Actieve ingrediënten: Dabigatran (dabigatran etexilaat)
Pradaxa 110 mg harde capsules
Bijsluiters van Pradaxa zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Pradaxa 75 mg harde capsules
- Pradaxa 110 mg harde capsules
- Pradaxa 150 mg harde capsules
Waarom wordt Pradaxa gebruikt? Waar is het voor?
Pradaxa is een geneesmiddel dat de werkzame stof dabigatran etexilaat bevat. Het blokkeert de werking van een stof in het lichaam die betrokken is bij de vorming van bloedstolsels.
Pradaxa wordt gebruikt om bloedstolsels in de aderen te voorkomen na een knie- of heupvervangende operatie bij volwassenen.
Pradaxa is een geneesmiddel dat wordt gebruikt om het risico te verminderen dat bloedvaten in de hersenen of de rest van het lichaam verstopt raken door de vorming van bloedstolsels, bij volwassen patiënten met een veranderde hartslag (atriumfibrilleren) en met aanvullende risicofactoren. Pradaxa is een geneesmiddel dat het bloed dunner maakt, waardoor het risico op bloedstolsels wordt verminderd.
Pradaxa is een geneesmiddel dat wordt gebruikt om bloedstolsels in de aderen van de benen en longen te behandelen en om te voorkomen dat bloedstolsels terugkeren in de aderen van de benen en longen.
Contra-indicaties Wanneer Pradaxa niet mag worden gebruikt
Gebruik Pradaxa niet
- als u allergisch bent voor dabigatran etexilaat of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
- als uw nierfunctie ernstig is verminderd
- als u aanhoudende bloedingen heeft.
- als u letsel heeft aan een orgaan waardoor het risico op ernstige bloedingen toeneemt.
- als u een verhoogde neiging tot bloeden heeft, dit kan aangeboren zijn, door een onbekende oorzaak of door andere geneesmiddelen.
- als u een ernstig verminderde leverfunctie of een leverziekte heeft die op de een of andere manier de dood kan veroorzaken.
- als u ketoconazol of itraconazol via de mond inneemt, geneesmiddelen om schimmelinfecties te behandelen.
- als u ciclosporine gebruikt, een geneesmiddel om episoden van afstoting na orgaantransplantatie te voorkomen.
- als u dronedarone gebruikt, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om te voorkomen dat het probleem van een onregelmatige hartslag terugkeert.
- als u geneesmiddelen gebruikt om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine, rivaroxaban, apixaban of heparine), behalve wanneer u overschakelt van de ene antistollingsbehandeling naar de andere of wanneer een arteriële veneuze katheter wordt geplaatst en heparine er doorheen haalt om deze open te houden.
- als bij u een kunstmatige hartklep is geïmplanteerd.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Pradaxa inneemt
Praat met uw arts voordat u Pradaxa inneemt. Het kan zijn dat u tijdens de behandeling met Pradaxa uw arts moet raadplegen als u symptomen ervaart of als u een operatie moet ondergaan. Vertel het uw arts als u een medische aandoening of ziekte heeft of heeft gehad, met name een van de aandoeningen die in de volgende lijst voorkomen:
- als u lijdt aan een leverziekte die gepaard gaat met abnormale bloedtesten, wordt het gebruik van Pradaxa niet aanbevolen.
- als u een verhoogd risico op bloedingen heeft, zoals in de volgende situaties:
- als u recentelijk een bloeding heeft gehad.
- als u de afgelopen maand een biopsie (chirurgische verwijdering van weefsel) heeft gehad.
- als u ernstig letsel heeft opgelopen (bijv. botbreuk, hoofdletsel of enig ander letsel waarvoor een operatie nodig was).
- als u lijdt aan een ontsteking van de slokdarm of maag.
- als u problemen heeft met terugvloeiing van maagsap in de slokdarm.
- als u geneesmiddelen heeft gebruikt die het risico op bloedingen kunnen verhogen, zoals aspirine (acetylsalicylzuur), clopidogrel, ticagrelor.
- als u ontstekingsremmende geneesmiddelen gebruikt zoals diclofenac, ibuprofen, piroxicam.
- als u een hartinfectie heeft (bacteriële endocarditis).
- als u weet dat uw nierfunctie is aangetast of u lijdt aan uitdroging (symptomen zijn onder meer dorst hebben en plassen in verminderde hoeveelheden donkere (geconcentreerde) urine).
- als u ouder bent dan 75 jaar.
- als het 50 kg of minder weegt.
- als u een hartaanval heeft gehad of als bij u aandoeningen zijn vastgesteld die uw risico op het ontwikkelen van een hartaanval vergroten.
- als u een geplande operatie ondergaat. Pradaxa zal tijdelijk moeten worden gestopt vanwege het verhoogde risico op bloedingen tijdens en kort na de operatie. Indien mogelijk moet Pradaxa ten minste 24 uur voor de operatie worden gestopt.Bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen kan de arts besluiten de behandeling eerder te stoppen.
- als u een ongeplande operatie ondergaat. Indien mogelijk moet de operatie worden uitgesteld tot 12 uur na de laatste dosis Pradaxa. Als de operatie niet kan worden uitgesteld, kan er een verhoogd risico op bloedingen zijn.Uw arts zal het risico op bloedingen en de urgentie van een operatie beoordelen.
- als u een slangetje (katheter) in uw rug heeft: er kan een slangetje in uw rug worden ingebracht, bijv. voor het toedienen van anesthetica of pijnstillende medicijnen, tijdens of na de operatie Als u Pradaxa krijgt toegediend na het verwijderen van een katheter, zal uw arts u regelmatig controleren.
- als u valt of uzelf verwondt tijdens de behandeling, vooral als u een klap op uw hoofd krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Uw arts kan het nodig vinden u te zien omdat u een hoog risico op bloedingen heeft.
Kinderen en adolescenten
Pradaxa mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Pradaxa veranderen?
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Bijv.:
- Geneesmiddelen die de bloedstolling verminderen (bijv. warfarine, fenprocoumon, heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban)
- Ontstekingsremmende en pijnstillende medicijnen (bijv. aspirine)
- Sint-janskruid, een kruidengeneesmiddel om depressie te behandelen
- Antidepressiva die selectieve serotonineheropnameremmers of selectieve serotonine-noradrenalineheropnameremmers worden genoemd
- Rifampicine of claritromycine, twee antibiotica
- Geneesmiddelen om een veranderde hartslag te behandelen (bijv. amiodaron, dronedaron, kinidine, verapamil).
Preventie van stolselvorming na heup- en knievervangende operaties
Als u geneesmiddelen gebruikt die amiodaron, kinidine of verapamil bevatten, moet u een verlaagde dosis Pradaxa van 150 mg eenmaal daags innemen als 2 capsules van 75 mg, omdat het risico op bloedingen kan toenemen. Pradaxa en deze geneesmiddelen moeten samen worden ingenomen.
Als u verapamil-bevattende geneesmiddelen gebruikt en uw nierfunctie met meer dan de helft is afgenomen, moet u een verlaagde dosis Pradaxa van 75 mg nemen omdat het risico op bloedingen kan toenemen.
Preventie van verstopping van bloedvaten in de hersenen of de rest van het lichaam als gevolg van de vorming van bloedstolsels, die zijn ontstaan als gevolg van een veranderde hartslag en Behandeling van bloedstolsels in de aderen van de benen en longen, inclusief het voorkomen van bloedstolsels in de aderen van de benen en longen
Als u verapamil-bevattende geneesmiddelen gebruikt, moet u een verlaagde dosis Pradaxa van 220 mg nemen, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag, omdat het risico op bloedingen kan toenemen.Pradaxa en verapamil-bevattende geneesmiddelen moeten samen worden ingenomen.
- Geneesmiddelen om schimmelinfecties te behandelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, posaconazol), tenzij ze alleen op de huid worden aangebracht
- Geneesmiddelen om directe episodes na orgaantransplantatie te voorkomen (bijv. tacrolimus, ciclosporine)
- Virale geneesmiddelen voor aids (bijv. ritonavir)
- Geneesmiddelen om epilepsie te behandelen (bijv. carbamazepine, fenytoïne)
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Pradaxa op de zwangerschap en de foetus zijn niet bekend. U mag Pradaxa niet gebruiken als u zwanger bent, tenzij uw arts u vertelt dat het veilig is om dit te doen. Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, moet u voorkomen dat u zwanger wordt terwijl u met Pradaxa wordt behandeld.
U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Pradaxa.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Pradaxa heeft geen bekende effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
Pradaxa bevat zonnegeel (E110)
Dit geneesmiddel bevat een kleurstof die zonnegeel (E110) wordt genoemd en die allergische reacties kan veroorzaken
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Pradaxa gebruikt: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Neem Pradaxa zoals aanbevolen voor de volgende aandoeningen:
Preventie van bloedstolselvorming na knie- of heupvervangende operatie
De aanbevolen dosis is 220 mg eenmaal daags (ingenomen als 2 capsules van 110 mg).
Als uw nierfunctie met meer dan de helft is verminderd of als u 75 jaar of ouder bent, is de aanbevolen dosis 150 mg eenmaal per dag (ingenomen als 2 capsules van 75 mg).
Als u geneesmiddelen gebruikt die amiodaron, kinidine of verapamil bevatten, is de aanbevolen dosis 150 mg eenmaal per dag (ingenomen als 2 capsules van 75 mg).
Als u verapamil-bevattende geneesmiddelen gebruikt en uw nierfunctie met meer dan de helft is afgenomen, moet u een verlaagde dosis Pradaxa van 75 mg nemen omdat het risico op bloedingen kan toenemen.
Na een knievervangende operatie
U dient de behandeling met Pradaxa binnen 1-4 uur na voltooiing van de operatie te starten door een enkele capsule in te nemen, daarna twee capsules, eenmaal per dag, gedurende in totaal 10 dagen.
Na een heupvervangende operatie
U moet de behandeling met Pradaxa binnen 1-4 uur na voltooiing van de operatie starten door een enkele capsule in te nemen, daarna twee capsules, eenmaal per dag, gedurende in totaal 28-35 dagen.
Voor beide operaties mag de behandeling niet worden gestart in geval van bloeding op de operatieplaats.Als de behandeling niet kan worden gestart tot de dag na de operatie, moet de toediening beginnen met een dosis van 2 capsules eenmaal per dag.
Preventie van verstopping van bloedvaten in de hersenen of de rest van het lichaam als gevolg van de vorming van bloedstolsels die zijn ontstaan als gevolg van een veranderde hartslag en Behandeling van bloedstolsels in de aderen van de benen en longen, inclusief het voorkomen van hernieuwde vorming van bloedstolsels in de aderen van de benen en longen
De aanbevolen dosis is 300 mg, tweemaal daags ingenomen als één capsule van 150 mg.
Als u 80 jaar of ouder bent, is de aanbevolen dosis Pradaxa 220 mg, tweemaal daags ingenomen als één capsule van 110 mg.
Als u verapamil-bevattende geneesmiddelen gebruikt, moet u een verlaagde dosis Pradaxa van 220 mg nemen, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag, omdat het risico op bloedingen kan toenemen.
Als u een verhoogd risico op bloedingen heeft, kan uw arts besluiten u een dosis van 220 mg Pradaxa voor te schrijven, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag.
Pradaxa kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een glas water om maagafgifte te garanderen.Breek, kauw of verwijder de korrels niet uit de capsule, omdat dit het risico op bloedingen kan vergroten.
Neem bij gebruik van Pradaxa in blisterverpakking de volgende instructies in acht:
- verwijder de capsules uit de blister door de aluminiumfolie aan de achterkant op te tillen.
- duw de capsules niet door de blister.
- de aluminiumfolie van de blisterverpakking mag alleen worden verwijderd als een capsule moet worden verwijderd.
Wanneer u Pradaxa verpakt in een fles gebruikt, neem dan de volgende instructies in acht:
- de fles wordt geopend door de dop in te drukken en te draaien.
Verandering in behandeling met anticoagulantia
- Overschakelen van behandeling met Pradaxa naar behandeling met anticoagulantia gegeven door injectie:
Preventie van bloedstolselvorming na knie- of heupvervangende operatie
Start de behandeling met injecteerbare anticoagulantia (bijv. heparine) niet voordat 24 uur zijn verstreken sinds de laatste toediening van Pradaxa.
Preventie van verstopping van bloedvaten in de hersenen of de rest van het lichaam als gevolg van de vorming van bloedstolsels die zijn ontstaan als gevolg van een veranderde hartslag en Behandeling van bloedstolsels in de aderen van de benen en longen, inclusief het voorkomen van hernieuwde vorming van bloedstolsels in de aderen van de benen en longen
Start de behandeling met injecteerbare anticoagulantia (bijv. heparine) niet voordat 12 uur zijn verstreken sinds de laatste toediening van Pradaxa.
- Overschakelen van behandeling met anticoagulantia gegeven door injectie naar behandeling met Pradaxa:
Begin met het innemen van Pradaxa 0-2 uur voordat uw volgende injectie zou moeten komen.
Preventie van verstopping van bloedvaten in de hersenen of de rest van het lichaam als gevolg van de vorming van bloedstolsels die zijn ontstaan als gevolg van een veranderde hartslag en Behandeling van bloedstolsels in de aderen van de benen en longen, inclusief het voorkomen van bloedstolsels stolsels in de aderen van de benen en van de longen
- Overschakelen van een behandeling met Pradaxa naar een behandeling met bloedverdunnende geneesmiddelen die vitamine K-antagonisten bevatten (bijv. fenprocoumon): uw arts moet u vragen om bloedonderzoek te laten doen en u vertellen wanneer u met de behandeling met vitamine K-antagonisten moet beginnen.
- Overschakelen van behandeling met bloedverdunnende geneesmiddelen die vitamine K-antagonisten (bijv. fenprocoumon) bevatten op behandeling met Pradaxa: Stop met het gebruik van het geneesmiddel dat de vitamine K-antagonist bevat. Uw arts moet u vragen om bloedonderzoek te laten doen en u vertellen wanneer u met de behandeling met Pradaxa begint.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Pradaxa heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Pradaxa heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u meer Pradaxa heeft ingenomen dan aanbevolen, loopt u mogelijk een verhoogd risico op bloedingen. Uw arts kan een bloedonderzoek doen om het risico op bloedingen te beoordelen.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u meer Pradaxa heeft ingenomen dan is voorgeschreven. Als er een bloeding optreedt, kan een operatie of behandeling met bloedtransfusies nodig zijn.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Pradaxa in te nemen
Preventie van bloedstolselvorming na knie- of heupvervangende operatie
Ga de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende dagelijkse doses Pradaxa Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Preventie van verstopping van bloedvaten in de hersenen of de rest van het lichaam als gevolg van de vorming van bloedstolsels die zijn ontstaan als gevolg van een veranderde hartslag en Behandeling van bloedstolsels in de aderen van de benen en longen, inclusief het voorkomen van bloedstolsels stolsels in de aderen van de benen en van de longen
De gemiste dosis kan nog worden ingenomen tot 6 uur voor de volgende dosis. Als het minder dan 6 uur voor de volgende dosis is, moet de gemiste dosis worden overgeslagen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Pradaxa
Neem Pradaxa precies zoals voorgeschreven. Stop niet met het innemen van Pradaxa zonder eerst uw arts te raadplegen.Het stoppen met Pradaxa kan het risico op het ontwikkelen van een bloedstolsel verhogen bij patiënten die worden behandeld na een heup- of knievervangende operatie.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Pradaxa
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Pradaxa werkt op het bloedstollingssysteem, dus de meeste bijwerkingen houden verband met tekenen zoals hematoom of bloeding.
Er kunnen grote of ernstige bloedingen optreden. Dit zijn de ernstigste bijwerkingen die, ongeacht de locatie, invaliderend, levensbedreigend of zelfs tot de dood kunnen leiden. In sommige gevallen zijn deze bloedingen mogelijk niet duidelijk.
Als u een bloeding krijgt die niet spontaan verdwijnt of als u symptomen van overmatige bloeding ervaart (uitzonderlijke zwakte, vermoeid gevoel, bleke huid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare zwelling), raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten u zorgvuldig te laten controleren of uw behandeling te wijzigen.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een ernstige allergische reactie krijgt die ademhalingsmoeilijkheden of duizeligheid veroorzaakt.
Bijwerkingen worden hieronder vermeld, gegroepeerd op hoe vaak ze voorkomen.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
- Vermindering van de hoeveelheid hemoglobine in het bloed (de stof in rode bloedcellen)
- Abnormale leverfunctietestresultaten
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
- Bloeding die kan optreden vanuit de neus, maag of darmen, penis/vagina of urinewegen (inclusief bloed in de urine waardoor deze roze of rood wordt), van aambeien, in het rectum, onder de huid, in een gewricht, van een wond of daarna, na een operatie
- Vorming van hematoom of hematoom dat optreedt na een "operatie"
- Aanwezigheid van bloed in de ontlasting, gedetecteerd door laboratoriumonderzoek
- Vermindering van het aantal rode bloedcellen in het bloed
- Vermindering van het aandeel rode bloedcellen in het bloed
- Allergische reactie
- hij kokhalsde
- Diarree met slecht gevormde of vloeibare ontlasting
- Niet lekker voelen
- Exsudatie van een kleine hoeveelheid vloeistof uit de incisie gemaakt voor chirurgische doeleinden
- Wondafscheiding (vochtuitscheiding uit de operatiewond)
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers):
- Bloeden
- Bloeding die in de hersenen kan optreden, van een "chirurgische incisie, injectieplaats of katheterinbrengplaats in een ader
- Met bloed bevlekte afscheiding van de inbrengplaats van de katheter in een ader
- Slijm van bloed of met bloed bevlekt sputum
- Vermindering van het aantal bloedplaatjes in het bloed
- Vermindering van het aantal rode bloedcellen in het bloed na een "operatie"
- Ernstige allergische reactie die ademhalingsmoeilijkheden of duizeligheid veroorzaakt
- Ernstige allergische reactie die zwelling van het gezicht of de keel veroorzaakt
- Merkbare huiduitslag met donkerrode, gezwollen, jeukende bultjes veroorzaakt door een allergische reactie
- Plotselinge verandering van de huid die van kleur en uiterlijk verandert
- jeuk
- Gastro-intestinale zweer (inclusief zweer van de slokdarm)
- Ontsteking van de slokdarm en maag
- Reflux van maagsappen in de slokdarm
- Pijn in de buik of maag
- Indigestie
- Moeite met slikken
- Vloeistof uit een wond
- Vloeistof uit een wond na een operatie
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
- Moeite met ademhalen of piepende ademhaling
Behandeling van bloedstolsels in de aderen van de benen en longen, inclusief het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de aderen van de benen en/of longen
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
- Bloeding die kan optreden vanuit de neus, maag of darmen, rectum, penis/vagina of urinewegen (inclusief bloed in de urine waardoor deze roze of rood wordt) of onder de huid
- Indigestie
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
- Bloeden
- Bloeding die kan optreden in een gewricht door een wond
- Bloedingen die kunnen optreden door aambeien
- Vermindering van het aantal rode bloedcellen in het bloed
- Hematoomvorming
- Slijm van bloed of met bloed bevlekt sputum
- Allergische reactie
- Plotselinge verandering van de huid die van kleur en uiterlijk verandert
- jeuk
- Gastro-intestinale zweer
- Ontsteking van de slokdarm en maag
- Reflux van maagsappen in de slokdarm
- Niet lekker voelen
- hij kokhalsde
- Pijn in de buik of maag
- Diarree met slecht gevormde of vloeibare ontlasting
- Moeite met slikken
- Abnormale leverfunctietestresultaten
- Verhoogde leverenzymen
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers):
- Bloeding die kan optreden vanaf een "chirurgische incisie of injectieplaats of katheterinbrengplaats in een ader of uit de hersenen
- Vermindering van het aantal bloedplaatjes in het bloed
- Ernstige allergische reactie die ademhalingsmoeilijkheden of duizeligheid veroorzaakt
- Ernstige allergische reactie die zwelling van het gezicht of de keel veroorzaakt
- Merkbare huiduitslag met donkerrode, gezwollen, jeukende bultjes veroorzaakt door een allergische reactie
- Moeite met slikken
- Vermindering van het aantal rode bloedcellen in het bloed
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
- Moeite met ademhalen of piepende ademhaling
- Vermindering van de hoeveelheid hemoglobine in het bloed (de stof in rode bloedcellen)
- Vermindering van het aantal rode bloedcellen in het bloed
- Geelverkleuring van de huid of het oogwit, veroorzaakt door lever- of bloedproblemen
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor alle bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem.meer informatie over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Preventie van verstopping van bloedvaten in de hersenen of de rest van het lichaam als gevolg van de vorming van bloedstolsels die zich ontwikkelen als gevolg van een veranderde hartslag: In een klinische studie was het aantal hartaanvallen hoger met Pradaxa dan met warfarine. De totale incidentie was laag.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos, blister of fles na EXP. De uiterste houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Blaren: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Fles: Na opening moet het geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt. Houd de fles goed gesloten. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gooi geneesmiddelen niet in het afvalwater of bij het huisvuil Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt Dit helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat bevat Pradaxa?
- De werkzame stof is dabigatran, dat wordt toegediend in de vorm van dabigatran etexilaat als dabigatran etexilaatmesylaat, in een dosering van 110 mg.
- De andere stoffen in dit middel zijn wijnsteenzuur, Arabische gom, hypromellose, dimethicon 350, talk en hydroxypropylcellulose.
- Het omhulsel van de capsule bevat carrageen, kaliumchloride, titaandioxide, indigokarmijn, zonnegeel (E110), hypromellose en gezuiverd water.
- Zwarte drukinkt bevat schellak, N-butylalcohol, isopropylalcohol, industriële gedenatureerde ethanol, zwart ijzeroxide, gezuiverd water en propyleenglycol.
Beschrijving van hoe Pradaxa eruit ziet en de inhoud van de verpakking
Pradaxa is een harde capsule.
Pradaxa 110 mg harde capsules hebben een ondoorzichtige lichtblauwe dop en een ondoorzichtige crèmekleurige romp. Het Boehringer Ingelheim-logo is gedrukt op de dop en de code "R110" op de romp van de capsule.
Pradaxa 110 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 10x1, 30x1, 60x1 harde capsules, in een multiverpakking met 3 verpakkingen van 60x1 harde capsules (180 harde capsules) of in een multiverpakking met 2 verpakkingen van 50x1 harde capsules (100 harde capsules) in blisterverpakkingen. van aluminium deelbaar door eenheidsdosis.
Pradaxa 110 mg harde capsules zijn ook verkrijgbaar in verpakkingen met 60x1 harde capsules in witte geperforeerde aluminium blisterverpakkingen voor eenheidsdoses.
Pradaxa 110 mg harde capsules zijn ook verkrijgbaar in polypropyleen (plastic) flessen met 60 harde capsules.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PRADAXA 75 MG HARDE CAPSULES
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 75 mg dabigatran etexilaat (als mesylaat).
Hulpstoffen met bekende effecten:
Elke harde capsule bevat 2 mcg zonnegeel (E110).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Capsules met ondoorzichtige lichtblauwe dop en maat 2 ondoorzichtige crèmekleurige romp gevuld met gelige korrels. Het Boehringer Ingelheim-logo is op het hoofd gedrukt, "R75" op het lichaam.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Primaire preventie van trombo-embolische episodes bij volwassen patiënten die een electieve totale heup- of knievervangende operatie ondergaan.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie
Patiënten die een electieve knievervangende operatie ondergaan
De aanbevolen dosis Pradaxa is 220 mg eenmaal per dag, ingenomen als 2 capsules van 110 mg. De behandeling moet binnen 1-4 uur na voltooiing van de operatie oraal beginnen met één capsule van 110 mg en vanaf de volgende dag worden voortgezet met 2 capsules eenmaal daags gedurende in totaal 10 dagen.
Patiënten die een electieve heupvervangende operatie ondergaan
De aanbevolen dosis Pradaxa is 220 mg eenmaal per dag, ingenomen als 2 capsules van 110 mg. De behandeling moet binnen 1-4 uur na voltooiing van de operatie oraal beginnen met een capsule van 110 mg en vanaf de volgende dag worden voortgezet met 2 capsules eenmaal daags gedurende in totaal 28-35 dagen.
Voor de volgende groepen is de aanbevolen dagelijkse dosis Pradaxa 150 mg eenmaal per dag, ingenomen als 2 capsules van 75 mg.
De behandeling moet binnen 1-4 uur na voltooiing van de operatie oraal beginnen met één capsule van 75 mg en vanaf de volgende dag worden voortgezet met 2 capsules eenmaal daags gedurende in totaal 10 dagen (knievervangende operatie) of 28 dagen. chirurgie):
• Patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring, CrCL 30-50 ml/min [zie Nierfunctiestoornis (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)]
• Patiënten die gelijktijdig verapamil, amiodaron, kinidine krijgen [zie Gelijktijdig gebruik van Pradaxa met zwakke tot matige P-glycoproteïne (P-gp)-remmers, zoals amiodaron, kinidine of verapamil (primaire preventie van veneuze trombo-embolie bij orthopedische chirurgie)]
• Patiënten van 75 jaar en ouder [zie Oudere patiënten (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)]
Voor beide interventies moet de start van de behandeling worden uitgesteld als de hemostase niet normaal is. Als de behandeling niet op de dag van de operatie wordt gestart, moet deze worden gestart met eenmaal daags 2 capsules.
Beoordeling van de nierfunctie (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie):
Bij alle patiënten:
• De nierfunctie moet worden beoordeeld door de creatinineklaring (CrCL) te berekenen voordat de behandeling met Pradaxa wordt gestart om patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (dwz CrCL) uit te sluiten.
• De nierfunctie moet ook worden geëvalueerd wanneer een verminderde nierfunctie wordt vermoed tijdens de behandeling (bijv. hypovolemie, dehydratie en in het geval van gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen).
De methode die werd gebruikt om de nierfunctie (CrCL in ml/min) te schatten tijdens de klinische ontwikkeling van Pradaxa was die van Cockgroft-Gault. De formule is als volgt:
• Voor creatinine uitgedrukt in mcmol/l:
• Voor creatinine uitgedrukt in mg/dl:
Deze methode wordt aanbevolen voor het evalueren van de CrCL van patiënten voor en tijdens de behandeling met Pradaxa.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)
Behandeling met Pradaxa bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CrCLr
De klinische ervaring bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (CrCL 30-50 ml/min) is beperkt. Deze patiënten moeten met voorzichtigheid worden behandeld. De aanbevolen dosis is 150 mg eenmaal daags in de vorm van 2 capsules van 75 mg (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik van Pradaxa met zwakke tot matige P-glycoproteïne (P-gp)-remmers, zoals amiodaron, kinidine of verapamil (primaire preventie van veneuze trombo-embolie bij orthopedische chirurgie)
De dosis Pradaxa moet worden verlaagd tot 150 mg, eenmaal daags ingenomen als twee capsules van 75 mg, bij patiënten die gelijktijdig dabigatran etexilaat en amiodaron, kinidine of verapamil krijgen (zie rubrieken 4.4 en 4.5). In dit geval moeten Pradaxa en deze geneesmiddelen samen worden ingenomen.
Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis die gelijktijdig worden behandeld met dabigatran etexilaat en verapamil, moet een dosisverlaging van Pradaxa tot 75 mg per dag worden overwogen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Ouderen (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)
De klinische ervaring bij oudere patiënten (> 75 jaar) is beperkt. Deze patiënten moeten met voorzichtigheid worden behandeld. De aanbevolen dosis is 150 mg eenmaal daags in de vorm van twee capsules van 75 mg (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Aangezien nierinsufficiëntie vaak voorkomt bij ouderen (leeftijd> 75 jaar), moet de nierfunctie worden beoordeeld door de CrCL te berekenen voordat de behandeling met Pradaxa wordt gestart om patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (d.w.z.
Leverfunctiestoornis (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)
Patiënten met leverenzymen die hoger waren dan tweemaal de bovengrens van normaal (ULN) werden uitgesloten van klinische onderzoeken naar de preventie van VTE na electieve totale heup- of knievervangende chirurgie.. Er is geen ervaring met de behandeling van deze subpopulatie van patiënten, en daarom het gebruik van Pradaxa wordt niet aanbevolen bij deze populatie (zie rubrieken 4.4 en 5.2) Het is gecontra-indiceerd in geval van leverinsufficiëntie of leverziekte die enige invloed kan hebben op de overleving (zie rubriek 4.3).
Gewicht (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)
Klinische ervaring met de aanbevolen dosis bij patiënten die 110 kg wegen is zeer beperkt Op basis van klinische en kinetische gegevens is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2), maar nauwgezette klinische controle wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geslacht (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)
Op basis van beschikbare klinische en kinetische gegevens is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).
Switching (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)
Van behandeling met Pradaxa naar parenteraal antistollingsmiddel
Het wordt aanbevolen om 24 uur na de laatste dosis te wachten voordat u overschakelt van Pradaxa op een parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Van parenterale anticoagulantia naar Pradaxa
Stop met parenterale anticoagulantia en start dabigatran etexilaat 0-2 uur vóór de geplande volgende dosis van de oorspronkelijke therapie of bij stopzetting in geval van continue behandeling (bijv. intraveneuze ongefractioneerde heparine (ENF)) (zie rubriek 4.5).
Pediatrische patiënten (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)
Er is geen relevante toepassing van Pradaxa bij pediatrische patiënten voor de indicatie: primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij patiënten die een electieve totale heupvervangende operatie of een electieve totale knievervangende operatie ondergaan.
Gemiste dosis (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)
Het wordt aanbevolen om de resterende dagelijkse doses dabigatran etexilaat op hetzelfde tijdstip van de volgende dag voort te zetten.
Verdubbel geen doses om een vergeten dosis in te halen.
Wijze van toediening (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)
Pradaxa kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Pradaxa moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een glas water om het vrijkomen van de maag te vergemakkelijken.
Patiënten dienen te worden geïnstrueerd de capsules niet te openen, aangezien dit kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen (zie rubrieken 5.2 en 6.6).
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
• Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CrCL
• Klinisch significante actieve bloeding
• Verwondingen of aandoeningen, indien beschouwd als een significante risicofactor voor ernstige bloedingen. Deze kunnen bestaan uit huidige of recente gastro-intestinale ulcera, hoog risico op bloedende neoplasmata, recent hersen- of ruggenmergletsel, recente hersen-, ruggengraat- of oogchirurgie, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices, arterioveneuze misvormingen, vasculaire aneurysma's of grote intraspinale of intracerebrale vasculaire afwijkingen
• Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia zoals ongefractioneerde heparine (ENF), heparine met laag molecuulgewicht (enoxaparine, dalteparine enz.), heparinederivaten (fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), gemaakt behalve specifieke omstandigheden van verandering van antistollingstherapie (zie rubriek 4.2) of wanneer ENF wordt toegediend in de doses die nodig zijn om een centraal veneuze of arteriële katheteroctrooi te behouden (zie rubriek 4.5)
• Leverfunctiestoornis of leverziekte die enige invloed kan hebben op de overleving
• Gelijktijdige behandeling met systemisch ketoconazol, ciclosporine, itraconazol en dronedaron (zie rubriek 4.5)
• Hartklepprothesen die behandeling met anticoagulantia vereisen (zie rubriek 5.1).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
leverfunctiestoornis
Patiënten met verhoogde leverenzymen boven tweemaal de bovengrens van normaal werden uitgesloten van gecontroleerde klinische onderzoeken ter evaluatie van de preventie van VTE na electieve totale heup- of knievervangende chirurgie.Er is geen behandelingservaring bij deze subpopulatie van patiënten en daarom is het gebruik van Pradaxa niet toegestaan. aanbevolen in deze populatie.
Bloedingsrisico
Dabigatran etexilaat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen en in situaties waarbij gelijktijdig gebruik wordt gemaakt van stoffen die de hemostase veranderen door de bloedplaatjesaggregatie te remmen Bloedingen kunnen optreden op elke lichaamsplaats tijdens de behandeling met dabigatran etexilaat Een onverklaarbare daling van hemoglobine en / of hematocriet of bloeddruk zou moeten leiden tot een zoektocht naar de bloedingsplaats.
Factoren zoals verminderde nierfunctie (30-50 ml/min CrCL), leeftijd ≥ 75 jaar, lage plasmaconcentraties van dabigatran in lichaamsgewicht (zie rubrieken 4.2, 4.5 en 5.2).
Gelijktijdig gebruik van ticagrelor verhoogt de blootstelling aan dabigatran en kan leiden tot farmacodynamische interacties, wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen (zie rubriek 4.5).
Het gebruik van acetylsalicylzuur (ASA), clopidogrel of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), evenals de aanwezigheid van oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale reflux verhogen het risico op gastro-intestinale bloeding. Toediening van een PPI kan worden overwogen om te voorkomen dat de gastro-intestinale bloeding.
Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of met selectieve serotonine- en noradrenalineheropnameremmers (SNRI's) (zie rubriek 4.5).
Nauwgezette klinische observatie (op zoek naar tekenen van bloeding of anemie) wordt aanbevolen tijdens de behandeling, vooral als de risicofactoren worden gecombineerd (zie rubriek 5.1).
Tabel 1 vat de factoren samen die het risico op bloedingen kunnen verhogen. Zie ook de contra-indicaties in rubriek 4.3.
Tabel 1: Factoren die het risico op bloedingen kunnen verhogen
De aanwezigheid van laesies, aandoeningen, procedures en/of behandeling met geneesmiddelen (zoals NSAID's, plaatjesaggregatieremmers, SSRI's en SNRI's, zie rubriek 4.5), die het risico op ernstige bloedingen aanzienlijk verhogen, vereist een zorgvuldige "baten-risicobeoordeling". alleen worden gegeven als het voordeel opweegt tegen het risico op bloedingen.
Voor Pradaxa is normaal gesproken geen routinematige controle van de stollingsparameters nodig. Beoordeling van het aan dabigatran gerelateerde antistollingseffect kan echter nuttig zijn om een te hoge blootstelling aan dabigatran te vermijden in aanwezigheid van bijkomende risicofactoren. De INR-test is niet betrouwbaar bij patiënten die met Pradaxa worden behandeld en er is een fout-positieve INR-verhoging gemeld. Daarom mag de INR-test niet worden uitgevoerd Verdunde plasmatrombinetijd (dTT), ecarinetijd (ECT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) kan nuttige informatie opleveren, maar tests zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd (zie rubriek 5.1).
Tabel 2 toont de cut-offs op het daltijdstip van stollingstesten die in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd risico op bloedingen (zie rubriek 5.1).
Tabel 2: Drempelwaarden op het daltijdstip van stollingstesten die gepaard kunnen gaan met een verhoogd risico op bloedingen
Patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen, moeten stoppen met het gebruik van Pradaxa (zie rubriek 4.3).
De gegevens bij gewichtspatiënten
Als er ernstige bloedingen optreden, moet de behandeling worden stopgezet en moet de bron van de bloeding worden onderzocht (zie rubriek 4.9).
Geneesmiddelen die het risico op bloedingen kunnen verhogen, mogen niet gelijktijdig of met voorzichtigheid worden toegediend met Pradaxa (zie rubriek 4.5).
Gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische beroerte
Het gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische beroerte kan worden overwogen als de patiënt een dTT, ECT of aPTT heeft die lager is dan de bovengrens van normaal, volgens het lokale referentiebereik.
Interacties met P-gp-inductoren
Bij gelijktijdige toediening van P-gp-inductoren (zoals rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine of fenytoïne) kan een verlaging van de plasmaconcentraties van dabigatran worden verwacht en moet daarom worden vermeden (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Chirurgie en interventies
Patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken en die een operatie of invasieve procedures ondergaan, lopen een verhoogd risico op bloedingen. Daarom kunnen chirurgische ingrepen de tijdelijke stopzetting van de behandeling vereisen.
Voorzichtigheid en controle van de antistollingsactiviteit wordt aanbevolen wanneer de behandeling tijdelijk wordt onderbroken vanwege een operatie. De klaring van dabigatran bij patiënten met nierinsufficiëntie kan langer duren (zie rubriek 5.2). Dit moet voorafgaand aan elke procedure worden geëvalueerd. In dergelijke gevallen een stollingstest (zie rubrieken 4.4 en 5.1) kan helpen bepalen of de hemostase nog steeds verstoord is.
Pre-operatieve fase
Tabel 3 geeft een overzicht van de ontwenningsregels voorafgaand aan invasieve of chirurgische procedures.
Tabel 3: Ontwenningsregels voor invasieve of chirurgische ingrepen
Als dringende actie vereist is, moet dabigatran etexilaat tijdelijk worden gestaakt. De operatie/interventie dient, indien mogelijk, uitgesteld te worden tot tenminste 12 uur na de laatste ingenomen dosis. Als de operatie niet kan worden uitgesteld, kan er een verhoogd risico op bloedingen zijn.Dit bloedingsrisico moet worden afgewogen tegen de urgentie van de operatie.
Spinale anesthesie / epidurale anesthesie / lumbaalpunctie
Procedures zoals spinale anesthesie vereisen normale hemostatische functies.
Het risico op ruggengraat of epiduraal hematoom kan verhoogd zijn in geval van traumatische of herhaalde punctie en bij langdurig gebruik van epidurale katheters.Na verwijdering van een katheter moet een interval van ten minste 2 uur verstrijken voordat de eerste dosis dabigatran etexilaat wordt toegediend. Deze patiënten vereisen frequente observatie van neurologische tekenen en symptomen van spinaal of epiduraal hematoom.
Postoperatieve fase
De toediening van dabigatran etexilaat moet zo snel mogelijk na de invasieve procedure of operatie worden hervat, op voorwaarde dat is vastgesteld dat de klinische situatie adequate hemostase mogelijk maakt.
Patiënten met een hoog risico op bloedingen of patiënten met een risico op overmatige blootstelling, in het bijzonder patiënten met een matige nierfunctiestoornis (CrCL 30-50 ml/min), dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Patiënten met een hoog risico op mortaliteit als gevolg van chirurgie en met intrinsieke risicofactoren voor trombo-embolische voorvallen
Er zijn beperkte werkzaamheids- en veiligheidsgegevens beschikbaar voor dabigatran bij deze patiënten en daarom dient deze met voorzichtigheid te worden behandeld.
Heupfractuuroperatie
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Pradaxa bij patiënten die een heupfractuuroperatie ondergaan. Daarom wordt behandeling niet aanbevolen.
kleurstoffen
Pradaxa harde capsules bevatten zonnegele kleurstof (E110) die allergische reacties kan veroorzaken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Anticoagulantia en plaatjesaggregatieremmers
Er is geen of beperkte ervaring met de volgende behandelingen die het risico op bloedingen kunnen verhogen bij gelijktijdig gebruik met Pradaxa: anticoagulantia zoals ongefractioneerde heparine (ENF), laagmoleculaire heparine (LMWH) en heparinederivaten (fondaparinux, desirudine), trombolytische geneesmiddelen producten en vitamine K-antagonisten, rivaroxaban of andere orale anticoagulantia (zie rubriek 4.3) en trombocytenaggregatieremmers zoals GPIIb/IIIa-receptorantagonisten, ticlopidine, prasugrel, ticagrelor, dextran en sulfinpyrazon (zie rubriek 4.4).
ENF kan worden toegediend in doses die nodig zijn om een centraal veneuze of arteriële katheter patent te behouden (zie rubriek 4.3).
Clopidogrel: In een fase I-onderzoek bij gezonde, jonge mannelijke vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat en clopidogrel niet in een verdere verlenging van de capillaire bloedingstijd vergeleken met clopidogrel alleen. Bovendien bleven de "AUC?, Ss en Cmax, ss en stollingsmaten voor het effect van dabigatran of de remming van de bloedplaatjesaggregatie als maat voor het effect van clopidogrel" in wezen onveranderd bij vergelijking van de gecombineerde behandeling en de respectieve monobehandelingen: Met een oplaaddosis van 300 mg of 600 mg clopidogrel werden de AUC, ss en Cmax van dabigatran met ongeveer 30-40% verhoogd (zie rubriek 4.4).
ASA: Het effect van gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat en ASA op het risico op bloedingen is onderzocht bij patiënten met atriumfibrilleren in een fase II-onderzoek waarin gerandomiseerde gelijktijdige toediening van ASA werd toegepast.Op basis van een analyse van ASA logistische regressie, gelijktijdige toediening van ASA en dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags kan het risico op elk type bloeding verhogen van 12% tot 18% en 24% met respectievelijk 81 mg en 325 mg ASA (zie rubriek 4.4).
NSAID's: NSAID's toegediend als kortwerkende analgetica in de perioperatieve periode bleken niet geassocieerd te zijn met een verhoogd risico op bloedingen in combinatie met dabigatran etexilaat Chronisch gebruik van NSAID's verhoogde het risico op bloeding met ongeveer 50% met beide dabigatran etexilaat en warfarine. Daarom wordt, vanwege het risico op bloedingen, vooral bij NSAID's met een eliminatiehalfwaardetijd > 12 uur, nauwlettende observatie op tekenen van bloeding aanbevolen (zie rubriek 4.4).
LMWH: Het gelijktijdige gebruik van LMWH's zoals enoxaparine en dabigatran etexilaat is niet specifiek geëvalueerd.Na overschakeling van een 3-daagse behandeling met enoxaparine 40 mg eenmaal daags toegediend via de sc-route, 24 uur na de laatste toediening van het LMWH. dosis enoxaparine was de blootstelling aan dabigatran iets lager dan na toediening van alleen dabigatran etexilaat (enkele dosis van 220 mg) Er werd een grotere anti-FXa/FIIa-activiteit waargenomen na toediening van dabigatran etexilaat voorafgegaan door voorbehandeling met enoxaparine versus behandeling met dabigatran etexilaat alleen. Dit wordt verondersteld te wijten te zijn aan een stimulerend effect van de behandeling met enoxaparine en wordt als niet klinisch relevant beschouwd. De resultaten van andere dabigatran-gerelateerde antistollingsactiviteitstests werden niet significant gewijzigd door voorbehandeling met enoxaparine.
Interacties gerelateerd aan het metabolische profiel van dabigatran etexilaat en dabigatran
Dabigatran etexilaat en dabigatran worden niet gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem en hebben geen effect. in vitro op menselijke cytochroom P450-enzymen. Daarom worden geen interacties met verwante geneesmiddelen en dabigatran verwacht.
Transporter interacties
Remmers van P-gp
Dabigatran-etexilaat is een substraat van de effluxtransporter P-gp Gelijktijdige toediening met P-gp-remmers (zoals amiodaron, verapamil, kinidine, ketoconazol, dronedarone, claritromycine en ticagrelor) zal waarschijnlijk leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van dabigatran.
Tenzij specifiek anders voorgeschreven, is nauwgezette klinische controle (op zoek naar tekenen van bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met sterke P-gp-remmers. Een stollingstest helpt bij het identificeren van patiënten met een verhoogd risico op bloedingen als gevolg van "verhoogde blootstelling aan dabigatran (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
De volgende krachtige P-gp-remmers zijn gecontra-indiceerd: systemisch toegediend ketoconazol, ciclosporine, itraconazol en dronedarone (zie rubriek 4.3) Gelijktijdige behandeling met tacrolimus wordt niet aanbevolen P-gp-remmers van zwakke Matige geneesmiddelen (bijv. amiodaron, posaconazol, kinidine, verapamil en ticagrelor) moeten met voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Ketoconazol: Ketoconazol na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg verhoogde de totale AUC0-∞ en Cmax van dabigatran met respectievelijk 138% en 135% en respectievelijk 153% en 149% na meervoudige orale doses van 400 mg ketoconazol eenmaal dagelijks. Tijd tot piek, terminale halfwaardetijd en gemiddelde verblijftijd werden niet veranderd door ketoconazol (zie rubriek 4.4) Gelijktijdig gebruik met systemisch ketoconazol is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Dronedarone: Wanneer dabigatran etexilaat en dronedarone gelijktijdig werden toegediend, stegen de totale waarden van dabigatran AUC0-∞ en Cmax respectievelijk ongeveer 2,4- en 2,3-voudig (+ 136% en 125%), na meerdere doses van 400. tweemaal daags mg dronedarone en respectievelijk ongeveer 2,1-voudig en 1,9-voudig (+ 114% en 87%), na een enkelvoudige dosis van 400 mg De terminale halfwaardetijd en renale klaring van dabigatran werden niet beïnvloed door dronedarone. doses dronedarone werden 2 uur na dabigatran etexilaat toegediend, de verhogingen van de AUC0-∞ van dabigatran waren respectievelijk 1,3-voudig en 1,6-voudig. Gelijktijdige behandeling met dronedarone is gecontra-indiceerd.
Amiodaron: Wanneer Pradaxa gelijktijdig werd toegediend met een enkelvoudige orale dosis van 600 mg amiodaron, waren de hoeveelheid en snelheid van absorptie van amiodaron en zijn actieve metaboliet DEA in wezen onveranderd. De AUC en Cmax van dabigatran stegen met respectievelijk ongeveer 60% en 50% Het interactiemechanisme is niet volledig opgehelderd. Gezien de lange halfwaardetijd van amiodaron, kan de mogelijke geneesmiddelinteractie nog weken aanhouden na stopzetting van amiodaron (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Bij patiënten die worden behandeld voor de preventie van VTE na een heup- of knievervangende operatie, moet de dosis Pradaxa worden verlaagd tot 150 mg eenmaal daags als 2 x 75 mg capsules bij gelijktijdige behandeling met dabigatran etexilaat en amiodaron (zie rubriek 4.2). Nauwgezette klinische controle wordt aanbevolen wanneer dabigatran etexilaat wordt gecombineerd met amiodaron, vooral wanneer bloedingen optreden en met extra voorzichtigheid bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis.
Kinidine: Kinidine werd toegediend in doses van 200 mg om de 2 uur tot een totale dosis van 1.000 mg. Dabigatran etexilaat werd tweemaal daags toegediend gedurende 3 opeenvolgende dagen, op de derde dag met of zonder kinidine. De AUC, ss en Cmax, ss van dabigatran werden gemiddeld met respectievelijk 53% en 56% verhoogd bij gelijktijdige toediening van kinidine (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Bij patiënten die worden behandeld voor de preventie van VTE na een heup- of knievervangende operatie, dient de dosis Pradaxa te worden verlaagd tot 150 mg eenmaal daags als 2 x 75 mg capsules indien gelijktijdig behandeld met dabigatran etexilaat en kinidine (zie rubriek 4.2). Nauwgezette klinische controle wordt aanbevolen wanneer dabigatran etexilaat wordt gecombineerd met kinidine, met name wanneer bloedingen optreden en met extra voorzichtigheid bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Verapamil: Wanneer dabigatran etexilaat (150 mg) gelijktijdig werd toegediend met oraal verapamil, namen de Cmax en AUC van dabigatran toe, maar de omvang van deze verandering varieerde met het tijdstip van toediening en de verapamilformulering (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
De maximale toename van de blootstelling aan dabigatran werd waargenomen bij de eerste dosis van een formulering van verapamil met onmiddellijke afgifte, toegediend één uur voorafgaand aan de inname van dabigatran etexilaat (toename in Cmax met ongeveer 180% en in AUC met ongeveer 150%). Het effect werd progressief verminderd bij toediening van een formulering met verlengde afgifte (verhoging van de Cmax met ongeveer 90% en de AUC met ongeveer 70%) of bij toediening van meerdere doses verapamil (verhoging van de Cmax met ongeveer 60% en verhoging van de AUC van ongeveer 50%).
Daarom is zorgvuldige klinische monitoring (op zoek naar tekenen van bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met verapamil. Bij patiënten met een normale nierfunctie na een heup- of knievervangende operatie die gelijktijdig worden behandeld met dabigatran etexilaat en verapamil, dient de dosis Pradaxa te worden verlaagd tot 150 mg, ingenomen als 2 x 75 mg capsules eenmaal daags. Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis, gelijktijdig behandeld met dabigatran etexilaat en verapamil, dient een dosisverlaging van Pradaxa tot 75 mg per dag te worden overwogen (zie rubrieken 4.2 en 4.4.) Nauwgezette klinische controle wordt aanbevolen wanneer dabigatran etexilaat wordt gecombineerd met verapamil, vooral wanneer bloeding optreedt en met extra voorzichtigheid in het geval van patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis.
Er werd geen significante interactie waargenomen wanneer verapamil werd toegediend 2 uur na inname van dabigatran etexilaat (ongeveer 10% toename van Cmax en ongeveer 20% toename van AUC).Dit wordt verklaard door volledige absorptie van dabigatran na 2 uur (zie rubriek 4.4).
Claritromycine: Wanneer claritromycine (500 mg tweemaal daags) werd toegediend in combinatie met dabigatran etexilaat bij gezonde vrijwilligers, werd een toename van de AUC van ongeveer 19% en de Cmax van ongeveer 15% waargenomen zonder effect op de klinische veiligheid. dabigatran, kan een klinisch significante interactie niet worden uitgesloten in combinatie met claritromycine. Daarom moet zorgvuldig worden gecontroleerd wanneer dabigatran etexilaat wordt gecombineerd met claritromycine en vooral bij bloedingen, vooral bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis.
Ticagrelor: Wanneer een enkelvoudige dosis van 75 mg dabigatran etexilaat gelijktijdig werd toegediend met een startdosis van 180 mg ticagrelor, stegen de AUC en Cmax van dabigatran met respectievelijk 1,73 en 1,95 keer (+73 % en 95%). mg ticagrelor tweemaal daags is de toename van de blootstelling aan dabigatran 1,56 en 1,46 maal (+ 56% en 46%) voor respectievelijk AUC en Cmax.
Gelijktijdige toediening van een aanvangsdosis van 180 mg ticagrelor en 110 mg dabigatran etexilaat (in steady state) verhoogde de AUC?, Ss en Cmax, ss van dabigatran met respectievelijk 1,49- en 1,65-voudig (+ 49% en 65 %), vergeleken met de toediening van dabigatran etexilaat alleen. Wanneer een initiële dosis van 180 mg ticagrelor werd toegediend 2 uur na toediening van 110 mg dabigatran etexilaat (steady state), werd de toename van de AUC?, Ss en Cmax, ss van dabigatran verminderd tot respectievelijk 1,27 keer en 1,23 keer (+ 27% en 23% vergeleken met de toediening van alleen dabigatran etexilaat. Deze gespreide toediening wordt aanbevolen om ticagrelor te starten met een initiële dosis.
Gelijktijdige toediening van 90 mg ticagrelor BID (onderhoudsdosis) met 110 mg dabigatran etexilaat verhoogde de aangepaste AUC?, Ss en Cmax, ss van dabigatran met respectievelijk 1,26- en 1,29-voudig in vergelijking met toediening van dabigatran etexilaat alleen.
De volgende krachtige P-gp-remmers zijn niet klinisch onderzocht, maar zijn gebaseerd op de gegevens in: vitro een effect vergelijkbaar met dat van ketoconazol wordt verwacht:
Itraconazol en ciclosporine, die gecontra-indiceerd zijn (zie rubriek 4.3).
In vitro is aangetoond dat tacrolimus een remmend effect op P-gp heeft dat vergelijkbaar is met dat waargenomen voor itraconazol en ciclosporine. Dabigatran etexilaat is niet klinisch onderzocht in combinatie met tacrolimus. De beperkte klinische gegevens die beschikbaar zijn met een ander P-gp-substraat (everolimus) suggereren echter dat de remming van P-gp met tacrolimus zwakker is dan die waargenomen met krachtige P-gp-remmers Op basis van deze gegevens wordt gelijktijdige behandeling met tacrolimus niet aanbevolen .
Posaconazol remt ook gedeeltelijk P-gp, maar is niet klinisch onderzocht. Gelijktijdige toediening van Pradaxa en posaconazol dient met voorzichtigheid te gebeuren.
Inductoren van P-gp
Gelijktijdige toediening van een P-gp-inductor (zoals rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine of fenytoïne) kan de dabigatranconcentraties verlagen en moet worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Rifampicine: Voorafgaande toediening van de inductor rifampicine in een dosis van 600 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen verminderde de totale dabigatranpiek en de totale blootstelling met respectievelijk 65,5% en 67%. Het inducerende effect was verminderd, resulterend in een blootstelling aan dabigatran die dicht bij de referentiewaarde lag binnen de zevende dag na stopzetting van de behandeling met rifampicine. Na nog eens 7 dagen werd geen toename van de biologische beschikbaarheid waargenomen.
Andere geneesmiddelen die P-gp . beïnvloeden
Proteaseremmers zoals ritonavir en zijn combinaties met andere proteaseremmers beïnvloeden P-gp (zowel als remmers als als inductoren). Omdat ze niet zijn onderzocht, worden ze niet aanbevolen voor gelijktijdige behandeling met Pradaxa.
Substraat van P-gp
Digoxine: In een onderzoek onder 24 gezonde patiënten, toen Pradaxa gelijktijdig met digoxine werd toegediend, werden noch veranderingen in digoxine, noch significante klinische veranderingen in blootstelling aan dabigatran waargenomen.
Gelijktijdig gebruik van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of met selectieve serotonine- en noradrenalineheropnameremmers (SNRI's)
SSRI's en SNRI's verhoogden het risico op bloedingen in alle behandelingsgroepen van de RE-LY-studie.
maag pH
Pantoprazol: Wanneer Pradaxa werd gegeven in combinatie met pantoprazol, werd een afname van ongeveer 30% van het gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van dabigatran waargenomen. Pantoprazol en andere protonpompremmers (PPI's) werden waargenomen, toegediend met Pradaxa in klinische onderzoeken en gelijktijdige behandeling met PPI leek de werkzaamheid van Pradaxa niet te verminderen.
Ranitidine: Toediening van ranitidine met Pradaxa heeft geen klinisch relevant effect op de absorptie van dabigatran.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd / Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten voorkomen dat ze zwanger worden tijdens de behandeling met dabigatran etexilaat.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar over het gebruik van dabigatran etexilaat bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is niet bekend.
Pradaxa mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij dit duidelijk nodig is.
Voedertijd
Er zijn geen klinische gegevens over de effecten van dabigatran op zuigelingen die borstvoeding krijgen.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling met Pradaxa.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar bij mensen.
In dierstudies werd een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen in de vorm van verminderde implantatie en verhoogd pre-implantatieverlies bij een dosis van 70 mg/kg (blootstelling aan plasma 5 maal die van patiënten). Er werden geen andere effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. Er werd geen invloed op de mannelijke vruchtbaarheid gevonden. Bij maternaal toxische doses (blootstelling aan plasma die 5 tot 10 keer hoger was dan die van patiënten) werd bij ratten en konijnen een verminderd foetaal lichaamsgewicht en embryo-foetale levensvatbaarheid met verhoogde foetale veranderingen waargenomen. In pre- en postnatale onderzoeken werd een verhoogde foetale mortaliteit waargenomen bij doses die toxisch waren voor de moeders (een dosis die overeenkomt met een 4 maal hogere plasmablootstelling dan bij patiënten).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Pradaxa heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In totaal werden 10.795 patiënten behandeld in 6 actief gecontroleerde VTE-preventiestudies met ten minste één sterkte van het onderzoeksgeneesmiddel. Hiervan werden 6.684 patiënten behandeld met 150 mg of 220 mg Pradaxa per dag.
De meest gemelde bijwerkingen zijn bloedingen die optraden bij in totaal ongeveer 14% van de patiënten; de frequentie van ernstige bloedingen (inclusief wondbloedingen) is minder dan 2%.
Hoewel het zelden voorkomt in klinische onderzoeken, kunnen ernstige of ernstige bloedingen optreden die, ongeacht de locatie, invaliderend, levensbedreigend of zelfs de dood kunnen zijn.
Overzichtstabel met bijwerkingen
Tabel 4 toont bijwerkingen gesorteerd op systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100,
Tabel 4: Bijwerkingen
Bloeden
Tabel 5 vermeldt het aantal (%) patiënten dat nadelige bloedingsreacties ondervond tijdens de behandelingsperiode voor VTE-preventie in de twee belangrijkste klinische onderzoeken, volgens dosis.
Tabel 5: Aantal (%) patiënten met ongunstige bloedingsreacties
De definities van bijwerkingen van ernstige bloedingen in de RE-NOVATE- en RE-MODEL-onderzoeken waren als volgt:
• dodelijke bloeding
• klinisch manifeste bloeding geassocieerd met een hemoglobinedaling van ≥ 20 g/l (overeenkomend met 1,24 mmol/l), beide hoger dan verwacht
• klinisch manifeste bloeding die groter is dan verwacht en transfusie van ≥ 2 eenheden erytrocyten of volbloed meer dan verwacht vereist
• symptomatische retroperitoneale, intracraniële, intraoculaire of intraspinale bloeding
• bloeding die stopzetting van de behandeling vereiste
• bloeding waarvoor een nieuwe operatie nodig was.
Objectief testen was vereist voor retroperitoneale bloeding (echografie of computertomografie (CT)) en intraspinale bloeding (CT of magnetische resonantie beeldvorming).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue monitoring van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosering
Hogere doses dabigatran etexilaat dan aanbevolen stellen de patiënt bloot aan een verhoogd risico op bloedingen.
Als overdosering wordt vermoed, kunnen stollingstesten helpen bij het bepalen van het risico op bloedingen (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Kwantitatief gekalibreerde dTT-test of herhaalde dTT-metingen maken het mogelijk te voorspellen wanneer bepaalde niveaus van dabigatran zullen worden bereikt (zie rubriek 5.1), zelfs als andere maatregelen zijn genomen, bijv. dialyse.
Overmatige antistollingsactiviteit kan het staken van de behandeling met Pradaxa vereisen. Er is geen specifiek antidotum voor dabigatran. In het geval van bloedingscomplicaties dient de behandeling te worden gestaakt en de oorzaak van de bloeding te worden onderzocht Aangezien dabigatran voornamelijk door de nieren wordt uitgescheiden, dient adequate diurese te worden gehandhaafd. Passende ondersteunende behandeling, zoals chirurgische hemostase en herstel van het bloedvolume, moet naar goeddunken van de arts worden uitgevoerd.
Concentraten van het geactiveerde protrombinecomplex (bijv. FEIBA) of recombinante factor VIIa of concentraten van stollingsfactoren II, IX en X kunnen worden overwogen. Er is enig experimenteel bewijs dat de rol van deze geneesmiddelen ondersteunt bij het tegengaan van het antistollingseffect van dabigatran, maar gegevens over hun bruikbaarheid in de klinische setting en ook over het mogelijke risico op rebound-trombo-embolie zijn zeer beperkt. Stollingstests kunnen onbetrouwbaar worden na toediening van de medicijnen die het antistollingseffect contrasteren. Voorzichtigheid is geboden bij het interpreteren van de resultaten van deze tests. Toediening van trombocytenconcentraten moet ook worden overwogen als trombocytopenie optreedt of als langwerkende trombocytenaggregatieremmers zijn gebruikt. Alle symptomatische behandelingen moeten worden toegediend in overeenstemming met het oordeel van de arts.
Afhankelijk van de lokale beschikbaarheid moet bij ernstige bloedingen de wenselijkheid worden overwogen om een stollingsdeskundige te raadplegen.
Omdat de eiwitbinding laag is, kan dabigatran worden gedialyseerd; de klinische ervaring die het nut van deze benadering in klinische onderzoeken aantoont, is beperkt (zie rubriek 5.2).
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotica, directe trombineremmers.
ATC-code: B01AE07.
Werkingsmechanisme
Dabigatran etexilaat is een kleine moleculaire prodrug die geen enkele farmacologische activiteit uitoefent. Na orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel geabsorbeerd en omgezet in dabigatran door esterase-gekatalyseerde hydrolyse in plasma en lever. Dabigatran is een krachtige directe, competitieve, reversibele trombineremmer en is de belangrijkste werkzame stof die in plasma wordt aangetroffen.
Aangezien trombine (serineprotease) de omzetting van fibrinogeen in fibrine in de stollingscascade mogelijk maakt, voorkomt de remming ervan de vorming van trombus. Dabigatran remt vrij trombine, fibrinegebonden trombine en trombine-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.
Farmacodynamische effecten
Studies uitgevoerd op dieren in vivo En ex vivo toonde de antitrombotische werkzaamheid en antistollingsactiviteit van dabigatran na intraveneuze toediening en van dabigatran etexilaat na orale toediening in verschillende diermodellen van trombose.
Er is een duidelijke correlatie tussen de plasmaconcentratie van dabigatran en de omvang van het antistollingseffect, gebaseerd op gegevens uit fase II-onderzoeken. Dabigatran verlengt de trombinetijd (TT), ECT en aPTT.
De door trombinetijd (dTT) gekalibreerde test voor dabigatran op verdund plasma geeft een schatting van de plasmaconcentratie van dabigatran die kan worden vergeleken met de verwachte plasmaconcentraties van dabigatran.
ECT kan een directe maatstaf zijn voor de activiteit van directe trombineremmers.
De aPTT-test wordt veel gebruikt en geeft bij benadering een indicatie van de intensiteit van het antistollingseffect bereikt met dabigatran. De aPTT-test wordt echter gekenmerkt door een beperkte gevoeligheid en is niet geïndiceerd voor de exacte kwantificering van het antistollingseffect, vooral bij hoge plasmaconcentraties door dabigatran. Verhoogde aPTT-waarden moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
In het algemeen kan worden gesteld dat deze metingen van de antistollingsactiviteit de dabigatranspiegels weerspiegelen en een leidraad kunnen zijn voor het beoordelen van het risico op bloedingen, d.w.z. overschrijding van de 90e percentiellimiet van dabigatranspiegels op daltijd of gemeten aPTT op daltijd worden geacht geassocieerd te zijn met met een verhoogd risico op bloedingen.
Bij steady state (na 3 dagen) was het geometrische gemiddelde van de plasmaconcentratie van dabigatran op piektijd, gemeten ongeveer 2 uur na toediening van 220 mg dabigatran etexilaat, 70,8 ng/ml, met een bereik van 35, 2-162 ng/ml ( 25e -75e percentiel).
Het geometrische gemiddelde van de dabigatranconcentratie op het daltijdstip, gemeten aan het einde van de doseringsperiode (d.w.z. 24 uur na een dosis van 220 mg dabigatran), was gemiddeld 22,0 ng/ml, met een bereik van 13,0-35,7 ng/ml ( 25e-75e percentiel).
Bij patiënten die voor de preventie van VTE na een heup- of knievervangende operatie werden behandeld met 220 mg dabigatran etexilaat eenmaal daags,
• het 90e percentiel van de plasmaconcentraties van dabigatran, gemeten op het daltijdstip (20-28 uur na de vorige dosis), was 67 ng/ml (zie rubrieken 4.4 en 4.9),
• het 90e percentiel van aPTT op het daltijdstip (20-28 uur na de vorige dosis) was 51 seconden, of 1,3 keer de bovengrens van normaal.
ECT werd niet gemeten bij patiënten die werden behandeld voor de preventie van VTE na een heup- of knievervangende operatie met 220 mg dabigatran etexilaat eenmaal daags.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Etnische afkomst
Er werden geen relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke, Afro-Amerikaanse, Spaanse, Japanse of Chinese patiënten.
Klinische onderzoeken naar profylaxe van veneuze trombo-embolie (VTE) na een grote gewrichtsvervangende operatie
In 2 grote, gerandomiseerde, dubbelblinde, dosisbevestigende onderzoeken met parallelle groepen werden patiënten die voor een grote orthopedische operatie waren ingepland (één voor knievervangende chirurgie en één voor heupvervangende chirurgie) behandeld met Pradaxa 75 mg of 110 mg binnen 1- 4 uur na de operatie en daarom met 150 of 220 mg per dag, waarbij de hemostase normaal is beoordeeld of met 40 mg enoxaparine de dag voor de operatie en dus dagelijks.
In de RE-MODEL studie (knieprothese) was de behandelingsduur 6-10 dagen en in de RE-NOVATE studie (heupprothese) 28-35 dagen In totaal werden er 2.076 (heupprothese) behandeld. en 3.494 (heupprothese) patiënten.
De combinatie van alle episodes van VTE (waaronder PE, proximale en distale DVT, zowel symptomatisch als asymptomatisch gedetecteerd met routinevenografie) en mortaliteit door alle oorzaken waren de primaire eindpunten van beide onderzoeken.
De combinatie van alle belangrijke episodes van VTE (waaronder PE, zowel symptomatische als asymptomatische proximale DVT gedetecteerd met routinevenografie) en VTE-gerelateerde mortaliteit was een secundair eindpunt dat van groter klinisch belang werd geacht.
De resultaten van beide onderzoeken toonden aan dat het antitrombotische effect van Pradaxa 220 mg en 150 mg statistisch niet inferieur was aan dat van enoxaparine op totale VTE en mortaliteit door alle oorzaken. De geschatte incidentie van ernstige episodes van VTE is VTE-gerelateerde mortaliteit voor de De dosis van 150 mg was iets slechter dan voor enoxaparine (tabel 6.) Er werden betere resultaten gezien met de dosis van 220 mg, waarbij de geschatte incidentie van ernstige VTE-episodes iets beter was dan met enoxaparine (tabel 6).
Klinische onderzoeken werden uitgevoerd bij een patiëntenpopulatie met een gemiddelde leeftijd van > 65 jaar.
In de klinische fase 3-onderzoeken werden geen verschillen in werkzaamheid en veiligheid gevonden tussen mannen en vrouwen.
Van de patiëntenpopulatie die deelnam aan de RE-MODEL- en RE-NOVATE-onderzoeken (5.539 behandelde patiënten), leed 51% aan gelijktijdige hypertensie, 9% aan gelijktijdige diabetes, 9% aan coronaire hartziekte en 20% had een voorgeschiedenis van veneuze insufficiëntie . Van geen van deze aandoeningen is aangetoond dat ze interfereren met de effecten van dabigatran op de preventie van VTE of de frequentie van bloedingen.
Gegevens voor het belangrijkste VTE- en VTE-gerelateerde mortaliteitseindpunt waren homogeen met betrekking tot het primaire werkzaamheidseindpunt en worden weergegeven in Tabel 6.
Eindpuntgegevens voor totale VTE en mortaliteit door alle oorzaken worden weergegeven in Tabel 7.
Gegevens voor de eindpunten van bloedingen die als ernstig worden beoordeeld, staan vermeld in tabel 8 hieronder.
Tabel 6: Analyse van ernstige VTE en VTE-gerelateerde mortaliteit tijdens de behandelingsperiode in de onderzoeken RE-MODEL en RE-NOVATE orthopedische chirurgie
Tabel 7: Analyse van de totale VTE en mortaliteit door alle oorzaken tijdens de behandelingsperiode van de onderzoeken RE-NOVATE en RE-MODEL orthopedische chirurgie
Tabel 8: Episodes van ernstige bloedingen (ESM) na behandeling in de individuele RE-MODEL- en RE-NOVATE-onderzoeken
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Pradaxa in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de preventie van trombo-embolische episodes bij de goedgekeurde indicatie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische studies ter preventie van trombo-embolie bij patiënten met hartklepprothesen
Een fase II-onderzoek evalueerde dabigatran-etexilaat en warfarine bij in totaal 252 patiënten die deels recente mechanische klepchirurgie ondergingen (d.w.z. ingeschreven tijdens ziekenhuisopname) en deels mechanische hartklepchirurgie gedurende meer dan drie maanden. Er werden meer trombo-embolische voorvallen (voornamelijk beroerte en symptomatische/asymptomatische kleptrombose) en meer bloedingen waargenomen met dabigatran etexilaat dan met warfarine. Bij patiënten onmiddellijk postoperatief manifesteerden ernstige bloedingen zich voornamelijk als hemorragische pericardiale effusies, vooral bij patiënten die kort (dwz op dag 3) na de operatie van een hartklepprothese met dabigatran etexilaat begonnen (zie paragraaf 4.3).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel en volledig omgezet in dabigatran, de actieve vorm in plasma. Splitsing van de prodrug dabigatran etexilaat door esterase-gekatalyseerde hydrolyse tot de werkzame stof dabigatran is de belangrijkste metabolische reactie. De absolute biologische beschikbaarheid van dabigatran na orale toediening van Pradaxa is ongeveer 6,5%.
Na orale toediening van Pradaxa aan gezonde vrijwilligers, wordt het farmacokinetische profiel van dabigatran in plasma gekenmerkt door een snelle stijging van de plasmaconcentraties, waarbij de Cmax 0,5 - 2,0 uur na toediening wordt bereikt.
Absorptie
Een onderzoek naar de postoperatieve absorptie van dabigatran-etexilaat, 1-3 uur na de operatie, toonde een relatief langzame absorptie aan vergeleken met die bij gezonde vrijwilligers, wat een plasmaconcentratie-tijdprofiel aantoont zonder hoge piekplasmaconcentraties. Piekplasmaconcentraties worden 6 uur na toediening in een postoperatieve periode bereikt als gevolg van factoren zoals anesthesie, intestinale parese en chirurgische effecten, ongeacht de orale formulering van het geneesmiddel. In een verdere studie werd aangetoond dat langzame en vertraagde absorptie gewoonlijk alleen optreedt op de dag van de operatie.In de dagen na de absorptie van dabigatran is snel met piekplasmaconcentraties die 2 uur na toediening van het geneesmiddel worden bereikt.
Voedsel verandert de biologische beschikbaarheid van dabigatran etexilaat niet, maar vertraagt de tijd om de piekplasmaconcentratie met 2 uur te bereiken.
Wanneer de korrels worden ingenomen zonder de (hydroxypropylmethylcellulose) HPMC-capsule, kan de orale biologische beschikbaarheid met 75% toenemen in vergelijking met de referentieformulering met de capsule. Daarom moet de integriteit van HPMC-capsules tijdens klinisch gebruik altijd worden behouden om een onbedoelde toename van de biologische beschikbaarheid van dabigatran etexilaat te voorkomen. Patiënten moeten daarom worden geadviseerd de capsules niet te openen en de inhoud niet alleen in te nemen (bijv. op voedsel gestrooid of in een drankje gegoten) (zie rubriek 4.2).
Verdeling
Er werd een lage concentratie onafhankelijke binding (34-35%) van dabigatran aan humane plasma-eiwitten waargenomen. Het distributievolume van dabigatran van 60-70 l overschrijdt het volume van de totale lichaamsvloeistoffen, wat wijst op een matige weefseldistributie van dabigatran.
Cmax en oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve waren dosisproportioneel Plasmaconcentraties van dabigatran vertoonden een bi-exponentiële afname met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 11 uur bij gezonde, oudere proefpersonen. Na meerdere doses werd een "terminale halfwaardetijd van ongeveer 12 - 14 uur" waargenomen. De halfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis. De halfwaardetijd is verlengd als de nierfunctie is aangetast, zoals weergegeven in tabel 9.
Biotransformatie
Metabolisme en uitscheiding van dabigatran werden bestudeerd na toediening van een enkelvoudige intraveneuze dosis radioactief dabigatran aan gezonde mannelijke proefpersonen. Na een intraveneuze dosis werd de van dabigatran afgeleide radioactiviteit voornamelijk in de urine geëlimineerd (85%). De fecale excretie werd geschat op 6% van de toegediende dosis De totale terugwinning van radioactiviteit varieerde van 88 tot 94% van de toegediende dosis binnen 168 uur na toediening.
Dabigatran is onderhevig aan conjugatie met de vorming van farmacologisch actieve acylglucuroniden. Er zijn vier positionele isomeren 1-O, 2-O, 3-O, 4-O van de acylglucuroniden die elk naar schatting minder dan 10% van de totale hoeveelheid dabigatran in plasma uitmaken. Sporen van andere metabolieten zijn alleen detecteerbaar met zeer gevoelige analytische methoden. Dabigatran wordt hoofdzakelijk onveranderd via de urine uitgescheiden met een snelheid van ongeveer 100 ml/min, overeenkomend met de glomerulaire filtratiesnelheid.
Speciale populaties
Nierfalen
In fase I-onderzoeken is de blootstelling (AUC) aan dabigatran na orale toediening van Pradaxa ongeveer 2,7 keer hoger bij vrijwilligers met een matige nierfunctiestoornis (CrCL tussen 30 en 50 ml/min) dan bij degenen zonder nierfunctiestoornis.
Bij een klein aantal vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (CrCL 10 - 30 ml/min) was de blootstelling aan dabigatran (AUC) ongeveer 6 keer hoger en de halfwaardetijd ongeveer 2 keer langer dan die waargenomen in een populatie zonder nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Tabel 9: Halfwaardetijd van totaal dabigatran bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met een verminderde nierfunctie.
De klaring van dabigatran door hemodialyse werd onderzocht bij 7 patiënten met chronisch nierfalen in het eindstadium (ESRD) zonder atriumfibrilleren. Dialyse werd uitgevoerd met een dialysaatstroomsnelheid van 700 ml/min, gedurende vier uur en met een bloedstroomsnelheid van zowel 200 ml/min als 350-390 ml/min. Dit resulteerde in een verwijdering van respectievelijk 50% tot 60% van de dabigatranconcentraties. De hoeveelheid stof die door dialyse wordt verwijderd, is evenredig met de bloedstroomsnelheid tot 300 ml/min. De antistollingsactiviteit van dabigatran nam af met afnemende plasmaconcentraties en de farmacokinetische/farmacodynamische relatie veranderde niet door de procedure.
Oudere patiënten
Specifieke farmacokinetische fase I-onderzoeken uitgevoerd bij oudere proefpersonen toonden een toename van 40 tot 60% in AUC en meer dan 25% in Cmax in vergelijking met jonge proefpersonen.
Het effect van leeftijd op de blootstelling aan dabigatran werd bevestigd in het RE-LY-onderzoek met een hogere dalconcentratie van ongeveer 31% bij proefpersonen 75 jaar en met een lagere dalconcentratie van ongeveer 22% bij proefpersonen in de leeftijd
leverfunctiestoornis
Er werd geen verandering in de blootstelling aan dabigatran gevonden bij 12 proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child Pugh B) vergeleken met 12 controlepersonen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Lichaamsgewicht
Dabigatranconcentraties op de daltijd waren ongeveer 20% lager bij patiënten met een lichaamsgewicht > 100 kg in vergelijking met patiënten met een lichaamsgewicht tussen 50 en 100 kg. De meeste patiënten (80,8%) hadden een lichaamsgewicht van ≥ 50 kg en
Type
De blootstelling aan werkzame stof in primaire VTE-preventiestudies was ongeveer 40% tot 50% hoger bij vrouwelijke patiënten en er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
etnische achtergrond
Er werden geen relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanken, Afro-Amerikanen, Hispanics, Japanners of Chinezen met betrekking tot de farmacokinetiek en farmacodynamiek van dabigatran.
Farmacokinetische interacties
De pro-drug dabigatran etexilaat is een substraat van de efflux transporter P-gp, maar niet dabigatran. Daarom gelijktijdig gebruik met remmers van de P-gp transporter (amiodaron, verapamil, claritromycine, kinidine, dronedarone, ticagrelor en ketoconazol). en met inductoren (rifampicine) (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.5).
De interactiestudies in vitro vertoonden geen remming of inductie van de belangrijkste cytochroom P450-iso-enzymen.Dit werd bevestigd door in vivo studies uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, waarbij geen interactie werd aangetoond tussen deze behandeling en de volgende werkzame stoffen: atorvastatine (CYP3A4), digoxine (interactie met de transporter P-gp) en diclofenac (CYP2C9).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gegevens uit niet-klinische onderzoeken duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
De effecten die werden waargenomen in toxiciteitsonderzoeken bij herhaalde dosering waren te wijten aan het versterkte farmacodynamische effect van dabigatran.
Een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid in de vorm van verminderde implantatie en verhoogd pre-implantatieverlies werd waargenomen bij doses van 70 mg/kg (5 maal het plasmablootstellingsniveau bij patiënten). Bij maternaal toxische doses (5 tot 10 maal het plasmablootstellingsniveau bij patiënten) werd bij ratten en konijnen een afname van het lichaamsgewicht en de levensvatbaarheid van de foetus waargenomen met een toename van foetale veranderingen. In een pre- en postnataal onderzoek werd een toename van de foetale mortaliteit waargenomen bij maternale toxische doses (dosis die overeenkomt met een plasmablootstellingsniveau dat 4 keer hoger is dan die waargenomen bij patiënten).
In levenslange toxiciteitsstudies bij ratten en muizen was er geen bewijs van een tumorverwekkend potentieel van dabigatran tot een maximale dosis van 200 mg/kg.
Dabigatran, het actieve molecuul van dabigatran-etexilaatmesylaat, is persistent in het milieu.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Capsule inhoud
• Wijnsteenzuur
• Arabische gom
• Hypromellose
• Dimethicon 350
• Talk
• Hydroxypropylcellulose
Capsule
• Carrageen
• Kaliumchloride
• Titaandioxide
• Indigokarmijn (E132)
• Zonnegeel (E110)
• Hypromellose
Zwarte inkt om af te drukken
• Schellak
• Zwart ijzeroxide (E172)
• Kaliumhydroxide
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
Blister en fles: 3 jaar.
Zodra de fles is geopend, moet het geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
blisterverpakking
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Fles
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.Houd de fles goed gesloten.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Verpakkingen met 10 x 1, 30 x 1 of 60 x 1 harde capsules in geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen. Daarnaast verpakkingen met 6 witte aluminium blisterstrips, deelbaar per eenheidsdosis (60 x 1). De blister bestaat uit een bovenlaag van aluminium gecoat met polyvinylchloride-polyvinylacetaatcopolymeren (PVCAC-acrylaten) in contact met het product en een onderlaag van aluminium gecoat met polyvinylchloride (PVC) in contact met het product.
Polypropyleen fles met schroefdop met 60 harde capsules.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Bij gebruik van Pradaxa verpakt in blisterverpakkingen, moeten de volgende instructies in acht worden genomen:
• De harde capsule moet uit de blister worden verwijderd door de aluminiumfolie aan de achterkant op te tillen.
• De harde capsule mag niet door de blister worden geduwd.
• De aluminiumfolie van de blisterverpakking mag alleen worden opgelicht als een harde capsule nodig is.
Bij gebruik van de in flessen verpakte capsules moeten de volgende instructies in acht worden genomen:
• De fles wordt geopend door de dop in te drukken en te draaien.
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/08/442/001
038451011
EU / 1/08/442/002
038451023
EU / 1/08/442/003
038451035
EU / 1/08/442/004
038451047
EU / 1/08/442/017
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 18 maart 2008
Datum van de meest recente verlenging: 17 januari 2013
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
18 december 2014
-perch-e-quando-si-misura.jpg)
