Actieve ingrediënten: Linaclotide
Constella 290 microgram harde capsules
Indicaties Waarom wordt Constella gebruikt? Waar is het voor?
Constella bevat de werkzame stof linaclotide. Het wordt gebruikt voor de behandeling van symptomen van matig tot ernstig prikkelbaredarmsyndroom (vaak eenvoudig "PDS" genoemd) met constipatie bij volwassen patiënten.
IBS is een veel voorkomende darmaandoening.De belangrijkste symptomen van IBS met constipatie zijn:
- buikpijn of buikpijn,
- opgeblazen gevoel,
- onregelmatige ontlasting met harde, kleine of balachtige ontlasting.
Deze symptomen kunnen van persoon tot persoon verschillen.
Hoe Constella werkt
Constella werkt lokaal in uw darmen en helpt pijn en zwelling te verlichten en de normale darmwerking te herstellen. Het wordt niet door het lichaam opgenomen, maar bindt zich aan de guanylaatcyclase C-receptor op het oppervlak van de darm. Door zich aan deze receptor te binden, blokkeert het het gevoel van pijn en laat het de vloeistof vanuit het lichaam de darm binnendringen, waardoor de ontlasting zachter wordt en de stoelgang toeneemt.
Contra-indicaties Wanneer Constella niet mag worden gebruikt
Gebruik Constella niet
- Als u allergisch bent voor linaclotide of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- Als u of uw arts weet dat u een maag- of darmblokkade heeft.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Constella inneemt
Uw arts heeft u dit geneesmiddel voorgeschreven nadat hij andere aandoeningen heeft uitgesloten, met name darmaandoeningen en nadat is geconcludeerd dat u PDS met constipatie heeft.Aangezien deze andere aandoeningen dezelfde symptomen kunnen hebben als PDS, is het belangrijk dat u onmiddellijk contact opneemt met de arts voor eventuele veranderingen of onregelmatigheden in symptomen.
Als u ernstige of langdurige diarree heeft (vaak vloeibare ontlasting gedurende 7 dagen of langer), stop dan met het gebruik van Constella en neem contact op met uw arts Zorg ervoor dat u voldoende vocht inneemt om het verlies van vocht en elektrolyten zoals kalium als gevolg van diarree te compenseren.
Wees extra voorzichtig als u ouder bent dan 65 jaar, aangezien u een verhoogd risico heeft op het ontwikkelen van diarree.
Wees ook extra voorzichtig als u ernstige of langdurige diarree krijgt en een bijkomende medische aandoening heeft, zoals hypertensie, eerdere hart- en vaatziekten (bijv. eerdere hartaanvallen) of diabetes.
Neem contact op met uw arts als u een darmontsteking heeft, zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa, aangezien Constella bij deze patiënten niet wordt aanbevolen.
Kinderen en adolescenten
Niet toedienen aan kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van Constella bij deze leeftijdsgroep niet zijn vastgesteld.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Constella veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
- Sommige geneesmiddelen werken niet effectief bij ernstige of langdurige diarree, zoals:
- Orale anticonceptiva: in geval van ernstige diarree kan de werkzaamheid van orale anticonceptiva verminderd zijn en wordt het gebruik van een andere anticonceptiemethode aanbevolen. Lees de bijsluiter van het orale anticonceptivum dat u gebruikt
Geneesmiddelen die een nauwkeurige en nauwkeurige dosering vereisen, zoals levothyroxine (een hormoon om een verminderde werking van de schildklier te behandelen)
- Sommige geneesmiddelen kunnen het risico op diarree verhogen wanneer ze samen met Constella worden ingenomen, zoals:
- Geneesmiddelen voor de behandeling van maagzweren of overmatige zuurproductie in de maag, protonpompremmers genoemd
- Geneesmiddelen om pijn en ontsteking te behandelen, NSAID's genaamd
- Laxeermiddelen
Constella met voedsel
Constella produceert vaker stoelgang en diarree (lossere ontlasting) bij inname met voedsel dan bij inname op een lege maag
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van Constella bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u zwanger bent, vermoedt of van plan bent zwanger te worden, tenzij uw arts u dat zegt.
Gebruik Constella niet als u borstvoeding geeft, tenzij uw arts u dat zegt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Constella heeft geen invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Constella te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is eenmaal daags één capsule. De capsule moet ten minste 30 minuten voor een maaltijd worden ingenomen.
Overdosering Wat te doen als u te veel Constella heeft ingenomen
Wat u moet doen als u meer van Constella heeft ingenomen dan u zou mogen
Het meest waarschijnlijke effect als u meer van Constella heeft ingenomen dan u zou mogen, is diarree.Neem contact op met uw arts of apotheker als u meer geneesmiddel heeft ingenomen dan u zou mogen.
Bent u vergeten Constella in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem uw volgende dosis op het geplande tijdstip en ga verder zoals gewoonlijk.
Als u stopt met het innemen van Constella
Alvorens met de behandeling te stoppen, verdient het de voorkeur dit met uw arts te bespreken. De Constella-behandeling kan echter op elk moment veilig worden stopgezet.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Constella
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
- diarree
Diarree is over het algemeen van korte duur; als u echter ernstige of langdurige diarree krijgt (vaak vloeibare ontlasting gedurende 7 dagen of langer) en u zich duizelig, licht in het hoofd of flauwvalt, stop dan met Constella en neem contact op met uw arts.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
- buikpijn of buikpijn
- opgeblazen gevoel
- lucht
- gastro-intestinale griep (virale gastro-enteritis)
- duizelig voelen
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
- gebrek aan controle over de ontlasting (fecale incontinentie)
- urgentie om te poepen
- zich licht in het hoofd voelen bij snel opstaan
- uitdroging
- verlaagd kaliumgehalte in het bloed
- verminderde eetlust
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
- vermindering van bicarbonaat in het bloed
Bijwerkingen van onbekende frequentie
- uitslag
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en de fles na "EXP". De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Zodra de fles is geopend, moeten de capsules binnen 18 weken worden gebruikt.
Niet bewaren boven 30ºC. Houd de fles goed gesloten om hem tegen vocht te beschermen.
Waarschuwing: De fles bevat een of meer verzegelde containers met silicagel om de capsules droog te houden. Bewaar deze containers in de fles. Neem ze niet in.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u tekenen van bederf op de fles opmerkt of als u een verandering in het uiterlijk van de capsules opmerkt.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat Constella
- Het actieve ingrediënt is linaclotide. Elke capsule bevat 290 microgram linaclotide.
- De andere ingrediënten zijn:
Inhoud van de capsule: microkristallijne cellulose, hypromellose, calciumchloridedihydraat en leucine.
Omhulsel van de capsule: rood ijzeroxide (E172), titaniumdioxide (E171), geel titaniumoxide (E172) en gelatine.
Capsule-inkt: schellak, propyleenglycol, geconcentreerde ammoniakoplossing, kaliumhydroxide, titaniumdioxide (E171) en zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Constella er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Constella-capsules zijn witte tot oranjewitte ondoorzichtige harde capsules, met grijze inkt gemarkeerd "290".
Ze zijn verpakt in een witte fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) met een verzegelde verzegeling en een kindveilige dop, samen met een of meer containers met droogmiddel die silicagel bevatten.
Elke fles bevat 10, 28, 60 of 90 capsules. Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om naar de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te gaan. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CONSTELLA 290 mcg HARDE CAPSULES
▼ Geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring. Dit zal de snelle identificatie van nieuwe veiligheidsinformatie mogelijk maken. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor informatie over het melden van bijwerkingen.
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 290 mcg linaclotide.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Witte tot witoranje ondoorzichtige capsule (18 mm x 6,35 mm) gemarkeerd met "290" met grijze inkt.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Constella is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van matig tot ernstig prikkelbaredarmsyndroom met constipatie (PDS-C) bij volwassenen.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering is één capsule (290 mcg) eenmaal per dag.
Artsen dienen periodiek de noodzaak van voortzetting van de behandeling te beoordelen. De werkzaamheid van linaclotide is vastgesteld in dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met een duur van maximaal 6 maanden.Als patiënten na 4 weken behandeling geen verbetering van hun symptomen ervaren, moet de patiënt opnieuw worden bezocht en moet het voordeel worden heroverwogen. de risico's van voortzetting van de behandeling.
Speciale populaties
Patiënten met nier- of leverinsufficiëntie
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten
Voor oudere patiënten, hoewel er geen dosisaanpassingen nodig zijn, moet de behandeling zorgvuldig worden gecontroleerd en periodiek opnieuw worden beoordeeld (zie rubriek 4.4).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van linaclotide bij kinderen van 0 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Constella mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik. De capsule moet ten minste 30 minuten voor een maaltijd worden ingenomen (zie rubriek 4.5).
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor linaclotide of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met bekende of vermoede mechanische gastro-intestinale obstructie.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Constella mag alleen worden gebruikt als organische omstandigheden zijn uitgesloten en als de diagnose matig tot ernstig PDS-C is gesteld (zie rubriek 5.1).
Patiënten dienen zich bewust te zijn van het mogelijke optreden van diarree tijdens de behandeling. Ze moeten ook worden geadviseerd om hun arts te informeren in geval van ernstige of langdurige diarree (zie rubriek 4.8).
Als langdurige diarree optreedt (bijv. langer dan een week) of ernstige diarree optreedt, moet tijdelijke stopzetting van de behandeling met linaclotide worden overwogen totdat de diarree-episode is verdwenen en moet medische hulp worden ingeroepen.Bij patiënten die vatbaar zijn voor vocht- of elektrolytenstoornissen ( bijv. ouderen, patiënten met CV ziekte, diabetes, hypertensie), en overweeg elektrolytencontrole.
Linaclotide is niet onderzocht bij patiënten met chronische ontstekingsaandoeningen van het darmkanaal, zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa; daarom wordt het gebruik van Constella bij deze patiënten niet aanbevolen.
Oudere patiënten
Er zijn beperkte gegevens over oudere patiënten (zie rubriek 5.1). Vanwege het verhoogde risico op diarree dat is waargenomen in klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8), moet speciale aandacht worden besteed aan deze patiënten en moet de baten-risicoverhouding zorgvuldig en periodiek worden geëvalueerd.
Pediatrische populatie
Constella mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten omdat het niet is onderzocht bij deze populatie. Aangezien bekend is dat de GC-C-receptor op zeer jonge leeftijd tot overexpressie wordt gebracht, kunnen kinderen jonger dan 2 jaar bijzonder gevoelig zijn voor de effecten van linaclotide.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd. Linaclotide is zelden detecteerbaar in plasma na toediening van de aanbevolen klinische doses en onderzoeken in vitro aangetoond dat linaclotide noch een substraat, noch een remmer/inductor van het cytochroom P450-enzymsysteem is en geen interactie heeft met een aantal veel voorkomende efflux- en opnametransporteiwitten (zie rubriek 5.2).
Een klinische voedselinteractiestudie bij gezonde proefpersonen toonde aan dat linaclotide in therapeutische doses niet detecteerbaar was in plasma, zowel in gevoede als in nuchtere toestand. Inname van Constella op een volle maag veroorzaakte frequentere stoelgang met dunne ontlasting, evenals meer gastro-intestinale bijwerkingen, vergeleken met inname in nuchtere toestand (zie rubriek 5.1). De capsule moet 30 minuten voor een maaltijd worden ingenomen (zie rubriek 4.2).
Gelijktijdige behandeling met protonpompremmers, laxeermiddelen of NSAID's kan het risico op diarree verhogen.
In geval van ernstige of langdurige diarree kan dit de absorptie van andere orale geneesmiddelen beïnvloeden.De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan verminderd zijn en het gebruik van een aanvullende anticonceptiemethode wordt aanbevolen om mogelijk falen van orale anticonceptie te voorkomen (zie bijsluiter van orale anticonceptie). contraceptivum) Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van in het darmkanaal opgenomen geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte zoals levothyroxine, aangezien hun werkzaamheid verminderd kan zijn.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van linaclotide bij zwangere vrouwen Dierstudies wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3) Uit voorzorg heeft het de voorkeur om het gebruik tijdens de zwangerschap te vermijden.
Voedertijd
Aangezien systemische blootstelling aan linaclotide minimaal is, is uitscheiding in de moedermelk onwaarschijnlijk, hoewel dit nog niet is geëvalueerd. Hoewel er bij therapeutische doses geen effecten zijn waargenomen bij pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding krijgen, wordt het gebruik tijdens de lactatie niet aanbevolen bij gebrek aan gegevens bij de mens.
Vruchtbaarheid
Dierstudies tonen aan dat er geen effect is op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Constella heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Linaclotide werd oraal toegediend aan 1166 patiënten met IBS-C in gecontroleerde klinische onderzoeken. Van deze patiënten kregen 892 linaclotide in de aanbevolen dosis van 290 microgram per dag. De totale blootstelling in het klinische ontwikkelingsplan was meer dan 1500 patiëntjaren De meest frequent gemelde bijwerking bij de behandeling met Constella was diarree, over het algemeen licht tot matig van intensiteit, optredend bij minder dan 20%. leiden tot het optreden van dehydratie, hypokaliëmie, verlaagd bicarbonaat in het bloed, duizeligheid en orthostatische hypotensie.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen (> 1%) waren buikpijn, opgezette buik en winderigheid.
Tabel met bijwerkingen
In gecontroleerde klinische onderzoeken werden bij de aanbevolen dosis van 290 microgram per dag de volgende bijwerkingen gemeld met frequenties die overeenkomen met: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100,
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Diarree is de meest voorkomende bijwerking en is verenigbaar met de farmacologische werking van het werkzame bestanddeel.In klinische onderzoeken kreeg 2% van de behandelde patiënten ernstige diarree en 5% van de patiënten stopten vanwege diarree.
De meeste gemelde gevallen van diarree waren licht (43%) tot matig (47%) van intensiteit; 2% van de behandelde patiënten had ernstige diarree. Ongeveer de helft van de diarree-episodes begon tijdens de eerste week van de behandeling.
Bij ongeveer een derde van de patiënten verdween de diarree binnen zeven dagen; bij 80 patiënten (50%) duurde de diarree echter meer dan 28 dagen (wat overeenkomt met 9,9% van alle patiënten die met linaclotide werden behandeld).
In klinische onderzoeken stopte vijf procent van de patiënten de behandeling vanwege diarree. Bij patiënten bij wie diarree leidde tot stopzetting van de behandeling, verdween deze binnen enkele dagen na stopzetting van de behandeling.
Oudere (> 65 jaar), hypertensieve en diabetespatiënten meldden vaker diarree dan de algemene IBS-C-populatie die in de klinische onderzoeken was opgenomen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue monitoring van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosering
Een overdosis kan symptomen veroorzaken die het gevolg zijn van een overmaat van de bekende farmacodynamische effecten van het geneesmiddel, voornamelijk diarree. In een onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers die een "enkele dosis van 2897 mcg (tot 10 keer de aanbevolen therapeutische dosis) kregen), was het veiligheidsprofiel bij deze proefpersonen consistent met dat van de algemene bevolking, waarbij diarree de belangrijkste bijwerking was. algemeen genoemd.
Als zich een overdosis voordoet, moet de patiënt symptomatisch worden behandeld en moeten, indien nodig, ondersteunende maatregelen worden genomen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere geneesmiddelen voor constipatie.
ATC-code: A06AX04.
Werkingsmechanisme
Linaclotide is een guanylaatcyclase C (GC-C) receptoragonist met viscerale en secretoire analgetische activiteit.
Linaclotide is een synthetisch peptide van 14 aminozuren dat structureel verwant is aan de endogene guanyline-peptidefamilie. Zowel linaclotide als zijn actieve metaboliet binden aan de GC-C-receptor op het luminale oppervlak van het darmepitheel. Door zijn werking op het GC-C-niveau is aangetoond dat linaclotide viscerale pijn vermindert en de gastro-intestinale transit verhoogt in diermodellen en de colon transit bij de mens. Activering van GC-C veroorzaakt verhoogde concentraties van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP), zowel op extracellulair als intracellulair niveau.Extracellulair cGMP vermindert de activiteit van pijnvezels, waardoor viscerale pijn in diermodellen wordt verminderd. Intracellulair cGMP induceert de afscheiding van chloride en bicarbonaat in het darmlumen, door de activering van de cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), die de toename van darmvloeistof en de versnelling van de doorvoer inhoudt.
Farmacodynamische effecten
In een kruisinteractiestudie met voedsel werd Constella 290 mcg gedurende 7 dagen toegediend in zowel nuchtere als gevoede toestand aan 18 gezonde proefpersonen. Constella innemen onmiddellijk na een zeer vet ontbijt resulteerde in frequentere stoelgang met dunne ontlasting, evenals meer gastro-intestinale bijwerkingen, in vergelijking met inname op een lege maag.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van linaclotide werd vastgesteld in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische fase III-onderzoeken bij patiënten met IBS-C In één klinisch onderzoek (onderzoek 1) werden 802 patiënten behandeld met Constella 290 mcg of placebo eenmaal daags gedurende 26 weken. In het tweede klinische onderzoek (onderzoek 2) werden 800 patiënten gedurende 12 weken behandeld en vervolgens opnieuw gerandomiseerd voor een extra behandelingsperiode van 4 weken. Tijdens de baselineperiode van 2 weken vóór de behandeling hadden patiënten een gemiddelde buikpijnscore van 5,6 (op een schaal van 0 tot 10) met 2,2% buikpijnvrije dagen, een gemiddelde opgeblazen gevoelscore van 6,6 (op een schaal van 0 tot 10) en een gemiddelde van 1,8 spontane stoelgang (SBM) / week.
De kenmerken van de patiëntenpopulatie die deelnamen aan de klinische fase III-studie waren als volgt: gemiddelde leeftijd van 43,9 jaar [in de leeftijd van 18-87 jaar met een leeftijd van 5,3% 65 jaar], 90,1% van het geslacht vrouwelijk. Alle patiënten voldeden aan de Rome II-criteria voor IBS-C en moesten een gemiddelde buikpijnscore van ≥ 3 rapporteren op een numerieke beoordelingsschaal van 0 tot 10 punten (criteria die overeenkomen met een populatie met matige tot ernstige IBS),
De co-primaire eindpunten in beide klinische onderzoeken waren het IBS-responspercentage met verlichting na 12 weken en het responspercentage voor buikpijn/malaise na 12 weken. Het IBS-responspercentage met verlichting kwam overeen met een patiënt die aanzienlijk of volledig pijnverlichting had gedurende ten minste 50 % van de behandelperiode; een reactie met buikpijn/ongemak kwam overeen met een patiënt met een verbetering van 30% of meer gedurende ten minste 50% van de behandelingsperiode.
Voor gegevens van 12 weken laat onderzoek 1 zien dat 39% van de met linaclotide behandelde patiënten versus 17% van de met placebo behandelde patiënten een respons vertoonden op de mate van verlichting voor IBS (p
Voor gegevens na 26 weken laat onderzoek 1 zien dat 37% en 54% van de met linaclotide behandelde patiënten, vergeleken met 17% en 36% van de met placebo behandelde patiënten een respons vertoonden op de mate van verlichting voor IBS (p
In beide onderzoeken werden deze verbeteringen in week 1 waargenomen en gedurende de gehele behandelingsperiode gehandhaafd. Het is niet aangetoond dat linaclotide een rebound-effect veroorzaakt wanneer de behandeling werd stopgezet na 3 maanden constante behandeling.
De andere tekenen en symptomen van IBS-C, waaronder zwelling, frequentie van volledige spontane stoelgang (CSBM), spanning, consistentie van de ontlasting, verbeterden bij met linaclotide behandelde patiënten vergeleken met met placebo behandelde patiënten (p
Effect van Constella op IBS-C-symptomen tijdens de eerste 12 weken van de behandeling in de gecombineerde klinische fase 3-werkzaamheidsonderzoeken (onderzoeken 1 en 2).
* P
CSBM: volledige spontane stoelgang
Behandeling met linaclotide leidde ook tot significante verbeteringen in ziektespecifieke gevalideerde kwaliteit van leven (PDS-QoL; p 14 punten verschil) werd bereikt bij 54% van de met linaclotide behandelde patiënten vergeleken met 39% van de behandelde patiënten met placebo.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van klinische onderzoeken met Constella in een of meer subgroepen van pediatrische patiënten met functionele constipatie. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
In het algemeen is linaclotide minimaal detecteerbaar in plasma na orale therapeutische doses en daarom kunnen standaard farmacokinetische parameters niet worden berekend.
Na enkelvoudige doses tot maximaal 966 microgram en meervoudige doses tot 290 microgram linaclotide werden geen plasmaspiegels van de moederverbinding of de actieve metaboliet (des-tyrosine) gedetecteerd. Toen op dag 8 2897 mcg werd toegediend, na een dosering van 290 mcg/dag gedurende een periode van 7 dagen, was linaclotide slechts bij 2 van de 18 proefpersonen detecteerbaar in concentraties net boven de ondergrens van kwantificering van 0 , 2 ng/ml ( concentraties varieerden van 0,212 tot 0,735 ng/ml). In de twee cruciale fase III-onderzoeken, waarin patiënten werden behandeld met 290 microgram linaclotide eenmaal daags, werd linaclotide bij slechts 2 van de 162 patiënten ongeveer 2 uur na de initiële dosis linaclotide gedetecteerd (concentraties varieerden van 0,241 ng/ml tot 0,239 ng/ ml) en bij geen van de 162 patiënten na 4 weken behandeling.De actieve metaboliet werd bij geen van de 162 patiënten gedetecteerd.
Verdeling
Aangezien linaclotide zelden detecteerbaar is in plasma na therapeutische doses, zijn er geen standaarddistributieonderzoeken uitgevoerd. De distributie van linaclotide is naar verwachting verwaarloosbaar of niet-systemisch.
Biotransformatie
Linaclotide wordt lokaal in het maagdarmkanaal gemetaboliseerd tot zijn primaire metaboliet, des-tyrosine. Zowel linaclotide als de actieve metaboliet des-tyrosine worden gereduceerd en enzymatisch geproteolyseerd in het maagdarmkanaal tot kleinere peptiden en natuurlijke aminozuren.
De potentiële remmende activiteit van linaclotide en zijn primaire actieve metaboliet MM-419447 op humane effluxtransporters BCRP, MRP2, MRP3 en MRP4 en humane opnametransporters OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 en OCTN1 werd in vitro onderzocht. De resultaten van deze studie toonden aan dat geen van de peptiden remmers zijn van de gemeenschappelijke efflux- en opnametransporters die zijn bestudeerd bij klinisch relevante concentraties.
Het effect van linaclotide en zijn metabolieten om gemeenschappelijke darmenzymen (CYP2C9 en CYP3A4) en leverenzymen (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4) te remmen of om leverenzymen te induceren (CYP1A2, 2B6 en 3A4/5 ) is in vitro onderzocht. De resultaten van deze onderzoeken toonden aan dat linaclotide en de des-tyrosinemetaboliet geen remmers of inductoren zijn van het cytochroom P450-enzymsysteem.
Eliminatie
Na een enkelvoudige dosis van 2897 mcg linaclotide op dag 8, na toediening van 290 mcg/dag gedurende 7 dagen bij 18 gezonde vrijwilligers, werd ongeveer 3-5% van de dosis teruggevonden in de feces, vrijwel allemaal in de vorm van actieve metaboliet des-tyrosine.
Leeftijd en geslacht
Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd om de invloed van leeftijd en geslacht op de klinische farmacokinetiek van linaclotide te bepalen, aangezien het zelden in plasma kan worden gedetecteerd. Het wordt niet verwacht dat het geslacht enige invloed heeft op de dosis. Zie rubrieken 4.2., 4.4 voor informatie over de leeftijd. en 4.8.
Nierfalen
Constella is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie. Linaclotide is zelden detecteerbaar in plasma, daarom wordt niet verwacht dat nierinsufficiëntie de klaring van de moederverbinding of zijn metaboliet beïnvloedt.
Leverinsufficiëntie
Constella is niet onderzocht bij patiënten met leverinsufficiëntie. Linaclotide is zelden detecteerbaar in plasma en wordt niet gemetaboliseerd door levercytochroom P450-enzymen. Daarom wordt niet verwacht dat leverfalen het metabolisme of de klaring van het oorspronkelijke geneesmiddel of zijn metaboliet beïnvloedt.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel farmacologisch onderzoek naar veiligheid, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Capsule inhoud
microkristallijne cellulose;
hypromellose;
calciumchloride dihydraat;
leucine.
Capsuleomhulsel
titaandioxide (E171);
gelei;
rood ijzeroxide (E172);
geel ijzeroxide (E172).
Capsule-inkt
Schellak;
propyleenglycol;
ammoniakoplossing, geconcentreerd;
kaliumhydroxide;
titaandioxide (E171);
zwart ijzeroxide (E172).
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
Ongeopende fles: 3 jaar.
Zodra de fles is geopend, moeten de capsules binnen 18 weken worden gebruikt.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C. Houd de fles goed gesloten om hem tegen vocht te beschermen.
De fles bevat een of meer verzegelde containers met silicagel om de capsules watervrij te houden. Bewaar de containers in de fles.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Witte fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een verzegelde verzegeling en kindveilige dop, met een of meer containers met droogmiddel die silicagel bevatten.
Verpakkingen van: 10, 28, 60 en 90 capsules. Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Ongebruikte medicijnen en afval van dit medicijn moeten worden vernietigd in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Allergan Pharmaceuticals International Ltd.,
Clonshaugh Business en Technologiepark,
Dublin D17 E400
Ierland
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/12/801/001
042491011
EU / 1/12/801/002
042491023
EU / 1/12/801/003
042491035
EU / 1/12/801/004
042491047
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 26 november 2012
