Actieve ingrediënten: Humaan papillomavirusvaccin [Typen 6, 11, 16, 18] (recombinant, geadsorbeerd)
Gardasil, suspensie voor injectie
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GARDASIL INJECTEERBARE OPHANGING
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 dosis (0,5 ml) bevat ongeveer:
Humaan papillomavirus1 type 6 L1-eiwit 20 mcg
Humaan papillomavirus1 type 11 L1-eiwit 40 mcg
Humaan papillomavirus1 type 16 L1 eiwit 40 mcg
Humaan papillomavirus1 type 18 L1 eiwit 20 mcg
1 Humaan papillomavirus = HPV.
2 L1-eiwit in de vorm van virusachtige deeltjes geproduceerd door gistcellen (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (stam 1895)) door middel van recombinant-DNA-technologie.
3 geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaatadjuvans (0,225 milligram Al).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Alvorens te schudden, kan Gardasil eruitzien als een heldere vloeistof met een witte neerslag. Na grondig te zijn geroerd, verschijnt het als een witte, opaalachtige vloeistof.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Gardasil is een vaccin dat is geïndiceerd voor gebruik vanaf de leeftijd van 9 jaar voor de preventie van:
- precancereuze genitale laesies (van de baarmoederhals, vulva en vagina), precancereuze anale laesies, baarmoederhalskanker en anale kankers veroorzaakt door verschillende oncogene typen humaan papillomavirus (HPV)
- genitale laesies (condyloma acuminata) veroorzaakt door specifieke typen HPV
Zie rubrieken 4.4 en 5.1 voor belangrijke informatie over ondersteunende gegevens voor therapeutische indicaties.
Het gebruik van Gardasil moet worden vastgesteld in overeenstemming met de officiële aanbevelingen.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Individuen van 9 t/m 13 jaar
Gardasil kan worden toegediend volgens een schema van 2 doses (0,5 ml na 0,6 maanden) (zie rubriek 5.1).
Als de tweede dosis vaccin eerder dan 6 maanden na de eerste dosis wordt gegeven, moet altijd een derde dosis worden gegeven.
Als alternatief kan Gardasil worden toegediend volgens een schema van 3 doses (0,5 ml op 0, 2, 6 maanden).
De tweede dosis moet ten minste één maand na de eerste dosis worden toegediend en de derde dosis ten minste 3 maanden na de tweede dosis. Alle drie de doses moeten binnen een periode van 1 jaar worden toegediend.
Personen van 14 jaar en ouder
Gardasil moet worden toegediend volgens een schema van 3 doses (0,5 ml op 0, 2, 6 maanden).
De tweede dosis moet ten minste één maand na de eerste dosis worden gegeven en de derde dosis moet ten minste 3 maanden na de tweede dosis worden gegeven. Alle drie de doses moeten binnen de periode van 1 jaar worden toegediend.
Het gebruik van Gardasil moet in overeenstemming zijn met de officiële aanbevelingen.
Pediatrische populatie:
De veiligheid en werkzaamheid van Gardasil bij kinderen jonger dan 9 jaar zijn niet vastgesteld Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1).
Het wordt aanbevolen dat personen die een eerste dosis Gardasil krijgen, de vaccinatiekuur met Gardasil afmaken (zie rubriek 4.4).
De noodzaak van een boosterdosis is niet vastgesteld.
Wijze van toediening
Het vaccin moet worden toegediend via intramusculaire injectie. De voorkeursplaats is het deltoïde gebied van de bovenarm of het superieure anterolaterale gebied van de dij.
Gardasil mag niet intravasculair worden geïnjecteerd. Subcutane en intradermale toediening zijn niet onderzocht. Deze toedieningswijzen worden niet aanbevolen (zie rubriek 6.6).
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen.
Personen die symptomen ontwikkelen die wijzen op overgevoeligheid na toediening van een dosis Gardasil, mogen geen aanvullende doses Gardasil krijgen.
Toediening van Gardasil moet worden uitgesteld bij personen die lijden aan een acute ernstige ziekte met koorts. De aanwezigheid van een lichte infectie, zoals een lichte infectie van de bovenste luchtwegen of lichte koorts, is echter geen contra-indicatie voor immunisatie.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Bij de beslissing om een proefpersoon te vaccineren, moet rekening worden gehouden met het risico van eerdere HPV-blootstelling en het mogelijke voordeel van vaccinatie.
Zoals met alle injecteerbare vaccins, moet er altijd een adequate medische behandeling beschikbaar zijn in het geval van een zeldzame anafylactische reactie na toediening van het vaccin.
Syncope (flauwvallen) kan optreden na of zelfs vóór vaccinatie, vooral bij adolescenten als een psychogene reactie op injectie met een naald.Dit fenomeen kan gepaard gaan met verschillende neurologische aandoeningen zoals voorbijgaande visuele stoornissen, paresthesie en tonische bewegingen. herstelfase Daarom moeten gevaccineerde personen gedurende ongeveer 15 minuten na toediening van het vaccin onder observatie worden gehouden.
Het is belangrijk dat er adequate procedures zijn om verwondingen door flauwvallen te voorkomen.
Zoals met elk ander vaccin, garandeert vaccinatie met Gardasil mogelijk niet de bescherming van alle gevaccineerde personen.
Gardasil biedt alleen bescherming tegen ziekten die worden veroorzaakt door HPV-typen 6, 11, 16 en 18, en in beperkte mate tegen ziekten die worden veroorzaakt door bepaalde verwante HPV-typen (zie rubriek 5.1). Daarom moeten passende voorzorgsmaatregelen tegen seksueel overdraagbare aandoeningen worden gevolgd.
Gardasil is uitsluitend geïndiceerd voor profylactisch gebruik en heeft geen effect op actieve infecties of vastgestelde klinische HPV-ziekte. Het is niet aangetoond dat Gardasil een therapeutisch effect heeft. Het vaccin is daarom niet geïndiceerd voor de behandeling van baarmoederhalskanker, hooggradige dysplastische laesies van de baarmoederhals, vulva en vagina, of genitale wratten. Het vaccin is ook niet geïndiceerd om de progressie van andere bestaande laesies die verband houden met het humaan papillomavirus te voorkomen.
Gardasil voorkomt geen letsel als gevolg van een vaccin-HPV-type bij personen die op het moment van vaccinatie met hetzelfde HPV-type zijn geïnfecteerd (zie rubriek 5.1).
Voor het gebruik van Gardasil bij volwassen vrouwen moet rekening worden gehouden met de variabiliteit van de prevalentie van HPV-typen in verschillende geografische gebieden.
Vaccinatie vervangt niet de routinematige screening op baarmoederhalskanker. Aangezien geen enkel vaccin 100% effectief is en aangezien Gardasil niet beschermt tegen alle soorten HPV of reeds bestaande HPV-infecties, blijft routinematige screening op baarmoederhals van cruciaal belang en moet deze worden uitgevoerd in overeenstemming met de lokale aanbevelingen.
De veiligheid en immunogeniciteit van het vaccin werden beoordeeld bij personen met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) in de leeftijd van 7 tot 12 jaar (zie rubriek 5.1). Mensen met een verminderde immuunrespons, als gevolg van het gebruik van sterke immunosuppressieve therapie, een genetisch defect of andere oorzaken, reageren mogelijk niet op het vaccin.
Dit vaccin moet met voorzichtigheid worden toegediend aan personen met trombocytopenie of een andere stollingsstoornis, aangezien bij deze personen bloedingen kunnen optreden na intramusculaire toediening.
Er lopen momenteel onderzoeken naar verlenging op lange termijn om de duur van de bescherming te bepalen (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens over veiligheid, immunogeniciteit of werkzaamheid die de uitwisselbaarheid van Gardasil met andere HPV-vaccins ondersteunen.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In alle klinische onderzoeken werden proefpersonen uitgesloten die binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste vaccindosis immunoglobulinen of humane bloedproducten hadden gekregen.
Gebruik met andere vaccins
Gelijktijdige toediening (echter op verschillende injectieplaatsen voor injecteerbare vaccins) van Gardasil met hepatitis B-vaccin (recombinant) interfereert niet met de immuunrespons op HPV-typen Seroprotectieve anti-HBs-spiegel ≥ 10 mIE/ml werd niet beïnvloed (96,5% voor gelijktijdige vaccinatie en 97,5% voor alleen toegediend hepatitis B-vaccin).
De gemiddelde geometrische anti-HBs-antilichaamtiters waren verminderd bij gelijktijdige toediening, maar de klinische significantie van deze waarneming is niet vastgesteld.
Gardasil kan gelijktijdig worden toegediend met een gecombineerd boostervaccin dat difterie (d) en tetanus (T) bevat samen met pertussis [acellulaire component] (ap) en/of [geïnactiveerde] poliomyelitis (IPV) (dTap-vaccins, dT-IPV, dTap- IPV) zonder op enigerlei wijze de immuunrespons op de verschillende componenten van elk vaccin te verstoren. Er werd echter een lagere trend in anti-HPV GMT-spiegels waargenomen in de groep patiënten die gelijktijdig werden toegediend.
De klinische betekenis van deze waarneming is niet bekend. Deze gegevens zijn gebaseerd op resultaten die zijn waargenomen in een klinisch onderzoek dat is uitgevoerd door gelijktijdige toediening van een combinatie-dTap-IPV-vaccin met de eerste dosis Gardasil (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige toediening van Gardasil met andere vaccins dan de hierboven genoemde is niet onderzocht.
Gebruik met hormonale anticonceptiva
In klinische onderzoeken gebruikte 57,5% van de vrouwen van 16 tot 26 jaar en 31,2% van de vrouwen van 24 tot 45 jaar die Gardasil kregen hormonale anticonceptiva tijdens de vaccinatieperiode. Het gebruik van hormonale anticonceptiva lijkt de immuunrespons op Gardasil niet te hebben beïnvloed.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen specifieke vaccinstudies uitgevoerd bij zwangere vrouwen. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma ontwikkelden 3.819 vrouwen (van wie 1.894 het vaccin kregen en 1.925 de placebo) ten minste één zwangerschap. Er werden geen significante verschillen gemeld in het type afwijkingen of in het aantal mislukte zwangerschappen bij vrouwen die Gardasil kregen en bij vrouwen die placebo kregen. Deze gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1.000 getroffen gevallen) duiden niet op misvormingen of foetus/neonatale toxiciteit.
Gegevens over toediening van Gardasil tijdens de zwangerschap hebben geen rapporten opgeleverd over de veiligheid van het gebruik. Dergelijke gegevens zijn echter onvoldoende om het gebruik van Gardasil tijdens de zwangerschap aan te bevelen.Vaccinatie moet daarom worden uitgesteld tot de zwangerschap is voltooid.
Voedertijd
Bij moeders die borstvoeding gaven en die Gardasil of een placebo kregen tijdens de vaccinatieperiode van de klinische onderzoeken, was de incidentie van bijwerkingen bij moeders en zuigelingen vergelijkbaar tussen de vaccin- en placebogroep.Bovendien was de immunogeniciteit van het vaccin vergelijkbaar tussen moeders die borstvoeding gaven en vrouwen die niet borstvoeding gaven tijdens de toediening van het vaccin.
Daarom kan Gardasil tijdens de borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
Dierstudies laten geen directe of indirecte schadelijke effecten zien met betrekking tot reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Bij ratten werd geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen
A. Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In 7 klinische onderzoeken (waaronder 6 placebogecontroleerd) kregen de ingeschreven personen Gardasil of placebo op de dag van inschrijving en ongeveer 2 en 6 maanden na inschrijving. Weinig individuen (0,2%) stopten met het onderzoek vanwege bijwerkingen. De veiligheid werd beoordeeld, zowel voor de gehele onderzoekspopulatie (6 onderzoeken) als voor een vooraf gedefinieerde subgroep van de onderzoekspopulatie (1 onderzoek), op basis van vaccinatiekaartbewaking (VRC - vaccinatie rapport kaart), binnen 14 dagen na elke injectie met Gardasil of placebo. Personen die werden gecontroleerd op basis van surveillance via de VRC-vaccinatiekaart waren 10.088 personen die Gardasil kregen (inclusief 6.995 vrouwen van 9 tot 45 jaar en 3.093 mannen van 9 tot 26 jaar, op het moment van inschrijving) en 7.995 personen die placebo kregen ( 5.692 vrouwen en 2.303 mannen).
De meest voorkomende bijwerkingen die werden waargenomen waren die op de injectieplaats (77,1% van de gevaccineerden binnen 5 dagen na elke vaccinatiesessie) en hoofdpijn (16,6% van de gevaccineerden). Deze bijwerkingen waren over het algemeen licht of matig van intensiteit.
B. Overzichtstabel met bijwerkingen
Klinische studies
Tabel 1 geeft de vaccingerelateerde bijwerkingen weer die werden waargenomen bij proefpersonen die Gardasil kregen met een frequentie van ten minste 1,0%, en ook vaker dan die waargenomen bij proefpersonen die placebo kregen. De reacties waren gegroepeerd op frequentie volgens de volgende conventie :
[Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100 tot
Postmarketingervaring
Tabel 1 bevat ook aanvullende bijwerkingen die spontaan zijn gemeld tijdens postmarketinggebruik van Gardasil wereldwijd.Omdat deze bijwerkingen vrijwillig zijn gemeld door een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om de frequentie ervan betrouwbaar in te schatten of een oorzakelijk verband vast te stellen. relatie met blootstelling aan vaccins. Bijgevolg wordt de frequentie van deze bijwerkingen gedefinieerd als "niet bekend".
Tabel 1: Bijwerkingen na toediening van Gardasil tijdens onderzoeken klinische en postmarketingsurveillance
* Bijwerkingen na het in de handel brengen (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
1 In klinische onderzoeken werd duizeligheid waargenomen als een vaak voorkomende bijwerking bij vrouwen. Bij mannen werd duizeligheid niet vaker waargenomen bij gevaccineerde proefpersonen dan bij proefpersonen die placebo kregen.
Bovendien werden in klinische onderzoeken bijwerkingen waargenomen die door onderzoekers als vaccin- of placebogerelateerd werden beschouwd met een frequentie van minder dan 1%:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden: bronchospasme.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden: netelroos.
Negen gevallen (0,06%) van urticaria werden gemeld in de Gardasil-groep en 20 gevallen (0,15%) werden waargenomen in de adjuvans-bevattende placebogroep.
Tijdens de klinische onderzoeken rapporteerden personen in de populatie die werd beoordeeld op veiligheid bij gebruik tijdens de follow-upperiode nieuwe medische aandoeningen. Van de 15.706 personen die Gardasil kregen en 13.617 personen die placebo kregen, werden 39 gevallen van niet-specifieke artritis/artropathie gemeld, waaronder 24 in de Gardasil-groep en 15 in de placebogroep.
In een klinisch onderzoek onder 843 gezonde adolescenten (mannen en vrouwen) in de leeftijd van 11-17 jaar, toonde de toediening van de eerste dosis Gardasil samen met een combinatie van difterie, tetanus, pertussis [acellulaire component] en [geïnactiveerde] poliomyelitis aan dat de injectieplaats zwelling en hoofdpijn werden vaker gemeld na gelijktijdige toediening. De waargenomen verschillen waren:
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
04.9 Overdosering
Er zijn meldingen geweest van toediening van hogere dan aanbevolen doses Gardasil.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel dat werd gemeld in geval van overdosering vergelijkbaar met dat van de enkelvoudige aanbevolen doses Gardasil.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: viraal vaccin, ATC-code: J07BM01
Werkingsmechanisme
Gardasil is een recombinant niet-infectieus quadrivalent vaccin met adjuvans dat is bereid uit sterk gezuiverde virusachtige deeltjes (VLP's) van het L1-hoofdcapside-eiwit van HPV-typen 6, 11, 16 en 18.
VLP's bevatten geen viraal DNA, kunnen geen cellen infecteren, zich niet voortplanten of ziekte veroorzaken.
HPV infecteert alleen mensen, maar dierstudies met vergelijkbare papillomavirussen suggereren dat de werkzaamheid van L1-VLP-vaccins wordt gemedieerd door de ontwikkeling van een humorale immuunrespons. HPV 16 en HPV 18 zijn naar schatting verantwoordelijk voor ongeveer 70% van de baarmoederhalskankers en 75-80% van anale kankers; van 80% van adenocarcinoom in situ (AIS), van 45-70% van hooggradige intra-epitheliale neoplasmata van de baarmoederhals (CIN 2/3); 25% van de laaggradige intra-epitheliale neoplasmata van de baarmoederhals (CIN 1), ongeveer 70% van de hooggradige HPV-gerelateerde intra-epitheliale neoplasmata van de vulva (VIN 2/3) en vagina (VaIN 2/3 ) en 80% van HPV -gerelateerde hooggradige anale intra-epitheliale neoplasmata (AIN 2/3).
HPV 6 en 11 zijn verantwoordelijk voor ongeveer 90% van de genitale wratten en 10% van de laaggradige cervicale intra-epitheliale neoplasmata (CIN 1). CIN 3 en AIS worden beschouwd als directe voorlopers van invasieve baarmoederhalskanker.
De term "precancereuze genitale laesies" die in rubriek 4.1 wordt vermeld, identificeert hooggradige intra-epitheliale neoplasie van de baarmoederhals (CIN 2/3), hooggradige intra-epitheliale neoplasie van de vulva (VIN 2/3) en intra-epitheliale neoplasie van hoge graad van de vagina (VaIN 2/3).
De term "anale precancereuze laesies" vermeld in rubriek 4.1 komt overeen met hooggradige anale intra-epitheliale neoplasie (AIN 2/3).
De indicatie is gebaseerd op het aantonen van de werkzaamheid van Gardasil bij vrouwen van 16 tot 45 jaar en mannen in de leeftijd van 16 tot 26 jaar, en op het aantonen van de immunogeniciteit van Gardasil bij kinderen en adolescenten van 9 tot 15 jaar.
Klinische studies
Werkzaamheid bij vrouwen van 16 tot 26 jaar
De werkzaamheid van Gardasil bij vrouwen in de leeftijd van 16 tot 26 jaar werd geëvalueerd in 4 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische fase II- en III-onderzoeken, waaraan in totaal 20.541 vrouwen deelnamen en die waren gevaccineerd. van een HPV-infectie.
Primaire werkzaamheidseindpunten waren laesies van de vulva en vagina (genitale wratten, VIN, VaIN) en elke graad CIN en baarmoederhalskanker gerelateerd aan HPV-types 6, 11, 16 of 18 (Protocol 013, FUTURE I), CIN 2/3 en " adenocarcinoom in situ (AIS) en baarmoederhalskanker gerelateerd aan HPV-types 16 of 18 (Protocol 015, FUTURE II), aanhoudende infectie en gerelateerde ziekten HPV-types 6, 11, 16 of 18 (Protocol 007); en aanhoudende infectie gerelateerd aan HPV-type 16 (Protocol 005).
Werkzaamheidsresultaten worden gepresenteerd op basis van de gecombineerde analyse van verschillende onderzoeksprotocollen Werkzaamheid voor HPV 16/18-gerelateerde CIN 2/3 of AIS is gebaseerd op gegevens die zijn geëxtraheerd uit protocollen 005 (alleen type 16-gerelateerde eindpunten), 007, 013 en 015. voor alle andere eindpunten is gebaseerd op protocollen 007, 013 en 015. De mediane duur van de follow-upperiode voor deze onderzoeken in protocollen 005, 007, 013 en 015 was respectievelijk 4, 3, 3 en 3 jaar. follow-upduur voor de gecombineerde protocollen (005, 007, 013 en 015) was 3,6 jaar. De resultaten van de afzonderlijke onderzoeken ondersteunen de resultaten van de gecombineerde analyses. Gardasil bleek werkzaam te zijn tegen HPV-ziekten veroorzaakt door elk van de de vier HPV-typen in het vaccin.Aan het einde van het onderzoek werden personen die deelnamen aan de twee fase III-onderzoeken (Protocol 013 en Protocol 015) gedurende maximaal 4 jaar gevolgd (mediaan 3,7 jaar).
Graad 2/3 cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) (matige tot ernstige dysplasie) en adenocarcinoom in situ (AIS) zijn in klinische onderzoeken gebruikt als een surrogaat klinische marker voor baarmoederhalskanker.
Werkzaamheid bij vrouwen die nog niet eerder zijn behandeld met de HPV-typen in het vaccin
De primaire werkzaamheidsanalyses, met betrekking tot de HPV-types in het vaccin (HPV 6, 11, 16 en 18), werden uitgevoerd in de populatie per protocol (PBM). Werkzaamheid per protocol) (bijv. alle 3 vaccinaties binnen 1 jaar na inschrijving, geen grote afwijking van onderzoeksprotocol en naïef tot relevante HPV-types vóór dosis 1 en tot 1 maand na dosis 3 (maand 7) Werkzaamheid werd gemeten van bezoek tot maand 7. Over het geheel genomen 73% van de vrouwen was naïef (PCR-negatief en seronegatief) voor alle 4 HPV-typen.
Tabel 2 toont de werkzaamheidsresultaten op de gerelateerde eindpunten geanalyseerd op 2 jaar vanaf de inschrijving en aan het einde van het onderzoek (mediane duur van de follow-up = 3,6 jaar) in de populatie per protocol.
In een aanvullende analyse werd de werkzaamheid van Gardasil geëvalueerd ten opzichte van HPV 16/18-gerelateerde CIN 3 en AIS.
Tabel 2: Analyse van de werkzaamheid van Gardasil tegen hooggradige cervicale laesies in de PBM-populatie
* Aantal personen met minimaal één vervolgbezoek na de 7e maand
** op basis van virologisch bewijs is het eerste geval van CIN 3 bij een chronisch geïnfecteerde patiënt met HPV 52 waarschijnlijk causaal gerelateerd aan HPV 52. Slechts 1 van de 11 monsters bleek HPV 16 te hebben (in maand 32,5) en werd niet gedetecteerd in weefsel dat is verzameld en onderzocht tijdens de Loop Electro-Excision Procedure (LEEP). In het tweede geval van CIN 3 dat werd waargenomen bij een patiënt die op dag 1 met HPV 51 was geïnfecteerd (in 2 van de 9 monsters), werd HPV 16 gevonden in een biopsie in maand 51 (in 1 van de 9 monsters) en werd HPV 56 gedetecteerd in 3 van 9 monsters in maand 52 op weefsel verzameld en onderzocht tijdens LEEP.
*** Patiënten werden tot 4 jaar gevolgd (mediaan 3,6 jaar)
Opmerking: Percentagewaarden en betrouwbaarheidsintervallen zijn genormaliseerd met betrekking tot de follow-uptijd per persoon.
Aan het einde van het onderzoek en in de gecombineerde protocollen,
de werkzaamheid van Gardasil tegen HPV 6, 11, 16, 18-gerelateerd CIN 1 was 95,9% (95%-BI: 91,4-98,4), de werkzaamheid van Gardasil tegen CIN of AIS-gerelateerd bij HPV 6, 11, 16, 18 was 96,0% (95%-BI: 92,3-98,2), de werkzaamheid van Gardasil tegen VIN2/3 en VaIN 2/3 gerelateerd aan HPV 6, 11, 16, 18 was 100% (95%-BI: 67,2-100) en 100 % (95%-BI: 55,4-100), respectievelijk.
De werkzaamheid van Gardasil tegen HPV 6, 11, 16, 18-gerelateerde genitale wratten was 99,0% (95%-BI: 96,2-99,9).
In protocol 012 was de werkzaamheid van Gardasil ten aanzien van de definitie van persisterende infectie gedurende 6 maanden [positieve monsters bij twee of meer opeenvolgende bezoeken met een tussenpoos van 6 maanden (± 1 maand) of meer] 98,7% (95% BI: 95,1-99,8) voor HPV 16 en 100,0% (95%-BI: 93,2-100,0) voor HPV 18, na maximaal 4 jaar follow-up (gemiddelde waarde van 3,6 jaar) Voor de 12-maandendefinitie van persisterende infectie was de werkzaamheid 100,0% (95 % BI: 93,9-100,0) tegen HPV 16 en 100,0% (95% BI: 79,9-100,0) versus HPV 18.
Werkzaamheid bij vrouwen met bewijs van HPV 6, 11, 16 of 18 infectie of ziekte, op dag 1 Er was geen bewijs van bescherming tegen ziekte veroorzaakt door de HPV-typen in het vaccin waarvoor de vrouwen PCR-positief waren op dag 1. Vrouwen die vóór vaccinatie al waren geïnfecteerd met een of meer typen HPV in het vaccin, beschermd bleken te zijn tegen de klinische ziekte die werd veroorzaakt door de andere HPV-typen in het vaccin.
Werkzaamheid bij vrouwen met en zonder HPV 6, 11, 16 of 18 infectie of ziekte
De bevolking intentie om te behandelen gemodificeerde (ITT) omvatte vrouwen die ten minste één vaccinatie hadden gekregen, ongeacht de baseline HPV-status op dag 1 en voor wie het tellen van de gevallen begon vanaf maand 1 na dosis 1. Deze populatie is vergelijkbaar met de algemene vrouwelijke populatie wat betreft de prevalentie van HPV-infectie of ziekte bij inschrijving. De resultaten worden getoond in Tabel 3.
Tabel 3: Werkzaamheid van Gardasil tegen hooggradige cervicale laesies in de populatie Gemodificeerde ITT die vrouwen omvatte ongeacht de baseline HPV-status
* Aantal personen met ten minste één vervolgbezoek na 30 dagen vanaf dag 1
** Het werkzaamheidspercentage wordt berekend op basis van de gecombineerde protocollen. De werkzaamheid voor HPV 16/18-gerelateerde CIN 2/3 of AIS is gebaseerd op gegevens die zijn geëxtraheerd uit de protocollen 005 (alleen type 16-gerelateerde eindpunten), 007, 013 en 015. Patiënten werden tot 4 jaar gevolgd (mediaan 3,6 jaar).
Opmerking: Percentagewaarden en betrouwbaarheidsintervallen zijn genormaliseerd met betrekking tot de follow-uptijd per persoon.
De werkzaamheid tegen HPV 6, 11, 16, 18-gerelateerde VIN 2/3 was 73,3% (95%-BI: 40,3-89,4), tegen HPV 6-gerelateerde VaIN 2/3, 11, 16, 18 was 85,7% ( 95% BI: 37,6-98,4) en tegen HPV 6, 11, 16, 18-gerelateerde genitale wratten was het 80, 3% (95% BI: 73,9-85,3) in de gecombineerde protocollen aan het einde van het onderzoek.
In totaal had 12% van de gecombineerde onderzoekspopulatie op dag 1 een abnormaal uitstrijkje, indicatief voor CIN. De werkzaamheid van het vaccin bleef hoog. Er werd geen werkzaamheid van het vaccin waargenomen bij vrouwen met abnormale uitstrijkjes op dag 1 die al waren geïnfecteerd met de HPV-typen in het vaccin.
Bescherming tegen de algehele impact van HPV cervicale pathologieën bij jonge vrouwen tussen 16 en 26 jaar
De impact van Gardasil op het algehele risico van HPV-cervixziekte (bijv. ziekten veroorzaakt door elk type HPV) werd geëvalueerd vanaf 30 dagen na de eerste dosis bij 17.599 personen die deelnamen aan de twee onderzoeken naar de werkzaamheid van fase III (protocollen 013 en 015) . Bij vrouwen die naïef waren voor de 14 veelvoorkomende typen HPV en die op dag 1 een negatief uitstrijkje hadden, verminderde toediening van Gardasil de incidentie van CIN 2/3 of AIS gerelateerd aan HPV-typen die wel of niet in het vaccin voorkomen. 95% BI: 23,7-57,3) en de incidentie van genitale wratten 82,8% (95% BI: 74,3-88,8) aan het einde van het onderzoek.
In de gemodificeerde ITT-populatie was het voordeel van het vaccin met betrekking tot de totale incidentie van CIN 2/3 of AIS (veroorzaakt door elk type HPV) en genitale wratten veel lager, met een afname van 18,4% (95% BI) respectievelijk : 7,0-28,4) en 62,5% (95%-BI: 54,0-69,5), aangezien Gardasil geen invloed heeft op het verloop van de infectie of ziekten die al aanwezig zijn bij het begin van de vaccinatie.
Impact op sluitende cervicale therapeutische procedures
De impact van Gardasil op het gebruik van overtuigende cervicale therapeutische procedures, ongeacht het type HPV dat de infectie veroorzaakte, werd geëvalueerd bij 18.150 personen die deelnamen aan protocollen 007, 013 en 015. In de HPV-naïeve populatie (opgevat als naïeve tot de 14 meest voorkomende HPV-typen en met negatieve uitstrijkjes op dag 1), verminderde Gardasil het percentage vrouwen dat een overtuigende cervicale therapeutische procedure (Loop Electro-Excision Procedure) onderging met 41,9% (95% BI: 27,7-53,5) aan het einde van het onderzoek In de ITT-populatie was de overeenkomstige afname 23,9% (95% BI: 15,2-31,7).
Effectiviteit op kruisbescherming
De werkzaamheid van Gardasil tegen CIN (elke graad) en CIN 2/3 of AIS veroorzaakt door 10 typen HPV die niet in het vaccin zitten (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , structureel gerelateerd aan HPV 16 of HPV 18, werd geëvalueerd op basis van gepoolde fase III-werkzaamheidsgegevens (N = 17.599) na een mediane follow-up van 3,7 jaar (aan het einde van het onderzoek). De werkzaamheid werd beoordeeld aan de hand van eindpunten zoals ziekten veroorzaakt door HPV-typen die niet in het vaccin in vooraf gespecificeerde combinaties voorkomen. Studies waren niet opgezet om de werkzaamheid te evalueren tegen ziekten veroorzaakt door afzonderlijke HPV-typen.
De primaire analyse werd uitgevoerd in typespecifieke populaties, dwz bij vrouwen die seronegatief waren voor het geanalyseerde type HPV, maar die seropositief zouden kunnen zijn voor andere typen HPV (96% van de totale populatie). interval bereikte de "primaire analyse geen statistische significantie voor alle vooraf gespecificeerde eindpunten. De definitieve resultaten aan het einde van het onderzoek naar de gecombineerde incidentie van CIN 2/3 of AIS in deze populatie na een mediane follow-up van 3,7 jaar zijn weergegeven in Tabel 4. Voor samengestelde eindpunten is statistisch significante werkzaamheid tegen pathologieën HPV aangetoond tegen HPV 16 fylogenetisch verwante HPV-typen (met name HPV 31), terwijl niet-statistisch significante werkzaamheid werd waargenomen voor fylogenetisch verwante HPV-typen van HPV 18 (inclusief HPV 45). Ten opzichte van de 10 afzonderlijke typen HPV werd alleen statistische significantie verkregen voor HPV31.
Tabel 4: Resultaten voor CIN 2/3 of AIS bij personen † naïef voor specifieke HPV-typen (resultaten aan het einde van het onderzoek)
Werkzaamheid bij vrouwen van 24 tot 45 jaar
De werkzaamheid van Gardasil bij vrouwen in de leeftijd van 24 tot 45 jaar werd geëvalueerd in een fase III, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek (Protocol 019, FUTURE III), waaraan in totaal 3.817 vrouwen deelnamen en die gevaccineerd zonder voorafgaande screening op de aanwezigheid van "HPV-infectie".
Primaire werkzaamheidseindpunten waren de gecombineerde incidentie van persisterende infectie (definitie na 6 maanden), genitale wratten, vulva- en vaginale laesies, alle graad CIN-, AIS- en baarmoederhalskanker gerelateerd aan HPV-types 6, 11, 16 of 18, en gerelateerde tot HPV-type 16 of 18. De mediane duur van de follow-up voor deze studie was 4,0 jaar.
Werkzaamheid bij vrouwen die nog niet eerder zijn behandeld met de HPV-typen in het vaccin
Primaire werkzaamheidsanalyses werden uitgevoerd in de per-protocol (PPE) populatie (d.w.z. alle 3 de vaccinaties binnen 1 jaar na inschrijving, geen grote afwijking van het onderzoeksprotocol en naïef ten opzichte van relevante HPV-typen voorafgaand aan dosis 1 en tot 1 maand na dosis 3 (Maand 7) Werkzaamheid werd gemeten van bezoek tot maand 7. In totaal was 67% van de vrouwen naïef (PCR-negatief en seronegatief) voor alle 4 typen HPV bij inschrijving. De werkzaamheid van Gardasil tegen de gecombineerde incidentie van aanhoudende infectie, genitale wratten, vulva- en vaginale laesies, alle graad CIN-, AIS- en baarmoederhalskanker gerelateerd aan HPV type 6, 11, 16 of 18, was 88,7% (95%-BI: 78,1 - 94,8).
De werkzaamheid van Gardasil tegen de gecombineerde incidentie van aanhoudende infectie, genitale wratten, laesies van de vulva en vagina, elke graad CIN, AIS en baarmoederhalskanker gerelateerd aan HPV-type 16 of 18 was "84,7% (95%-BI: 67,5 - 93.7).
Werkzaamheid bij vrouwen met en zonder HPV-infectie of ziekte 6, 11, 16 of 18 De onderzochte populatie volledige set (ook bekend als de ITT-populatie) omvatten vrouwen die ten minste één vaccinatie hadden gekregen, ongeacht de baseline HPV-status op dag 1, en voor wie het tellen van gevallen begon vanaf dag 1. Deze populatie is vergelijkbaar met de algemene vrouwelijke populatie vergeleken met de prevalentie van HPV-infectie of ziekte bij inschrijving.
De werkzaamheid van Gardasil tegen de gecombineerde incidentie van aanhoudende infectie, genitale wratten, laesies van de vulva en vagina, elke graad CIN, AIS en baarmoederhalskanker gerelateerd aan HPV-types 6, 11, 16 of 18, was 47,2% (95%-BI : 33,5 - 58,2).
De werkzaamheid van Gardasil tegen de gecombineerde incidentie van aanhoudende infectie, genitale wratten, laesies van de vulva en vagina, elke graad CIN, AIS en baarmoederhalskanker gerelateerd aan HPV-type 16 of 18, was 41,6% (95%-BI: 24,3 - 55.2).
Werkzaamheid bij vrouwen (16 tot 45 jaar) met bewijs van eerdere infectie met een type vaccin (seropositief) HPV dat niet langer detecteerbaar was aan het begin van de vaccinatie (PCR-negatief)
In post-hocanalyses van proefpersonen (die ten minste één dosis vaccin kregen) met bewijs van eerdere infectie met een vaccintype (seropositief) dat niet langer detecteerbaar was (PCR-negatief) bij aanvang van de vaccinatie, bleek de werkzaamheid van Gardasil bij de preventie van aandoeningen als gevolg van herhaling van hetzelfde type HPV was 100% (95% BI: 62,8 - 100,0; 0 vs. 12 gevallen [n = 2.572 proefpersonen uit de gecombineerde onderzoeken bij jonge vrouwen]) in vergelijkingen van CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 en genitale wratten gerelateerd aan HPV 6, 11, 16 en 18 bij vrouwen van 16 tot 26 jaar. De werkzaamheid was 68,2% (95% BI: 17,9 - 89,5; 6 vs. 20 gevallen [n = 832 proefpersonen uit onderzoeken bij jonge en volwassen vrouwen gecombineerd]) tegen aanhoudende infecties gerelateerd aan HPV 16 en 18 bij vrouwen van 16 tot 45 jaar jaar.
Werkzaamheid bij mannen van 16 tot 26 jaar
De werkzaamheid werd beoordeeld tegen uitwendige genitale wratten, penis/perineale/perianale intra-epitheliale neoplasie (PIN) graad 1/2/3 en aanhoudende infectie, gerelateerd aan HPV-types 6, 11, 16, 18.
De werkzaamheid van Gardasil bij mannen in de leeftijd van 16 tot 26 jaar werd geëvalueerd in 1 gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch fase III-onderzoek (Protocol 020), waaraan in totaal 4.055 mannen deelnamen en die waren gevaccineerd zonder voorafgaande screening op HPV-infectie. De mediane duur van de follow-up was 2,9 jaar.
De werkzaamheid tegen anale intra-epitheliale neoplasie (AIN-graad 1/2/3) en anale kanker, en aanhoudende intra-anale infectie, werd geëvalueerd in een subgroep van 598 mannen (GARDASIL = 299; placebo = 299), behorend tot Protocol 020, die zelfgerapporteerd hebben geslachtsgemeenschap te hebben met andere mannen (MSM-populatie).
De MSM-populatie heeft een hoger risico op anale HPV-infectie dan de algemene bevolking; een absoluut voordeel van vaccinatie in termen van anale kankerpreventie in de algemene bevolking wordt als zeer laag beschouwd.
HIV-infectie was een uitsluitingscriterium (zie ook rubriek 4.4).
Werkzaamheid bij vaccinnaïeve mannen met HPV-typen
De primaire werkzaamheidsanalyses, met betrekking tot de HPV-typen in het vaccin (HPV 6, 11, 16, 18), werden uitgevoerd in de populatie volgens protocol (PPE - d.w.z. alle 3 vaccinaties binnen 1 jaar na inschrijving, geen afwijking het hoogst door studieprotocol en naïef voor relevante HPV-types vóór dosis 1 en tot 1 maand na dosis 3 (maand 7) De werkzaamheid werd gemeten vanaf het bezoek op maand 7. Totaal l " 83% van de mannen (87% van de heteroseksuele proefpersonen en 61 % van de proefpersonen die tot de MSM-populatie behoren) waren op het moment van inschrijving naïef (PCR-negatief en seronegatief) voor alle 4 HPV-typen.
Graad 2/3 anale intra-epitheliale neoplasie (AIN) (matige tot ernstige dysplasie) is in klinische onderzoeken gebruikt als een klinische surrogaatmarker voor anale kanker.
De werkzaamheidsresultaten voor de relevante eindpunten die aan het einde van het onderzoek werden geanalyseerd (mediane duur van de follow-up = 2,4 jaar) in de populatie per protocol zijn weergegeven in Tabel 5. De werkzaamheid tegen graad 1/2/3 PIN werd niet aangetoond.
Tabel 5: Werkzaamheid van Gardasil tegen uitwendige genitale laesies bij de PBM*-populatie van mannen van 16 tot 26 jaar
* proefpersonen in de PPE-populatie kregen alle 3 de vaccinaties binnen 1 jaar na inschrijving, vertoonden geen grote afwijking van het onderzoeksprotocol en waren naïef voor relevante HPV-typen vóór dosis 1 en tot 1 maand na dosis 3 (maand 7).
Aan het einde van de studieanalyse met betrekking tot anale laesies in de MSM-populatie (mediane duur van follow-up 2,15 jaar), was het preventieve effect tegen AIN 2/3 gerelateerd aan HPV-types 6, 11, 16, 18 is status 74,9. % (95% BI: 8,8 - 95,4; 3/194 gevallen vs 13/208) en tegen AIN 2/3 gerelateerd aan HPV-types 16 of 18 was 86,6% (95% BI: 0,0 - 99,7; 1/194 gevallen vs 8 /208).
De duur van de bescherming tegen anale kanker is momenteel niet bekend.In het langdurige verlengingsonderzoek Protocol 020 voor 16-26-jarige mannen, in de per-protocol populatie van mannen die waren gevaccineerd met Gardasil in het basisonderzoek, waren er geen gevallen van HPV-ziekte (HPV 6/11-gerelateerde genitale wratten, uitwendige genitale laesies van HPV 6/11/16/18 en AIN van elke graad van HPV 6/11/16/18 in de MSM-populatie) zijn waargenomen tot ongeveer 6 jaar.
Werkzaamheid bij mannen met of zonder eerdere HPV 6, 11, 16 of 18 infectie of ziekte
De populatie die wordt geanalyseerd volledige set (ook bekend als de ITT-populatie) omvatten mannen die ten minste één vaccinatie hadden gekregen, ongeacht de baseline HPV-status op dag 1, en voor wie het tellen van gevallen begon vanaf dag 1. Deze populatie is vergelijkbaar met de volwassen mannelijke algemene populatie met betrekking tot de prevalentie van HPV-infectie of ziekte bij inschrijving.
De werkzaamheid van Gardasil tegen HPV 6, 11, 16, 18 uitwendige genitale wratten was 68,1% (95%-BI: 48,8 - 79,3).
De werkzaamheid van Gardasil tegen HPV 6, 11, 16 of 18 en HPV 16 en 18-gerelateerde AIN 2/3 in de MSM-substudie was respectievelijk 54,2% (95%-BI: 18,0 - 75, 3; 18/275 gevallen vs. 39 /276 gevallen) en 57,5% (95% BI: -1,8 - 83,9; 8/275 gevallen vs 19/276 gevallen).
Bescherming tegen de algehele impact van HPV-ziekten bij mannen tussen 16 en 26 jaar
De impact van Gardasil op het algehele risico op uitwendig genitaal letsel werd beoordeeld na de eerste dosis bij 2.545 proefpersonen die deelnamen aan het Fase III-werkzaamheidsonderzoek (Protocol 020). de incidentie van uitwendige genitale laesies gerelateerd aan HPV-types die al dan niet in het vaccin zitten, met 81,5% (95% BI: 58,0 - 93,0).
In de populatie die wordt geanalyseerd volledige set (FAS) het vaccinvoordeel in vergelijking met de totale incidentie van uitwendige genitale laesies (EGL) was lager, met een afname van 59,3% (95% BI: 40,0 - 72,9), aangezien Gardasil geen invloed heeft op het verloop van de infectie of ziekten reeds aanwezig bij aanvang van de vaccinatie.
Impact op biopsieën en sluitende therapeutische procedures
De impact van Gardasil op het aantal uitgevoerde biopsieën en EGL-behandelingen, ongeacht het HPV-type, werd geëvalueerd bij 2.545 personen die deelnamen aan Protocol 020. In de HPV-naïeve populatie (naïef ten opzichte van de 14 veelvoorkomende HPV-types) verminderde Gardasil het percentage mannen dat een biopsie had ondergaan van 54,2% (95% BI: 28,3 - 71,4) en het percentage van degenen die aan het einde van het onderzoek 47,7% (95% BI: 18,4 - 67,1) werden behandeld. In de FAS-populatie was de overeenkomstige vermindering 45,7% ( 95% BI: 29,0 - 58,7) en 38,1% (95% BI: 19,4 - 52,6).
immunogeniciteit
Test om de immuunrespons te meten
Er is voor HPV-vaccins geen minimaal antilichaamniveau vastgesteld dat geassocieerd is met bescherming. De immunogeniciteit van Gardasil werd geëvalueerd bij 20.132 meisjes en vrouwen van 9 tot 26 jaar (Gardasil n = 10.723; placebo n = 9.409), bij 5.417 jongens en mannen van 9 tot 26 jaar (Gardasil n = 3.109; placebo n = 2.308), en bij 3.819 vrouwen tussen 24 en 45 jaar (Gardasil n = 1.911; placebo n = 1.908).
Om de immunogeniciteit voor elk type in het vaccin te beoordelen, werden typespecifieke immunoassays gebruikt, met name de Luminex Technology-based Competitive Assay (cLIA) met typespecifieke standaarden.Deze assay meet antilichamen tegen een enkele neutraliserende epitoop voor elk specifiek type van HPV.
Immuunreacties op Gardasil 1 maand na dosis
In klinische onderzoeken bij vrouwen in de leeftijd van 16 tot 26 jaar bleek respectievelijk 99,8%, 99,8%, 99,8% en 99,5% van de personen die Gardasil kregen seropositief te zijn. 16 en anti-HPV 18, binnen 1 maand na dosis 3. In het klinische onderzoek bij vrouwen van 24 tot 45 jaar vertoonde 98,4%, 98,1%, 98,8% en 97,4% van de personen die Gardasil kregen seropositiviteit voor anti-HPV6 , anti-HPV 11, anti-HPV 16 en anti-HPV 18, respectievelijk 1 maand na dosis 3. In klinische onderzoeken bij mannen van 16 tot 26 jaar waren 98,9%, 99,2%, 98,8% en 97,4% van de personen die Gardasil kregen, werden 1 maand na dosis 3 respectievelijk seropositief voor HPV 6, HPV 11, HPV 16 en HPV 18. Gardasil induceerde een "hoog geometrisch gemiddelde van anti-HPV-antilichaamtiters (GMT's) 1 maand na dosis 3 in totaal leeftijdsgroepen beoordeeld.
Zoals verwacht voor vrouwen van 24 tot 45 jaar (Protocol 019) waren de antilichaamtiters lager dan die waargenomen bij jonge vrouwen van 16 tot 26 jaar. De anti-HPV-spiegels bij personen in de placebogroep die een HPV-infectie doormaakten (seropositief en PCR-negatief) waren aanzienlijk lager dan de door het vaccin geïnduceerde spiegels.
Bovendien bleven de anti-HPV-spiegels (GMT's) bij gevaccineerde personen op of boven de afkapwaarde voor serum gedurende opvolgen langdurige fase III-onderzoeken (zie de sectie over: Persistentie van de Gardasil-immuunrespons in klinische onderzoeken).
"Overbrugging" van de werkzaamheid van Gardasil tussen vrouwen en meisjes
Een klinische studie (Protocol 016) vergeleek de immunogeniciteit van Gardasil bij meisjes tussen 10 en 15 jaar met die waargenomen bij vrouwen tussen 16 en 23 jaar. 100% toonde seropositiviteit voor alle serotypen in het vaccin binnen 1 maand na dosis 3.
Tabel 6 geeft een vergelijking van de anti-HPV 6, 11, 16 en 18 GMT's waargenomen 1 maand na dosis 3 bij meisjes van 9 tot 15 jaar versus die waargenomen bij vrouwen van 16 tot 26 jaar.
Tabel 6: Overbrugging van immunogeniciteit tussen 9-15-jarige meisjes en 16-26-jarige vrouwen (per-protocolpopulatie) op basis van titers gemeten met de cLIA-methode
Anti-HPV-responsen in maand 7 bij 9-15-jarige meisjes waren niet lager dan anti-HPV-responsen bij 16-26-jarige vrouwen voor wie de werkzaamheid werd gedefinieerd in fase III-onderzoeken. Immunogeniciteit was leeftijdsgerelateerd en in maand 7 anti-HPV niveaus waren significant hoger bij jongere personen jonger dan 12 jaar in vergelijking met ouderen.
Op basis van deze immunogeniciteitsoverbrugging wordt de werkzaamheid van Gardasil bij meisjes in de leeftijd van 9 tot 15 jaar geëxtrapoleerd.
"Overbrugging" van de werkzaamheid van Gardasil tussen mannen en jongens
Drie klinische onderzoeken (protocollen 016, 018 en 020) werden gebruikt om de immunogeniciteit van Gardasil bij jongens van 9 tot 15 jaar te vergelijken met mannen van 16 tot 26 jaar. In de gevaccineerde groep vertoonden sinds 97 4 tot 99,9% seropositiviteit voor alle serotypen die erin zaten. in het vaccin binnen 1 maand vanaf dosis 3.
Tabel 7 vergelijkt anti-HPV GMT's 6, 11, 16 en 18 bij jongens van 9 tot 15 jaar met die bij mannen van 16 tot 26 jaar 1 maand na dosis 3.
Tabel 7: Overbrugging van immunogeniciteit tussen 9-15-jarige jongens en oudere mannen tussen 16 en 26 jaar (populatie per protocol) op basis van titers gemeten met de cLIA-methode
GMT - gemiddelde geometrische titer in mMU / ml (mMU = milli-Merck-eenheden)
De anti-HPV-responsen op maand 7 voor jongens van 9 tot 15 jaar waren niet lager dan de anti-HPV-responsen die werden waargenomen bij mannen van 16 tot 26 jaar waarvoor de werkzaamheid werd vastgesteld in fase III-onderzoeken. in maand 7 waren significant hoger bij jongere personen.
Op basis van deze immunogeniciteitsoverbrugging wordt de werkzaamheid van Gardasil bij kinderen tussen 9 en 15 jaar afgeleid.
Persistentie van de Gardasil-immuunrespons in klinische onderzoeken
Voor vrouwen in de leeftijd van 16-26 jaar was de langste follow-up op het gebied van immunogeniciteit in Protocol 007, waar anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 GMT's werden waargenomen, in maand 7. GMT's namen af door Maand 24 en daarna gestabiliseerd tot ten minste maand 60. De exacte duur van de immuniteit na een schema van 3 doses is niet vastgesteld.
In fase III-onderzoeken bij vrouwen in de leeftijd van 16 tot 26 jaar waren aan het einde van het onderzoek respectievelijk 90%, 95%, 98% en 60% van de personen die Gardasil kregen in de populatie per protocol die op immunogeniciteit werd beoordeeld, anti- HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 en anti HPV 18 seropositief met de cLIA-test.
In de fase III-studie bij vrouwen in de leeftijd van 24 tot 45 jaar, na een mediane follow-up van 4,0 jaar, waren 91,5%, 92,0%, 97,4% en 47,9% van de personen die Gardasil kregen in de per protocol populatie beoordeeld op immunogeniciteit anti- -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 en anti HPV 18 seropositief met respectievelijk de cLIA-test.
Mannen die op de leeftijd van 16-26 jaar met Gardasil zijn gevaccineerd in het Protocol 020-basisonderzoek, zullen tot 10 jaar worden gevolgd in het verlengingsonderzoek. Afhankelijk van het type HPV bleek respectievelijk 48-97% en 82-100% van de proefpersonen seropositief te zijn met de cLIA- en IgG LIA-tests 6 jaar na vaccinatie.
Bij langere follow-up bij vrouwen van 16 tot 45 jaar en bij mannen van 16 tot 26 jaar, proefpersonen die seronegatief waren voor anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, gemeten met de cLIA waren aan het einde van de studie nog steeds beschermd tegen de klinische manifestaties van de ziekte.
Bewijs van anamnestische reacties (immuungeheugen)
Bewijs van een anamnestische respons werd gezien bij gevaccineerde vrouwen die vóór vaccinatie seropositief waren voor relevante HPV-typen. Bovendien vertoonde een subgroep van gevaccineerde vrouwen die 5 jaar na het begin van de vaccinatiekuur een extra dosis Gardasil kregen, een snelle en sterke anamnestische respons met anti-HPV GMT-spiegels hoger dan die waargenomen een maand na dosis 3.
HIV-geïnfecteerde personen
Een academisch onderzoek waarin de veiligheid en immunogeniciteit van Gardasil werd gedocumenteerd, werd uitgevoerd bij 126 met hiv geïnfecteerde proefpersonen in de leeftijd van 7 tot 12 jaar (waarvan 96 met Gardasil gevaccineerd). Seroconversie naar alle vier de antigenen trad op bij meer dan 96% van de proefpersonen. De GMT's waren iets lager dan gerapporteerd in andere onderzoeken bij proefpersonen van dezelfde leeftijd zonder hiv-infectie De klinische relevantie van de geringe respons is niet bekend Het veiligheidsprofiel was vergelijkbaar met dat van hiv-vrije proefpersonen in andere onderzoeken De gemeten niveaus van CD4 of hiv-RNA in plasma werden niet beïnvloed door vaccinatie.
Immuunrespons op Gardasil met een schema van 2 doses bij proefpersonen van 9 tot 13 jaar
Een klinische studie toonde aan dat bij meisjes die 2 doses HPV-vaccin kregen met een tussenpoos van 6 maanden, de antilichaamrespons op 4 typen HPV een maand na de laatste dosis niet lager was dan de respons die werd waargenomen bij jonge vrouwen die 3 doses van het vaccin kregen binnen 6 maanden.
In maand 7 was de immuunrespons in de populatie per protocol bij meisjes van 9 tot 13 jaar (n = 241) die 2 doses Gardasil kregen (op 0,6 maanden) niet lager en numeriek hoger dan de respons bij vrouwen 16 tot 26 jaar (n = 246) die 3 doses Gardasil hadden gekregen (op 0, 2, 6 maanden).
Na 36 maanden follow-up bleven de GMT's bij meisjes (2 doses, n = 86) niet minder dan de GMT's bij vrouwen (3 doses, n = 86) voor alle 4 HPV-typen.
In hetzelfde onderzoek was bij meisjes van 9 tot 13 jaar de immuunrespons na een schema van 2 doses numeriek lager dan een schema met 3 doses (n = 248 in maand 7; n = 82 in maand 36). De klinische relevantie van deze waarnemingen is niet bekend.
De duur van de bescherming van een schema met 2 doses Gardasil is niet vastgesteld.
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Niet toepasbaar.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsstudies met enkelvoudige en herhaalde dosering en lokale tolerantiestudies brachten geen bijzonder risico voor mensen aan het licht.
Gardasil induceerde specifieke antilichaamresponsen tegen HPV-types 6, 11, 16 en 18 bij zwangere ratten na enkelvoudige of meervoudige intramusculaire injecties. Antilichamen tegen alle vier de HPV-typen werden tijdens de dracht en mogelijk tijdens de lactatie op het nageslacht overgedragen.Er waren geen behandelingsgerelateerde effecten op ontwikkelingsparameters, gedrag, reproductievermogen of vruchtbaarheid van het nageslacht.
Toediening van Gardasil aan mannelijke ratten in de volledige dosis voor de mens (120 microgram totaal eiwit) had geen effect op het voortplantingsvermogen, inclusief de vruchtbaarheid, het aantal zaadcellen en de beweeglijkheid, en er werden geen duidelijke veranderingen waargenomen in de testikels. op testiculaire gewicht.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Natriumchloride
L-histidine
Polysorbaat 80
Natriumboraat
Water voor injecties
Voor het adjuvans, zie rubriek 2.
06.2 Incompatibiliteit
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere producten worden gemengd.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Niet bevriezen. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
0,5 ml suspensie in een injectieflacon (glas) met een stop (chloorbutyl-elastomeer omhuld met FluroTec of Teflon) en een plastic flip-off dop (aluminium sluiting), in verpakkingen van 1, 10 of 20 doses.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Het vaccin moet worden gebruikt zoals geleverd; er is geen verdunning of reconstitutie vereist.
De volledige aanbevolen dosis van het vaccin moet worden toegediend.
Goed schudden voor gebruik.Voorzichtig schudden vlak voor gebruik is vereist om het vaccin in suspensie te houden.
Geneesmiddelen die parenteraal moeten worden toegediend, moeten vóór toediening visueel worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
Gebruik het vaccin niet in aanwezigheid van deeltjes of als de kleur veranderd lijkt te zijn.
Gebruik van de injectieflacon voor eenmalig gebruik
Trek de dosis van 0,5 ml vaccin uit de injectieflacon voor eenmalig gebruik met een steriele naald en een spuit die vrij is van conserveermiddelen, desinfectiemiddelen en detergentia. Zodra de injectieflacon met een enkelvoudige dosis is doorgeprikt, moet het vaccin worden teruggetrokken en onmiddellijk worden gebruikt, en moet de injectieflacon worden weggegooid.
Beschikbaarheid
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, Frankrijk
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/06/357/001
037311014
EU/1/06/357/002
037311026
EU / 1/06/357/018
037311180
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 20 september 2006
Datum van laatste verlenging: 22 september 2011
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
juni 2014
