheid
Preklinische gegevens suggereren dat de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid verminderd kan zijn door behandeling met sunitinib (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.Patiënten dienen geïnformeerd te worden over het mogelijk optreden van duizeligheid tijdens de behandeling met sunitinib.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De ernstigste aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen van sunitinib, waarvan sommige fataal, zijn nierfalen, hartfalen, longembolie, gastro-intestinale perforatie en bloedingen (bijv. ademhalings-, gastro-intestinale, tumorgerelateerde, urine- en hersenbloedingen).
De meest voorkomende bijwerkingen van welke graad dan ook (gemeld door patiënten in klinische hoofdonderzoeken voor RCC, GIST en pNET) waren onder meer verminderde eetlust, smaakstoornissen, hypertensie, vermoeidheid, gastro-intestinale stoornissen (bijv. diarree, misselijkheid, stomatitis, dyspepsie en braken), verkleuring van de huid en het palmoplantaire erytrodysesthesiesyndroom. Deze symptomen kunnen verminderen bij voortzetting van de behandeling. Hypothyreoïdie kan optreden tijdens de behandeling Hematologische stoornissen (bijv. neutropenie, trombocytopenie en anemie) behoorden tot de meest voorkomende bijwerkingen.
Andere fatale bijwerkingen dan vermeld in rubriek 4.4. of in rubriek 4.8 en die mogelijk verband houden met sunitinib omvatten meervoudig orgaanfalen, gedissemineerde intravasculaire stolling, peritoneale bloeding, bijnierinsufficiëntie, pneumothorax, shock en plotselinge dood.
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen gemeld door patiënten met GIST, MRCC en pNET in een gepoolde dataset van 7115 patiënten worden hieronder vermeld en gecategoriseerd volgens systeem/orgaanklasse, frequentie en ernst (NCI-CTCAE). Postmarketing-bijwerkingen die in klinische onderzoeken zijn vastgesteld, worden ook gemeld. Binnen elke frequentieklasse worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1 / 10), vaak (≥1 / 100a
Tabel 1 - Bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken
De volgende termen zijn gegroepeerd:
a Nasofaryngitis en orale herpes
b Bronchitis, lagere luchtweginfectie, longontsteking en luchtweginfectie
c Abces, ledemaatabces, anaal abces, tandvleesabces, leverabces, pancreasabces, perineaal abces, perirectaal abces, rectaal abces, subcutaan abces en tandabces
d Slokdarmcandidiasis en orale candidiasis
en Cellulitis en huidinfectie
f Sepsis en septische shock
g Abdominaal abces, abdominale sepsis, diverticulitis en osteomyelitis
h Verminderde eetlust en anorexia
i Dysgeusie, ageusie en smaakverandering
j Acuut coronair syndroom, angina pectoris, onstabiele angina, afsluiting van de kransslagader, myocardischemie
k Vermindering / anomalie van de ejectiefractie
l Acuut myocardinfarct, myocardinfarct, stil myocardinfarct
m Orofaryngeale en faryngolaryngeale pijn
n Stomatitis en afteuze stomatitis
o Buikpijn, pijn in onder- en bovenbuik
p Gastro-intestinale en darmperforatie
q Cholecystitis en alithiasische cholecystitis
r Gele huid, huidverkleuring en pigmentatiestoornissen
s Psoriasiforme dermatitis, exfoliatieve uitslag, uitslag, erythemateuze uitslag, folliculaire uitslag, gegeneraliseerde uitslag, maculaire uitslag, maculopapulaire uitslag, papulaire uitslag en jeukende uitslag
t Huidreactie en huidpathologie
u Nagelpathologie en nagelverkleuring
v Vermoeidheid en asthenie
w Gezichtsoedeem, oedeem en perifeer oedeem
x Amylase en verhoogd amylase
* Inclusief fatale gebeurtenissen
Beschrijving van geïdentificeerde bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen: Er zijn gevallen van ernstige infecties (met of zonder neutropenie), waaronder gevallen met fatale afloop, gemeld. Er zijn gevallen gemeld van necrotiserende fasciitis, soms fataal, die ook het perineumgebied kunnen aantasten (zie ook rubriek 4.4).
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel: Er zijn gevallen van trombotische microangiopathie gemeld. In deze gevallen wordt tijdelijke schorsing van SUTENT aanbevolen; na het verdwijnen van deze voorvallen kan de behandeling naar goeddunken van de behandelend arts opnieuw worden gestart.
Immuunsysteemaandoeningen: Overgevoeligheidsreacties, waaronder angio-oedeem, zijn gemeld.
Zenuwstelselaandoeningen: Er zijn enkele gevallen, waarvan sommige fataal, gemeld van personen met epileptische aanvallen en radiologisch bewijs van reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS) (zie ook rubriek 4.4).
Stofwisselings- en voedingsstoornissen: Een hogere incidentie van hypoglykemische voorvallen is gemeld bij patiënten met pNET in vergelijking met patiënten met MRCC en GIST. Veel van de bijwerkingen die in klinische onderzoeken werden waargenomen, werden echter niet geacht verband te houden met de onderzoeksbehandeling.
Lever- en galaandoeningen: Leverfunctiestoornissen zijn gemeld en kunnen afwijkingen in leverfunctietesten, hepatitis of leverfalen omvatten.
Huid- en onderhuidaandoeningen: Gevallen van gangreneuze pyodermie, die over het algemeen reversibel zijn na stopzetting van de behandeling, zijn gemeld (zie ook rubriek 4.4).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Er zijn gevallen van myopathie en/of rabdomyolyse gemeld, waarvan sommige in verband worden gebracht met acuut nierfalen. Patiënten die tekenen of symptomen van spiertoxiciteit vertonen, moeten worden behandeld in overeenstemming met de standaard medische praktijk.
Gevallen van fistelvorming, soms geassocieerd met tumornecrose en regressie, in sommige gevallen met fatale afloop, zijn gemeld.
Gevallen van osteonecrose van de kaak zijn gemeld bij patiënten die met SUTENT werden behandeld, waarvan er vele optraden bij patiënten die risicofactoren voor osteonecrose van de kaak hadden herkend, met name blootstelling aan intraveneuze bisfosfonaten en/of een voorgeschiedenis van tandheelkundige aandoeningen waarvoor invasieve tandheelkundige ingrepen nodig waren (zie ook rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. in "Bijlage V .
04.9 Overdosering
Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met sunitinib en de behandeling van overdosering moet algemene ondersteunende maatregelen omvatten. Indien geïndiceerd, kan de niet-geabsorbeerde werkzame stof worden geëlimineerd door braken of maagspoeling. Ze zijn gemeld gevallen van overdosering; in sommige van de gevallen in deze gevallen kwamen de bijwerkingen die optraden overeen met het bekende veiligheidsprofiel van sunitinib.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers.
ATC-code: LO1XE04.
Werkingsmechanisme
Sunitinib remt meerdere tyrosinekinase (RTK)-receptoren die betrokken zijn bij tumorgroei, tumorneoangiogenese en metastatische progressie van kanker. Sunitinib is geïdentificeerd als een remmer van van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptoren (PDGFRα en PDGFRβ), vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren (VEGFR1, VEGFR2 en VEGFR3), stamcelfactorreceptor (KIT), FLT3-tyrosinekinasereceptor (Fms-achtig tyrosinekinase 3), CSF-1R-receptor (koloniestimulerende factorreceptor (CSF-1R)) en de van glia afgeleide neutrofische factorreceptor (RET). De belangrijkste metaboliet vertoont een potentie die vergelijkbaar is met die van sunitinib in biochemische en cellulaire tests.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De veiligheid en klinische werkzaamheid van sunitinib zijn onderzocht bij de behandeling van patiënten met GIST die resistent zijn tegen imatinib (dwz patiënten bij wie de ziekte progressief was tijdens of na behandeling met imatinib) of intolerantie voor imatinib (dwz patiënten die significante toxiciteit hadden tijdens de behandeling). met imatinib die voortzetting van de behandeling verhinderde), bij de behandeling van patiënten met MRCC en bij de behandeling van patiënten met inoperabele pNET.
De werkzaamheid is gebaseerd op tijd tot tumorprogressie en toename van overleving bij patiënten met GIST, progressievrije overleving en objectieve respons bij eerder onbehandelde MRCC- en MRCC-patiënten die ongevoelig zijn voor therapie met respectievelijk MRCC cytokines, en op progressievrije overleving voor patiënten met pNET.
Stromale tumoren van het maagdarmkanaal (GIST)
Een eerste open-label escalerend onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met GIST na falen van imatinib (mediane maximale dagelijkse dosis 800 mg) als gevolg van resistentie of intolerantie. 97 patiënten met verschillende doseringen en doseringsschema's werden geïncludeerd; 55 patiënten werden behandeld met SUTENT 50 mg volgens het aanbevolen schema van 4 weken met het medicijn en het twee weken durende ontwenningsschema (schema 4/2).
In deze studie was de mediane tijd tot progressie TTP 34,0 weken (95% BI = 22,0-46,0 weken).
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie van sunitinib werd uitgevoerd bij patiënten met GIST die intolerant waren of ziekteprogressie vertoonden tijdens of na de behandeling met imatinib (mediane maximale dagelijkse dosis 800 mg). In deze studie werden 312 patiënten (2: 1) gerandomiseerd om te worden behandeld met 50 mg sunitinib of placebo, eenmaal daags oraal volgens het 4/2-schema tot ziekteprogressie of terugtrekking uit de studie om een andere reden (207 patiënten kregen sunitinib en 105 placebo).
Het primaire werkzaamheidseindpunt van het onderzoek was TTP, gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot eerste documentatie van objectieve tumorprogressie Op het moment van de vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse was de mediane TTP met sunitinib 28,9 weken (95% BI = 21,3- 34,1 weken) bij beoordeling door de onderzoeker en 27,3 weken (95% BI = 16,0-32,1 weken) bij beoordeling door de onafhankelijke beoordelingscommissie en was statistisch superieur aan de TTP van 5,1 weken verkregen met placebo (95% BI = 4,4-10,1 weken, p
Onafhankelijke beoordelingscommissie. Het verschil in totale overleving was statistisch in het voordeel van sunitinib [gevarenverhouding:: 0,491 95% (BI 0,290-0,831)]; het risico op overlijden was 2 keer hoger bij patiënten in de placebo-arm dan bij die in de sunitinib-arm.
Na de tussentijdse werkzaamheids- en veiligheidsanalyse, op aanbeveling van de onafhankelijke DSMB, werd de studie geblindeerd en werd patiënten in de placebo-arm aangeboden om over te schakelen op een open-label sunitinib-behandeling.
In de open-label behandelingsfase van het onderzoek werden in totaal 255 patiënten behandeld met sunitinib, waaronder 99 patiënten die aanvankelijk met placebo werden behandeld.
De analyse van de primaire en secundaire eindpunten in de open-labelfase van het onderzoek herbevestigde de resultaten die werden verkregen op het moment van de tussentijdse analyse, zoals weergegeven in de onderstaande tabel.
Tabel 2 - Samenvatting van werkzaamheidseindpunten (ITT-populatie)
De mediane totale overleving (OS) in de ITT-populatie was 72,7 weken en 64,9 weken (HR 0,876, 95% BI 0,679 - 1,129, p = 0,306) in respectievelijk de sunitinib-behandelarm en de placebo-arm. In deze analyse omvatte de placebo-arm die patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo en vervolgens waren overgestapt op een open-label sunitinib-behandeling.
Gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC) bij niet eerder behandelde patiënten
Een gerandomiseerde, multicenter, internationale fase 3-studie werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van sunitinib te evalueren in vergelijking met interferon IFN-α bij niet eerder behandelde MRCC-patiënten. herhaalde cycli van 6 weken Elke cyclus bestaat uit 4 weken met 50 mg per dag oraal gevolgd door 2 weken zonder inname van het geneesmiddel (schema 4/2), of met IFN-α oraal subcutaan toegediend in een dosis van 3 miljoen eenheden (ME ) de eerste week, 6 ME de tweede week en vanaf de derde week in een dosis van 9 ME volgens een behandeling van 3 niet-opeenvolgende dagen per week.
De gemiddelde behandelingsduur was 11,1 maanden (spreiding: 0,4 - 46,1) voor behandeling met sunitinib en 4,1 maanden (spreiding 0,1 - 45,6) voor behandeling met IFN-α. Aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen (TRSAE's) werden gemeld bij 23,7% van de patiënten die sunitinib kregen en bij 6,9% van de patiënten die IFN-α kregen. Het percentage stopzettingen van de behandeling vanwege bijwerkingen was echter 20% voor sunitinib en 23% voor IFN-α. Stopzetting van de behandeling vond plaats bij 202 patiënten (54%) in de sunitinib-groep en bij 141 patiënten (39%) in de IFN-α-groep.
Dosisverlagingen traden op bij 194 patiënten (52%) die werden behandeld met sunitinib en bij 98 patiënten (27%) die werden behandeld met IFN-α. Patiënten werden behandeld tot ziekteprogressie of stopzetting van de studie. Het primaire werkzaamheidseindpunt was progressievrije overleving (PFS).
Een geplande tussentijdse analyse toonde een statistisch significant voordeel voor SUTENT ten opzichte van IFN-α. In deze studie was de mediane PFS voor de sunitinib-groep 47,3 weken vergeleken met 22,0 weken voor de IFN-α-groep; de hazard ratio was 0,415 (95% BI: 0,320-0,539, p-waarde
Behandeling met sunitinib ging gepaard met een langere overleving dan behandeling met IFN-α. De mediane totale overleving was 114,6 weken voor de sunitinib-arm (95% BI: 100,1 - 142,9 weken) en 94,9 weken voor de IFN-α-arm (95% BI: 77,7 - 117,0 weken) met een gevarenverhouding: van 0,821 (95% BI: 0,673-1,001; p = 0,0510 op basis van de niet-gestratificeerde log-rank-test).
Progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS), waargenomen in de intention-to-treat (ITT)-populatie en bepaald door middel van radiologische laboratoriumbeoordeling, zijn samengevat in de volgende tabellen:
Samenvatting van werkzaamheidseindpunten (ITT-populatie)
Cytokine-refractair gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC)
Er is een fase 2-onderzoek uitgevoerd met SUTENT bij patiënten die ongevoelig waren voor eerdere cytokinetherapie die werden behandeld met interleukine-2 of IFN-α. Drieënzestig patiënten kregen een aanvangsdosis van 50 mg sunitinib eenmaal daags oraal gedurende 4 opeenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van 2 weken om een volledige kuur van 6 weken te voltooien (behandelingsschema 4 / 2). Het primaire werkzaamheidseindpunt was het objectieve responspercentage (Doelstelling
Responspercentage (ORR)) volgens de RECIST-criteria (Criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren).
In deze studie was het objectieve responspercentage 36,5% (95% BI 24,7% -49,6%) en de mediane tijd tot progressie (TTP) 37,7 weken (95% BI 24,0-46,4 weken).
Er is een open-label, eenarmig, multicenter, bevestigend onderzoek uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van sunitinib te evalueren bij patiënten met MRCC die ongevoelig waren voor eerdere cytokinetherapie. Honderdzes patiënten ontvingen ten minste één dosis van 50 sunitinib.mg in de kader van de 4/2-regeling.
Het primaire werkzaamheidseindpunt van deze studie was het percentage ORR.Secundaire eindpunten waren onder meer TTP, responsduur (DR) en algehele overleving (OS).
In deze studie was de ORR 35,8% (95% BI 26,8% -47,5%). De DR en mediane OS waren nog niet bereikt.
Pancreas neuro-endocriene tumoren (pNET)
Een open-label, multicenter, ondersteunend fase 2-onderzoek evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van sunitinib-monotherapie bij dagelijkse doses van 50 mg volgens een 4/2-schema [4 weken behandeling, 2 weken vrij] bij patiënten met inoperabele pNET. In een cohort van 66 Bij patiënten met pancreas-eilandcelcarcinoom was het primaire responseindpunt 17%.
Er werd een cruciale fase 3, multicenter, internationale, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van sunitinib monotherapie bij patiënten met inoperabele pNET uitgevoerd.
Patiënten die in de voorafgaande 12 maanden gedocumenteerde op RECIST gebaseerde ziekteprogressie moesten hebben gehad, werden gerandomiseerd (1: 1) om 37,5 mg sunitinib eenmaal daags te krijgen zonder een geplande ontwenningsperiode (n = 86) of placebo (n = 85) .
Het primaire eindpunt was de beoordeling van de progressievrije overleving (PFS) bij patiënten die sunitinib gebruikten versus degenen die placebo kregen. Andere eindpunten waren OS, percentage van ORR, door de patiënt gerapporteerde uitkomsten) en veiligheid.
Vanuit het oogpunt van demografische kenmerken waren de groepen patiënten die werden behandeld met sunitinib en placebo vergelijkbaar. Bovendien had 49% van de met sunitinib behandelde patiënten en 52% van de patiënten die placebo kregen niet-functionerende tumoren en had 92% van de patiënten in beide armen levermetastasen. De studie maakte het gebruik van somatostatine-analogen mogelijk. 66% van de patiënten die met sunitinib werden behandeld en 72% van de patiënten die met placebo werden behandeld, werden eerder behandeld met systemische therapie. Bovendien werd 24% van de patiënten in de sunitinib-groep en 22% van de patiënten in de placebogroep groep kreeg somatostatine-analogen. Een klinisch betekenisvol voordeel van sunitinib PFS vergeleken met placebo werd waargenomen bij beoordeling door de onderzoeker. Mediane PFS was 11,4 maanden in de sunitinib-arm vergeleken met 5,5 maanden in de placebo-arm [hazard ratio: 0,418 (95% BI 0,263) , 0.662), p-waarde = 0.0001]; vergelijkbare resultaten werden waargenomen wanneer beoordelingen van tumorrespons, gebaseerd op de toepassing van RECIST op metingen van de tumor uitgevoerd door de onderzoekers, werden gebruikt om ziekteprogressie te bepalen, zoals weergegeven in Tabel 3. A gevarenverhouding: in het voordeel van sunitinib werd waargenomen in alle subgroepen die werden beoordeeld op baselinekenmerken, inclusief analyse op basis van het aantal eerdere systemische therapieën. In totaal hadden 29 patiënten in de sunitinib-arm en 24 in de placebogroep geen eerdere systemische therapieën gekregen; bij deze patiënten was er "gevarenverhouding: voor PFS was het 0,365 (95% BI 0,156; 0,857), p = 0,0156.
Evenzo waren onder de 57 patiënten in de sunitinib-arm (waarvan 28 met 1 eerdere systemische therapie en 29 met 2 of meer systemische therapieën) en 61 patiënten in de placebo-arm (waaronder 25 met 1 eerdere systemische therapie en 36 met 2 of meer systemische therapieën) ) ik "gevarenverhouding: voor PFS was het 0,456 (95% BI 0,264; 0,787), p = 0,0036.
Een gevoeligheidsanalyse van PFS werd uitgevoerd wanneer PFS was gebaseerd op metingen van de tumor door de onderzoeker en wanneer alle proefpersonen, gecensureerd om andere redenen dan beëindiging van het onderzoek, werden beschouwd als PFS-voorvallen. Deze analyse gaf een conservatieve schatting van het effect van behandeling met sunitinib en bevestigde de primaire analyse, wat een "gevarenverhouding: 0,507 (95% BI 0,350; 0,733), p = 0,000193. Het hoofdonderzoek naar pancreas-NET werd voortijdig beëindigd op aanbeveling van een onafhankelijke geneesmiddelenbeoordelingscommissie en het primaire eindpunt was gebaseerd op de beoordeling door de onderzoeker: beide aandoeningen kunnen de schatting van het behandeleffect hebben beïnvloed.
Om bias in de beoordeling van PFS door onderzoekers uit te sluiten, werd een onafhankelijke, geblindeerde centrale beoordeling van diagnostische beeldvorming uitgevoerd; deze beoordeling ondersteunde de beoordeling van de onderzoeker, zoals weergegeven in tabel 3.
Tabel 3 - Werkzaamheidsresultaten van de fase 3 pNET-studie
BI = betrouwbaarheidsinterval, HR = Hazard ratio, NA = Niet van toepassing, NR = niet bereikt
een 2-zijdige log-rank niet-gestratificeerde test
b Fisher's Exact-test
Het totale overlevingscijfer was niet volwassen toen de analyse werd uitgevoerd. Er waren 9 sterfgevallen in de sunitinib-arm en 21 sterfgevallen in de placebo-arm. Er werd een statistisch significant verschil waargenomen in het objectieve responspercentage van de sunitinib in vergelijking met placebo.
In geval van ziekteprogressie werden patiënten geïnformeerd over de behandeling die ze kregen en werd patiënten die placebo gebruikten de mogelijkheid geboden om deel te nemen aan een ander open-label vervolgonderzoek met sunitinib. Door de vroegtijdige sluiting van de studie werden de overige patiënten geïnformeerd over de behandeling die ze kregen en kregen ze toegang tot een open-label vervolgstudie met sunitinib.In het onderzoek werden in totaal 59 patiënten in de placebo-arm behandeld met sunitinib. van verlenging.
De resultaten van de vragenlijst over de kwaliteit van leven van de Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker (EORTC QLQ-C30) toonden aan dat de algehele gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en de vijf functionele domeinen (fysiek, rol, cognitief, emotioneel en social) waren behouden bij patiënten die sunitinib kregen, in vergelijking met degenen die placebo kregen, met weinig symptomatische bijwerkingen.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met SUTENT in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van GIST (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met SUTENT in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van nier- en nierbekkencarcinomen (met uitsluiting van nefroblastoom, nefroblastomatose, sarcoom clear cell, mesoblastic nefroma, renale medullair carcinoom en rhabdoïde tumor van de nier) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met SUTENT in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (met uitsluiting van neuroblastoom, neuroganglioblastoom, feochromocytoom) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik). ).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van sunitinib werd geëvalueerd bij 135 gezonde vrijwilligers en bij 266 patiënten met solide tumoren. De farmacokinetiek was vergelijkbaar in alle geteste patiëntenpopulaties met solide tumoren en bij gezonde vrijwilligers.
Binnen de doseringsschema's van 25-100 mg nemen de oppervlakte onder de curve (AUC) en Cmax op een dosisproportionele manier toe. Bij herhaalde dagelijkse toediening accumuleert sunitinib 3-4 maal en de belangrijkste actieve metaboliet 7-10 maal. Steady-state concentraties van sunitinib en zijn belangrijkste actieve metaboliet worden binnen 10-14 dagen bereikt. Op dag 14 zijn de gecombineerde plasmaconcentraties van sunitinib en zijn belangrijkste actieve metaboliet 62,9 - 101 ng/ml en vertegenwoordigen de voorspelde doelconcentraties op basis van preklinische gegevens om receptorfosforylering te remmen. in vitro en leiden tot een vermindering van tumorstasis/groei in vivo.
De belangrijkste actieve metaboliet is goed voor 23-37% van de totale blootstelling aan het geneesmiddel.Er zijn geen significante veranderingen in de farmacokinetiek van sunitinib of de belangrijkste actieve metaboliet waargenomen bij herhaalde eenmaal daagse of herhaalde kuren bij de geteste doseringsschema's.
Absorptie
Na orale toediening van sunitinib worden piekconcentraties (Cmax) over het algemeen waargenomen binnen 6-12 uur (Tmax) na inname van het geneesmiddel.
Voedsel heeft geen effect op de biologische beschikbaarheid van sunitinib.
Verdeling
De binding van sunitinib en zijn belangrijkste actieve metaboliet aan humane plasma-eiwitten in tests in vitro ze waren respectievelijk 95% en 90%, zonder "schijnbare afhankelijkheid van concentratie.
Het schijnbare distributievolume (Vd) van sunitinib was groot - 2.230 l - en duidt op weefseldistributie.
Metabole interacties
De berekende Ki-waarden in vitro voor alle onderzochte cytochroom (CYP) isovormen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 en CYP4A9/11) gaven aan dat het onwaarschijnlijk is dat het een belangrijke actieve metaboliet is en dat de belangrijkste het metabolisme van andere werkzame stoffen die door deze enzymen kunnen worden gemetaboliseerd.
Biotransformatie
Sunitinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, de cytochroom P450-isovorm, die zijn belangrijkste actieve metaboliet, desethylsunitinib, produceert, die verder wordt gemetaboliseerd door hetzelfde iso-enzym.
Gelijktijdige toediening van sunitinib en sterke CYP3A4-inductoren of -remmers moet worden vermeden omdat de plasmaspiegels van sunitinib kunnen veranderen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Eliminatie
De uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de feces (61%) en de renale eliminatie van de onveranderde werkzame stof en zijn metabolieten vertegenwoordigt 16% van de toegediende dosis. Sunitinib en zijn belangrijkste actieve metaboliet waren de belangrijkste verbindingen die werden geïdentificeerd in plasma, urine en feces en waren goed voor respectievelijk 91,5%, 86,4% en 73,8% van de radioactiviteit die werd gedetecteerd in de gepoolde monsters. Kleine metabolieten werden geïdentificeerd in urine en feces, maar werden over het algemeen niet gedetecteerd in plasma. De totale orale klaring (CL/F) was 34-62 l/u.
Na orale toediening bij gezonde vrijwilligers zijn de eliminatiehalfwaardetijden van sunitinib en zijn belangrijkste actieve metaboliet desethyl respectievelijk ongeveer 40-60 uur en 80-110 uur.
Speciale populaties
leverfunctiestoornis: Sunitinib en zijn belangrijkste metaboliet worden voornamelijk gemetaboliseerd door de lever. De systemische blootstelling na een enkele dosis sunitinib was vergelijkbaar bij proefpersonen met een lichte of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-stadia A en B) in vergelijking met proefpersonen met een normale leverfunctie. SUTENT is niet onderzocht bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh stadium C).
In kankeronderzoeken werden patiënten uitgesloten met ALT of AST > 2,5 x ULN (Upper Limit of Normal) of als deze waarden > 5,0 x ULN waren als gevolg van levermetastasen.
Nierfunctiestoornis: Farmacokinetische populatieanalyses gaven aan dat de schijnbare klaring (CL/F) van sunitinib niet werd beïnvloed door de creatinineklaring over het beschouwde bereik (42-347 ml/min). Systemische blootstellingen na één enkele dosis sunitinib waren vergelijkbaar bij proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornis ( CLcr80 ml/min) Hoewel sunitinib en zijn belangrijkste metaboliet niet werden geklaard door hemodialyse bij proefpersonen met ESRD, was de totale systemische blootstelling 47% lager voor sunitinib en 31% voor zijn belangrijkste metaboliet in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.
Gewicht, prestatiestatus: Populatiefarmacokinetische analyses geven aan dat er geen aanpassingen van de startdosis nodig zijn voor het gewicht en de prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Geslacht van erbij horen: Beschikbare gegevens wijzen erop dat vrouwen een 30% lagere schijnbare sunitinibklaring (CL/F) kunnen hebben dan mannen; dit verschil vereist echter geen aanpassing van de startdosis.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij ratten en apen, die tot 9 maanden aanhielden, toonden aan dat de belangrijkste effecten op de doelorganen zich in het maagdarmkanaal voordoen (braken en diarree bij apen); de bijnieren (corticale congestie en/of bloeding bij ratten en apen, met necrose gevolgd door fibrose bij ratten); het bloed- en lymfestelsel (hypocellulariteit van het beenmerg en lymfoïde uitputting van de thymus, milt en lymfeklieren); de exocriene pancreas (degranulatie van acinaire cellen met eencellige necrose); de speekselklieren (acinaire hypertrofie); benige gewrichten (verdikking van de groeischijf); de baarmoeder (atrofie) en eierstokken (afname van de follikelontwikkeling) Alle resultaten traden op bij klinisch relevante plasmablootstellingsniveaus van sunitinib Andere effecten die in de onderzoeken werden waargenomen waren: verlenging van het QTc-interval, verlaging van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) en testiculaire tubulaire atrofie, toegenomen mesangiale cellen in de nier, bloeding van het maagdarmkanaal en mondslijmvlies, en hypertrofie van de voorste hypofysecellen (endometrium) en botgroeischijf (epifysaire verdikking of kraakbeendysplasie) zijn gerelateerd aan de farmacologische werking van sunitinib. De meeste van deze voorvallen waren reversibel na stopzetting van de behandeling gedurende 2-6 weken.
Genotoxiciteit
Het genotoxische potentieel van sunitinib werd geëvalueerd iin vitro en in vivo. Sunitinib vertoonde geen mutagene effecten bij bacteriën met behulp van de metabole activering die wordt geleverd door de lever van de rat. Sunitinib induceerde geen structurele chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten in vitro. Polyploïdie (afwijkingen in het aantal chromosomen) is waargenomen in menselijke perifere lymfocyten in vitro, zowel in aanwezigheid als in afwezigheid van metabolische activering. Sunitinib vertoonde geen clastogeen potentieel in het beenmerg van de rat in levende lijve. De belangrijkste actieve metaboliet is niet beoordeeld op genotoxisch potentieel.
kankerverwekkendheid
In de studie van 1 maand om het dosisbereik (0, 10, 25, 75 of 200 mg / kg / dag) te vinden waarin de rasH2-transgene muizen werden gevoed door een orale sonde door dagelijkse en continue dosering van de toegediende dosis, op de hoogste doses (200 mg/kg/dag) carcinoom en hyperplasie van Brunner's klieren van de twaalfvingerige darm werden waargenomen.
Er werd een onderzoek van 6 maanden uitgevoerd om de carcinogeniteit te evalueren bij rasH2-transgene muizen die werden gevoed met een orale sonde door de toegediende dosis dagelijks toe te dienen (0, 8, 25, 75 [verlaagd tot 50] mg/kg/dag). Bij doses ≥25 mg/kg/dag toegediend gedurende 1 of 6 maanden (≥7,3 maal de AUC die werd waargenomen bij patiënten die de aanbevolen dagelijkse dosis [RDD]) kregen, werden gastroduodenale carcinomen, een verhoogde achtergrondincidentie waargenomen hemangiosarcoom en/of hyperplasie van het maagslijmvlies.
In een 2 jaar durende studie om de carcinogeniteit bij ratten te evalueren (0, 0,33, 1 of 3 mg/kg/dag) wanneer sunitinib werd toegediend in cycli van 28 dagen gevolgd door 7 dagen niet-doserende perioden, werd een toename gevonden in de incidentie van feochromocytoom en medullaire hyperplasie van de bijnier bij mannelijke ratten die gedurende meer dan 1 jaar een dosis van 3 mg/kg/dag hadden gekregen (≥ 7,8 maal de AUC bij patiënten die RDD kregen). Brunner's kliercarcinoom trad op in de twaalfvingerige darm bij doses ≥ 1 mg / kg / dag bij vrouwen, bij doses van 3 mg / kg / dag bij mannen en mucosale celhyperplasie was duidelijk in de maagklieren bij gelijke doses. bij 3 mg / kg / dag bij mannen; deze voorvallen traden op bij doses van respectievelijk 0,9, 7,8 en 7,8 maal de AUC bij patiënten die RDD kregen. De relevantie van deze neoplastische bevindingen die zijn waargenomen in carcinogeniteitsonderzoeken bij muizen (rasH2 transgeen) en ratten bij mensen die met sunitinib werden behandeld, is onzeker.
Voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit
In reproductietoxiciteitsstudies werden geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. Toxiciteitsonderzoeken bij herhaalde dosering bij ratten en apen hebben echter effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid aangetoond in de vorm van folliculaire atresie, degeneratie van het corpus luteum, endometriumveranderingen in de baarmoeder en vermindering van het gewicht van de baarmoeder en eierstokken tot niveaus van klinisch relevante systemische blootstelling. Effecten op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten werden waargenomen in de vorm van tubulaire atrofie in de testikels, verminderde spermatozoa in de epididymis en colloïdale depletie in de prostaat en zaadblaasjes bij plasmablootstellingsniveaus van 25 maal de systemische blootstelling bij de mens.
Bij ratten resulteerde embryo-foetale mortaliteit in significante verminderingen van het aantal levende foetussen, verhoogd aantal resorpties, verhoogde post-implantatieverliezen en totale nakomelingenverliezen bij 8 van de 28 zwangere vrouwtjes bij plasmablootstellingsniveaus van 5,5 maal de systemische blootstelling bij mensen . Bij konijnen werden verlagingen van het gewicht van de zwangere baarmoeder en het aantal levende foetussen veroorzaakt door de toename van foetale resorpties, post-implantatieverliezen en totale nakomelingenverliezen bij 4 van de 6 zwangere vrouwtjes bij 3-voudige plasmablootstellingsniveaus. in mensen. Behandeling met sunitinib bij ratten tijdens de organogenese resulteerde in ontwikkelingseffecten bij doses 5 mg / kg / dag, bestaande uit een verhoogde incidentie van foetale skeletmisvormingen, voornamelijk gekenmerkt door vertraagde ossificatie van de thoracale / lumbale wervels en optredend bij plasmablootstellingsniveaus 5,5 maal de menselijke systemische blootstelling. Bij konijnen bestonden de ontwikkelingseffecten uit een verhoogde incidentie van hazenlip bij plasmablootstellingsniveaus die ongeveer gelijk waren aan die waargenomen in de kliniek, en hazenlip en gespleten gehemelte bij plasmablootstellingsniveaus van 2,7 maal de systemische blootstelling bij de mens.
De effecten van sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dag) op de pre- en postnatale ontwikkeling werden geëvalueerd in een onderzoek bij zwangere vrouwelijke ratten. De gewichtstoename van de moeder tijdens dracht en lactatie was verminderd bij doses > 1 mg / kg / dag, maar er werd geen reproductietoxiciteit bij de moeder waargenomen tot doses van 3 mg / kg / dag (geschatte blootstelling > 2, 3 maal de AUC gevonden bij patiënten die RDD krijgen. Een verminderd lichaamsgewicht van de nakomelingen werd waargenomen bij doses van 3 mg/kg/dag in de periode vóór en na het spenen. Er werd geen ontwikkelingstoxiciteit waargenomen bij doses van 1 mg/kg/dag (blootstelling ongeveer ≥0,9 maal de AUC gezien bij patiënten die RDD krijgen).
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Capsule inhoud
Mannitol (E421)
Croscarmellosenatrium
Povidon (K-25)
Magnesium stearaat
Capsuleomhulsel
Gelei
Rood ijzeroxide (E172)
Titaandioxide (E171)
Inkt
Schellak
Propyleenglycol
Natriumhydroxide
Povidon
Titaandioxide (E171)
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Flessen van hoge dichtheid polyethyleen (HDPE), met een polypropyleen sluiting, met 30 harde capsules.
Transparante poly (chloortrifluorethyleen)/PVC blisterverpakkingen met geperforeerde eenheidsdoses en met aluminiumfolie met heat seal lak met 28 x 1 harde capsules.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT13 9NJ
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/06/347/001
037192022
EU / 1/06/347/004
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 19 juli 2006
Datum van de meest recente verlenging: 09 januari 2012
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11.0 VOOR RADIO DRUGS, VOLLEDIGE GEGEVENS OVER DE INTERNE STRALINGSDOSIMETRIE
12.0 VOOR RADIO DRUGS, VERDERE GEDETAILLEERDE INSTRUCTIES OVER EXEMPOIRE VOORBEREIDING EN KWALITEITSCONTROLE
