Actieve ingrediënten: Valsartan, Hydrochloorthiazide
Combisartan 80 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten
Combisartan 160 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten
Combisartan 160 mg/25 mg filmomhulde tabletten
Combisartan 320 mg / 12,5 mg filmomhulde tabletten
Combisartan 320 mg / 25 mg filmomhulde tabletten
Indicaties Waarom wordt Combisartan gebruikt? Waar is het voor?
Combisartan filmomhulde tabletten bevatten twee werkzame stoffen, valsartan en hydrochloorthiazide. Beide stoffen helpen een hoge bloeddruk (hypertensie) onder controle te houden.
- Valsartan behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat als "angiotensine II-receptorantagonisten", die helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. Angiotensine II is een stof in het lichaam die bloedvaten vernauwt, waardoor de druk stijgt. Valsartan werkt door het effect van angiotensine II te blokkeren. Het resultaat is dat de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
- Hydrochloorthiazide behoort tot een groep geneesmiddelen die thiazidediuretica worden genoemd.
- Hydrochloorthiazide verhoogt de hoeveelheid uitgescheiden urine en verlaagt daardoor de bloeddruk.
Combisartan wordt gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk wanneer de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door een enkel geneesmiddel.
Bij een hoge bloeddruk neemt de belasting van het hart en de slagaders toe. Als het onbehandeld blijft, kan het de bloedvaten van de hersenen, het hart en de nieren beschadigen en kan het leiden tot een beroerte, hartfalen of nierfalen. Hoge bloeddruk verhoogt het risico op een hartaanval. Door de bloeddruk weer normaal te maken, wordt het risico op het ontwikkelen van deze aandoeningen verminderd.
Contra-indicaties Wanneer Combisartan niet mag worden gebruikt
Gebruik Combisartan niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan, hydrochloorthiazide, sulfonamidederivaten (stoffen die chemisch verwant zijn aan hydrochloorthiazide) of voor één van de andere bestanddelen van Combisartan (vermeld in rubriek 6)
- als u meer dan 3 maanden zwanger bent (het is ook beter om Combisartan aan het begin van de zwangerschap te vermijden - zie rubriek Zwangerschap)
- als u ernstige leverproblemen heeft, vernietiging van de kleine galkanalen in de lever (biliaire cirrose), wat leidt tot ophoping van gal in de lever (cholestase)
- als u ernstige nierproblemen heeft
- als u niet kunt plassen (anurie)
- als u wordt behandeld met een kunstnier
- als uw bloedkalium- of natriumspiegels lager zijn dan normaal of als uw bloedcalciumspiegels ondanks behandeling hoger zijn dan normaal
- als je jicht hebt
- als u diabetes of een verminderde nierfunctie heeft en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend geneesmiddel dat aliskiren bevat.
Als een van deze waarschuwingen op u van toepassing is, gebruik dit geneesmiddel dan niet en neem contact op met uw arts.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Combisartan inneemt
Wees extra voorzichtig met Combisartan
- als u kaliumsparende geneesmiddelen, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangers of andere geneesmiddelen gebruikt die het kaliumgehalte in het bloed verhogen, zoals heparine Het kan zijn dat uw arts uw kaliumgehalte in het bloed regelmatig moet controleren bloed
- als uw bloedkaliumspiegels laag zijn
- als u diarree of ernstig braken heeft
- als u hoge doses geneesmiddelen gebruikt die de uitscheiding van vocht verhogen (diuretica)
- als u ernstige hartproblemen heeft
- als u lijdt aan hartfalen of een hartaanval heeft gehad. Volg zorgvuldig de instructies van uw arts over de startdosis van de therapie. Uw arts zal ook uw nierfunctie controleren.
- als u lijdt aan een vernauwing van de nierslagader
- als u onlangs een nieuwe nier heeft gekregen
- als u lijdt aan hyperaldosteronisme, een ziekte waarbij de bijnieren te veel aldosteronhormoon produceren. Als dit op u van toepassing is, wordt het gebruik van Combisartan niet aanbevolen
- als u een lever- of nierziekte heeft
- als u ooit zwelling van de tong en het gezicht heeft gehad, veroorzaakt door een allergische reactie, angio-oedeem genaamd, tijdens het gebruik van andere geneesmiddelen (waaronder ACE-remmers), vertel dit dan aan uw arts. Als deze symptomen optreden tijdens het gebruik van Combisartan, stop dan onmiddellijk met het gebruik van Combisartan en neem het nooit meer in. Zie rubriek 4, "Mogelijke bijwerkingen"
- als u koorts, huiduitslag en gewrichtspijn heeft, dit kunnen tekenen zijn van systemische lupus erythematodes (SLE, een zogenaamde auto-immuunziekte)
- als u diabetes, jicht, hoog cholesterol- of triglyceridengehalte in het bloed heeft
- als u allergische reacties heeft gehad op het gebruik van andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen van dezelfde klasse (angiotensine II-receptorantagonisten) of als u lijdt aan allergie of astma.
- als u een verminderd gezichtsvermogen of oogpijn ervaart. Dit kunnen symptomen zijn van "verhoogde intraoculaire druk en kunnen enkele uren tot een week na inname van Combisartan optreden. Indien onbehandeld, kan dit leiden tot permanent verlies van gezichtsvermogen."Als u eerder allergisch bent geweest voor penicillines of sulfonamiden, heeft u een hoger risico om deze aandoening te ontwikkelen
- het kan ervoor zorgen dat uw huid gevoeliger is voor de zon
- als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen: - een "ACE-remmer" (bijvoorbeeld enalapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft. - aliskiren
- als u wordt behandeld met een ACE-remmer samen met andere geneesmiddelen die worden gebruikt om hartfalen te behandelen, bekend als mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA's) (bijv. spironolacton, eplerenon) of bètablokkers (bijv. metoprolol).
Uw arts kan uw nierfunctie, bloeddruk en de hoeveelheid elektrolyten (bijvoorbeeld kalium) in uw bloed met regelmatige tussenpozen controleren.
Zie ook de informatie onder het kopje "Wanneer mag u Combisartan niet gebruiken".
Als een van deze situaties op u van toepassing is, neem dan contact op met uw arts.
Combisartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar).
Vertel het uw arts als u denkt zwanger te zijn (of als er een mogelijkheid bestaat om zwanger te worden). Combisartan wordt niet aanbevolen aan het begin van de zwangerschap en mag niet worden ingenomen als u meer dan 3 maanden zwanger bent, omdat het ernstige schade aan uw baby kan veroorzaken als het in dat stadium wordt gebruikt (zie rubriek Zwangerschap).
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Combisartan . veranderen?
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het effect van de behandeling kan worden beïnvloed als Combisartan samen met bepaalde andere geneesmiddelen wordt ingenomen.
Het kan nodig zijn de dosis te wijzigen, andere voorzorgsmaatregelen te nemen of, in sommige gevallen, te stoppen met het innemen van een van de geneesmiddelen. Dit geldt in het bijzonder voor de volgende geneesmiddelen:
- lithium, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om bepaalde soorten psychiatrische stoornissen te behandelen
- geneesmiddelen of stoffen die de hoeveelheid kalium in uw bloed kunnen verhogen. Deze omvatten kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers, kaliumsparende geneesmiddelen en heparine
- geneesmiddelen die de hoeveelheid kalium in het bloed kunnen verlagen, zoals diuretica (geneesmiddelen die de uitscheiding van vocht verhogen), corticosteroïden, laxeermiddelen, carboxolon, amfotericine of penicilline G.
- sommige antibiotica (rifampicinegroep), een geneesmiddel dat wordt gebruikt tegen afstoting van transplantaten (ciclosporine) en een antiretroviraal geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van hiv/aids-infecties (ritonavir). Deze geneesmiddelen kunnen het effect van Combisartan® versterken
- geneesmiddelen die torsades de pointes (onregelmatige hartslag) kunnen veroorzaken, zoals antiaritmica (geneesmiddelen voor de behandeling van hartaandoeningen) en sommige antipsychotica.
- geneesmiddelen die de hoeveelheid natrium in het bloed kunnen verminderen, zoals antidepressiva, antipsychotica, anti-epileptica
- geneesmiddelen voor de behandeling van jicht, zoals allopurinol, probenecide, sulfinpyrazon
- therapeutische vitamine D- en calciumsupplementen,
- geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes (voor oraal gebruik zoals metformine of insulines)
- andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen, waaronder methyldopa, ACE-remmers (zoals enalapril, lisinopril, enz.) of aliskiren (zie ook de informatie onder de kopjes: "Gebruik Combisartan niet" en "Wees extra voorzichtig met Combisartan").
- geneesmiddelen die de bloeddruk verhogen, zoals noradrenaline en adrenaline
- digoxine of andere digitalisglycosiden (geneesmiddelen die worden gebruikt om hartproblemen te behandelen)
- geneesmiddelen die de bloedsuikerspiegel kunnen verhogen, zoals diazoxide of bètablokkers
- cytotoxische geneesmiddelen (gebruikt om kanker te behandelen), zoals methotrexaat of cyclofosfamide
- pijnstillers zoals niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), waaronder selectieve cyclo-oxygenase-2 (Cox-2)-remmers en acetylsalicylzuur> 3 g
- spierverslappende geneesmiddelen, zoals tubocurarine
- anticholinergica (geneesmiddelen die worden gebruikt om verschillende aandoeningen te behandelen, zoals maagkrampen, blaaskrampen, astma, reisziekte, spierspasmen, de ziekte van Parkinson en om anesthesie te vergemakkelijken)
- amantadine (geneesmiddel dat wordt gebruikt om de ziekte van Parkinson te behandelen en ook om bepaalde ziekten veroorzaakt door virussen te behandelen of te voorkomen)
- colestyramine en colestipol (geneesmiddelen die voornamelijk worden gebruikt om hoge niveaus van lipiden in het bloed te behandelen)
- ciclosporine, een geneesmiddel dat bij orgaantransplantatie wordt gebruikt om orgaanafstoting te voorkomen
- alcohol, slaappillen en anesthetica (geneesmiddelen met verdovende of pijnstillende werking, bijvoorbeeld gebruikt tijdens operaties)
- jodiumhoudende contrastmiddelen (gebruikt voor radiologisch onderzoek)
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Combisartan kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Vermijd het drinken van alcohol tenzij u eerst met uw arts heeft gesproken. Alcohol kan de bloeddruk verder verlagen en/of het risico op duizeligheid of flauwvallen vergroten.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
- Vertel het uw arts als u denkt zwanger te zijn (of als er een kans bestaat om zwanger te worden). Uw arts zal u normaal gesproken adviseren te stoppen met het gebruik van Combisartan voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent en zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van Combisartan.Combisartan wordt niet aanbevolen in het begin van de zwangerschap en mag niet worden gebruikt als u meer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien het ernstige schade kan toebrengen aan de baby als het na de derde maand van de zwangerschap wordt ingenomen.
- Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft of gaat beginnen met borstvoeding. Combisartan wordt niet aanbevolen voor vrouwen die borstvoeding geven en uw arts kan een andere behandeling voor u kiezen als u borstvoeding wilt geven, vooral als de baby pasgeboren is of te vroeg is geboren.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Voordat u een voertuig bestuurt, machines bedient of andere activiteiten uitvoert die concentratie vereisen, moet u weten wat uw reactie op Combisartan is. Zoals veel andere geneesmiddelen die worden gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen, kan Combisartan in zeldzame gevallen duizeligheid veroorzaken en uw concentratievermogen beïnvloeden.
Voor degenen die aan sport doen: het gebruik van het middel zonder therapeutische noodzaak is doping en kan in ieder geval positieve antidopingtesten opleveren.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Combisartan gebruikt: Dosering
Gebruik Combisartan altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Dit zal u helpen om betere resultaten te krijgen en het risico op bijwerkingen te verminderen.Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Mensen met hoge bloeddruk merken vaak geen tekenen van dit probleem, en velen voelen zich net zo goed als gewoonlijk. Om deze reden is het erg belangrijk dat u regelmatig afspraken maakt met uw arts, ook als u zich goed voelt.
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel Combisartan-tabletten u moet innemen. Op basis van uw reactie op de behandeling kan uw arts een hogere of lagere dosis voorstellen.
- De gebruikelijke dosering Combisartan is één tablet per dag.
- Verander uw dosis niet en stop niet met het innemen van de tabletten zonder eerst met uw arts te overleggen.
- Dit geneesmiddel moet elke dag op hetzelfde tijdstip worden ingenomen, meestal 's ochtends.
- U kunt Combisartan met of zonder voedsel innemen.
- Slik de tablet door met een glas water.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Combisartan in te nemen
Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u het zich herinnert. Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Combisartan
Als u stopt met de behandeling met Combisartan, kan uw hoge bloeddruk verergeren.
Stop niet met het gebruik van uw geneesmiddel tenzij uw arts u dat zegt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat moet u doen als u een overdosis Combisartan heeft ingenomen?
Bij ernstige duizeligheid en/of flauwvallen kunt u het beste gaan liggen en direct contact opnemen met uw arts.
Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of ziekenhuis.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Combisartan
Zoals alle geneesmiddelen kan Combisartan bijwerkingen veroorzaken, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, als volgt gedefinieerd:
- zeer vaak: treft meer dan één op de 10 gebruikers
- vaak: treft 1 tot 10 gebruikers op 100
- soms: komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op 1.000
- zelden: treft 1 tot 10 gebruikers op 10.000
- zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
- niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen onmiddellijke medische aandacht.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u symptomen van angio-oedeem heeft, zoals:
- zwelling van het gezicht, de tong of de keelholte
- Moeite met slikken
- netelroos en moeite met ademhalen
Als u een van deze symptomen ervaart, stop dan met het gebruik van Combisartan en neem onmiddellijk contact op met uw arts (zie ook rubriek 2 "Wees extra voorzichtig met Combisartan").
Andere bijwerkingen zijn:
Ongewoon
- hoest
- lage druk
- licht gevoel in het hoofd
- uitdroging (met symptomen zoals dorst, droge mond en tong, onregelmatige urine, donkere urine, droge huid)
- spierpijn
- vermoeidheid
- tintelingen of gevoelloosheid
- wazig zien
- geluiden in de oren (bijv. rinkelen, sissen)
Erg zeldzaam
- duizeligheid
- diarree
- gewrichtspijn
Niet bekend
- moeite met ademhalen
- merkbare afname van de hoeveelheid urine
- laag natriumgehalte in het bloed (wat in ernstige gevallen vermoeidheid, verwardheid, spiertrekkingen en/of convulsies kan veroorzaken)
- laag kaliumgehalte in het bloed (soms met spierzwakte, spierspasmen, abnormaal hartritme)
- laag aantal witte bloedcellen (met symptomen zoals koorts, huidinfecties, keelpijn of mondzweren als gevolg van infecties, zwakte)
- verhoogd bilirubinegehalte in het bloed (wat in ernstige gevallen een gele huid en ogen kan veroorzaken)
- verhoging van de bloedureumstikstof- en creatininespiegels (wat kan wijzen op nierfalen)
- verhoging van het urinezuurgehalte in het bloed (wat in ernstige gevallen jicht kan veroorzaken)
- syncope (flauwvallen)
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij geneesmiddelen die alleen valsartan of hydrochloorthiazide bevatten:
Valsartan
Ongewoon
- licht gevoel in het hoofd
- buikpijn
Niet bekend
- blaarvorming van de huid (teken van bulleuze dermatitis)
- huiduitslag met of zonder jeuk samen met enkele van de volgende tekenen of symptomen: koorts, gewrichtspijn, spierpijn, gezwollen lymfeklieren en/of griepachtige symptomen
- uitslag, roodpaarse vlekken, koorts, jeuk (symptomen van ontsteking van de bloedvaten)
- laag aantal bloedplaatjes in het bloed (soms met ongewone bloedingen of blauwe plekken)
- verhoogd kaliumgehalte in het bloed (soms met spierspasmen, abnormaal hartritme)
- allergische reacties (met symptomen zoals uitslag, jeuk, netelroos, moeite met ademhalen of slikken, duizeligheid)
- zwelling voornamelijk van het gezicht en de keel, huiduitslag, jeuk
- verhoging van de leverfunctiewaarden
- daling van het hemoglobinegehalte en het percentage rode bloedcellen in het bloed (wat in ernstige gevallen beide kan leiden tot bloedarmoede)
- nierfalen
- laag natriumgehalte in het bloed (wat in ernstige gevallen vermoeidheid, verwardheid, spiertrekkingen en/of convulsies kan veroorzaken)
Hydrochloorthiazide
Heel gewoon
- laag kaliumgehalte in het bloed
- verhoogde bloedlipiden
gemeenschappelijk
- laag natriumgehalte in het bloed
- laag magnesiumgehalte in het bloed
- hoog urinezuurgehalte in het bloed
- jeukende huiduitslag of andere soorten huiduitslag
- verminderde eetlust
- lichte misselijkheid en braken
- duizeligheid, flauwvallen bij rechtop staan
- onvermogen om een erectie te krijgen of te behouden
Bijzonder
- zwelling en blaarvorming van de huid (vanwege "verhoogde gevoeligheid voor de zon)
- hoog calciumgehalte in het bloed
- hoge bloedsuikerspiegel
- suiker in de urine
- verslechtering van de metabolische toestand van diabetes
- constipatie, diarree, maag- of darmklachten, leveraandoeningen die kunnen optreden bij gele huid of ogen
- onregelmatige hartslag
- hoofdpijn
- slaapproblemen
- verdriet (depressie)
- laag aantal bloedplaatjes (soms met bloedingen of blauwe plekken onder de huid)
- duizeligheid
- tintelingen of gevoelloosheid
- visuele stoornissen
Erg zeldzaam
- ontsteking van bloedvaten met symptomen zoals uitslag, paarsrode vlekken, koorts (vasculitis)
- huiduitslag, jeuk, netelroos, moeite met ademhalen of slikken, duizeligheid (overgevoeligheidsreacties)
- ernstige huidaandoeningen die huiduitslag, roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, vervellen van de huid, koorts (toxische epidermale necrolyse) veroorzaken
- huiduitslag in het gezicht, gewrichtspijn, spieraandoeningen, koorts (lupus erythematodes)
- ernstige pijn in de bovenbuik (pancreatitis)
- ademhalingsmoeilijkheden met koorts, hoesten, piepende ademhaling, kortademigheid (ademhalingsmoeilijkheden, waaronder longontsteking en longoedeem)
- koorts, keelpijn, frequente infecties (agranulocytose)
- bleke huid, vermoeidheid, kortademigheid, donkere urine (hemolytische anemie)
- koorts, keelpijn of mondzweren als gevolg van infecties (leukopenie)
- verwardheid, vermoeidheid, spiertrillingen of -spasmen, kortademigheid (hypochloremische alkalose)
Niet bekend
- vermoeidheid, blauwe plekken en frequente infecties (aplastische anemie)
- ernstige afname van de hoeveelheid urine (mogelijk teken van een nieraandoening of nierfalen)
- verminderd zicht of pijn in het oog door hoge druk in het oog (mogelijk teken van acuut nauwekamerhoekglaucoom)
- uitslag, roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, vervellen van de huid, koorts (mogelijke tekenen van erythema multiforme)
- spierspasmen
- koorts (pyrexie)
- zwakte (asthenie)
Als een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vervaldatum en retentie
- Houd Combisartan buiten het bereik en zicht van kinderen.
- Gebruik Combisartan niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
- Niet bewaren boven 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om het geneesmiddel tegen vocht te beschermen.
- Gebruik Combisartan niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van manipulatie vertoont.
- Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Deadline "> Overige informatie
Welke stoffen zitten er in Combisartan?
- De actieve ingrediënten zijn valsartan en hydrochloorthiazide. Elke filmomhulde tablet bevat respectievelijk 80 mg, 160 mg of 320 mg valsartan en 12,5 mg of 25 mg hydrochloorthiazide.
- De tabletkern bevat microkristallijne cellulose, crospovidon, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat.
- De tabletomhulling bevat hypromellose, macrogol 8000 (alleen 80 mg / 12,5 mg en 160 mg / 12,5 mg), macrogol 4000 (160 mg / 25 mg, 320 mg / 12,5 mg en 320 mg / 25 alleen) mg), talk, rood ijzeroxide (E172, behalve 320 mg / 25 mg), geel ijzeroxide (E172, alleen 80 mg / 12,5 mg, 160 mg / 12,5 mg en 320 mg / 12,5 mg) mg), zwart ijzeroxide (E172, alleen 160 mg / 25 mg en 320 mg / 12,5 mg), titaandioxide (E171).
Beschrijving van hoe Combisartan er uit ziet en de inhoud van de verpakking
- Combisartan 80 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten zijn lichtoranje, ovaal, met de inscriptie "HGH" aan de ene kant en "CG" aan de andere kant of "HGH" aan slechts één kant.
- Combisartan 160 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten zijn donkerrood, ovaal, met de inscriptie "HHH" aan de ene kant en "CG" aan de andere kant of "HHH" aan slechts één kant.
- Combisartan 160 mg/25 mg filmomhulde tabletten zijn bruin, ovaal, met de inscriptie "HXH" aan de ene kant en "NVR" aan de andere kant of "HXH" aan slechts één kant.
- Combisartan 320 mg / 12,5 mg filmomhulde tabletten zijn roze, ovale, afgeschuinde rand, met de inscriptie "NVR" aan de ene kant en "HIL" aan de andere kant of "HIL" aan slechts één kant.
- Combisartan 320 mg/25 mg filmomhulde tabletten zijn geel, ovaal, met de inscriptie "CTI" aan de ene kant en "NVR" aan de andere kant of "CTI" aan slechts één kant.
Combisartan 80 mg/12,5 mg tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen met kalender, in verpakkingen van 14 of 28 tabletten.
Combisartan 160 mg / 12,5 mg, 160 mg / 25 mg, 320 mg / 12,5 mg en 320 mg / 25 mg tabletten zijn verkrijgbaar in kalenderblisterverpakkingen, in verpakkingen van 7 (alleen 320 mg / 12,5 mg en 320 mg / 25 mg), 14, 28, 56, 98 of 280 tabletten.
Er zijn ook deelbare blisterverpakkingen met eenheidsdosis verkrijgbaar, in verpakkingen van 56x1 (alleen 320 mg/12,5 en 320 mg/25 mg), 98x1 (behalve 80 mg/12,5) of 280x1 (alleen 320 mg/12,5 en 320 mg/25 mg) tabletten .
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL -
COMBISARTAN 160 MG / 12,5 MG TABLETTEN BEDEKT MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING -
Elke tablet bevat 160 mg valsartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM -
Filmomhulde tablet.
Donkerrode, ovale tablet gegraveerd met de letters "HHH" aan de ene kant en "CG" aan de andere kant of gegraveerd met de letters "HHH" aan slechts één kant.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE -
04.1 Therapeutische indicaties -
Behandeling van essentiële arteriële hypertensie bij volwassenen.
Combisartan is een vaste combinatie die geïndiceerd is bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle kan worden gebracht door monotherapie met valsartan of hydrochloorthiazide.
04.2 Dosering en wijze van toediening -
Dosering
De aanbevolen dosering Combisartan 160 mg/12,5 mg is eenmaal daags één filmomhulde tablet. Dosistitratie met de afzonderlijke componenten wordt aanbevolen. In elk geval dient titratie van de afzonderlijke componenten naar de volgende dosis te worden uitgevoerd om het risico op hypotensie en andere bijwerkingen te verminderen.
Indien klinisch aangewezen, kan bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende wordt gereguleerd door middel van valsartan of hydrochloorthiazide monotherapie, een directe overschakeling van monotherapie naar een vaste combinatie worden overwogen, op voorwaarde dat de aanbevolen volgorde van dosistitratie voor de afzonderlijke componenten wordt gevolgd.
De klinische respons op Combisartan moet worden beoordeeld na het starten van de therapie en als de bloeddruk niet onder controle blijft, kan de dosis van een van beide componenten worden verhoogd tot een maximale dosis Combisartan 320 mg / 25 mg.
Het antihypertensieve effect is binnen 2 weken substantieel aanwezig.
Bij de meeste patiënten wordt het maximale effect binnen 4 weken waargenomen. Bij sommige patiënten kan echter een behandeling van 4-8 weken nodig zijn. Hiermee dient rekening te worden gehouden tijdens de dosistitratie.
Wijze van toediening
Combisartan kan met of zonder voedsel worden ingenomen en moet met water worden toegediend.
Speciale populaties
Nierschade
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid ≥30 ml/min). Vanwege de hydrochloorthiazidecomponent is Combisartan gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid anurie (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis zonder cholestase mag de dosis valsartan niet hoger zijn dan 80 mg (zie rubriek 4.4). Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing van hydrochloorthiazide nodig. Vanwege de valsartan-component is Combisartan gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis of met biliaire cirrose en cholestase (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Bejaarden
Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing vereist.
Pediatrische patiënten
Combisartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
04.3 Contra-indicaties -
• Overgevoeligheid voor valsartan, hydrochloorthiazide, andere geneesmiddelen die sulfonamidederivaten bevatten of voor één van de hulpstoffen.
• Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
• Ernstige leverfunctiestoornis, biliaire cirrose en cholestase.
• Ernstige nierbeschadiging (creatinineklaring
• Refractaire hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypercalciëmie en symptomatische hyperurikemie.
• Gelijktijdig gebruik van Combisartan met geneesmiddelen die aliskiren bevatten, is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of met nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid GFR
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik -
Veranderingen in serumelektrolyten
Valsartan
Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, kaliumbevattende zoutvervangers of andere stoffen die de kaliumspiegels kunnen verhogen (heparine, enz.) wordt niet aanbevolen.De kaliumspiegels in het bloed moeten goed onder controle worden gehouden.
Hydrochloorthiazide
Hypokaliëmie is gemeld tijdens behandeling met thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide Frequente controle van het serumkalium wordt aanbevolen.
Therapie met thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, is in verband gebracht met hyponatriëmie en hypochloremische alkalose Thiaziden, waaronder hydrochloorthiazide, verhogen de urinaire excretie van magnesium en daarom kan hypomagnesiëmie optreden, verminderd door thiazidediuretica en dit kan hypercalciëmie veroorzaken.
Zoals bij alle patiënten die met diuretica worden behandeld, moet periodieke controle van de serumelektrolyten met geschikte tussenpozen worden uitgevoerd.
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie
Patiënten die thiazidediuretica gebruiken, waaronder hydrochloorthiazide, moeten worden geobserveerd op klinische tekenen van een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans.
Bij patiënten met een sterk natrium- en/of volumedepletie, zoals patiënten die hoge doses diuretica krijgen, kan in zeldzame gevallen symptomatische hypotensie optreden na het starten van de behandeling met Combisartan.Natrium- en/of volumedepletie moet eerst worden gecorrigeerd om de behandeling met Combisartan te starten. .
Patiënten met ernstig chronisch hartfalen of andere aandoeningen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem stimuleren
Bij patiënten bij wie de nierfunctie afhankelijk kan zijn van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (bijv. patiënten met ernstig congestief hartfalen), is behandeling met angiotensineconverterende enzymremmers in verband gebracht met oligurie en/of progressieve azotemie en, in zeldzame gevallen , acuut nierfalen en/of overlijden Evaluatie van patiënten met hartfalen of post-myocardinfarct dient altijd onderzoek van de nierfunctie te omvatten. Het gebruik van Combisartan bij patiënten met ernstig chronisch hartfalen is niet vastgesteld, daarom kan niet worden uitgesloten dat, vanwege de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, de toediening van Combisartan ook in verband kan worden gebracht met een verminderde nierfunctie. Combisartan mag bij deze patiënten niet worden gebruikt.
Nierarteriestenose
Combisartan mag niet worden gebruikt als antihypertensivum bij patiënten met unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of enkelvoudige nierarteriestenose omdat BUN en serumcreatinine bij deze patiënten kunnen toenemen.
Primair hyperaldosteronisme
Patiënten met primair aldosteronisme mogen niet met Combisartan worden behandeld omdat hun renine-angiotensinesysteem niet actief is.
Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie
Zoals met alle andere vasodilatatoren, is bijzondere voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan aorta- of mitralisstenose of obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctiestoornis met een creatinineklaring ≥30 ml/min (zie rubriek 4.2). Periodieke controle van de serumkalium-, creatinine- en urinezuurspiegels wordt aanbevolen wanneer Combisartan wordt gebruikt bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Niertransplantatie
Er is momenteel geen ervaring met het veilige gebruik van Combisartan bij patiënten die onlangs een niertransplantatie hebben ondergaan.
leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis zonder cholestase moet Combisartan met voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Thiazidediuretica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verminderde leverfunctie of progressieve leverziekte, aangezien minimale veranderingen in de vocht- en elektrolytenbalans levercoma kunnen veroorzaken.
Vorige afleveringen van angio-oedeem
Episodes van angio-oedeem, met vergroting van het strottenhoofd en de glottis, resulterend in luchtwegobstructie en/of zwelling van het gezicht, de lippen, de keelholte en/of de tong, zijn gemeld bij patiënten die met valsartan werden behandeld; sommige van deze patiënten hadden eerdere episodes van angio-oedeem gehad met andere geneesmiddelen, waaronder ACE-remmers. Bij patiënten die angio-oedeem ontwikkelen, moet de behandeling met Combisartan onmiddellijk worden stopgezet en niet opnieuw worden gestart (zie rubriek 4.8).
Systemische lupus erythematodes
Van thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, is aangetoond dat ze systemische lupus erythematosus verergeren of activeren.
Andere stofwisselingsstoornissen
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen de glucosetolerantie verminderen en de serumcholesterol-, triglyceriden- en urinezuurspiegels verhogen.Bij diabetespatiënten kan een aanpassing van de dosering van insuline of orale bloedglucoseverlagende middelen nodig zijn.
Thiaziden kunnen de uitscheiding van calcium via de urine verminderen en een lichte en intermitterende stijging van het serumcalcium veroorzaken bij afwezigheid van bekende stoornissen van het calciummetabolisme. Duidelijke hypercalciëmie kan een aanwijzing zijn van onderliggende hyperparathyreoïdie. Alvorens bijschildklierfunctietests uit te voeren, moet de behandeling met thiaziden worden stopgezet.
lichtgevoeligheid
Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld tijdens behandeling met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Als er fotosensibiliteitsreacties optreden, wordt aanbevolen de behandeling te staken. Als het nodig wordt geacht de toediening van het diureticum te hervatten, wordt aanbevolen om de delen die zijn blootgesteld aan de zon of kunstmatige UVA-stralen te beschermen.
Zwangerschap
Behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) mag niet worden gestart tijdens de zwangerschap. Een alternatieve antihypertensieve behandeling met een vastgesteld veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap moet worden gebruikt voor patiënten die zwanger willen worden. Tenzij voortzetting van de behandeling met een AIIRA essentieel wordt geacht. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA's onmiddellijk worden stopgezet en, indien van toepassing, moet een alternatieve therapie worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.6).
Algemeen
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten die eerder overgevoeligheidsreacties hebben gehad op andere angiotensine II-receptorantagonisten.Overgevoeligheidsreacties op hydrochloorthiazide komen vaker voor bij patiënten met allergie en astma.
Acuut geslotenhoekglaucoom
Hydrochloorthiazide, een sulfonamide, is in verband gebracht met een idiosyncratische reactie, resulterend in ernstige voorbijgaande bijziendheid en acuut nauwe-kamerhoekglaucoom Symptomen zijn onder meer een acuut begin van verminderde gezichtsscherpte of oogpijn en treden gewoonlijk op binnen enkele uren tot een week na aanvang van de behandeling. onbehandeld, acuut geslotenhoekglaucoom kan permanent gezichtsverlies veroorzaken.
De primaire behandeling is om de toediening van hydrochloorthiazide zo snel mogelijk te staken. Onmiddellijke medische of chirurgische interventie kan nodig zijn als de intraoculaire druk ongecontroleerd blijft. Risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut nauwekamerhoekglaucoom kunnen een voorgeschiedenis van allergie voor sulfonamide of penicilline zijn.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er zijn aanwijzingen dat gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) verhoogt. Dubbele blokkade van het RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Als dual block-therapie absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen worden gedaan onder toezicht van een specialist en met nauwgezette en frequente controle van de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten mogen niet gelijktijdig worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie -
Interacties gerelateerd aan zowel valsartan als hydrochloorthiazide
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Lithium
Omkeerbare verhogingen van serumconcentraties en toxiciteit van lithium zijn gemeld wanneer lithium gelijktijdig werd toegediend met ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of thiaziden, waaronder hydrochloorthiazide. Aangezien de renale klaring van lithium wordt verminderd door thiaziden, kan het risico op lithiumtoxiciteit vermoedelijk verder worden verhoogd bij gebruik van Combisartan.Als het gebruik van de combinatie noodzakelijk blijkt, wordt zorgvuldige controle van de serumlithiumspiegels aanbevolen.
Gelijktijdig gebruik waarvoor voorzichtigheid vereist is
Andere antihypertensiva
Combisartan kan de effecten van andere middelen met antihypertensieve eigenschappen versterken (bijv. guanethidine, methyldopa, vaatverwijders, ACE-remmers, angiotensinereceptorantagonisten, bètablokkers, calciumkanaalblokkers en renineremmers).
Pressoramines (bijv. adrenaline, noradrenaline)
Een afname van de respons op pressoramines is mogelijk. De klinische betekenis van dit effect is onzeker en is niet voldoende om het gebruik ervan uit te sluiten.
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), waaronder selectieve COX-2-remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's
Bij gelijktijdige toediening kunnen NSAID's het antihypertensieve effect van zowel angiotensine II-antagonisten als hydrochloorthiazide verzwakken.Bovendien kan gelijktijdig gebruik van Combisartan en NSAID's leiden tot een verslechtering van de nierfunctie en een verhoging van het serumkalium. Aan het begin van de behandeling wordt daarom aanbevolen om de nierfunctie te controleren, evenals een adequate hydratatie van de patiënt.
Interacties gerelateerd aan valsartan
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) met ARB, ACEI of aliskiren
Gegevens uit klinische onderzoeken hebben aangetoond dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers of aliskiren geassocieerd is met een hogere frequentie van bijwerkingen, zoals hypotensie, hyperkaliëmie en verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) vergeleken met het gebruik van een enkelvoudig middel dat actief is op het RAAS-systeem (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende vervangingsmiddelen voor tafelzout en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen.
Als het gebruik van de combinatie van valsartan met een geneesmiddel dat de kaliumspiegels verandert noodzakelijk is, wordt aanbevolen de plasmakaliumspiegels te controleren.
transportbanden
Gegevens in vitro geven aan dat valsartan een substraat is van de hepatische opnametransporters OATP1B1 / OATP1B3 en de hepatische effluxtransporters MRP2. De klinische relevantie van deze waarneming is niet bekend. Gelijktijdige toediening van opname-transporterremmers (bijv. rifampicine, ciclosporine) of effluxtransporteiwitten (bijv. ritonavir) kan de systemische blootstelling aan valsartan verhogen.Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het starten of beëindigen van een gelijktijdige behandeling met deze geneesmiddelen.
Geen interactie
In interactiestudies met valsartan werden geen interacties van klinisch belang gevonden met valsartan of met een van de volgende geneesmiddelen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indomethacine, hydrochloorthiazide, amlodipine, glibenclamide. Digoxine en indomethacine kunnen een interactie aangaan met de hydrochloorthiazidecomponent van Combisartan (zie interacties gerelateerd aan hydrochloorthiazide).
Interacties gerelateerd aan hydrochloorthiazide
Gelijktijdig gebruik waarvoor voorzichtigheid vereist is
Geneesmiddelen die de serumkaliumspiegel beïnvloeden.
Het hypokaliëmische effect van hydrochloorthiazide kan worden versterkt door gelijktijdige toediening van kaliuretische diuretica, corticosteroïden, laxeermiddelen, ACTH, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G, salicylzuur en zijn derivaten.
Als deze geneesmiddelen moeten worden voorgeschreven met de combinatie valsartan-hydrochloorthiazide, wordt aanbevolen de plasmakaliumspiegels te controleren (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die torsades de pointes kunnen veroorzaken
Vanwege het risico op hypokaliëmie moet hydrochloorthiazide met voorzichtigheid worden toegediend in combinatie met geneesmiddelen die torsades de pointes kunnen veroorzaken, met name klasse Ia- en klasse III-antiaritmica en sommige antipsychotica.
Geneesmiddelen die de natriumspiegel in serum beïnvloeden
Het hyponatremische effect van diuretica kan worden versterkt door de gelijktijdige toediening van bepaalde geneesmiddelen zoals antidepressiva, antipsychotica, anti-epileptica, enz. Voorzichtigheid is geboden bij langdurige toediening van deze geneesmiddelen.
Digitalisglycosiden
Thiazide-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen optreden als bijwerkingen, die het optreden van digitalis-geïnduceerde hartritmestoornissen bevorderen (zie rubriek 4.4).
Zouten van calcium en vitamine D.
Toediening van thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, met vitamine D of met calciumzouten kan de verhoging van het serumcalcium versterken. Gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica en calciumzouten kan hypercalciëmie veroorzaken bij patiënten die vatbaar zijn voor hypercalciëmie (bijv. hyperparathyreoïdie, neoplasmata of aandoeningen gemedieerd door vitamine D) door de tubulaire reabsorptie van calcium te verhogen.
Antidiabetica (insuline en orale antidiabetica)
Thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie verminderen. De dosis van antidiabetica moet mogelijk worden aangepast.
Metformine moet met voorzichtigheid worden gebruikt vanwege het risico op lactaatacidose veroorzaakt door mogelijk nierfalen in verband met hydrochloorthiazide.
Bètablokkers en diazoxide
Gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, en bètablokkers kan het risico op hyperglykemie verhogen. Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen het hyperglykemische effect van diazoxide versterken.
Geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van jicht (probenecide, sulfinpyrazon en allopurinol)
De dosis van uricosurische geneesmiddelen moet mogelijk worden aangepast omdat hydrochloorthiazide de urinezuurspiegels in serum kan verhogen. De dosering van probenecide of sulfinpyrazon moet mogelijk worden verhoogd. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kan de serumurinezuurspiegels verhogen. incidentie van overgevoeligheidsreacties op allopurinol.
Anticholinergica en andere geneesmiddelen die de maagmotiliteit beïnvloeden
De biologische beschikbaarheid van diuretica van het type thiazide kan worden verhoogd door anticholinergica (bijv. atropine, biperideen), blijkbaar als gevolg van een afname van de gastro-intestinale motiliteit en de snelheid van maaglediging. Omgekeerd wordt aangenomen dat prokinetische geneesmiddelen zoals cisapride de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica kunnen verminderen.
Amantadina
Thiaziden, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen het risico op bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.
Ionenuitwisselingsharsen
De absorptie van thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, wordt verminderd door colestyramine of colestipol. Dit zou kunnen leiden tot subtherapeutische effecten van thiazidediuretica. Door de dosering van de hydrochloorthiazide en de hars echter zo te verdelen dat de hydrochloorthiazide ten minste 4 uur vóór of 4-6 uur na de toediening van de harsen wordt toegediend, kan de interactie mogelijk worden geminimaliseerd.
Cytotoxische middelen
Thiaziden, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen de renale excretie van cytotoxische geneesmiddelen (bijv. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve effecten versterken.
Niet-depolariserende skeletspierverslappers (bijv. tubocurarine)
Thiaziden, waaronder hydrochloorthiazide, versterken de werking van skeletspierverslappers, zoals curarederivaten.
Cyclosporine
Gelijktijdige toediening van ciclosporine kan het risico op hyperurikemie en jichtachtige complicaties verhogen.
Alcohol, barbituraten en verdovende middelen
Gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica met andere stoffen die ook een bloeddrukverlagend effect hebben (bijv. stoffen die de activiteit van het sympathische zenuwstelsel verminderen of met directe vaatverwijdende activiteit) kunnen orthostatische hypotensie versterken.
methyldopa
Er zijn geïsoleerde meldingen geweest van hemolytische anemie die optreedt bij gelijktijdige toediening van methyldopa en hydrochloorthiazide.
Jodiumcontrastmiddelen
In geval van door diuretica geïnduceerde dehydratie neemt het risico op acuut nierfalen toe, vooral bij hoge doses gejodeerde producten. Patiënten moeten vóór toediening worden gerehydrateerd.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding -
Zwangerschap
Valsartan
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA's) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van AIIRA's is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Epidemiologisch bewijs over het risico op teratogeniteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap was niet overtuigend; een kleine verhoging van het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA's) beschikbaar zijn, kan een vergelijkbaar risico ook bestaan voor deze klasse geneesmiddelen Een alternatieve antihypertensieve behandeling moet worden gebruikt voor patiënten die zwanger willen worden met een bewezen veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap, tenzij voortzetting van de behandeling met een AIIRA als essentieel wordt beschouwd. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA's onmiddellijk worden stopgezet en, indien van toepassing, moet een alternatieve therapie worden gestart.
Van blootstelling aan AIIRA's tijdens het tweede en derde trimester is bekend dat het foetale toxiciteit (verminderde nierfunctie, oligohydramnion, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) bij mensen induceert (zie ook paragraaf 5.3).
Indien blootstelling aan AIIRA's heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt een echografie van de nierfunctie en schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder AIIRA's heeft gebruikt, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Hydrochloorthiazide
Ervaring met het gebruik van hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, vooral tijdens het eerste trimester, is beperkt. Dierstudies zijn onvoldoende. Hydrochloorthiazide passeert de placenta Op basis van het farmacologische werkingsmechanisme van hydrochloorthiazide kan het gebruik ervan tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap de foetale-placentale perfusie verminderen en foetale en neonatale effecten veroorzaken zoals geelzucht, elektrolytenstoornissen en trombocytopenie.
Voedertijd
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van valsartan tijdens het geven van borstvoeding. Hydrochloorthiazide wordt uitgescheiden in de moedermelk.Daarom wordt het gebruik van Combisartan tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen.Alternatieve therapieën met een bewezen veiligheidsprofiel verdienen de voorkeur voor gebruik tijdens het geven van borstvoeding, vooral bij borstvoeding en borstvoeding.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen -
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van Combisartan op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van voertuigen of het gebruik van machines moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van occasionele duizeligheid of vermoeidheid.
04.8 Bijwerkingen -
Bijwerkingen die zijn gemeld in klinische onderzoeken en laboratoriumbevindingen die vaker voorkomen bij valsartan + hydrochloorthiazide dan bij placebo en individuele postmarketingmeldingen worden hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse. Bijwerkingen die alleen bekend zijn bij elk afzonderlijk bestanddeel, maar die niet zijn waargenomen in klinische onderzoeken, kunnen ook optreden tijdens de behandeling met valsartan/hydrochloorthiazide.
Bijwerkingen zijn gerangschikt op frequentie, te beginnen met de meest voorkomende, waarbij de volgende conventie wordt gehanteerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥ 1/100,
Binnen elke frequentieklasse worden bijwerkingen gerapporteerd in afnemende volgorde van ernst.
Tabel 1. Frequentie van bijwerkingen met valsartan/hydrochloorthiazide
Meer informatie over de afzonderlijke componenten
Bijwerkingen die al voor elk van de afzonderlijke componenten zijn gemeld, kunnen ook mogelijke bijwerkingen van Combisartan zijn, zelfs als ze niet zijn waargenomen in klinische onderzoeken of in de postmarketingperiode.
Tabel 2. Frequentie van bijwerkingen met valsartan
Tabel 3. Frequentie van bijwerkingen met hydrochloorthiazide
Hydrochloorthiazide wordt al vele jaren op grote schaal voorgeschreven, vaak in hogere doses dan die gegeven met Combisartan De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten die als monotherapie met thiazidediuretica werden behandeld, waaronder hydrochloorthiazide.
04.9 Overdosering -
Symptomen
Overdosering van valsartan kan leiden tot uitgesproken hypotensie, wat kan leiden tot een verminderd bewustzijn, circulatoire collaps en/of shock. De volgende tekenen en symptomen kunnen ook optreden na een overdosis hydrochloorthiazide: misselijkheid, slaperigheid, hypovolemie, elektrolytstoornissen geassocieerd met hartritmestoornissen en spierspasmen.
Behandeling
Therapeutische maatregelen zijn afhankelijk van het tijdstip van inname en het type en de ernst van de symptomen, waarbij prioriteit wordt gegeven aan het normaliseren van de bloedsomloop.
In geval van hypotensie moet de patiënt in rugligging worden geplaatst en zoutoplossingen moeten snel worden toegediend.
Valsartan kan niet worden verwijderd door hemodialyse vanwege zijn sterke binding aan plasma-eiwitten, terwijl hydrochloorthiazide kan worden verwijderd door dialyse.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN -
05.1 "Farmacodynamische eigenschappen -
Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine II-antagonisten in combinatie met diuretica, valsartan en diuretica ATC-code: C09D A03.
Valsartan/hydrochloorthiazide
In een dubbelblinde, gerandomiseerde, actief-gecontroleerde studie bij patiënten die onvoldoende onder controle waren met 12,5 mg hydrochloorthiazide, werden significant grotere dalingen van de systolische/diastolische bloeddruk waargenomen met de combinatie valsartan/hydrochloorthiazide 160/12,5 mg (12,4 / 7,5 mmHg) vergeleken met op hydrochloorthiazide 25 mg (5,6 / 2,1 mmHg) Bovendien reageerde een significant groter deel van de patiënten (bloeddruk
In een dubbelblinde, gerandomiseerde, actief-gecontroleerde studie bij patiënten die onvoldoende onder controle waren met 160 mg valsartan, werden significant grotere verlagingen van de systolische/diastolische bloeddruk waargenomen met de combinatie valsartan/hydrochloorthiazide 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) en valsartan/hydrochloorthiazide 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) vergeleken met valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg).
Het verschil in bloeddrukverlaging tussen de doses 160/25 mg en 160/12,5 mg bereikte ook een statistische significantie. Bovendien reageerde een significant hoger percentage patiënten (diastolische bloeddruk
In een multifactoriële, gerandomiseerde, dubbelblinde studie waarin verschillende doses van de combinaties valsartan/hydrochloorthiazide werden vergeleken met de respectievelijke componenten, werden significant grotere dalingen van de systolische/diastolische bloeddruk waargenomen met de combinatie valsartan/hydrochloorthiazide 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg ) en 160/25 mg (22,5 / 15,3 mmHg) versus placebo (1,9 / 4,1 mmHg) en hun respectievelijke monotherapieën, dwz hydrochloorthiazide 12,5 mg (7,3 / 7,2 mmHg), hydrochloorthiazide 25 mg (12,7 / 9,3 mmHg) en valsarna 160 mg ( 12,1 / 9,4 mmHg) Bovendien reageerde een significant groter deel van de patiënten (diastolische druk
In gecontroleerde klinische onderzoeken met valsartan + hydrochloorthiazide was er een dosisafhankelijke verlaging van het serumkalium. Verlagingen van het serumkalium kwamen vaker voor bij patiënten die 25 mg hydrochloorthiazide kregen dan bij degenen die 12,5 mg kregen. In gecontroleerde klinische onderzoeken met valsartan/hydrochloorthiazide werd het kaliumverlagende effect van hydrochloorthiazide afgezwakt door het kaliumsparende effect van valsartan.
De gunstige effecten van de combinatie van valsartan en hydrochloorthiazide op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit zijn momenteel niet bekend.
Epidemiologische studies hebben aangetoond dat langdurige therapie met hydrochloorthiazide het risico op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
Valsartan
Valsartan is een oraal actieve specifieke angiotensine II (Ang II)-receptorantagonist die selectief inwerkt op het AT1-receptorsubtype, dat verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II. De verhoging van de plasmaspiegels van Ang II, als gevolg van de blokkering van AT1-receptoren door valsartan, kan de niet-geblokkeerde AT2-receptoren stimuleren, wat de werking van de AT1-receptoren lijkt tegen te werken. Valsartan vertoont geen gedeeltelijke agonistische activiteit op de AT1-receptor en heeft een veel grotere (ongeveer 20.000-voudige) affiniteit voor de AT1-receptor dan voor de AT2-receptor. Valsartan bindt niet aan en blokkeert andere hormoonreceptoren of ionkanalen die bekend staan om hun belang bij de cardiovasculaire regulatie.
Valsartan remt ACE niet, ook bekend als kininase II, dat Ang I omzet in Ang II en bradykinine afbreekt. Aangezien er geen effect is op ACE of versterking van de effecten van bradykinine of substantie P, is het onwaarschijnlijk dat angiotensine II-receptorantagonisten in verband worden gebracht met hoesten. In klinische onderzoeken waarbij valsartan werd vergeleken met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (P
Toediening van valsartan aan patiënten met arteriële hypertensie veroorzaakt een verlaging van de bloeddruk zonder de hartslag te beïnvloeden.
Bij de meeste patiënten treedt na toediening van een enkelvoudige orale dosis de antihypertensieve activiteit binnen 2 uur op en wordt de maximale bloeddrukdaling binnen 4-6 uur bereikt. Het antihypertensieve effect houdt meer dan 24 uur na toediening aan Bij herhaalde toediening wordt bij elke dosis de maximale bloeddrukdaling gewoonlijk binnen 2-4 weken bereikt en houdt deze aan tijdens een langdurige behandeling significante bloeddrukdaling wordt verkregen door het geneesmiddel te associëren met hydrochloorthiazide.
Abrupt staken van de behandeling met valsartan ging niet gepaard met rebound-hypertensie of andere klinische bijwerkingen.
Bij hypertensieve patiënten met diabetes type 2 en microalbuminurie is aangetoond dat valsartan de albumine-excretie via de urine vermindert.De MARVAL-studie (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) evalueerde de vermindering van de albumine-excretie via de urine (VAE) met valsartan (80-160 mg/dag) versus amlodipine (5-10 mg/dag), bij 332 patiënten met diabetes type 2 (gemiddelde leeftijd: 58 jaar; 265 mannen) met microalbuminurie (valsartan: 58 mcg/min; amlodipine: 55,4 mcg/min), normaal of verhoogd bloed druk en intacte nierfunctie (creatinine
De Diovan Reduction of Proteinuria (DROP)-studie evalueerde verder de werkzaamheid van valsartan bij het verminderen van de urinaire albumine-excretie (VAE) bij 391 hypertensieve patiënten (BP = 150/88 mmHg) met type 2-diabetes, albuminurie (gemiddeld = 102 mcg/min; 20 -700 mcg/min) en intacte nierfunctie (gemiddelde serumcreatinine = 80 mcmol/l). Patiënten werden gerandomiseerd naar een van de drie verschillende doses valsartan (160, 320 en 640 mg/d) en behandeld gedurende 30 weken. Het doel van deze studie was om de optimale dosis valsartan te bepalen om de VAE te verminderen bij hypertensieve patiënten met diabetes type 2. Na 30 weken was de procentuele verandering in de VAE significant verminderd met 36% ten opzichte van de uitgangswaarde. : 22% tot 47%) en 44% met valsartan 320 mg (95% BI: 31% tot 54%). Er werd vastgesteld dat 160-320 mg valsartan klinisch significante verlagingen van de VAE veroorzaakte bij hypertensieve patiënten met type 2-diabetes.
Overig: dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
Twee grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combinatie met Ramipril Global Endpoint Trial) en VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hebben het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een antagonist van de angiotensine II-receptor.
ONTARGET was een onderzoek dat werd uitgevoerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen, of diabetes mellitus type 2, geassocieerd met aanwijzingen voor orgaanschade. VA NEPHRON-D was een onderzoek dat werd uitgevoerd bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
Deze onderzoeken hebben geen significant gunstig effect op de nier- en/of cardiovasculaire uitkomsten en mortaliteit aangetoond, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acuut nierletsel en/of hypotensie werd waargenomen in vergelijking met monotherapie.
Deze resultaten zijn ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten, gezien hun vergelijkbare farmacodynamische eigenschappen.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten mogen daarom niet gelijktijdig worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een onderzoek gericht op het verifiëren van het voordeel van het toevoegen van aliskiren aan de standaardtherapie van een ACE-remmer of angiotensine II-receptorantagonist bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronische nierziekte , hart- en vaatziekten, of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen. Cardiovasculaire sterfte en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskiren-groep dan in de placebogroep, en bijwerkingen en ernstige bijwerkingen die van belang waren ( hyperkaliëmie, hypotensie en nierfunctiestoornis) werden vaker gemeld in de aliskiren-groep dan in de placebogroep.
Hydrochloorthiazide
De werkingsplaats van thiazidediuretica is voornamelijk in de distale gekronkelde tubulus van de nier. De aanwezigheid van een receptor met hoge affiniteit in de niercortex is de primaire bindingsplaats voor de werking van thiazidediuretica en remming van transport. van NaCl in de distale gekronkelde tubulus. Het werkingsmechanisme van thiaziden vindt plaats door remming van het transport van Na + Cl-, misschien door concurrentie met de Cl- plaats, waardoor het mechanisme van elektrolytreabsorptie wordt beïnvloed: directe verhoging van de "uitscheiding van natrium en chloor in equivalente hoeveelheden en indirecte verlaging van het plasmavolume door deze diuretische werking, met als gevolg een toename van de plasmarenine-activiteit, secretie van aldosteron en verlies van kalium in de urine en een afname van serumkalium. De renine-aldosteronlink wordt gemedieerd door angiotensine II, zodat bij gelijktijdige toediening van valsartan de verlaging van het serumkalium minder uitgesproken is dan die waargenomen bij monotherapie met hydrochloorthiazide.
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen -
Valsartan/hydrochloorthiazide
De systemische beschikbaarheid van hydrochloorthiazide wordt met ongeveer 30% verminderd bij gelijktijdige toediening met valsartan. De kinetiek van valsartan wordt niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening met hydrochloorthiazide. De waargenomen interactie heeft geen invloed op het gebruik van valsartan en hydrochloorthiazide in combinatie, aangezien gecontroleerde klinische onderzoeken een duidelijk antihypertensief effect hebben aangetoond dat beter is dan het effect dat wordt verkregen met de twee werkzame stoffen afzonderlijk of met placebo.
Valsartan
Absorptie
Na orale toediening alleen worden de piekconcentraties van valsartan na 2-4 uur bereikt. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%. Voedsel verlaagt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC, oppervlakte onder de plasmaconcentratiecurve) aan valsartan met ongeveer 40% en de piekplasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, hoewel ongeveer 8 uur na toediening van de plasmaconcentraties van valsartan vergelijkbaar zijn in zowel gevaste als niet-gevaste onderwerpen. Deze verlaging van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante verlaging van het therapeutisch effect, daarom kan valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Verdeling
Distributie Het steady-state distributievolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, wat aangeeft dat valsartan niet uitgebreid naar de weefsels wordt gedistribueerd. Valsartan is sterk (94-97%) gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk serumalbumine.
Biotransformatie
Valsartan wordt niet in hoge mate gebiotransformeerd, aangezien slechts ongeveer 20% van de dosis als metabolieten wordt teruggevonden. Lage concentraties van een gehydroxyleerde metaboliet (minder dan 10% van de AUC van valsartan) zijn vastgesteld in plasma.Deze metaboliet is farmacologisch inactief.
Eliminatie
Valsartan vertoont multi-exponentiële vervalkinetiek (t½α feces (ongeveer 83% van de dosis) en urine (ongeveer 13% van de dosis), voornamelijk als onveranderd geneesmiddel. Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring ongeveer 2 l/u. De renale klaring is 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale plasmaklaring) De eliminatiehalfwaardetijd van valsartan is 6 uur.
Hydrochloorthiazide
Absorptie
Na orale toediening wordt hydrochloorthiazide snel geabsorbeerd (tmax = ongeveer 2 uur) Over het therapeutische bereik is de gemiddelde AUC-toename lineair en dosisproportioneel.
Het effect van voedsel op de absorptie van hydrochloorthiazide, indien dit optreedt, heeft weinig klinische betekenis.De absolute biologische beschikbaarheid van hydrochloorthiazide na orale toediening is 70%.
Verdeling
Het schijnbare distributievolume is 4-8 l/kg. Circulerend hydrochloorthiazide wordt gebonden aan serumeiwitten (40-70%), voornamelijk serumalbumine. Hydrochloorthiazide accumuleert ook in erytrocyten in hoeveelheden die ongeveer 3 keer hoger zijn dan de plasmaspiegels.
Eliminatie
Hydrochloorthiazide wordt voornamelijk geëlimineerd als een niet-gemodificeerde verbinding In de laatste fase van eliminatie wordt hydrochloorthiazide uit het plasma geëlimineerd met een gemiddelde halfwaardetijd van 6 tot 15 uur De kinetiek van hydrochloorthiazide verandert niet bij herhaalde toediening en accumulatie is minimaal wanneer eenmaal daags toegediend Meer dan 95% van de geabsorbeerde dosis hydrochloorthiazide wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. De renale klaring bestaat uit passieve filtratie en actieve secretie in de niertubuli.
Speciale populaties
Bejaarden
Bij sommige oudere proefpersonen werd een iets hogere systemische blootstelling aan valsartan waargenomen dan bij jonge proefpersonen; dit is echter niet klinisch significant gebleken.
Beperkte gegevens suggereren dat de systemische klaring van hydrochloorthiazide verminderd is bij zowel gezonde als hypertensieve ouderen in vergelijking met jonge gezonde vrijwilligers.
Nierfunctiestoornis
Bij de aanbevolen doses Combisartan is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid tussen 30 en 70 ml/min. Er zijn geen gegevens over de toediening van Combisartan aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid en plasma-eiwit worden niet verwijderd door dialyse, terwijl hydrochloorthiazide kan worden verwijderd door dialyse.
Bij aanwezigheid van een nierfunctiestoornis nemen de gemiddelde piekplasmaspiegels en AUC-waarden van hydrochloorthiazide toe en neemt de urinaire eliminatiesnelheid af. Een drievoudige toename van de AUC werd waargenomen bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis. Een 8-voudige toename van de AUC is waargenomen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis Hydrochloorthiazide is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
leverfunctiestoornis
In een farmacokinetische studie uitgevoerd bij patiënten met een lichte (n = 6) of matige (n = 5) leverfunctiestoornis, nam de blootstelling aan valsartan ongeveer 2-voudig toe in vergelijking met gezonde vrijwilligers (zie rubrieken 4.2 en 4.4). van valsartan bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3). Leverziekte heeft geen significante invloed op de farmacokinetiek van hydrochloorthiazide.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek -
De potentiële toxiciteit van de oraal toegediende combinatie valsartan/hydrochloorthiazide is onderzocht bij ratten en apen (marmoset) in studies met een duur van maximaal 6 maanden. Er waren geen resultaten die het gebruik van therapeutische doses bij mensen uitsluiten.
In chronische toxiciteitsstudies werden de associatie-geïnduceerde veranderingen hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door valsartan.Het toxicologisch beoogde orgaan was de nier, met een veel meer uitgesproken reactie bij de aap dan bij de rat. De combinatie resulteerde in nierbeschadiging (nefropathie met tubulaire basofilie, verhogingen van plasma-ureum, plasmacreatinine en serumkalium, verhogingen van urinevolume en urine-elektrolyten vanaf 30 mg/kg/dag valsartan + 9 mg/kg/dag hydrochloorthiazide bij ratten en 10 + 3 mg/kg/dag bij apen), waarschijnlijk door een wijziging van de renale hemodynamiek. Deze doses bij ratten vertegenwoordigen respectievelijk 0,9 en 3,5 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) van valsartan en hydrochloorthiazide in mg/m². Bij apen vertegenwoordigen deze doses respectievelijk 0,3 en 1,2 maal de maximale dosis. aanbevolen bij mensen (MRHD) van valsartan en hydrochloorthiazide in mg/m² (berekeningen gaan uit van een orale dosis van 320 mg/dag valsartan in combinatie met 25 mg/dag hydrochloorthiazide en een patiënt van 60 kg).
Hoge doses van de combinatie valsartan/hydrochloorthiazide veroorzaakten een verlaging van de rode bloedcelindex (erytrocytentelling, hemoglobine, hematocriet) van 100 + 31 mg/kg/dag bij ratten en 30 + 9 mg/kg/dag bij apen. 3,0 en 12 keer de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) van respectievelijk valsartan en hydrochloorthiazide in mg / m². Bij apen vertegenwoordigen deze doses respectievelijk 0,9 en 3,5 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) van valsartan en hydrochloorthiazide in mg/m² (berekeningen gaan uit van een orale dosis van 320 mg/dag valsartan in combinatie met 25 mg/dag hydrochloorthiazide en een patiënt van 60 kg).
Bij apen werd schade aan het maagslijmvlies waargenomen (vanaf 30 + 9 mg/kg/dag). De combinatie resulteerde ook in hyperplasie van afferente arteriolen in de nier (bij 600 + 188 mg/kg/dag bij de rat en 30 + 9 mg/kg/dag bij de aap).Deze doses bij de aap vertegenwoordigen respectievelijk 0,9 en 3. 5 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) van valsartan en hydrochloorthiazide in mg/m². Bij ratten vertegenwoordigen deze doses respectievelijk 18 en 73 maal de maximaal aanbevolen humane dosis (MRHD) van valsartan en hydrochloorthiazide in mg/m² (berekeningen gaan uit van een orale dosis van 320 mg/dag valsartan in combinatie met 25 mg/dag hydrochloorthiazide en een patiënt van 60 kg).
Bovenstaande effecten lijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van hoge doses valsartan (blokkade van door angiotensine II geïnduceerde remming van renineafgifte, met stimulatie van renineproducerende cellen) en treden ook op bij ACE-remmers. doses valsartan bij de mens.
De combinatie valsartan + hydrochloorthiazide is niet getest op mutageniteit, chromosomale afbraak of carcinogenese, aangezien er geen interactie tussen de twee stoffen is aangetoond. Deze tests zijn echter afzonderlijk uitgevoerd met valsartan en hydrochloorthiazide en hebben geen mutageniteit, chromosomale afbraak of carcinogeniteit aangetoond .
Bij ratten resulteerden maternale toxische doses valsartan (600 mg/kg/dag) tijdens de laatste dagen van de dracht en tijdens het geven van borstvoeding in lagere overlevingspercentages, lagere gewichtstoename en vertraagde ontwikkeling (kraakbeenloslating) en gehoorgangopening) bij het nageslacht ( zie rubriek 4.6) Deze doses bij ratten (600 mg/kg/dag) zijn ongeveer 18 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens in mg/m² (berekeningen gaan uit van een orale dosis van 320 mg/dag voor een patiënt die 60 kg weegt).
Vergelijkbare resultaten werden waargenomen voor valsartan/hydrochloorthiazide bij ratten en konijnen. In embryo-foetale ontwikkelingsstudies (segment II) met valsartan/hydrochloorthiazide bij ratten en konijnen was er geen bewijs van teratogeniteit, maar foetotoxiciteit geassocieerd met maternale toxiciteit werd waargenomen.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE -
06.1 Hulpstoffen -
Kern van de tablet:
Microkristallijne cellulose,
Watervrij colloïdaal silica,
Crospovidon,
Magnesium stearaat
Bekleding:
Hypromellose,
Macrogol 8000,
Talk,
Rood ijzeroxide (E 172),
Titaandioxide (E171).
06.2 Incompatibiliteit "-
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur "-
3 jaar
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren -
Bewaren bij een temperatuur van maximaal 30 ° C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om het geneesmiddel tegen vocht te beschermen.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking -
PVC / PE / PVDC / Al of PVC / PVDC / Al blisterverpakkingen
14, 28, 56, 98, in kalenderverpakkingen, 280 filmomhulde tabletten
Deelbare eenheidsdosisblisterverpakkingen van PVC / PE / PVDC / Al of PVC / PVDC / Al
56x1, 98x1, 280x1 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking -
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE "VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN" -
A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. - Via Sette Santi, 3 - Florence
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN -
AIC n. 034134039 - 160 mg / 12,5 mg filmomhulde tabletten, 14 tabletten in PVC / PE / PVDC / Al blisterverpakking
AIC n. 034134041 - 160 mg / 12,5 mg filmomhulde tabletten, 28 tabletten in blisterverpakking PVC / PE / PVDC / Al AIC n. 034134054 - 160 mg / 12,5 mg filmomhulde tabletten, 56 tabletten in PVC / PE / PVDC / Al blisterverpakking
AIC n. 034134066 - 160 mg / 12,5 mg filmomhulde tabletten, 98 tabletten in PVC / PE / PVDC / Al blisterverpakking
AIC n. 034134078 - 160 mg / 12,5 mg filmomhulde tabletten, 98x1 tabletten in PVC / PE / PVDC / Al blisterverpakking
AIC n. 034134080 - 160 mg / 12,5 mg filmomhulde tabletten, 280 (10x28) tabletten in PVC / PE / PVDC / Al blisterverpakking
AIC n. 034134092 - 160 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten, 280 (20x14) tabletten in PVC/PE/PVDC/Al blisterverpakking
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING -
Datum eerste vergunning: 25 juli 2004
Datum van laatste verlenging: 29 mei 2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST -
juni 2015
