Cytochroom P450

Nu beschouwen we een familie van enzymen die deel uitmaken van de functionaliseringsreacties (fase I). Deze enzymfamilie is die van cytochroom P450-mono-oxygenasen (afgekort tot CYP of P450). Een cytochroom is een "hemoproteïne, zoals hemoglobine", omdat het de -EME-groep bevat. Het is zijn taak om zuurstof in het medicijnmolecuul te brengen, waardoor het meer polair wordt.

Waarom wordt dit hemoproteïne cytochroom P450 genoemd? Dit hemoproteïne, gebonden aan koolmonoxide (CO) en geplaatst in een spectrofotometer, heeft een absorptiepiek van 450 nm. Vandaar dat de naam P450 is afgeleid van de absorptie die het cytochroom gebonden met koolmonoxide presenteert.
Er is niet alleen één cytochroom P450, maar er zijn ook andere iso-enzymen die tot deze superfamilie behoren. Deze iso-enzymen zijn CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 en 7. Van deze iso-enzymen zijn CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 en 3A4 de isovormen die het meest verantwoordelijk zijn voor levermetabolisme van medicijnen en xenobiotica. Zonder deze enzymen is ons lichaam niet in staat om endogene of exogene stoffen te metaboliseren. Deze mono-oxygenasen werken niet alleen, maar ze hebben de bijdrage van NADPH nodig (het zorgt voor reducerend vermogen), ze hebben ook een ander enzym nodig, NADPH-reductase genaamd, en natuurlijk hebben ze zuurstof nodig.

Hoe werkt deze cyclus?

Allereerst bevinden we ons op het membraan van het endoplasmatisch reticulum omdat we ons op microsomaal niveau bevinden. Op het membraan c "is de aanwezigheid van Cytochroom P450 en daarnaast hemoproteïne c" is de aanwezigheid van het enzym NADPH-reductase. De verhouding tussen cytochroom en NADPH-reductase is 1:10. Deze twee enzymen gebruiken moleculaire zuurstof om een zuurstof in het molecuul en tegelijkertijd het elimineren van een watermolecuul.

Laten we de cyclus stap voor stap analyseren.

Het startmolecuul (RH) in de eerste stap bindt aan Cyt P450 en in omstandigheden van inactiviteit binnen de -EME-groep bevindt het ijzer zich in de geoxideerde 3+ vorm. Het RH-CytP450-molecuul in de tweede stap verwerft een elektron dat wordt geleverd door contact met het flavoproteïne, dat overgaat van de gereduceerde vorm naar de geoxideerde vorm, omdat NADPH een waterstof verliest en NADP + wordt Op dit punt is het ijzer in de -EME-groep niet langer in de 3+ vorm maar in vorm 2 + aangezien het molecuul een elektron heeft gekregen. In de derde stap "is" c de interactie met moleculaire zuurstof en met een ander elektron, dat wordt geleverd door een ander "reductase"; er zal zich een zeer onstabiel complex vormen met de aanwezigheid van zuurstof in het medicijnmolecuul. Op dit punt is er een onstabiele chemische vorm die rijk is aan energie die moet worden gesplitst om over te gaan naar energetisch stabielere vormen. In de voorlaatste passage het onstabiele molecuul Cyt P450 wordt afgebroken en is ontstaan met ijzer 3+, er komt een watermolecuul vrij. Tenslotte wordt ons startmolecuul vrijgemaakt met een aangehechte hydroxylgroep (RH-OH), dus veel polairder, en aan de andere kant Cyt P450 met ijzer 3+. Om de oxidatiereactie in deze cyclus te laten plaatsvinden, moet er een nauwe samenwerking tussen cytochroom P450 en cytochroom NADPH-reductase.

Deze superfamilie van cytochromen maakt deel uit van microsomale enzymen, dus ze kunnen worden gehypoactiveerd of gehyperactiveerd. In het geval van hyperactiviteit wordt de lever zwaarder, gezien de grotere activiteit van deze enzymen, wat ook leidt tot een proliferatie van het endoplasmatisch reticulum. Bovendien is er tijdens de enzymatische inductie een toename van transcriptie en eiwittranslatie.In het geval van repressie van de enzymatische activiteit hebben we een vermindering van de werkzaamheid van geneesmiddelmetabolisatie, vice versa gebeurt dit met de inductie.

Concentratie van cytochroom P450, hoeveelheid reductase en affiniteit van het geneesmiddel voor Cyt P450 zijn kenmerken die de snelheid van biotransformatie kunnen variëren, daarom kunnen ze de enzymatische activiteit induceren of onderdrukken met als gevolg een invloed op de metabolisatiesnelheid, duur en werkzaamheid van het geneesmiddel .

Enzymrepressie komt minder vaak voor, hoewel sommige geneesmiddelen de enzymatische activiteit van het levermicrosomale systeem kunnen remmen.De enzymatische remming veroorzaakt een vertraging van het metabolisme, met als gevolg een toename van de plasmaspiegels van het oorspronkelijke geneesmiddel en uiteindelijk een toename van de incidentie van toxiciteit. Er is opgemerkt dat repressieve activiteit een proces is dat het tegenovergestelde is van enzyminductie en zelfs toxische effecten kan veroorzaken (voornamelijk hepatotoxische effecten).De effecten zijn toxisch omdat het medicijn niet wordt gemetaboliseerd en snel uit het lichaam wordt verwijderd. lange tijd in omloop.