Actieve ingrediënten: Everolimus
Afinitor 2,5 mg tabletten
Afinitor 5 mg tabletten
Afinitor 10 mg tabletten
Indicaties Waarom wordt Afinitor gebruikt? Waar is het voor?
Afinitor is een geneesmiddel tegen kanker dat de werkzame stof everolimus bevat. Everolimus vermindert de bloedtoevoer naar de tumor en vertraagt de groei en verspreiding van kankercellen.
Afinitor wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met:
- Gevorderde hormoonreceptor-positieve borstkanker bij postmenopauzale vrouwen, bij wie andere behandelingen (aangeduid als "niet-steroïde aromataseremmers") de ziekte niet langer onder controle kunnen krijgen. Het wordt samen met een soort geneesmiddel gegeven. aromataseremmer, die wordt gebruikt voor hormoontherapie tegen kanker.
- gevorderde kankers die neuro-endocriene tumoren worden genoemd en die hun oorsprong vinden in de maag, darmen, longen of pancreas. Het wordt gebruikt als de tumoren onbruikbaar zijn en geen overproductie van specifieke hormonen of andere verwante natuurlijke stoffen veroorzaken.
- gevorderde nierkanker (gevorderde nierkanker) waar andere behandelingen (aangeduid als "gerichte anti-VEGF-therapieën") niet hebben geholpen om het te stoppen.
Contra-indicaties Wanneer Afinitor niet mag worden gebruikt
Afinitor wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van kanker. Volg alle instructies van de arts zorgvuldig op. Deze instructies kunnen afwijken van de algemene informatie in deze bijsluiter. Als u vragen heeft over Afinitor of waarom het aan u is voorgeschreven, neem dan contact op met uw arts.
Neem Afinitor niet in
- als u allergisch bent voor everolimus, voor soortgelijke stoffen zoals sirolimus of temsirolimus, of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
Als u denkt dat u allergisch bent, vraag dan uw arts om advies
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Afinitor inneemt
Praat met uw arts voordat u Afinitor inneemt:
- als u leverproblemen heeft of ooit een ziekte heeft gehad die uw lever kan hebben aangetast. Als dit het geval is, moet uw arts mogelijk een andere dosis Afinitor voorschrijven.
- als u diabetes heeft (hoge bloedsuikerspiegels). Afinitor kan de bloedsuikerspiegel verhogen en diabetes mellitus verergeren. Dit kan het gebruik van insuline en/of therapie met orale antidiabetica vereisen Vertel het uw arts als u overmatige dorst heeft of vaker moet plassen.
- als u een vaccin moet nemen terwijl u Afinitor gebruikt.
- als u een hoog cholesterolgehalte heeft. Afinitor kan het cholesterol- en/of andere vetgehalte in het bloed verhogen.
- als u onlangs een operatie heeft ondergaan, of als u een wond heeft die nog niet is genezen na een operatie. Afinitor kan het risico op problemen in verband met wondgenezing verhogen.
- als u een infectie heeft. De infectie moet mogelijk worden behandeld voordat met Afinitor wordt gestart.
- als u eerder hepatitis B heeft gehad, aangezien deze tijdens de behandeling met Afinitor opnieuw kan worden geactiveerd (zie rubriek 4 "Mogelijke bijwerkingen").
Afinitor kan ook:
- het immuunsysteem verzwakken. Daarom kunt u tijdens de behandeling met Afinitor worden blootgesteld aan het risico om een infectie te krijgen.
- nierfunctie aantasten. Daarom zal uw arts uw nierfunctie controleren tijdens de behandeling met Afinitor.
- kortademigheid, hoesten en koorts veroorzaken.
Vertel het uw arts als u deze symptomen krijgt.
Tijdens uw behandeling krijgt u regelmatig bloedonderzoek. Deze tests controleren de hoeveelheid bloedcellen in uw lichaam (witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes) om te zien of Afinitor een bijwerking heeft op deze cellen.U zult ook bloedonderzoeken ondergaan om uw nierfunctie (creatininespiegel) en leverfunctie (transaminasespiegels) en uw bloedsuiker- en cholesterolwaarden te controleren. Deze niveaus kunnen ook worden beïnvloed door Afinitor.
Kinderen en adolescenten
Afinitor mag niet worden gebruikt bij kinderen of adolescenten (jonger dan 18 jaar).
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Afinitor veranderen
Afinitor kan invloed hebben op de manier waarop sommige geneesmiddelen werken Als u andere geneesmiddelen gebruikt op hetzelfde moment dat u Afinitor inneemt, moet uw arts mogelijk de dosering van Afinitor of de andere geneesmiddelen aanpassen.
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
De volgende stoffen kunnen het risico op bijwerkingen van Afinitor verhogen:
- ketoconazol, itraconazol, voriconazol of fluconazol en andere antischimmelmiddelen die worden gebruikt om schimmelinfecties te behandelen.
- claritromycine, telitromycine of erytromycine, antibiotica die worden gebruikt om bacteriële infecties te behandelen.
- ritonavir en andere geneesmiddelen die worden gebruikt om een hiv/aids-infectie te behandelen.
- verapamil of diltiazem gebruikt voor de behandeling van hartaandoeningen of hoge bloeddruk.
- dronedarone, gebruikt om de hartslag te helpen reguleren.
- ciclosporine, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om te voorkomen dat het lichaam getransplanteerde organen afstoot.
- imatinib, gebruikt om de groei van abnormale cellen te stoppen.
- angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmers (zoals ramipril) die worden gebruikt om hoge bloeddruk of andere cardiovasculaire problemen te behandelen.
De volgende stoffen kunnen de werkzaamheid van Afinitor verminderen:
- rifampicine, gebruikt voor de behandeling van tuberculose (tbc).
- efavirenz of nevirapine, gebruikt om een hiv/aids-infectie te behandelen.
- Sint-janskruid (Hypericum perforatum), een kruidenproduct dat wordt gebruikt voor de behandeling van depressie en andere aandoeningen.
- dexamethason, een corticosteroïde die wordt gebruikt voor de behandeling van een breed scala aan aandoeningen, waaronder ontstekings- of immuunproblemen.
- fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital en andere anti-epileptica die worden gebruikt om aanvallen te blokkeren.
Deze geneesmiddelen dienen vermeden te worden tijdens de behandeling met Afinitor. Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt, kan uw arts u andere geneesmiddelen voorschrijven of de dosis Afinitor wijzigen.
Waarop moet u letten met eten en drinken
U moet Afinitor elke dag op hetzelfde tijdstip innemen, regelmatig met of zonder voedsel. Vermijd grapefruit en grapefruitsap tijdens de behandeling met Afinitor.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Zwangerschap
Afinitor kan een ongeboren baby schaden en wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap. Vertel het uw arts als u zwanger bent of een zwangerschap vermoedt. Uw arts zal met u bespreken of u dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap mag gebruiken.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling zeer effectieve anticonceptie gebruiken. Als u ondanks deze maatregelen vermoedt dat u zwanger bent, vraag dan uw arts om advies voordat u Afinitor opnieuw inneemt.
Voedertijd
Afinitor kan het kind schaden. U mag tijdens de behandeling geen borstvoeding geven. Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Vrouwelijke vruchtbaarheid
Onderbrekingen van de menstruatiecyclus (amenorroe) zijn waargenomen bij sommige patiënten die Afinitor gebruikten.
Afinitor kan de vrouwelijke vruchtbaarheid beïnvloeden. Vertel het uw arts als u kinderen wilt.
mannelijke vruchtbaarheid
Afinitor kan de mannelijke vruchtbaarheid beïnvloeden. Praat met uw arts als u vader wilt worden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich ongewoon moe voelt (vermoeidheid is een zeer vaak voorkomende bijwerking), wees dan extra voorzichtig bij het autorijden of het bedienen van machines.
Afinitor bevat lactose
Afinitor bevat lactose (melksuiker). Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Afinitor te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosis is 10 mg, eenmaal per dag ingenomen. Uw arts zal u vertellen hoeveel Afinitor-tabletten u moet innemen.
Als u leverproblemen heeft, kan uw arts u een lagere dosis Afinitor voorschrijven (2,5, 5 of 7,5 mg/dag).
Als bepaalde bijwerkingen optreden terwijl u Afinitor gebruikt (zie rubriek 4), kan uw arts uw dosis verlagen of de behandeling voor korte tijd of permanent stopzetten.
Neem Afinitor eenmaal per dag in, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip, regelmatig met of zonder voedsel.
Slik de tablet(ten) in hun geheel door met een glas water.Kauw niet op de tabletten en verpulver ze niet.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Afinitor in te nemen
Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neem dan gewoon uw volgende dosis zoals gepland. Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van Afinitor
Stop niet met het innemen van Afinitor tenzij uw arts u dat zegt. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Afinitor heeft ingenomen?
Als u meer van Afinitor heeft ingenomen dan u zou mogen, of als iemand anders per ongeluk uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ga naar een ziekenhuis. Een spoedbehandeling kan nodig zijn.
Bewaar de verpakking en deze bijsluiter zodat uw arts weet wat er is ingenomen.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Afinitor
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
STOP de behandeling met Afinitor en raadpleeg onmiddellijk uw arts als u een van de volgende tekenen van een allergische reactie krijgt:
- moeite met ademhalen of slikken
- zwelling van het gezicht, de lippen, de tong of de keel
- ernstige jeuk van de huid, met rode uitslag of zwelling van de huid
Ernstige bijwerkingen van Afinitor zijn onder meer:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
- Verhoogde temperatuur, koude rillingen (tekenen van infectie)
- Koorts, hoesten, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling (tekenen van longontsteking, ook bekend als longontsteking)
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
- Overmatige dorst, hoge urineproductie, verhoogde eetlust met gewichtsverlies, vermoeidheid (tekenen van diabetes)
- Bloeding (bloeding), bijvoorbeeld in de darmwand
- Ernstige afname van de urineproductie (tekenen van nierfalen)
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
- Koorts, huiduitslag, gewrichtspijn en -ontsteking, evenals vermoeidheid, verlies van eetlust, misselijkheid, geelzucht (gele verkleuring van de huid), pijn in de rechterbovenbuik, lichtgekleurde ontlasting, donkergekleurde urine (kunnen tekenen zijn van hepatitis B-reactivatie )
- Piepende ademhaling, moeite met ademhalen bij het liggen, zwelling van de voeten en benen (tekenen van hartfalen)
- Zwelling en/of pijn in een van de benen, meestal in de kuit, roodheid of warmte van de huid in het getroffen gebied (tekenen van verstopping van een bloedvat (ader) in de benen veroorzaakt door bloedstolling)
- Plotseling optreden van kortademigheid, pijn op de borst of bloed ophoesten (mogelijke tekenen van longembolie, een aandoening die optreedt wanneer een of meer slagaders in de longen verstopt raken)
- Ernstige afname van de urineproductie, zwelling van de benen, verwardheid, rugpijn (tekenen van plotseling nierfalen)
- Huiduitslag, jeuk, netelroos, moeite met ademhalen of slikken, duizeligheid (tekenen van ernstige allergische reacties, ook wel overgevoeligheid genoemd)
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
- Kortademigheid of snelle ademhaling (tekenen van acute respiratory distress syndrome)
Als u een van deze bijwerkingen ervaart, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts, aangezien dit levensbedreigend kan zijn.
Andere mogelijke bijwerkingen van Afinitor zijn onder meer:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
- Hoge bloedsuikerspiegels (hyperglykemie)
- Verlies van eetlust
- Veranderde smaakzin (dysgeusie)
- Hoofdpijn
- Bloeden uit de neus (epistaxis)
- Hoest
- Mondzweren
- Maagklachten, waaronder misselijkheid (misselijkheid) of diarree
- Uitslag
- jeuk
- Vermoeidheid of zwakte
- Vermoeidheid, kortademigheid, duizeligheid, bleke huid, tekenen van een laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede)
- Zwelling van de armen, handen, voeten, enkels of andere lichaamsdelen (verschijnselen van oedeem)
- Gewichtsverlies
- Hoge niveaus van lipiden (vetten) in het bloed (hypercholesterolemie)
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
- Spontane bloeding of blauwe plekken (tekenen van een laag aantal bloedplaatjes, ook bekend als trombocytopenie)
- Kortademigheid (dyspneu)
- Dorst, lage urineproductie, donkere urine, droge en rode huid, prikkelbaarheid (tekenen van uitdroging)
- Moeilijk slapen (slapeloosheid)
- Hoofdpijn, duizeligheid (tekenen van hoog bloedverlies, ook bekend als hypertensie)
- Koorts, keelpijn, mondzweren veroorzaakt door infecties (tekenen van laag aantal witte bloedcellen, leukopenie, lymfopenie en/of neutropenie)
- Koorts
- Ontsteking van de binnenkant van de mond, maag en darmen
- Droge mond
- Maagzuur (dyspepsie)
- Ziek voelen (braken)
- Moeite met slikken (dysfagie)
- Buikpijn
- Acne
- Huiduitslag en pijn in de handpalmen of voetzolen (hand-voetsyndroom)
- Roodheid van de huid (erytheem)
- Pijn in de gewrichten
- Pijn in de mond
- Menstruatiestoornissen zoals onregelmatige cycli
- Hoge niveaus van lipiden (vetten) in het bloed (hyperlipidemie, verhoogde triglyceriden)
- Laag kaliumgehalte in het bloed (hypokaliëmie)
- Laag fosfaatgehalte in het bloed (hypofosfatemie)
- Laag calciumgehalte in het bloed (hypocalciëmie)
- Droogte, afschilfering en huidlaesies
- Nagelproblemen, nagelbreuken
- Milde haaruitval
- Veranderde resultaten in bloedtesten voor leverfunctie (verhoogd alanine en aspartaataminotransferase)
- Veranderde resultaten in bloedtesten voor nierfunctie (verhoogd creatinine)
- Afscheiding uit de ogen met jeuk, roodheid en zwelling
- Eiwit in de urine
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
- Zwakte, spontane bloeding of blauwe plekken en frequente infecties met verschijnselen zoals koorts, koude rillingen, keelpijn of mondzweren (verschijnselen van een laag aantal bloedcellen, ook bekend als pancytopenie)
- Verlies van smaakzin (ageusie)
- Bloed ophoesten (bloedspuwing)
- Stoornissen in de menstruatie zoals uitblijven van menstruatie (amenorroe)
- Moet overdag vaker plassen
- pijn op de borst
- Problemen bij wondgenezing
- Spoelt
- Rode ogen (conjunctivitis)
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
- Vermoeidheid, kortademigheid, duizeligheid, bleekheid (tekenen van een laag aantal rode bloedcellen, mogelijk als gevolg van een soort bloedarmoede die pure rode-celaplasie wordt genoemd)
- Zwelling van het gezicht, rond de ogen, mond en in de mond en/of keel, evenals van de tong en moeite met ademhalen of slikken (ook bekend als angio-oedeem), kunnen tekenen zijn van een allergische reactie
Als deze bijwerkingen erger worden, neem dan contact op met uw arts en/of apotheker. de meeste bijwerkingen zijn licht of matig van intensiteit en verdwijnen gewoonlijk als de behandeling een paar dagen wordt stopgezet.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en de blisterverpakking. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
- Niet bewaren boven 25°C.
- Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
- Open de blister alleen als u de tabletten inneemt.
- Gebruik dit geneesmiddel niet als de verpakking beschadigd is of als er mee geknoeid is.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Andere informatie
Wat bevat Afinitor
- Het actieve ingrediënt is everolimus.
- Elke Afinitor 2,5 mg tablet bevat 2,5 mg everolimus.
- Elke Afinitor 5 mg tablet bevat 5 mg everolimus.
- Elke Afinitor-tablet van 10 mg bevat 10 mg everolimus.
- De andere stoffen in dit middel zijn butylhydroxytolueen (E321), magnesiumstearaat, lactosemonohydraat, hypromellose, crospovidon type A en watervrije lactose.
Beschrijving van het uiterlijk van Afinitor en de inhoud van het pakket
Afinitor 2,5 mg tabletten zijn witte tot geelachtige, langwerpige tabletten. Ze hebben aan de ene kant "LCL" en aan de andere kant "NVR".
Afinitor 5 mg tabletten zijn witte tot geelachtige, langwerpige tabletten. Ze hebben "5" aan de ene kant en "NVR" aan de andere.
Afinitor 10 mg tabletten zijn witte tot geelachtige, langwerpige tabletten. Ze hebben "UHE" aan de ene kant en "NVR" aan de andere.
Afinitor 2,5 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 30 of 90 tabletten.
Afinitor 5 mg en Afinitor 10 mg zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 10, 30 of 90 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten of sterktes in uw land in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AFINITOR-TABLETTEN
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Afinitor 2,5 mg tabletten
Elke tablet bevat 2,5 mg everolimus.
Hulpstof met bekende effecten:
Elke tablet bevat 74 mg lactose.
Afinitor 5 mg tabletten
Elke tablet bevat 5 mg everolimus.
Hulpstof met bekende effecten:
Elke tablet bevat 149 mg lactose.
Afinitor 10 mg tabletten
Elke tablet bevat 10 mg everolimus.
Hulpstof met bekende effecten:
Elke tablet bevat 297 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Afinitor 2,5 mg tabletten
Witte tot lichtgele, langwerpige tabletten met een afgeschuinde rand en geen breukstreep, met de inscriptie "LCL" aan de ene kant en "NVR" aan de andere.
Afinitor 5 mg tabletten
Witte tot lichtgele, langwerpige tabletten met een afgeschuinde rand en zonder breukstreep, met de inscriptie "5" aan de ene kant en "NVR" aan de andere.
Afinitor 10 mg tabletten
Witte tot lichtgele, langwerpige tabletten met een afgeschuinde rand en geen breukstreep, met de inscriptie "UHE" aan de ene kant en "NVR" aan de andere.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Gevorderde borstkanker met hormoonreceptorpositieve status
Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van hormoonreceptor-positieve, HER2/neu-negatieve gevorderde borstkanker, in combinatie met exemestaan, bij postmenopauzale vrouwen zonder symptomatische viscerale ziekte na terugval of progressie na behandeling met een aromataseremmer.
Neuro-endocriene tumoren van pancreasoorsprong
Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van inoperabele of gemetastaseerde, goed of matig gedifferentieerde, inoperabele of gemetastaseerde neuro-endocriene tumoren van pancreasoorsprong bij volwassenen.
Neuro-endocriene tumoren van gastro-intestinale of pulmonale oorsprong
Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van goed gedifferentieerde (graad 1 of graad 2), niet-functionerende, inoperabele of gemetastaseerde neuro-endocriene tumoren van gastro-intestinale of pulmonale oorsprong bij voortschrijdende ziekte bij volwassenen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Niercelcarcinoom
Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom bij wie progressie is opgetreden tijdens of na behandeling met gerichte anti-VEGF-therapie.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Afinitor moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met het gebruik van antikankertherapieën.
Dosering
Voor de verschillende doseringsschema's is Afinitor verkrijgbaar in tabletten van 2,5 mg, 5 mg en 10 mg.
De aanbevolen dosis everolimus is 10 mg eenmaal daags. De behandeling moet worden voortgezet zolang klinisch voordeel wordt waargenomen of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Als een dosis wordt gemist, mag de patiënt geen extra dosis nemen, maar de volgende voorgeschreven gebruikelijke dosis innemen.
Dosisaanpassing vanwege bijwerkingen
Voor de behandeling van vermoedelijke ernstige en/of ondraaglijke bijwerkingen kan een dosisverlaging en/of tijdelijke stopzetting van Afinitor nodig zijn. Voor bijwerkingen van graad 1 is normaal gesproken geen dosisaanpassing vereist. Als dosisverlaging noodzakelijk is, is de aanbevolen dosis 5 mg/dag en mag niet lager zijn dan 5 mg/dag.
Tabel 1 geeft een samenvatting van de aanbevelingen voor dosisaanpassing voor specifieke bijwerkingen (zie ook rubriek 4.4).
Tabel 1 Aanbevelingen voor dosisaanpassing van Afinitor
Speciale categorieën patiënten
Oudere patiënten (≥65 jaar)
Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
leverfunctiestoornis
- Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) - de aanbevolen dosis is 7,5 mg per dag.
- Matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) - de aanbevolen dosis is 5 mg per dag.
- Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) - Afinitor wordt alleen aanbevolen als het verwachte voordeel opweegt tegen het risico. In dit geval mag de dosis van 2,5 mg per dag niet worden overschreden.
Dosisaanpassingen dienen te worden gemaakt als de levertoestand van de patiënt tijdens de behandeling verandert (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Afinitor bij kinderen van 0-18 jaar zijn niet vastgesteld Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Afinitor moet eenmaal daags oraal worden toegediend op hetzelfde tijdstip van de dag, regelmatig met of zonder voedsel (zie rubriek 5.2). Afinitor-tabletten moeten heel worden doorgeslikt met een glas water De tabletten mogen niet worden gekauwd of fijngemaakt.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere rapamycinederivaten of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Niet-infectieuze longontsteking
Niet-infectieuze pneumonie is een klasse-effect van rapamycinederivaten, waaronder everolimus. Niet-infectieuze pneumonie (inclusief interstitiële longziekte) is vaak gemeld bij patiënten die met Afinitor werden behandeld (zie rubriek 4.8). Sommige gevallen waren ernstig en in zeldzame gevallen is een fatale afloop gemeld. Een diagnose van niet-infectieuze pneumonie moet worden overwogen bij patiënten met niet-specifieke respiratoire tekenen en symptomen zoals hypoxie, pleurale effusie, hoesten of dyspneu waarvoor infectieuze, neoplastische en andere niet-gerelateerde oorzaken zijn uitgesloten na een passende analyse van het geneesmiddel. Opportunistische infecties zoals pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP, PCP) moeten worden uitgesloten in de differentiële diagnose van niet-infectieuze pneumonie (zie "Infecties" hieronder). Patiënten moeten worden geadviseerd om nieuwe of verergerende luchtwegsymptomen onmiddellijk te melden.
Patiënten die radiologische veranderingen hebben die wijzen op niet-infectieuze pneumonie en die weinig of geen symptomen hebben, kunnen de behandeling met Afinitor voortzetten zonder dosisaanpassing. Als de symptomen matig (graad 2) of ernstig (graad 3) zijn, kan het gebruik van corticosteroïden nodig zijn totdat de klinische symptomen verdwijnen.
Voor patiënten die het gebruik van corticosteroïden nodig hebben voor de behandeling van niet-infectieuze pneumonie, kan profylaxe van pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP, PCP) worden overwogen.
infecties
Everolimus heeft immunosuppressieve eigenschappen en kan patiënten vatbaar maken voor bacteriële, schimmel-, virale of protozoaire infecties, waaronder infecties met opportunistische pathogenen (zie rubriek 4.8). Gelokaliseerde en systemische infecties, waaronder pneumonie, andere bacteriële infecties, invasieve schimmelinfecties, zoals aspergillose, candidiasis of pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP, PCP) en virale infecties, waaronder reactivering van het hepatitis B-virus. ernstig (bijv. leidend tot sepsis, ademhalings- of leverfalen) en soms fataal.
Artsen en patiënten moeten zich bewust zijn van het verhoogde risico op infecties met Afinitor. Reeds bestaande infecties moeten op de juiste manier worden behandeld en moeten volledig worden verholpen voordat de behandeling met Afinitor wordt gestart. Tijdens de behandeling met Afinitor moet aandacht worden besteed aan symptomen en tekenen van een " infectie; als een infectie wordt gediagnosticeerd, moet onmiddellijk een geschikte behandeling worden gestart en moet staken of staken van Afinitor worden overwogen.
Als een invasieve systemische schimmelinfectie wordt gediagnosticeerd, moet de behandeling met Afinitor onmiddellijk en permanent worden stopgezet en moet de patiënt worden behandeld met een geschikte antischimmeltherapie.
Gevallen van pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP, PCP), waarvan sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die everolimus kregen. PJP/PCP kan in verband worden gebracht met gelijktijdig gebruik van corticosteroïden of andere immunosuppressiva PJP/PCP-profylaxe moet worden overwogen wanneer gelijktijdig gebruik van corticosteroïden of andere immunosuppressiva vereist is.
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties die zijn opgetreden met symptomen zoals, maar niet beperkt tot, anafylaxie, dyspneu, blozen, pijn op de borst of angio-oedeem (bijv. zwelling van de luchtwegen of tong, met of zonder ademhalingsproblemen) zijn waargenomen met everolimus (zie rubriek 4.3). .
Gelijktijdig gebruik met angiotensine converting enzyme (ACE)-remmers
Patiënten die gelijktijdig ACE-remmers gebruiken (bijv. ramipril) kunnen een verhoogd risico hebben op angio-oedeem (bijv. zwelling van de luchtwegen of tong, met of zonder ademhalingsproblemen) (zie rubriek 4.5).
Zweren van de mondholte
Mondzweren, stomatitis en orale mucositis zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Afinitor (zie rubriek 4.8). In deze gevallen worden plaatselijke behandelingen aanbevolen, maar het gebruik van mondspoelingen die alcohol, peroxiden, gejodeerde producten en tijmderivaten bevatten, moet worden vermeden omdat deze de aandoening kunnen verergeren.Antischimmelmiddelen mogen niet worden gebruikt tenzij een schimmelinfectie is vastgesteld (zie rubriek 4.5 ).
Gebeurtenissen van nierfalen
Gevallen van nierfalen (inclusief acuut nierfalen), waarvan sommige met fatale afloop, zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Afinitor (zie rubriek 4.8). De nierfunctie moet worden gecontroleerd, met name wanneer patiënten aanvullende risicofactoren hebben die de nierfunctie verder kunnen verslechteren.
Laboratoriumanalyse en monitoring
Nierfunctie
Verhogingen van het serumcreatinine, gewoonlijk licht, en van proteïnurie zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Het wordt aanbevolen de nierfunctie te controleren, inclusief meting van bloedureumstikstof (BUN), urine-eiwit of serumcreatininespiegels voorafgaand aan het starten van de behandeling met Afinitor en periodiek tijdens de behandeling.
Glykemie
Er zijn gevallen van hyperglykemie gemeld (zie rubriek 4.8). Het wordt aanbevolen om de nuchtere bloedglucose te controleren voordat de behandeling met Afinitor wordt gestart en periodiek tijdens de behandeling. Frequentere controle wordt aanbevolen wanneer Afinitor gelijktijdig wordt toegediend met andere geneesmiddelen die hyperglykemie kunnen veroorzaken. Waar mogelijk moet een optimale bloedglucoseregulatie worden bereikt voordat een patiënt met Afinitor wordt behandeld.
Lipiden
Er zijn gevallen van dyslipidemie (waaronder hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie) gemeld. Een controle van cholesterol en triglyceriden in het bloed wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling met Afinitor en periodiek daarna, evenals behandeling met geschikte farmacologische therapie.
Hematologische parameters
Verlagingen van hemoglobine, lymfocyten, neutrofielen en bloedplaatjes zijn gemeld (zie rubriek 4.8.) Het wordt aanbevolen het volledige bloedbeeld te controleren voordat de behandeling met Afinitor wordt gestart en periodiek tijdens de behandeling.
Functionerende carcinoïde tumoren
In een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij patiënten met functionele carcinoïdtumoren, werd Afinitor plus octreotide met langzame afgifte vergeleken met placebo plus octreotide met langzame afgifte. Het onderzoek voldeed niet aan het primaire werkzaamheidseindpunt (progressievrije overleving (PFS)) en de interim-analyse van de totale overleving (OS) was numeriek gunstig voor de placebo- plus behandelingsarm. Octreotide met langzame afgifte. Daarom zijn de veiligheid en werkzaamheid van Afinitor bij patiënten met functionerende carcinoïdtumoren niet vastgesteld.
Prognostische factoren bij neuro-endocriene tumoren van gastro-intestinale of pulmonale oorsprong
Bij patiënten met niet-functionerende gastro-intestinale of pulmonale neuro-endocriene tumoren en met goede prognostische factoren bij aanvang, bijv. ileus als primaire tumorplaats en normale chromogranine A-waarden of zonder botaantasting, moet een individuele baten-risicobeoordeling worden uitgevoerd voordat met Afinitor wordt gestart Er is beperkt bewijs van PFS-voordeel gemeld in de subgroep van patiënten met ileus als primaire tumorplaats (zie rubriek 5.1).
Interacties
Gelijktijdige toediening met remmers en inductoren van CYP3A4 en/of de multidrug-effluxpomp, P-glycoproteïne (PgP), moet worden vermeden. Als de gelijktijdige toediening van a gematigd remmer of inductor van CYP3A4 en/of PgP niet kan worden vermeden, kan een dosisaanpassing van Afinitor op basis van de verwachte AUC worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige behandeling met krachtig CYP3A4-remmers verhogen de plasmaconcentraties van everolimus dramatisch (zie rubriek 4.5). Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om dosisaanbevelingen in deze situatie mogelijk te maken. Vandaar dat gelijktijdige behandeling van Afinitor met krachtig remmers wordt niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Afinitor wordt ingenomen in combinatie met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index die oraal worden toegediend vanwege de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties. Als Afinitor wordt ingenomen met oraal toegediende CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index (bijv. pimozide, terfenadine, astemizol, cisapride, kinidine of ergot-alkaloïdederivaten), moet de patiënt worden gecontroleerd op bijwerkingen die worden beschreven in de bijsluiter. zie paragraaf 4.5).
leverfunctiestoornis
Blootstelling aan everolimus was verhoogd bij patiënten met een lichte (Child-Pugh A), matige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Afinitor wordt alleen aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) als het mogelijke voordeel opweegt tegen het risico (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Er zijn momenteel geen klinische werkzaamheids- en veiligheidsgegevens beschikbaar ter ondersteuning van dosisaanpassing voor de behandeling van bijwerkingen bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Vaccinaties
Het gebruik van levende vaccins moet worden vermeden tijdens de behandeling met Afinitor (zie rubriek 4.5).
Lactose
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Complicaties bij wondgenezing
Vertraagde wondgenezing is een klasse-effect van rapamycinederivaten, waaronder everolimus. Daarom moet Afinitor met voorzichtigheid worden gebruikt in de perichirurgische periode.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Everolimus is een substraat van CYP3A4, evenals een substraat en matige remmer van PgP. Daarom kan de absorptie en daaropvolgende eliminatie van everolimus worden beïnvloed door stoffen die interfereren met CYP3A4 en/of PgP. In vitro, everolimus is een competitieve remmer van CYP3A4 en een gemengde remmer van CYP2D6.
Bekende en theoretische interacties met geselecteerde CYP3A4- en PgP-remmers en -inductoren staan vermeld in tabel 2 hieronder.
CYP3A4- en PgP-remmers die de everolimusconcentraties verhogen
Stoffen die CYP3A4 of PgP remmen, kunnen de bloedconcentraties van everolimus verhogen door het metabolisme of de uitstroom van everolimus uit darmcellen te verminderen.
Inductoren van CYP3A4 en PgP die de everolimusconcentraties verlagen
Stoffen die CYP3A4 of PgP induceren, kunnen de bloedconcentraties van everolimus verlagen door het metabolisme of de uitstroom van everolimus uit darmcellen te verhogen.
Tabel 2 Effecten van andere werkzame stoffen op everolimus
Middelen waarvan de plasmaconcentratie kan worden veranderd door everolimus
Op basis van resultaten in vitroHet is onwaarschijnlijk dat systemische concentraties die worden verkregen na dagelijkse orale doses van 10 mg, leiden tot remming van PgP, CYP3A4 en CYP2D6. Een remming van CYP3A4 en PgP in de darm kan echter niet worden uitgesloten. Een interactiestudie bij gezonde proefpersonen toonde aan dat gelijktijdige toediening van een orale dosis midazolam, een gevalideerd gevoelig CYP3A-substraat, en everolimus resulteerde in een 25% toename van de midazolam Cmax en een 30% toename van de AUC (0-inf) van midazolam. Het effect wordt waarschijnlijk veroorzaakt door de remming van intestinaal CYP3A4 door everolimus. Daarom kan everolimus de biologische beschikbaarheid van oraal gelijktijdig toegediende CYP3A4-substraten beïnvloeden. Een klinisch relevant effect op de blootstelling van oraal toegediende CYP3A4-substraten wordt echter niet verwacht (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van everolimus en octreotide met vertraagde afgifte verhoogde de Cmin van octreotide met een geometrisch gemiddelde ratio (everolimus/placebo) van 1,47. Het was niet mogelijk om een klinisch significant effect vast te stellen op de werkzaamheidsrespons op everolimus bij patiënten met gevorderde neuro-endocriene tumoren.
Gelijktijdige toediening van everolimus en exemestaan verhoogde de Cmin en C2h van exemestaan met respectievelijk 45% en 64%. De overeenkomstige steady-state niveaus van estradiol
(4 weken) waren niet verschillend in de twee behandelarmen. Er werd geen toename van aan exemestaan gerelateerde bijwerkingen waargenomen bij patiënten met gevorderde hormoonreceptor-positieve borstkanker die de combinatie kregen. Het is onwaarschijnlijk dat verhoogde niveaus van exemestaan een invloed hebben op de werkzaamheid of veiligheid.
Gelijktijdig gebruik met angiotensine converting enzyme (ACE)-remmers
Patiënten die gelijktijdig ACE-remmers gebruiken (bijv. ramipril) kunnen een verhoogd risico hebben op angio-oedeem (zie rubriek 4.4).
Vaccinaties
Afinitor kan de immuunrespons op vaccinaties beïnvloeden en daarom kunnen vaccinaties die tijdens de behandeling met Afinitor worden uitgevoerd, minder effectief zijn. Het gebruik van levende vaccins moet vermeden worden tijdens de behandeling met Afinitor (zie rubriek 4.4) Voorbeelden van levende vaccins zijn: intranasale griep, mazelen, bof, rubella, orale polio, BCG (Bacillus
Calmette-Guérin), gele koorts, waterpokken en tyfus TY21a.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden / Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (bijv. hormonale anticonceptiemethode die geen oraal oestrogeen bevat, injectie of implantatie, anticonceptiva op basis van progesteron, hysterectomie, afbinden van de eileiders, volledige onthouding, barrièremethoden, spiraaltje [IUD] en (of sterilisatie bij vrouwen/mannen) tijdens het gebruik van everolimus en tot 8 weken na het einde van de behandeling Het mag mannelijke patiënten niet worden verboden om kinderen te verwekken.
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van everolimus bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft effecten op reproductieve toxiciteit aangetoond, waaronder embryotoxiciteit en foetale toxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is niet bekend.
Everolimus wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptiva gebruiken.
Voedertijd
Het is niet bekend of everolimus wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij ratten gaan everolimus en/of zijn metabolieten echter snel over in de melk (zie rubriek 5.3). Daarom mogen vrouwen die met everolimus worden behandeld geen borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Het is niet bekend of everolimus onvruchtbaarheid kan veroorzaken bij mannelijke en vrouwelijke patiënten, maar amenorroe (secundaire amenorroe en andere menstruele onregelmatigheden) geassocieerd met een onbalans van luteïniserend hormoon (LH) / follikelstimulerend hormoon is waargenomen bij vrouwelijke patiënten (FSH). De mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan, op basis van niet-klinische bevindingen, worden aangetast door behandeling met everolimus (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Afinitor kan een lichte of matige invloed hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen te worden geadviseerd voorzichtig te zijn bij het autorijden of het bedienen van machines als ze vermoeid raken tijdens de behandeling met Afinitor.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op gepoolde gegevens van 2.672 patiënten die met Afinitor werden behandeld in tien klinische onderzoeken, waaronder vijf gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-onderzoeken en vijf open-label fase I- en fase II-onderzoeken bij de goedgekeurde indicaties.
Uit de veiligheidsgegevensreeks waren de meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥1/10) (in afnemende volgorde): stomatitis, huiduitslag, vermoeidheid, diarree, infecties, misselijkheid, verminderde eetlust, anemie, dysgeusie, longontsteking, perifeer oedeem, hyperglykemie, asthenie, pruritus, gewichtsvermindering, hypercholesterolemie, epistaxis, hoesten en hoofdpijn.
De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3-4 (incidentie ≥1/100 op bloedingen, hypofosfatemie, huiduitslag, hypertensie, pneumonie, verhoogd alanineaminotransferase (ALAT), verhoogd aspartaataminotransferase (ASAT) en diabetes mellitus. graden volgen versie 3.0 en 4.03 van de CTCAE.
Tabel met bijwerkingen
Tabel 3 geeft een overzicht van de frequentiecategorie van bijwerkingen die zijn gemeld in de gepoolde analyse voor veiligheidsgegevens Bijwerkingen zijn gerangschikt per MedDRA-systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie Frequentiecategorieën worden gedefinieerd aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10); (≥1 / 100,
Tabel 3 Bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In klinische onderzoeken en spontane postmarketingmeldingen is everolimus in verband gebracht met ernstige gevallen van reactivering van hepatitis B, waaronder met fatale afloop. Reactivering van een infectie is een verwachte gebeurtenis tijdens perioden van immunosuppressie.
In klinische onderzoeken en in spontane postmarketingmeldingen is everolimus in verband gebracht met nierfalen (waaronder gevallen met fatale afloop) en proteïnurie. Controle van de nierfunctie wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4).
In klinische onderzoeken en in spontane postmarketingmeldingen is everolimus in verband gebracht met gevallen van amenorroe (secundaire amenorroe en andere onregelmatige menstruatie).
In klinische onderzoeken en spontane postmarketingmeldingen is everolimus in verband gebracht met gevallen van pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonie (PJP, PCP), waarvan sommige met fatale afloop (zie rubriek 4.4).
In klinische onderzoeken en in spontane postmarketingmeldingen is angio-oedeem gemeld met of zonder gelijktijdig gebruik van ACE-remmers (zie rubriek 4.4).
Oudere patiënten
In de veiligheidsgegevensverzameling was 37% van de met Afinitor behandelde patiënten ≥ 65 jaar. Het aantal patiënten met een bijwerking die leidde tot stopzetting van het geneesmiddel was hoger bij patiënten ≥ 65 jaar (20 % vs. 13%). vaak voorkomende bijwerkingen die leidden tot stopzetting van het geneesmiddel waren pneumonie (inclusief interstitiële longziekte), stomatitis, vermoeidheid en dyspneu.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. in "Bijlage V .
04.9 Overdosering
De ervaring met overdosering bij mensen is zeer beperkt. Enkelvoudige doses tot 70 mg zijn toegediend met aanvaardbare acute verdraagbaarheid. In alle gevallen van overdosering moeten algemene ondersteunende maatregelen worden genomen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, overige antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers.
ATC-code: L01XE10.
Werkingsmechanisme
Everolimus is een selectieve remmer van mTOR (zoogdier doelwit van rapamycine). mTOR is een belangrijke serine-threoninekinase waarvan bekend is dat de activiteit wordt opgereguleerd in tal van menselijke kankers.Everolimus bindt aan het intracellulaire eiwit FKBP-12 en vormt een complex dat de activiteit van mTOR-complex-1 (mTORC1) remt. Remming van de mTORC1-signaleringsroute interfereert met translatie en eiwitsynthese door de activiteit van ribosomaal eiwitkinase S6 (S6K1) en eukaryotisch translatie-elongatiefactor 4E-bindend eiwit (4EBP-1) te verminderen, die eiwitten reguleren die betrokken zijn bij celcyclus, angiogenese en glycolyse. wordt verondersteld functioneel domein 1 van oestrogeenreceptoractivering te fosforyleren, dat verantwoordelijk is voor ligandonafhankelijke activering van de receptor. Everolimus verlaagt de niveaus van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), die angiogene tumorprocessen versterkt. Everolimus is een krachtige remmer van de groei en proliferatie van kankercellen, endotheelcellen, fibroblasten en gladde spiercellen geassocieerd met bloedvaten en het is aangetoond dat het de glycolyse in solide tumoren vermindert. in vitro En in vivo.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Gevorderde borstkanker met hormoonreceptorpositieve status
De BOLERO-2 (CRAD001Y2301), gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter fase III-studie van Afinitor + exemestaan versus placebo + exemestaan, werd uitgevoerd bij postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositieve, HER2 / neu-negatieve borstkanker in een vergevorderd stadium met terugval of progressie na eerdere behandeling met letrozol of anastrozol. Randomisatie werd gestratificeerd op gedocumenteerde gevoeligheid voor eerdere hormoontherapie en op de aanwezigheid van viscerale metastasen. Gevoeligheid voor eerdere hormoontherapie werd gedefinieerd als gedocumenteerd klinisch voordeel (complete respons [CR], partiële respons [PR], stabiele ziekte ≥24 weken) op ten minste één eerdere hormoontherapie in de gevorderde setting of ten minste 24 maanden adjuvante hormoontherapie voorafgaand aan het begin van de terugval.
Het primaire eindpunt voor de studie was progressievrije overleving (PFS) zoals beoordeeld door RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), gebaseerd op beoordeling door de onderzoeker (lokale radiologische beoordeling).Ondersteunende analyses voor PFS waren gebaseerd op onafhankelijke gecentraliseerde radiologische beoordeling.
Secundaire eindpunten waren algehele overleving (OS), objectief responspercentage, percentage klinisch voordeel, veiligheidsprofiel, verandering in kwaliteit van leven (KvL) en tijd tot verslechtering van Eastern Cooperative Oncology (ECOG PS). Groepsprestatiestatus).
In totaal werden 724 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar everolimus (10 mg per dag) + exemestaan (25 mg per dag) (n = 485) of naar placebo + exemestaan (25 mg per dag) (n = 239). ). Op het moment van de definitieve OS-analyse was de mediane duur van de behandeling met everolimus 24,0 weken (spreiding 1,0-199,1 weken). De mediane duur van de behandeling met exemestaan was 29,5 weken (1,0-199,1) langer in de everolimus + exemestaan-groep vergeleken met 14,1 weken (1,0-156,0) in de placebo + exemestaan-groep.
De werkzaamheidsresultaten voor het primaire eindpunt werden verkregen uit de uiteindelijke PFS-analyse (zie Tabel 4). Patiënten in de placebo + exemestaan-arm stapten niet over op everolimus op het moment van progressie.
Tabel 4 BOLERO-2 werkzaamheidsresultaten
Het geschatte effect van behandeling op PFS werd ondersteund door een geplande subgroepanalyse van PFS op basis van beoordeling door de onderzoeker. Een positief effect van behandeling met everolimus + exemestaan versus placebo + exemestaan met een geschatte hazard ratio variërend van 0,25 tot 0,60.
Er werden geen verschillen waargenomen in de twee armen in de tijd tot ≥5% verslechtering van de globale en functionele domeinscores QLQ-C30.
Gevorderde neuro-endocriene tumoren van pancreasoorsprong (pNET)
Fase III, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, RADIANT-3 (CRAD001C2324) studie van Afinitor plus best ondersteunende zorg (BSC) versus placebo plus BSC bij patiënten met gevorderde pNET, toonde een statistisch significant klinisch voordeel aan van Afinitor vergeleken met placebo met een 2,4-voudige verlenging van de mediane progressievrije overleving (PFS) (11,04 maanden versus 4,6 maanden), (HR 0,35; 95% BI: 0,27; 0,45; p
RADIANT-3 nam patiënten op met goed of matig gedifferentieerde gevorderde neuro-endocriene tumoren van pancreasoorsprong (pNET) bij wie de ziekte in de afgelopen 12 maanden was gevorderd. Behandeling met somatostatine-analogen was toegestaan als onderdeel van de BSC.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was PFS zoals beoordeeld volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). Na radiologisch gedocumenteerde progressie kon de arts de randomisatiecode van de patiënt openen. Patiënten op placebo konden vervolgens worden behandeld met Afinitor in open label.
Secundaire eindpunten waren het veiligheidsprofiel, het objectieve responspercentage, de duur van de respons en de totale overleving (OS).
In totaal werden 410 patiënten gerandomiseerd, in een verhouding van 1:1, om Afinitor 10 mg/dag (n = 207) of placebo (n = 203) te krijgen. De demografie was goed gebalanceerd (mediane leeftijd 58, 55% man, 78,5% blank). Achtenvijftig procent van de patiënten in beide armen had eerdere systemische therapieën gekregen.De mediane duur van de geblindeerde behandeling in het onderzoek was 37,8 weken (bereik 1,1-129,9 weken) voor patiënten die everolimus kregen en 16,1 weken (bereik 0,4-147,0 weken) voor degenen die placebo kregen.
Na ziekteprogressie of het blind openen van het onderzoek, schakelden 172 van de 203 patiënten (84,7%) die aanvankelijk waren gerandomiseerd naar placebo over op een open-label behandeling met Afinitor. De mediane duur van de open-label behandeling was 47,7 weken bij alle patiënten; 53 patiënten gerandomiseerd naar everolimus die overstapten op open-label everolimus en 44,1 weken van 172 patiënten gerandomiseerd naar placebo die overschakelden naar open-label everolimus.
Tabel 5 RADIANT-3 - Werkzaamheidsresultaten
Neuro-endocriene tumoren van gastro-intestinale of pulmonale oorsprong
Het multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde RADIANT-4-onderzoek (onderzoek CRAD001T2302) van Afinitor plus best ondersteunende zorg (BSC) versus placebo plus BSC werd uitgevoerd bij patiënten met neuro-endocriene tumoren van gastro-intestinale of pulmonale oorsprong, goed gedifferentieerd (graad 1 of Graad 2) niet-functionerend, inoperabel of gemetastaseerd zonder vroegere of actieve symptomen gerelateerd aan carcinoïdsyndroom.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was progressievrije overleving (PFS) zoals beoordeeld volgens de criteria van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), gebaseerd op een onafhankelijke radiologische beoordeling. Een ondersteunende analyse van PFS was gebaseerd op de radiologische beoordeling van de lokale rechercheur. Secundaire eindpunten waren onder meer algehele overleving (OS), algehele respons, percentage ziektecontrole, veiligheid, verandering in kwaliteit van leven (FACT-G) en tijd tot verslechtering in WHO PS (Wereldgezondheidsorganisatie prestatiestatus).
In totaal werden 302 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 om ofwel everolimus (10 mg per dag) (n = 205) of placebo (n = 97) te krijgen. Demografische kenmerken en ziektekenmerken waren over het algemeen evenwichtig (mediane leeftijd 63 jaar [bereik 22-86], 76% blank, gebruik van een eerder somatostatine-analoog [SSA]). De mediane duur van de geblindeerde behandeling was 40,4 weken voor patiënten die Afinitor kregen en 19,6 weken voor degenen die placebo kregen. Patiënten in de placebo-arm schakelden niet over op everolimus op het moment van progressie.
De werkzaamheidsresultaten voor het primaire eindpunt werden verkregen uit de uiteindelijke PFS-analyse (zie tabel 6).
Tabel 6 RADIANT-4 - Resultaten van progressievrije overleving
In ondersteunende analyses werd het positieve behandelingseffect waargenomen in alle subgroepen, met uitzondering van de subgroep van patiënten met ileus als primaire tumorplaats (ileus: HR = 1,22 [95% BI: 0,56-2,65]; niet-ileus: HR = 0,34 [95%-BI: 0,22-0,54]; long: HR = 0,43 [95%-BI: 0,24-0,79]).
Vooraf geplande tussentijdse analyse van OS na 101 overlijdens (van 191 nodig voor definitieve analyse) en 33 maanden follow-up was gunstig voor de everolimus-arm; er werd echter geen statistisch significant verschil waargenomen in OS (HR = 0,73 [95% BI] : 0,48-1,11; p = 0,071]).
Er werden geen verschillen waargenomen in de twee armen tussen tijd tot definitieve verslechtering van WHO PS (≥1 punt) en tijd tot definitieve verslechtering van kwaliteit van leven (FACT-G totaalscore ≥7 punten).
Geavanceerd niercelcarcinoom
Het RECORD-1-onderzoek (CRAD001C2240), fase III, internationaal, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, om everolimus te vergelijken in een dosis van 10 mg/dag versus placebo, beide behandelingen in combinatie met de beste ondersteunende zorg, werd uitgevoerd bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom dat progressief was tijdens of na behandeling met VEGFR-TKI's (vasculaire endotheliale groeifactorreceptor-tyrosinekinaseremmers: sunitinib, sorafenib of beide). Eerdere therapie met bevacizumab en interferon-alfa was ook toegestaan. Patiënten werden gestratificeerd volgens de prognostische criteria van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (gunstige risicogroepen tegen tussenliggend tegen ongunstig) en eerdere antikankertherapie (1 tegen 2 eerdere VEGFR-TKI's).
Het primaire eindpunt was progressievrije overleving, gedocumenteerd met behulp van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-criteria en beoordeeld door een geblindeerde onafhankelijke gecentraliseerde beoordeling. Secundaire eindpunten waren onder meer veiligheidsprofiel, objectieve tumorrespons, algehele overleving, ziektegerelateerde symptomen en kwaliteit van leven. Na radiologisch gedocumenteerde progressie kon de arts de randomisatiecode van de patiënt openen: patiënten op placebo konden dan worden behandeld met everolimus 10 mg / dag in de open lucht. L "Onafhankelijke Data Monitoring Commissie (Onafhankelijke Data Control Board) adviseerde de studie te stoppen op het moment van de tweede interimanalyse omdat aan het primaire eindpunt was voldaan.
In totaal werden 416 patiënten gerandomiseerd, in een verhouding van 2:1, om Afinitor (n = 277) of placebo (n = 139) te krijgen. De demografie was goed gebalanceerd (gepoolde mediane leeftijd [61 jaar; bereik 27-85], 78% man, 88% blank, aantal eerdere VEGFR-TKI-therapieën [1-74%, 2-26%). De mediane duur van de geblindeerde behandeling in het onderzoek was 141 dagen (bereik 19-451) voor patiënten die everolimus kregen en 60 dagen (bereik 21-295) voor degenen die placebo kregen.
Afinitor was superieur aan placebo ten opzichte van het primaire eindpunt van progressievrije overleving, met een statistisch significante vermindering van 67% van het risico op progressie of overlijden (zie tabel 7).
Tabel 7 RECORD-1 - Progressievrije overlevingsresultaten
Het PFS-percentage na 6 maanden was 36% voor Afinitor versus 9% voor placebo.
Bevestigde objectieve tumorresponsen werden waargenomen bij 5 patiënten (2%) die werden behandeld met Afinitor, terwijl er geen respons werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met placebo. Daarom weerspiegelt het progressievrije overlevingsvoordeel voornamelijk de populatie met ziektestabilisatie (overeenkomend met 67% van de Afinitor-behandelingsgroep).
Er werden geen statistisch significante behandelingsgerelateerde verschillen vastgesteld met betrekking tot de totale overleving (hazard ratio 0,87; betrouwbaarheidsinterval: 0,65-1,17; p = 0,177). Het overschakelen van patiënten die waren toegewezen aan placebo naar open-label Afinitor na ziekteprogressie beïnvloedde de bepaling van eventuele behandelingsgerelateerde verschillen in algehele overleving.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Afinitor in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor neuro-endocriene tumoren van pancreasoorsprong, neuro-endocriene thoracale tumoren en niercelcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Bij patiënten met gevorderde solide tumoren wordt de piekconcentratie (Cmax) van everolimus gemiddeld 1 uur na toediening van everolimus 5 en 10 mg/dag nuchter of met een lichte vetvrije snack bereikt. Cmax is dosisproportioneel tussen 5 en 10 mg. Everolimus is een substraat en matige PgP-remmer.
Effect van voedsel
Bij gezonde proefpersonen verlaagden vetrijke maaltijden de systemische blootstelling van everolimus 10 mg (gemeten als AUC) met 22% en de piekplasmaconcentraties van Cmax met 54%.Vetarme maaltijden verlaagden de AUC met 32%,% en de Cmax met 42%. Voedsel had echter geen duidelijk effect op het concentratie-tijdprofiel van de post-absorptiefase.
Verdeling
De bloed-tot-plasmaverhouding van everolimus, die afhankelijk is van de concentratie in het bereik van 5 tot 5.000 ng / ml, varieert van 17% tot 73%. Bij kankerpatiënten die worden behandeld met everolimus 10 mg/dag is ongeveer 20% van de everolimusconcentratie in volbloed beperkt tot plasma. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 74% bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Bij patiënten met gevorderde solide tumoren was de Vd 191 l in het schijnbare centrale compartiment en 517 l in het schijnbare perifere compartiment.
Biotransformatie
Everolimus is een substraat van CYP3A4 en PgP. Na orale toediening is everolimus het belangrijkste circulerende bestanddeel in menselijk bloed. Zes belangrijke metabolieten van everolimus zijn geïdentificeerd in menselijk bloed, waaronder drie monohydroxymetabolieten, twee producten gevormd door hydrolytische opening van de cyclische ring en een geconjugeerde everolimusfosfatidylcholine. Deze metabolieten zijn ook geïdentificeerd bij diersoorten die in toxiciteitsstudies werden gebruikt. ongeveer 100 keer minder activiteit dan everolimus. Everolimus wordt daarom geacht het grootste deel van de algehele farmacologische activiteit bij te dragen.
Eliminatie
De gemiddelde orale klaring (CL/F) van everolimus na een dosis van 10 mg/dag bij patiënten met gevorderde solide tumoren was 24,5 l/u. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van everolimus is ongeveer 30 uur.
Er zijn geen specifieke excretieonderzoeken uitgevoerd bij kankerpatiënten; er zijn echter gegevens beschikbaar uit onderzoeken bij transplantatiepatiënten. Na toediening van een enkele dosis radioactief everolimus in combinatie met ciclosporine werd 80% van de radioactiviteit teruggevonden in de feces, terwijl 5% werd uitgescheiden in de urine.Het moederproduct werd niet gedetecteerd in de urine en in de ontlasting.
Steady-state farmacokinetiek
Na toediening van everolimus aan patiënten met gevorderde solide tumoren, was de steady-state AUC0-? dosisproportioneel over het dosisbereik van 5 tot 10 mg/dag. Steady state wordt binnen twee weken bereikt. Cmax is dosisproportioneel tussen 5 en 10 mg. Tmax wordt 1-2 uur na toediening bereikt Bij steady-state is AUC0-? het is significant gecorreleerd met dalbloedspiegels.
Speciale categorieën patiënten
leverfunctiestoornis
De veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van everolimus werden geëvalueerd in twee onderzoeken met een enkelvoudige orale dosis Afinitor-tabletten bij 8 en 34 proefpersonen met een verminderde leverfunctie in vergelijking met proefpersonen met een normale leverfunctie.
In de eerste studie was de gemiddelde AUC van everolimus bij 8 proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) tweemaal zo hoog als bij 8 proefpersonen met een normale leverfunctie.
In het tweede onderzoek onder 34 proefpersonen met een verschillende mate van leverfunctiestoornis was er, vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie, een 1,6-, 3,3- en 3,6-voudige toename van de blootstelling (AUC0-inf) voor proefpersonen met een lichte (kinderziekte) -Pugh A), respectievelijk matige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis.
Farmacokinetische simulaties met meerdere doses ondersteunen dosisaanbevelingen bij personen met een leverfunctiestoornis, op basis van hun Child-Pugh-status.
Op basis van de resultaten van de twee onderzoeken wordt dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornis
In een farmacokinetische populatieanalyse bij 170 patiënten met gevorderde solide tumoren werd geen significante invloed van de creatinineklaring (25-178 ml/min) op everolimus CL/F waargenomen (creatinineklaring: 11-107 ml/min) had geen invloed op de farmacokinetiek van everolimus bij transplantatiepatiënten.
Oudere patiënten
Uit een beoordeling van de populatiefarmacokinetiek bij kankerpatiënten werd geen significante invloed van leeftijd (27-85 jaar) op de orale klaring van everolimus opgemerkt.
etniciteit
Bij Japanse en blanke kankerpatiënten met een vergelijkbare leverfunctie is de orale klaring (CL/F) vergelijkbaar. Uit een farmacokinetische populatieanalyse blijkt dat de CL/F bij negroïde transplantatiepatiënten gemiddeld 20% hoger is.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinische veiligheidsprofiel van everolimus werd beoordeeld bij muizen, ratten, varkens, apen en konijnen. De belangrijkste doelorganen die bij verschillende diersoorten werden geïdentificeerd, waren de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen (testiculaire tubulaire degeneratie, verminderd spermagehalte in de bijbal en atrofie van de baarmoeder); de longen (verhoogde alveolaire macrofagen) bij ratten en muizen; de pancreas (degranulatie en vacuolatie van exocriene cellen bij respectievelijk de aap en het varken, en degeneratie van eilandcellen bij de aap), en de ogen (opaciteit van de voorste lenticulaire hechtdraad) alleen bij de rat. Kleine veranderingen in de nieren werden waargenomen bij de rat (exacerbatie van leeftijdsgebonden lipofuscine in het tubulaire epitheel, toename van hydronefrose) en bij de muis (exacerbatie van onderliggende laesies). Er waren geen aanwijzingen voor niertoxiciteit bij de aap of het varken.
Spontaan optredende onderliggende ziekten (chronische myocarditis bij ratten, plasma- en hart-Coxsackie-virusinfectie bij apen, coccidiose-infestatie van het maagdarmkanaal bij biggen, huidlaesies bij muizen en apen) lijken te worden verergerd door behandeling met everolimus. Dergelijke bevindingen zijn gewoonlijk waargenomen in de aanwezigheid van systemische blootstellingsniveaus in het therapeutische bereik of hoger, behalve bij de rat, waar, vanwege de hoge weefseldistributie, dergelijke bevindingen optreden onder de therapeutische blootstelling.
In een mannelijke vruchtbaarheidsstudie bij ratten werd de morfologie van de testikels beïnvloed bij doses van 0,5 mg/kg of hoger en werden de beweeglijkheid van het sperma, het aantal zaadcellen en de plasmatestosteronspiegels verlaagd tot 5 mg/kg, een waarde die leidt tot een vermindering van de mannelijke vruchtbaarheid . Er was geen bewijs van omkeerbaarheid.
In reproductieonderzoeken bij dieren was er geen verandering in de vrouwelijke vruchtbaarheid. Echter, orale doses everolimus ≥ 0,1 mg/kg bij vrouwelijke ratten (ongeveer 4% van de AUC0-24h bij patiënten die de dagelijkse dosis van 10 mg kregen) resulteerden in een toename van het verlies van pre-geïmplanteerde embryo's.
Everolimus passeert de placenta en is toxisch gebleken voor de foetus. Bij de rat veroorzaakte everolimus embryotoxiciteit en foetale toxiciteit, wat zich manifesteerde als mortaliteit en verminderd foetaal gewicht bij systemische blootstelling beneden het therapeutische bereik De incidentie van veranderingen en misvormingen van het skelet bij 0,3 en 0,9 mg/kg (spleet van het borstbeen) is toegenomen. Bij konijnen manifesteerde embryotoxiciteit zich door een toename van vertraagde resorptie.
Genotoxiciteitsonderzoeken, waarin alle belangrijke aspecten van genotoxiciteit werden geëvalueerd, toonden geen bewijs van clastogene of mutagene activiteit. Toediening van everolimus tot 2 jaar duidde niet op enig oncogeen potentieel bij muizen en ratten tot de hoogste doses overeenkomend met respectievelijk 3,9 en 0,2 maal de verwachte klinische systemische blootstelling.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Gebutyleerd hydroxytolueen (E321)
Magnesium stearaat
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Crospovidon type A
Watervrije lactose
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Aluminium/polyamide/aluminium/PVC blister met 10 tabletten.
Afinitor 2,5 mg tabletten
Verpakkingen met 30 of 90 tabletten.
Afinitor 5 mg tabletten
Verpakkingen met 10, 30 of 90 tabletten
Afinitor 10 mg tabletten
Verpakkingen met 10, 30 of 90 tabletten
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Afinitor 2,5 mg tabletten
EU / 1/09/538/009
039398096
EU / 1/09/538/010
039398108
Afinitor 5 mg tabletten
EU / 1/09/538/001
039398019
EU / 1/09/538/003
039398033
EU / 1/09/538/007
Afinitor 10 mg tabletten
EU / 1/09/538/004
039398045
EU / 1/09/538/006
039398060
EU / 1/09/538/008
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste autorisatie: 03 augustus 2009
Datum van laatste verlenging: 03 augustus 2014
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
D.CCE mei 2016
