Actieve ingrediënten: Capecitabine
Xeloda 150 mg filmomhulde tabletten
Xeloda-bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Xeloda 150 mg filmomhulde tabletten
- Xeloda 500 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Xeloda gebruikt? Waar is het voor?
Xeloda behoort tot een groep geneesmiddelen die 'cytostatische geneesmiddelen' worden genoemd en die de groei van kankercellen stoppen. Xeloda bevat 150 mg capecitabine, dat zelf geen cytostatisch geneesmiddel is. Pas als het eenmaal door het lichaam is opgenomen, wordt het omgezet in een actief geneesmiddel tegen kanker (in grotere mate in tumorweefsel dan in normale weefsels).
Xeloda wordt door artsen voorgeschreven voor de behandeling van kanker van de dikke darm, het rectum, de maag of de borst. Ook wordt Xeloda voorgeschreven om het ontstaan van nieuwe darmkanker te voorkomen na volledige chirurgische verwijdering van de tumor.
Xeloda kan alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen worden gebruikt.
Contra-indicaties Wanneer Xeloda niet mag worden gebruikt
Gebruik Xeloda niet:
- als u allergisch bent voor capecitabine of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6). Vertel het uw arts als u weet dat u allergisch of overdreven reageert op dit geneesmiddel,
- als u eerder een ernstige reactie heeft gehad op behandeling met fluoropyrimidine (een groep geneesmiddelen tegen kanker zoals fluorouracil),
- als u zwanger bent of borstvoeding geeft,
- als u een extreem laag aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes in het bloed heeft (leukopenie, neutropenie of trombocytopenie),
- als u ernstige lever- of nierproblemen heeft,
- als u een bekende deficiëntie heeft van het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) dat betrokken is bij het metabolisme van uracil en thymine of
- als u momenteel wordt behandeld of in de afgelopen 4 weken bent behandeld met brivudine, sorivudine of stoffen van vergelijkbare klasse als onderdeel van de behandeling van herpes zoster (waterpokken of sint-jansvuur).
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Xeloda inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Xeloda inneemt:
- als u een nier- of leverziekte heeft,
- als u hartproblemen heeft gehad of heeft gehad (bijvoorbeeld een onregelmatige hartslag of pijn die uitstraalt van de borst naar de kaak en vice versa, veroorzaakt door lichamelijke inspanning en door problemen met de bloedtoevoer naar het hart),
- als u een hersenziekte heeft (bijvoorbeeld een tumor die is uitgezaaid naar de hersenen) of zenuwbeschadiging (neuropathie),
- als u een onevenwichtig calciumgehalte heeft (wat te zien is in bloedonderzoeken),
- als u suikerziekte heeft,
- als u geen voedsel of water in uw lichaam kunt houden vanwege ernstige misselijkheid en braken,
- als u last heeft van diarree,
- als u uitgedroogd bent of kunt worden,
- als u een verstoorde ionenbalans in uw bloed heeft (elektrolytenonevenwichtigheden, die u kunt vinden in bloedonderzoeken),
- als u oogproblemen heeft gehad, omdat u mogelijk aanvullende oogcontrole nodig heeft.
- als u een ernstige huidreactie heeft.
Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)-deficiëntie: DPD-deficiëntie is een zeldzame ziekte die bij de geboorte aanwezig is en die over het algemeen niet wordt geassocieerd met gezondheidsproblemen, tenzij bepaalde medicijnen worden ingenomen. Als u een onbekende DPD-deficiëntie heeft en Xeloda gebruikt, kunnen de bijwerkingen vermeld in rubriek 4 "Mogelijke bijwerkingen" in ernstige vorm optreden. Vertel het uw arts als u zich zorgen maakt over een van de bijwerkingen of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter staat (zie rubriek 4 "Mogelijke bijwerkingen").
Kinderen en adolescenten
Xeloda is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Geef Xeloda niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Xeloda veranderen?
Andere medicijnen en Xeloda
Vertel uw arts of apotheker voordat u met de behandeling begint als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of mogelijk gaat gebruiken. Dit is van fundamenteel belang, aangezien de gelijktijdige inname van verschillende geneesmiddelen hun effect kan versterken of verminderen. Bijzondere aandacht moet worden besteed in het geval van gelijktijdige inname van:
- medicijnen tegen jicht (allopurinol),
- geneesmiddelen die het bloed verdunnen (cumarine, warfarine),
- bepaalde antivirale geneesmiddelen (sorivudine en brivudine),
- geneesmiddelen om epileptische aanvallen of tremor te behandelen (fenytoïne),
- interferon alfa,
- radiotherapie en sommige geneesmiddelen die worden gebruikt om kanker te behandelen (folinezuur, oxaliplatine, bevacizumab, cisplatine, irinotecan),
- geneesmiddelen die worden gebruikt om foliumzuurdeficiënties te behandelen.
Waarop moet u letten met eten en drinken
U moet Xeloda binnen 30 minuten na het einde van een maaltijd innemen.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Vertel uw arts voordat u met de behandeling begint als u zwanger bent, vermoedt of van plan bent zwanger te worden. U mag Xeloda niet gebruiken als u zwanger bent of vermoedt zwanger te zijn. U mag geen borstvoeding geven tijdens het gebruik van Xeloda. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Xeloda kan u duizelig, ziek of moe maken. Het is daarom mogelijk dat Xeloda de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
Xeloda bevat watervrije lactose
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Xeloda te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Xeloda mag alleen worden voorgeschreven door een arts die gespecialiseerd is in het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen.
Xeloda-tabletten moeten binnen 30 minuten na het einde van een maaltijd in hun geheel met water worden doorgeslikt.
Uw arts zal de dosering en het behandelingsschema voorschrijven die voor u geschikt zijn. De dosering van Xeloda is gebaseerd op het lichaamsoppervlak. Dit wordt berekend op basis van lengte en gewicht. De gebruikelijke dosering voor volwassenen is 1250 mg/m2 lichaamsoppervlak tweemaal daags ('s ochtends en' s avonds) Er worden twee voorbeelden voorgesteld: een persoon met een gewicht van 64 kg en een lengte van 1,64 m heeft een lichaamsoppervlak van 1,7 m2 en moet tweemaal daags 4 tabletten van 500 mg en 1 tablet van 150 mg innemen Een persoon met een gewicht van 80 kg en een lengte van 1,80 m heeft een lichaamsoppervlak van 2,00 m2 en moet neem tweemaal daags 5 tabletten van 500 mg.
Xeloda-tabletten worden gewoonlijk gedurende 14 dagen ingenomen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen (waarin geen tabletten worden ingenomen). Deze 21 dagen komen overeen met een therapiecyclus.
In combinatie met andere geneesmiddelen kan de gebruikelijke dosis voor volwassenen minder zijn dan 1250 mg/m2 lichaamsoppervlak en moeten de tabletten mogelijk voor een andere tijdsduur worden ingenomen (bijv. elke dag, zonder enige rustperiode).
Uw arts zal u vertellen welke dosis u moet innemen, wanneer u deze moet innemen en hoe lang u deze moet innemen.
Uw arts kan voor elke sterkte een combinatie van 150 mg en 500 mg tabletten voorschrijven.
- Neem de tabletten 's morgens en' s avonds in zoals voorgeschreven door uw arts.
- Neem de tabletten binnen 30 minuten na het beëindigen van een maaltijd (ontbijt en diner).
- Het is belangrijk om alle medicijnen te nemen zoals voorgeschreven door uw arts.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Xeloda heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Xeloda heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u meer Xeloda heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts voordat u uw volgende dosis inneemt.
Als u meer van Xeloda heeft ingenomen dan u zou mogen, kunt u last krijgen van de volgende bijwerkingen: misselijkheid of braken, diarree, ontsteking of zweren in de darmen of mond, pijn of bloeding uit de darm of maag, of beenmergdepressie (vermindering van een bepaalde soort bloedcellen). Als u een van deze symptomen krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Xeloda in te nemen:
Neem de gemiste dosis niet in en verdubbel de volgende niet. Ga in plaats daarvan verder met uw normale dosering en neem contact op met uw arts.
Als u stopt met het innemen van Xeloda:
Het stoppen van de behandeling met capecitabine veroorzaakt geen bijwerkingen Als u stopt met capecitabine, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van het anticoagulans verandert als u coumarine-anticoagulantia gebruikt (die bijv. fenprocoumon bevatten).
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Xeloda
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
STOP onmiddellijk met het innemen van Xeloda en neem contact op met uw arts als een van de volgende symptomen optreedt:
- Diarree: als u een toename van 4 of meer stoelgangen per dag heeft in vergelijking met uw normale stoelgang of nachtelijke diarree.
- Braken: als u meer dan één keer per 24 uur moet overgeven.
- Misselijkheid: als u uw eetlust verliest en de hoeveelheid voedsel die op een dag wordt ingenomen veel minder is dan normaal.
- Stomatitis: als u pijn, roodheid, zwelling of zweren in de mond of keel heeft.
- Hand-voet huidreactie: als u pijn, zwelling en roodheid of tintelingen in uw handen en/of voeten heeft.
- Koorts: als je een lichaamstemperatuur hebt van 38°C of hoger.
- Infectie: als u tekenen heeft van een infectie met bacteriën of virussen of andere organismen.
- Pijn op de borst: als u pijn ervaart in het midden van de borstkas, vooral als deze optreedt tijdens inspanning.
- Steven-Johnson-syndroom: als u een pijnlijke rode of paarsachtige uitslag krijgt die zich uitbreidt en blaren en/of andere laesies die beginnen te verschijnen in het slijmvlies (bijv. mond en lippen), vooral als u eerder gevoeligheid had in het licht, infecties van de luchtwegen (bijv. bronchitis) en/of koorts.
Als ze vroeg worden opgemerkt, verbeteren deze bijwerkingen gewoonlijk binnen 2-3 dagen na het stoppen met het geneesmiddel. Als de symptomen aanhouden, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Uw arts kan u adviseren het geneesmiddel met een lagere dosis te hervatten.
Naast de hierboven genoemde, zijn andere zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zijn gemeld bij het gebruik van Xeloda alleen, die bij meer dan 1 op de 10 mensen kunnen optreden:
- buikpijn
- uitslag, droge of jeukende huid
- vermoeidheid
- verlies van eetlust (anorexia).
Deze bijwerkingen kunnen ernstig worden. Neem daarom altijd direct contact op met uw arts als u een bijwerking opmerkt. Uw arts zal u vertellen de dosis te verlagen en/of de behandeling met Xeloda tijdelijk stop te zetten. Dit zal de kans verkleinen dat de bijwerking aanhoudt of er een ernstige bijwerking van wordt.
Andere bijwerkingen zijn:
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen) zijn onder meer:
- afname van het aantal witte of rode bloedcellen in het bloed (gezien in tests),
- uitdroging, gewichtsverlies,
- gebrek aan slaap (insomnia), depressie,
- hoofdpijn, slaperigheid, duizeligheid, abnormaal huidgevoel (verdoofd of tintelend gevoel), verandering in smaak,
- oogirritatie, toegenomen tranenvloed, rode ogen (conjunctivitis),
- ontsteking van de aderen (tromboflebitis),
- kortademigheid, bloedneus, hoesten, loopneus,
- koortsblaasjes of andere herpesinfecties,
- infecties van de longen of het ademhalingssysteem (bijv. longontsteking of bronchitis),
- darmbloeding, constipatie, pijn in de bovenbuik, indigestie, overmatige lucht, droge mond,
- huiduitslag, haaruitval (alopecia), roodheid van de huid, droge huid, jeuk, huidverkleuring, huidverlies, huidontsteking, nagelveranderingen,
- pijn in de gewrichten of ledematen (extremiteiten), borst of rug,
- koorts, zwelling van de ledematen, onwel voelen,
- problemen met de leverfunctie (gezien in bloedonderzoeken) en verhoogd bilirubine in het bloed (uitgescheiden via de lever).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 mensen) zijn onder meer:
- bloedinfectie, urineweginfectie, huidinfectie, neus- en keelinfectie, schimmelinfecties (inclusief die van de mond), griep, gastro-enteritis, abces,
- zachte zwellingen onder de huid (lipoom),
- afname van het aantal bloedcellen, waaronder bloedplaatjes, dunner worden van het bloed (gezien in tests),
- allergie,
- diabetes, verlaagd kaliumgehalte in het bloed, ondervoeding, verhoogde triglyceriden in het bloed,
- verwardheid, paniekaanvallen, depressieve stemming, verminderd libido,
- moeite met spreken, geheugenstoornis, verlies van coördinatie van bewegingen, evenwichtsstoornissen, flauwvallen, zenuwbeschadiging (neuropathie) en problemen met de zintuigen,
- wazig of dubbel zien,
- duizeligheid, oorpijn,
- onregelmatige hartslag en hartkloppingen (aritmie), pijn op de borst en hartaanval (hartaanval),
- bloedstolsels in diepe aderen, hoge of lage bloeddruk, blozen, koude ledematen (extremiteiten), paarse vlekken op de huid,
- bloedstolsels in de aderen van de long (longembolie), longcollaps, bloedverlies bij hoesten, astma, kortademigheid bij inspanning,
- darmobstructie, vochtophoping in de buik, ontsteking van de dunne of dikke darm, maag of slokdarm, pijn in de onderbuik, buikpijn, brandend maagzuur (terugvloeiing van voedsel uit de maag), bloed in de ontlasting,
- geelzucht (gele verkleuring van de huid en ogen),
- huidzweren en blaren, huidreacties op zonlicht, roodheid van de handpalmen, zwelling of pijn van het gezicht,
- gewrichtszwelling of stijfheid, botpijn, spierzwakte of stijfheid,
- vochtophoping in de nieren, vaker plassen 's nachts, incontinentie, bloed in de urine, verhoogd bloedcreatinine (teken van nierfunctiestoornis),
- ongewone bloeding uit de vagina,
- zwelling (oedeem), koude rillingen en stijfheid.
Sommige van deze bijwerkingen komen vaak voor wanneer capecitabine wordt gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van kanker. Andere bijwerkingen die in dit verband worden waargenomen, zijn:
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen) zijn onder meer:
- daling van natrium, magnesium en calcium in het bloed, stijging van de bloedsuikerspiegel,
- zenuwpijn,
- oorsuizen (tinnitus), gehoorverlies,
- ontsteking van de aderen,
- hikken, veranderde stem,
- pijn of veranderd/abnormaal gevoel in de mond, pijn in de kaak,
- zweten, nachtelijk zweten,
- spierspasmen,
- moeite met urineren, bloed of eiwit in de urine,
- blauwe plekken of reacties op de injectieplaats (veroorzaakt door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen).
Zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen) zijn onder meer:
- vernauwing of verstopping van het traankanaal (traanbuisstenose),
- Leverfalen,
- ontsteking die leidt tot disfunctie of blokkering van de galsecretie (cholestatische hepatitis),
- specifieke veranderingen in het elektrocardiogram (QT-verlenging),
- bepaalde soorten aritmieën (waaronder ventrikelfibrilleren, torsades de pointes en bradycardie),
- oogontsteking die pijn en mogelijke problemen met het gezichtsvermogen veroorzaakt,
- ontsteking van de huid die leidt tot rode vlekken en vervelling als gevolg van een ziekte van het immuunsysteem.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen) zijn onder meer:
- ernstige huidreacties, zoals uitslag, zweren en blaarvorming, waarbij zweren in de mond, neus, geslachtsdelen, handen, voeten en ogen kunnen optreden (rode en gezwollen ogen).
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. meer informatie geven over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Niet bewaren bij temperaturen boven 30°C.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de buitenverpakking en op het etiket na "EXP". De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat bevat Xeloda
Het werkzame bestanddeel is capecitabine (150 mg voor elke filmomhulde tablet).
De andere hulpstoffen zijn:
- Tabletkern: watervrije lactose, croscarmellosenatrium, hypromellose, microkristallijne cellulose, magnesiumstearaat.
- Tabletomhulling: hypromellose, titaniumdioxide (E171), geel en rood ijzeroxide (E172), talk.
Hoe ziet Xeloda er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Licht perzikkleurige, biconvexe, langwerpige filmomhulde tablet, met de inscriptie "150" aan de ene kant en "Xeloda" aan de andere kant.
De verpakking van Xeloda 150 mg filmomhulde tablet bevat 60 filmomhulde tabletten (6 blisterverpakkingen van 10 tabletten).
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELODA 150 MG TABLETTEN OMHOOG MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg capecitabine.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
elke filmomhulde tablet bevat 15,6 mg watervrije lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Xeloda 150 mg filmomhulde tabletten zijn licht perzikkleurige, biconvexe, langwerpige tabletten, met de inscriptie "150" aan de ene kant en "Xeloda" aan de andere kant.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Xeloda is geïndiceerd voor adjuvante therapie bij patiënten die een operatie ondergaan voor stadium III (Dukes C) colonkanker (zie rubriek 5.1).
Xeloda is geïndiceerd voor de behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker (zie rubriek 5.1).
Xeloda is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker in combinatie met een op platina gebaseerd regime (zie rubriek 5.1).
Xeloda in combinatie met docetaxel (zie rubriek 5.1) is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker nadat cytotoxische chemotherapie heeft gefaald. Eerdere therapie moet een "antracycline bevatten. Daarnaast is Xeloda geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker na falen van een taxaan en een antracycline bevattende chemotherapiebehandeling of voor wie een antracycline niet is geïndiceerd." verdere antracyclinetherapie.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Xeloda mag alleen worden voorgeschreven door een arts die gespecialiseerd is in het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen.Bij alle patiënten wordt nauwlettende controle aanbevolen tijdens de eerste behandelingskuur.
De behandeling moet worden stopgezet als er ernstige toxiciteit of ziekteprogressie optreedt. Standaard- en verlaagde dosisberekeningen op basis van lichaamsoppervlak voor aanvangsdoseringen van Xeloda van 1250 mg/m2 en 1000 mg/m2 worden respectievelijk in tabel 1 en 2 beschreven.
Dosering
Aanbevolen dosering (zie rubriek 5.1):
Monotherapie
Darm-, darm- en borstkanker
Bij monotherapiebehandeling is de aanbevolen startdosering van capecitabine bij de adjuvante behandeling van colon-, gemetastaseerde colorectale of lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker 1250 mg/m2, tweemaal daags toegediend (ochtend en avond; totaal dagelijks gelijk aan 2500 mg/m2) 14 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Adjuvante therapie bij patiënten met stadium III colonkanker wordt aanbevolen voor in totaal 6 maanden.
Associatietherapie
Darm-, darm- en maagkanker
Bij combinatiebehandeling moet de aanbevolen startdosering van capecitabine worden verlaagd tot 800 - 1000 mg/m2 bij tweemaal daagse toediening gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode van 7 dagen of tot 625 mg/m2 tweemaal daags bij continue toediening (zie rubriek 5.1). In combinatie met irinotecan is de aanbevolen startdosering 800 mg/m2 bij tweemaal daagse toediening gedurende 14 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen in combinatie met irinotecan 200 mg/m2 op dag 1. De introductie van bevacizumab in het combinatieschema heeft geen effect op de aanvangsdosis van capecitabine Bij patiënten die worden behandeld met de combinatie capecitabine plus cisplatine, dient premedicatie om voldoende hydratatie te behouden en anti-emetische behandeling te worden gestart voorafgaand aan de toediening van cisplatine, volgens de Samenvatting van de productkenmerken van cisplatine Premedicatie met anti-emetica wordt aanbevolen bij patiënten die worden behandeld met de combinatie capecitabine plus oxaliplatine, in overeenstemming met de samenvatting van de productkenmerken van oxaliplatine. Een adjuvante behandeling van 6 maanden wordt aanbevolen bij patiënten met stadium III colonkanker.
Borstkanker
In combinatie met docetaxel is de aanbevolen startdosering van capecitabine bij de behandeling van uitgezaaide borstkanker 1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen, in combinatie met docetaxel 75 mg/m2 in 1 uur intraveneus infusie om de 3 weken. Bij patiënten die de combinatie capecitabine en docetaxel krijgen, dient premedicatie met een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason, te worden gestart voorafgaand aan de toediening van docetaxel volgens de samenvatting van de productkenmerken van docetaxel.
Berekening van de dosis Xeloda
Tabel 1 Berekening standaard- en verlaagde dosis capecitabine op basis van lichaamsoppervlak, startdosis van 1250 mg/m2
Tabel 2 Berekeningen van standaard- en verlaagde dosis capecitabine op basis van lichaamsoppervlak, startdosis van 1000 mg/m2
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:
Algemeen
Toxiciteit veroorzaakt door toediening van capecitabine kan worden behandeld met symptomatische behandeling en/of dosisaanpassing (onderbreking van de behandeling of dosisverlaging). Als de dosis eenmaal is verlaagd, mag deze daarna niet meer worden verhoogd. In het geval van toxiciteiten die naar het oordeel van de behandelend arts waarschijnlijk niet ernstig of fataal zullen worden, zoals alopecia, veranderde smaak, nagelveranderingen, kan de behandeling met dezelfde dosis worden voortgezet zonder verlaging of onderbreking. Patiënten die capecitabine gebruiken, moeten erop worden gewezen dat de behandeling onmiddellijk moet worden gestaakt als matige of ernstige toxiciteit optreedt. Doses van capecitabine die wegens toxiciteit zijn uitgesloten, kunnen niet worden vervangen. De volgende aanbevolen dosisaanpassingen in geval van toxiciteit:
Tabel 3 Schema voor dosisverlaging capecitabine (cyclus van 3 weken of continue behandeling)
* Volgens de Common Toxicity Criteria (versie 1) van de National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CGT) of de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) van het Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versie 4.0 . Voor hand-voetsyndroom en hyperbilirubinemie, zie rubriek 4.4.
hematologie
Patiënten met baseline neutrofielentellingen
Dosisaanpassingen voor toxiciteit wanneer capecitabine wordt gebruikt als een cyclus van 3 weken in combinatie met andere geneesmiddelen
Wanneer capecitabine wordt gebruikt in cycli van 3 weken in combinatie met andere geneesmiddelen, moeten dosisaanpassingen voor toxiciteit worden uitgevoerd volgens tabel 3 hierboven voor capecitabine en volgens de relevante samenvatting van de productkenmerken voor het (de) andere geneesmiddel(en). .
Als aan het begin van de behandelingscyclus uitstel van de behandeling voor ofwel capecitabine ofwel de andere geneesmiddelen is geïndiceerd, moet de toediening van alle geneesmiddelen worden uitgesteld totdat de vereisten voor hervatting van de toediening van alle geneesmiddelen zijn bereikt.
Tijdens de behandeling moet de behandeling met capecitabine worden voortgezet voor die toxiciteiten die door de behandelend arts als niet gerelateerd aan capecitabine worden beschouwd en moet de dosis van het andere geneesmiddel worden aangepast in overeenstemming met de relevante voorschrijfinformatie.
Als de andere geneesmiddelen definitief moeten worden stopgezet, kan de behandeling met capecitabine worden hervat zodra aan de vereisten voor herintroductie van capecitabine is voldaan.
Deze aanpak geldt voor alle indicaties en alle bijzondere patiëntenpopulaties.
Dosisaanpassingen voor toxiciteit wanneer capecitabine wordt gebruikt als continue behandeling in combinatie met andere geneesmiddelen
Dosisaanpassingen voor toxiciteit wanneer capecitabine wordt gebruikt als continue behandeling in combinatie met andere geneesmiddelen, moeten worden uitgevoerd volgens tabel 3 hierboven voor capecitabine en in overeenstemming met de relevante samenvatting van de productkenmerken voor het (de) andere geneesmiddel(en).
Doseringsaanpassingen bij bepaalde patiëntenpopulaties:
Verminderde leverfunctie
Er zijn onvoldoende veiligheids- en werkzaamheidsgegevens om richtlijnen te geven voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verminderde leverfunctie. Er zijn geen gegevens over leverfalen als gevolg van cirrose of hepatitis.
Verminderde nierfunctie
Capecitabine is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min [Cockcroft en Gault] bij aanvang). De incidentie van graad 3 of 4 bijwerkingen bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-50 ml/min bij baseline) is hoger dan bij de totale populatie Een verlaging van 75% wordt aanbevolen voor een startdosis van 1250 mg/m2 bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis bij baseline. Er is geen dosisverlaging nodig voor een startdosis van 1000 mg/m2 bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis bij baseline. startdosering bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 51-80 ml/min bij Als de patiënt tijdens de behandeling een bijwerking van graad 2, 3 of 4 ontwikkelt, moet zorgvuldige monitoring en "Onmiddellijke stopzetting van de behandeling en de volgende dosis worden aangepast zoals aangegeven in tabel 3 hierboven. Als de berekende creatinineklaring daalt tijdens de behandeling Bij minder dan 30 ml/min moet de behandeling met Xeloda worden stopgezet. Deze aanbevelingen voor dosisaanpassingen bij nierinsufficiëntie zijn van toepassing op zowel monotherapie als combinatiegebruik (zie ook rubriek "Ouderen" hieronder).
Bejaarden
Bij gebruik van alleen capecitabine is geen aanpassing van de aanvangsdosis vereist, maar patiënten ≥ 60 jaar rapporteerden in vergelijking met jongere proefpersonen vaker graad 3 of 4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen.
Wanneer capecitabine werd gebruikt in combinatie met andere middelen, kregen oudere patiënten (≥ 65 jaar) meer bijwerkingen van graad 3 en 4, waaronder bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling, dan jongere patiënten.Nauwkeurige controle van patiënten ≥ 60 jaar is raadzaam.
- In combinatie met docetaxel: Een verhoogde incidentie van graad 3 of 4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen en behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen werd waargenomen bij patiënten van 60 jaar en ouder (zie rubriek 5.1) Een aanvangsdosis capecitabine verlaagd tot 75% (950 mg/ m2 tweemaal daags) bij patiënten van 60 jaar en ouder Als er geen toxiciteit optreedt bij patiënten ≥ 60 jaar die worden behandeld met een verlaagde startdosis capecitabine in combinatie met docetaxel, kan de dosis capecitabine voorzichtig worden verhoogd tot 1250 mg/m2 tweemaal daags dagelijks.
Pediatrische populatie
Er is geen relevante toepassing van capecitabine bij pediatrische patiënten voor de indicaties colon-, colorectaal-, maag- en borstkanker.
Wijze van toediening
Xeloda-tabletten moeten binnen 30 minuten na het einde van een maaltijd met water worden doorgeslikt.
04.3 Contra-indicaties
• Voorgeschiedenis van ernstige of onverwachte reacties op behandeling met fluoropyrimidine.
• Overgevoeligheid voor capecitabine of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of voor fluorouracil.
• Bij patiënten met een bekende volledige afwezigheid van dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-activiteit (zie rubriek 4.4).
• Tijdens zwangerschap en borstvoeding.
• Bij patiënten met ernstige vormen van leukopenie, neutropenie of trombocytopenie.
• Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
• Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan 30 ml/min).
• Tijdens behandeling met sorivudine of chemisch verwante analogen, zoals brivudine (zie rubriek 4.5).
• Als er contra-indicaties zijn voor een van de geneesmiddelen in het combinatieschema, mag dat geneesmiddel niet worden gebruikt.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
De dosisbeperkende toxiciteiten omvatten diarree, buikpijn, misselijkheid, stomatitis en hand-voetsyndroom (hand-voethuidreactie, palmoplantaire erytrodysesthesie). De meeste bijwerkingen zijn omkeerbaar en vereisen geen permanente stopzetting van de behandeling, hoewel onderbreking of verlaging van de dosis noodzakelijk kan zijn.
Diarree. Patiënten met ernstige diarree moeten nauwlettend worden gecontroleerd en, in geval van uitdroging, vocht en elektrolyten krijgen. Standaardbehandelingen tegen diarree (bijv. loperamide) kunnen worden gegeven. Diarree graad 2 volgens de Common Toxicity Criteria van de NCIC betekent een verhoging van 4 tot 6 afscheidingen per dag of nachtelijke afscheidingen, voor diarree van graad 3 een stijging van 7 tot 9 afscheidingen per dag of incontinentie en malabsorptie, en voor diarree Graad 4 en toename van ≥10 afscheidingen per dag of hevig bloedende diarree of behoefte aan parenterale ondersteuning. Indien nodig moet de dosis worden verlaagd (zie rubriek 4.2).
uitdroging. Uitdroging moet worden voorkomen of gecorrigeerd wanneer het zich voordoet. Patiënten met anorexia, asthenie, misselijkheid, braken of diarree kunnen snel uitgedroogd raken. Dehydratie kan acuut nierfalen veroorzaken, vooral bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis of wanneer capecitabine wordt gegeven in combinatie met bekende nefrotoxische geneesmiddelen. Acuut nierfalen secundair aan dehydratie kan mogelijk fataal zijn.Als dehydratie van graad 2 (of hoger) optreedt, moet de behandeling met capecitabine onmiddellijk worden stopgezet en moet de dehydratie worden gecorrigeerd.De behandeling mag niet worden hervat totdat de patiënt is gerehydrateerd en elke mogelijke oorzaak is gecorrigeerd of onder controle gebracht. Indien nodig dienen dosisaanpassingen te worden gedaan voor de precipiterende bijwerking (zie rubriek 4.2).
Hand-voet syndroom (ook bekend als hand-voethuidreactie of palmoplantaire erytrodysesthesie of door chemotherapie geïnduceerd erytheem van de extremiteiten). Graad 1 hand-voetsyndroom wordt gedefinieerd als gevoelloosheid, dysesthesie/paresthesie, tintelingen, pijnloos oedeem of erytheem van de handen en/of voeten, en/of ongemak dat de patiënt niet belet normaal te functioneren.
Graad 2 hand-voetsyndroom wordt gedefinieerd als pijnlijk erytheem en oedeem in de handen en/of voeten en/of ongemak dat de dagelijkse activiteiten van de patiënt beïnvloedt.
Graad 3 hand-voetsyndroom wordt gedefinieerd als natte schilfering, ulceratie, blaarvorming en ernstige pijn in de handen en/of voeten en/of ernstig ongemak waardoor de patiënt niet kan werken of dagelijkse activiteiten kan uitvoeren. -voetsyndroom optreedt, onderbreek de toediening van capecitabine totdat de intensiteit van de symptomen is verdwenen of is verminderd tot graad 1. Na het optreden van het hand-voetsyndroom van graad 3 moeten de volgende doses capecitabine worden verlaagd. Wanneer capecitabine en cisplatine in combinatie worden gebruikt, wordt het gebruik van vitamine B6 (pyridoxine) voor symptomatische of secundaire profylaxe van het hand-voetsyndroom niet aanbevolen, aangezien gepubliceerde gevallen hebben aangetoond dat het de werkzaamheid van cisplatine kan verminderen. Er zijn aanwijzingen dat dexpanthenol werkzaam is voor de profylaxe van het hand-voetsyndroom bij patiënten die met Xeloda worden behandeld.
Cardiotoxiciteit. Fluoropyrimidine-therapie is in verband gebracht met cardiotoxiciteit, waaronder myocardinfarct, angina, aritmie, cardiogene shock, plotselinge dood en elektrocardiografische veranderingen (inclusief zeer zeldzame gevallen van verlenging van het QT-interval).Deze bijwerkingen kunnen vaker voorkomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van coronaire arterie. Hartritmestoornissen (waaronder ventrikelfibrilleren, torsades de pointes en bradycardie), angina pectoris, myocardinfarct, hartfalen en cardiomyopathie zijn gemeld bij patiënten die capecitabine gebruiken significante angina pectoris is bijzondere voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.8).
Hypo- of hypercalciëmie. Gevallen van hypo- of hypercalciëmie zijn gemeld tijdens de behandeling met capecitabine. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een reeds bestaande voorgeschiedenis van hypo- of hypercalciëmie (zie rubriek 4.8).
Ziekten van het centrale of perifere zenuwstelsel. Patiënten met aandoeningen van het centrale of perifere zenuwstelsel, bijv. hersenmetastasen of neuropathie, moeten met voorzichtigheid worden bekeken (zie rubriek 4.8).
Diabetes mellitus of elektrolytenstoornissen. Patiënten met diabetes mellitus of elektrolytenstoornissen, gezien de mogelijkheid van verergering tijdens de behandeling met capecitabine, dienen met voorzichtigheid te worden overwogen.
Van coumarine afgeleide anticoagulantia. In een interactiestudie met toediening van een enkele dosis warfarine was er een significante toename van de gemiddelde AUC (+ 57%) van S-warfarine. Deze gegevens suggereren een "interactie, mogelijk als gevolg van de" remming van het cytochroom P450 iso-enzym 2C9 door capecitabine. Patiënten die orale anticoagulantia op basis van cumarine gebruiken samen met capecitabine, moeten regelmatig worden gecontroleerd op eventuele afwijkingen in bloeddrukparameters. coagulatie (INR of protrombinetijd ) en de dosis anticoagulantia moet dienovereenkomstig worden aangepast (zie rubriek 4.5).
Verminderde leverfunctie. Bij gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met een verminderde leverfunctie, moet het gebruik van capecitabine nauwlettend worden gecontroleerd bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis, ongeacht de aanwezigheid of afwezigheid van levermetastasen.De toediening van capecitabine moet worden stopgezet als behandelingsgerelateerde verhogingen van bilirubine groter dan 3,0 x ULN of behandelingsgerelateerde verhogingen van leveraminotransferasen (ALAT, ASAT) groter dan 2,5 x ULN monotherapie kan worden hervat wanneer bilirubine daalt tot ≤ 3,0 x ULN of leveraminotransferasen dalen tot ≤ 2,5 x ULN.
Verminderde nierfunctie. De incidentie van graad 3 of 4 bijwerkingen bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-50 ml/min) is hoger dan bij de totale populatie (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
Dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie: Zeldzame, onverwachte en ernstige toxiciteit (bijv. stomatitis, diarree, mucositis, neutropenie en neurotoxiciteit) geassocieerd met 5-FU is in verband gebracht met een tekort aan DPD-activiteit.
Patiënten met een lage of geen activiteit van DPD, een enzym dat betrokken is bij de afbraak van fluorouracil, lopen een verhoogd risico op ernstige, levensbedreigende of fatale bijwerkingen veroorzaakt door fluorouracil. Hoewel DPD-deficiëntie niet precies kan worden geïdentificeerd, is het bekend dat patiënten met bepaalde homozygote of samengestelde heterozygote mutaties van de genlocus DPYD, die een volledige of bijna volledige afwezigheid van enzymatische activiteit van DPD veroorzaken (zoals bepaald door laboratoriumanalyse), het grootste risico hebben op levensbedreigende of fatale toxiciteit en mogen niet met Xeloda worden behandeld (zie rubriek 4.3). Geen enkele dosis bleek veilig te zijn voor patiënten met een totale afwezigheid van DPD-activiteit.
Patiënten met gedeeltelijke DPD-deficiëntie (zoals patiënten met heterozygote mutaties in de DPYD) en waarvan wordt aangenomen dat de voordelen van Xeloda opwegen tegen de risico's (rekening houdend met de geschiktheid van een alternatief niet-fluopyrimidine-chemotherapieregime) moeten met uiterste voorzichtigheid worden behandeld en regelmatig worden gecontroleerd met dosisaanpassing op basis van de toxiciteit. een specifieke dosis aanbevelen bij patiënten met gedeeltelijke DPD-activiteit, zoals gemeten met een specifieke test.
Levensbedreigende toxiciteiten zoals episodes van acute overdosering kunnen optreden bij patiënten met een niet-geïdentificeerde DPD-deficiëntie die worden behandeld met capecitabine (zie rubriek 4.9). In geval van acute graad 2-4 toxiciteit moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet. Permanente stopzetting van de behandeling moet worden overwogen op basis van de klinische beoordeling van het begin, de duur en de ernst van de waargenomen toxiciteiten.
Oogheelkundige complicaties: Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op oogheelkundige complicaties zoals keratitis en hoornvliesaandoeningen, vooral als ze een voorgeschiedenis van oogaandoeningen hebben. Behandeling van oogaandoeningen moet op een klinisch geschikte manier worden gestart.
Ernstige huidreacties: Xeloda kan ernstige huidreacties veroorzaken, zoals het Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse. Bij patiënten die een ernstige huidreactie ervaren tijdens de behandeling met Xeloda, moet dit geneesmiddel definitief worden stopgezet.
Aangezien dit geneesmiddel watervrije lactose als hulpstof bevat, mogen patiënten met zeldzame erfelijke vormen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase-enzymdeficiëntie en glucose-galactosemalabsorptie dit geneesmiddel niet gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Interacties met andere geneesmiddelen:
Substraten van cytochroom P-450 2C9: Naast de warfarinestudies zijn er geen formele geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd tussen capecitabine en andere CYP2C9-substraten. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van capecitabine samen met 2C9-substraten (bijv. fenytoïne). Zie ook interactie met andere van cumarine afgeleide anticoagulantia en rubriek 4.4.
Van coumarine afgeleide anticoagulantia: bij patiënten die gelijktijdig werden behandeld met capecitabine en van cumarine afgeleide anticoagulantia, zoals warfarine en fenprocoumon, zijn veranderingen in stollingsparameters en/of bloedingen gemeld. Deze reacties traden op binnen enkele dagen tot enkele maanden na de start van de capecitabine-therapie en, in sommige gevallen, binnen een maand na stopzetting van de capecitabine-therapie. In een klinische farmacokinetische interactiestudie, na toediening van een enkelvoudige dosis van 20 mg warfarine, verhoogde de behandeling met capecitabine de AUC van S-warfarine met 57% met een stijging van 91% van de INR. Aangezien het metabolisme van R-warfarine niet was veranderd, suggereren deze gegevens dat capecitabine het iso-enzym 2C9 verlaagt, maar geen effect heeft op de iso-enzymen 1A2 en 3A4.Patiënten die gelijktijdig met capecitabine cumarine-afgeleide anticoagulantia gebruiken, moeten regelmatig worden gecontroleerd op het mogelijke optreden van veranderingen in stollingsparameters (PT of INR) en de dosering van anticoagulantia moeten dienovereenkomstig worden aangepast.
fenytoïne: Verhogingen van de plasmaconcentraties van fenytoïne zijn geregistreerd tijdens gelijktijdig gebruik van capecitabine en fenytoïne, wat in individuele gevallen tot symptomen van fenytoïne-intoxicatie leidde.Patiënten die fenytoïne gelijktijdig met capecitabine gebruiken, moeten regelmatig worden gecontroleerd op het optreden van verhoogde plasmaconcentraties van fenytoïne.
Folinezuur / foliumzuur: Een onderzoek met de combinatie van capecitabine en folinezuur toonde aan dat folinezuur geen significant effect heeft op de farmacokinetiek van capecitabine en zijn metabolieten. Folinezuur heeft echter effecten op de farmacodynamiek van capecitabine, waarvan de toxiciteit kan worden verhoogd door folinezuur: de maximaal getolereerde dosis (MTD) van capecitabine als monotherapie bij intermitterende regimes is 3000 mg/m2 per dag, terwijl capecitabine in verband werd gebracht met folinezuur ( 30 mg po tweemaal daags) daalde de maximaal getolereerde dosis tot slechts 2000 mg/m2 per dag. De toename van de toxiciteit kan relevant zijn bij het overschakelen van 5-FU/LV naar een op capecitabine gebaseerd regime.Vanwege de gelijkenis tussen folinezuur en foliumzuur kan de verhoogde toxiciteit ook relevant zijn bij suppletie van foliumzuur bij de behandeling van foliumzuurdeficiëntie .
Sorivudine en analogen: Er is een klinisch significante geneesmiddelinteractie gemeld tussen sorivudine en 5-FU als gevolg van sorivudine-remming van dihydropyrimidinedehydrogenase. Deze interactie, die leidt tot verhoogde fluoropyrimidine-toxiciteit, is mogelijk fataal. Om deze reden mag capecitabine niet gelijktijdig worden toegediend met sorivudine of chemisch verwante analogen daarvan, zoals brivudine (zie rubriek 4.3). Tussen het einde van de behandeling met sorivudine of de chemisch verwante analogen daarvan, zoals brivudine, en het begin van de behandeling met capecitabine dient een rustperiode van ten minste 4 weken in acht te worden genomen.
Antacida: Het effect van een antacidum dat aluminiumhydroxide en magnesiumhydroxide bevat op de farmacokinetiek van capecitabine werd onderzocht Er was een lichte verhoging van de plasmaconcentraties van capecitabine en een metaboliet (5"-DFCR); er was geen effect op de 3 belangrijkste metabolieten (5"-DFUR, 5-FU en FBAL).
Allopurinol: Interacties van 5-FU met allopurinol zijn waargenomen, met mogelijk verminderde werkzaamheid van 5-FU Gelijktijdig gebruik van allopurinol en capecitabine dient te worden vermeden.
Interferon alfa: de maximaal getolereerde dosis (MTD) van capecitabine was 2000 mg/m2 per dag wanneer het werd ingenomen in combinatie met interferon alfa-2a (3 MIU/m2 per dag), vergeleken met 3000 mg/m2 per dag wanneer capecitabine alleen werd toegediend.
Radiotherapie: De maximaal getolereerde dosis (MTD) van capecitabine als monotherapie met het intermitterende regime is 3000 mg/m2 per dag, terwijl, in combinatie met radiotherapie voor rectumkanker, de maximaal getolereerde dosis (MTD) van capecitabine 2000 mg/m2 per dag is, bij gebruik van ofwel een continue dosering of een dagelijkse dosering van maandag tot vrijdag in combinatie met de 6-weekse radiotherapiebehandelingscyclus.
Oxaliplatine: Er was geen klinisch significant verschil in blootstelling aan capecitabine of zijn metabolieten, vrij platina of totaal platina wanneer capecitabine werd toegediend in combinatie met oxaliplatine of in combinatie met oxaliplatine en bevacizumab.
Bevacizumab: Er was geen klinisch significant effect van bevacizumab op de farmacokinetische parameters van capecitabine of zijn metabolieten in aanwezigheid van oxaliplatine.
Interactie met voedsel
In alle klinische onderzoeken werd patiënten geadviseerd capecitabine binnen 30 minuten na een maaltijd in te nemen. Aangezien de huidige veiligheids- en werkzaamheidsgegevens gebaseerd zijn op toediening van het geneesmiddel met voedsel, wordt aanbevolen capecitabine met voedsel toe te dienen Toediening met voedsel verlaagt de absorptiesnelheid van capecitabine (zie rubriek 5.2).
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd / Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden geadviseerd om het risico op zwangerschap te vermijden tijdens de behandeling met capecitabine. Als zwangerschap optreedt tijdens de behandeling met capecitabine, moet de patiënte worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus. Tijdens de behandeling moet een effectieve anticonceptiemethode worden gebruikt.
Zwangerschap
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd met capecitabine bij zwangere vrouwen; er kan echter worden aangenomen dat capecitabine, indien toegediend aan zwangere vrouwen, schade kan toebrengen aan de foetus. In reproductietoxiciteitsstudies bij dieren resulteerde toediening van capecitabine in embryonale letaliteit en teratogeniteit. Deze resultaten zijn de verwachte effecten van fluoropyrimidinederivaten. Capecitabine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap.
Voedertijd
Het is niet bekend of capecitabine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Aanzienlijke hoeveelheden capecitabine en zijn metabolieten werden gevonden in melk van melk die borstvoeding geeft.Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandelingsperiode met capecitabine.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over Xeloda en de invloed ervan op de vruchtbaarheid. De hoofdonderzoeken naar Xeloda omvatten alleen vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen als ze bereid waren om adequate anticonceptie te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende een redelijke periode daarna om zwangerschap te voorkomen.
In dierstudies zijn effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Capecitabine heeft een kleine of matige invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen. Capecitabine kan duizeligheid, vermoeidheid en misselijkheid veroorzaken.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algemene veiligheidsprofiel van capecitabine is gebaseerd op gegevens van meer dan 3000 patiënten die werden behandeld met alleen capecitabine of met capecitabine in combinatie met verschillende chemotherapieregimes voor meerdere indicaties. De veiligheidsprofielen van capecitabine als monotherapie bij patiëntenpopulaties met gemetastaseerde borstkanker, gemetastaseerde colorectale kanker en adjuvante colonkanker zijn vergelijkbaar. Zie rubriek 5.1 voor details over hoofdonderzoeken, inclusief onderzoeksopzet en belangrijkste werkzaamheidsresultaten.
De meest gemelde en/of klinisch relevante behandelingsgerelateerde bijwerkingen (ADR’s) waren gastro-intestinale stoornissen (vooral diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, stomatitis), hand-voetsyndroom (palmair-plantaire erytrodysesthesie), vermoeidheid, asthenie, anorexia, cardiotoxiciteit, verslechtering van de nierfunctie waarbij de functie al eerder was aangetast en trombose/embolie.
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen die door de onderzoeker worden beschouwd als mogelijk, waarschijnlijk of in de verte gerelateerd aan de toediening van capecitabine, staan vermeld in Tabel 4 voor het nemen van capecitabine alleen en in Tabel 5 voor het nemen van capecitabine in combinatie met verschillende chemotherapieregimes bij meerdere indicaties. De volgende termen worden gebruikt om bijwerkingen in te delen op basis van hun frequentie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100,
Capecitabine monotherapie:
Tabel 4 geeft een overzicht van de bijwerkingen die verband houden met het gebruik van capecitabine als monotherapie op basis van een gepoolde analyse van veiligheidsgegevens van drie hoofdonderzoeken met meer dan 1900 patiënten (onderzoeken M66001, SO14695 en SO14796). De bijwerkingen werden opgenomen in de specifieke frequentiegroep volgens de "totale incidentie die voortvloeit uit de geaggregeerde analyse".
Tabel 4 Samenvatting van gerelateerde bijwerkingen gemeld bij patiënten die werden behandeld met capecitabine als monotherapie.
Capecitabine in combinatietherapie:
Tabel 5 geeft een overzicht van bijwerkingen gerelateerd aan het gebruik van capecitabine in combinatie met verschillende chemotherapieregimes bij meerdere indicaties op basis van veiligheidsgegevens van meer dan 3000 patiënten De bijwerkingen zijn opgenomen in de specifieke frequentiegroep (zeer vaak of vaak) op basis van de hoogste incidentie waargenomen in de klinische hoofdonderzoeken en alleen als ze aanvullend zijn op de studies die zijn waargenomen bij monotherapie met capecitabine of als ze behoren tot een hogere frequentiegroep dan capecitabine als monotherapie (zie tabel 4). De soms gemelde bijwerkingen voor capecitabine in combinatietherapie komen overeen met de bijwerkingen die zijn gemeld voor capecitabine monotherapie of voor monotherapie met combinatiegeneesmiddelen (in de literatuur en/of de respectievelijke samenvattingen van de productkenmerken).
Sommige van de bijwerkingen zijn reacties die vaak worden waargenomen met het combinatiegeneesmiddel (bijv. perifere sensorische neuropathie met docetaxel of oxaliplatine, hypertensie met bevacizumab), maar verergering veroorzaakt door capecitabine-therapie kan niet worden uitgesloten.
Tabel 5 Samenvatting van bijwerkingen gemeld bij patiënten die werden behandeld met capecitabine in combinatietherapie naast de bijwerkingen die werden waargenomen met alleen capecitabine of waargenomen in een groep met een hogere frequentie in vergelijking met alleen capecitabine.
+ Per semester is de frequentie berekend op basis van de ADR's van alle leerjaren. Voor termen gemarkeerd met een "+" werd de frequentie berekend op basis van graad 3-4 bijwerkingen. Bijwerkingen werden opgenomen op basis van de hoogste incidentie die werd waargenomen in de klinische hoofdstudies met combinatietherapie.
Beschrijving van een selectie van bijwerkingen
Hand-voetsyndroom (zie rubriek 4.4):
In studies met capecitabine monotherapie (inclusief adjuvante therapie studies bij darmkanker, behandeling van uitgezaaide colorectale kanker en behandeling van borstkanker), met 1250 mg/m2 capecitabine tweemaal daags in dag 1 tot 14 elke drie weken, hand-voetsyndroom van elke graad is waargenomen met een frequentie variërend van 53% tot 60%; in de capecitabine/docetaxel-arm voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker was de frequentie 63%. In combinatietherapie met capecitabine, met capecitabine 1000 mg/m2 tweemaal daags op dag 1 tot 14 elke drie weken, werd elke graad van hand-voetsyndroom waargenomen met een frequentie variërend van 22% tot 30%.
Als onderdeel van een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken, met gegevens van meer dan 4.700 patiënten die werden behandeld met capecitabine monotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende chemotherapieregimes voor meerdere indicaties (colon-, colorectaal-, maag- en borstkanker), hand-voetsyndroom van elke graad trad op bij 2066 patiënten (43%) na een mediaan van 239 dagen (95% BI: 201, 288) vanaf het begin van de behandeling met capecitabine. In alle onderzoeken samen was er een "statistisch significant verband tussen de volgende covariabelen en een verhoogd risico op het ontwikkelen van het hand-voetsyndroom: verhoging van de startdosis capecitabine (gram), verlaging van de cumulatieve dosis capecitabine (0,1 * kg), verhoogde relatieve dosisintensiteit in de eerste 6 weken, langere duur van de onderzoeksbehandeling (weken), toenemende leeftijd (in stappen van 10 jaar), vrouwelijk geslacht en goede baseline ECOG-prestatiestatus (0 vs ≥1).
Diarree (zie rubriek 4.4):
Capecitabine kan diarree veroorzaken, wat bij tot 50% van de patiënten is waargenomen.
De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken met gegevens van meer dan 4.700 patiënten die met capecitabine werden behandeld, toonden aan dat er in alle onderzoeken samen een "statistisch significant verband was tussen de volgende covariabelen en een verhoogd risico op het ontwikkelen van diarree: verhoogde startdosis van capecitabine (gram), verlengde duur van de onderzoeksbehandeling (weken), toenemende leeftijd (stappen van 10 jaar) en vrouwelijk geslacht. Er werd een statistisch significant verband waargenomen tussen de volgende covariabelen en een vermindering van het risico op het ontwikkelen van diarree: verhoging van de cumulatieve dosis capecitabine (0,1 * kg) en verhoging van de relatieve dosisintensiteit in de eerste 6 weken.
Cardiotoxiciteit (zie rubriek 4.4):
Naast de bijwerkingen beschreven in tabellen 4 en 5, gebaseerd op een "gepoolde analyse van klinische veiligheidsgegevens van 7 klinische onderzoeken met 949 patiënten (2 fase III- en 5 fase II-onderzoeken bij gemetastaseerde colorectale kanker) en bij gemetastaseerde borstkanker), de volgende bijwerkingen met een incidentie van minder dan 0,1% zijn waargenomen in verband met het gebruik van alleen capecitabine: cardiomyopathie, hartfalen, plotselinge dood en ventriculaire extrasystolen.
encefalopathie:
Naast de bijwerkingen beschreven in tabellen 4 en 5, werd op basis van de bovengenoemde gepoolde analyse van klinische veiligheidsgegevens uit 7 klinische onderzoeken, het gebruik van alleen capecitabine ook in verband gebracht met encefalopathie, met een incidentie van minder dan 0,1%.
Speciale populaties
Oudere patiënten (zie rubriek 4.2):
Een "analyse van veiligheidsgegevens bij patiënten ≥ 60 jaar behandeld met capecitabine monotherapie en een" analyse van patiënten behandeld met de therapeutische combinatie van capecitabine en docetaxel toonde een verhoogde incidentie van graad 3 en 4 bijwerkingen behandelingsgerelateerde en behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen in vergelijking met patiënten jonger dan 60 jaar. Bovendien staakten patiënten ≥60 jaar die werden behandeld met capecitabine en docetaxel de behandeling voortijdig vanwege frequentere bijwerkingen dan patiënten jonger dan 60 jaar.
De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken met gegevens van meer dan 4.700 patiënten die met capecitabine werden behandeld, toonden aan dat er in alle onderzoeken samen een "statistisch significant verband was tussen" toename in leeftijd (in stappen van 10 jaar) en een verhoogd risico van het ontwikkelen van het hand-voetsyndroom en diarree, en een verminderd risico op het ontwikkelen van neutropenie.
Seks
De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken met gegevens van meer dan 4.700 patiënten die met capecitabine werden behandeld, toonden aan dat er in alle onderzoeken samen een "statistisch significant verband was tussen vrouwelijk geslacht en een verhoogd risico op het ontwikkelen van het syndroom. diarree en een verminderd risico op het ontwikkelen van neutropenie.
Patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2):
Een analyse van veiligheidsgegevens bij patiënten behandeld met capecitabine monotherapie (colorectale kanker) met nierfunctiestoornis bij aanvang toonde een verhoogde incidentie van graad 3 en 4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie (36% bij patiënten zonder nierfunctiestoornis n = 268 vs. 41% bij lichte stoornis n = 257 en 54% bij matige n = 59, respectievelijk) (zie rubriek 5.2). Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis werd een verhoging van de dosisverlaging (44%) waargenomen versus 33% en 32% bij patiënten met een lichte of geen nierfunctiestoornis en een verhoging van het voortijdig stopzetten van de behandeling (onderbrekingen van 21% tijdens de eerste twee cycli) versus 5% en 8% bij patiënten met weinig of geen nierfunctiestoornis.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem .it / het / verantwoordelijk.
04.9 Overdosering
Manifestaties van acute overdosering zijn misselijkheid, braken, diarree, mucositis, gastro-intestinale irritatie en bloeding, evenals beenmergdepressie. Klinische behandeling van overdosering dient plaats te vinden door middel van conventionele therapie en ondersteunende medische interventie om de aanwezige klinische manifestaties te corrigeren en mogelijke complicaties daarvan te voorkomen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: cytostaticum (antimetaboliet).
ATC-code: L01BC06.
Capecitabine is een niet-cytotoxisch fluoropyrimidinecarbamaat dat werkt als een oraal toe te dienen voorloper van de cytotoxische vorm 5-fluorouracil (5-FU). Capecitabine wordt geactiveerd via verschillende enzymatische stappen (zie rubriek 5.2). Het enzym dat betrokken is bij de uiteindelijke omzetting naar 5-FU, thymidinefosforylase (ThyPase), wordt aangetroffen in tumorweefsels, maar ook in normale weefsels, hoewel over het algemeen in een lagere concentratie. In humane xenograft-tumormodellen is aangetoond dat capecitabine een synergetisch effect in combinatie met docetaxel, wat mogelijk verband houdt met de hyperegulatie van thymidinefosforylase door docetaxel.
Er is waargenomen dat het metabolisme van 5-FU in de anabole route de methyleringsreactie van deoxyuridylzuur tot thymidylzuur blokkeert, waardoor de synthese van deoxyribonucleïnezuur (DNA) wordt verstoord. Opname van 5-FU leidt ook tot remming van RNA- en eiwitsynthese. Omdat DNA en RNA essentieel zijn voor celdeling en groei, kan 5-FU leiden tot thymidinedeficiëntie, wat een onevenwichtige groei en celdood veroorzaakt. De effecten van DNA- en RNA-deprivatie zijn met name uitgesproken in cellen die sneller groeien en 5-FU sneller metaboliseren.
Darm- en darmkanker:
Capecitabine monotherapie bij de adjuvante behandeling van darmkanker
Gegevens van een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische fase III-studie bij patiënten met stadium III (Dukes C) colonkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine als adjuvante therapie bij patiënten met colonkanker (X-ACT-studie, M66001). patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken, gevolgd door 1 week vrij, als cycli van 3 weken gedurende 24 weken) of 5-FU en leucovorine (Mayo Clinic-schema: 20 mg/m2 IV leucovorine gevolgd door 425 mg/m2 IV 5-FU bolus, op dag 1 tot 5, elke 28 dagen gedurende 24 weken. Capecitabine was ten minste equivalent aan 5-FU/LV IV in ziektevrije overleving in de per protocol populatie (HR 0,92; 95% BI: 0,80-1,06) ziektevrije overleving en totale overleving toonden een HR van 0,88 (95%-BI: 0,77-1,01; p = 0,068) en 0,86 (95%-BI: 0,74-1,01; p = 0,060). De mediane follow-up op het moment van analyse was 6,9 jaar In een eerder geplande multivariate Cox-analyse werd superioriteit van capecitabine ten opzichte van 5-FU/LV-bolus aangetoond. De volgende factoren waren vooraf gedefinieerd in de statistische analyse voor opname in het model: leeftijd, tijd vanaf operatie tot randomisatie, geslacht, baseline CEA-niveaus, baseline lymfeklieren en land. In de gerandomiseerde populatie bleek capecitabine superieur te zijn aan 5-FU/LV, zowel in termen van ziektevrije overleving (HR: 0,849; 95% BI: 0,739-0,976; p = 0,0212) als in termen van totale overleving (HR : 0,828; 95%-BI: 0,705-0,971; p = 0,0203).
Combinatietherapie bij de adjuvante behandeling van darmkanker
Gegevens van een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde, klinische fase III-studie bij patiënten met stadium III (Dukes C) colonkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met oxaliplatine (XELOX) voor adjuvante behandeling bij patiënten met colonkanker (onderzoek NO16968). deze studie werden 944 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken, gevolgd door 1 week vrij, als 3-weekse kuren gedurende 24 weken) in combinatie met oxaliplatine (130 mg/m2 als intraveneuze infusie). gedurende 2 uur op dag 1 elke 3 weken); 942 patiënten werden gerandomiseerd voor behandeling met bolus 5-FU en leucovorine. In de primaire analyse voor DFS in de ITT-populatie bleek XELOX significant superieur te zijn aan 5-FU / LV ( HR = 0,80, 95% BI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Het 3-jaars DFS-percentage was 71% in de XELOX-arm vergeleken met 67% in de 5-FU/LV-arm. De analyse uitgevoerd voor het secundaire eindpunt van RFS ondersteunt deze resultaten met een HR van 0,78 (95% BI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) in de XELOX-arm vergeleken met de arm die werd behandeld met 5-FU/LV. XELOX vertoonde een superioriteitstrend in termen van OS met een HR van 0,87 (95% BI = [0,72, 1,05]; p = 0,1486), wat zich vertaalt in een 13% vermindering van het risico op overlijden. Het 5-jaars OS-percentage was 78% voor XELOX versus 74% voor 5-FU/LV. Gegevens over de werkzaamheid zijn gebaseerd op een mediane observatietijd van 59 maanden voor OS en 57 maanden voor DFS Het percentage studiestops voor bijwerkingen was hoger in de XELOX-arm (21%) dan in de 5-FU/LV-monotherapie-arm (9%) in de ITT-populatie.
Capecitabine monotherapie bij gemetastaseerde colorectale kanker
Gegevens van twee vergelijkbaar opgezette, multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische fase III-onderzoeken (SO14695: SO14796) ondersteunen het gebruik van capecitabine voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectale kanker In deze onderzoeken werden 603 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met capecitabine (1250 mg / m2 tweemaal daags gedurende 2 weken, gevolgd door 1 week rust, en toegediend in cycli van 3 weken) 604 patiënten werden gerandomiseerd voor behandeling met 5-FU en leucovorine (regime Mayo: 20 mg/m2 iv leucovorine gevolgd door 425 mg/m2 intraveneuze bolus 5-FU, op dag 1 tot 5, elke 28 dagen (onderzoeker) waren: 25,7% (capecitabine) versus 16,7% (Mayo-regime); P
Combinatietherapie bij de eerstelijnsbehandeling van uitgezaaide darmkanker
Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische fase III-studie (NO16966) ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met oxaliplatine of in combinatie met oxaliplatine en bevacizumab voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectale kanker. De studie omvatte twee delen: een eerste twee - deel van de arm waarin 634 patiënten werden gerandomiseerd naar twee verschillende behandelingsregimes, namelijk XELOX of FOLFOX-4, en een daaropvolgend 2x2 factorieel deel waarin 1401 patiënten werden gerandomiseerd naar vier verschillende behandelingsregimes behandeling, namelijk XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab en FOLFOX-4 plus bevacizumab Zie tabel 6 voor behandelingsschema's.
Tabel 6 Behandelingsschema's in onderzoek NO16966 (mCRC)
In de algehele vergelijking werd non-inferioriteit van de XELOX-bevattende armen vergeleken met die met FOLFOX-4 aangetoond in termen van progressievrije overleving in de in aanmerking komende patiëntenpopulatie en de intent-to-treat-populatie (zie tabel 7). De resultaten geven aan dat XELOX equivalent is aan FOLFOX-4 in termen van totale overleving (zie tabel 7). De vergelijking van XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bestond uit een "vooraf geplande verkennende analyse. Bij het vergelijken van deze behandelingssubgroepen was XELOX plus bevacizumab vergelijkbaar met FOLFOX-4 plus bevacizumab wat betreft progressievrije overleving (hazardratio 1,01; 97,5% BI: 0,84 - 1,22) Mediane follow-up ten tijde van de primaire analyses in de intent-to-treat-populatie was 1,5 jaar, gegevens afgeleid van uitgevoerd na nog een jaar follow-up zijn ook opgenomen in tabel 7. De analyse van PFS tijdens de behandeling bevestigde echter niet de resultaten van de analyse van algemene PFS en OS: de hazard ratio van XELOX versus FOLFOX -4 was 1,24 met 97,5% BI: 1,07 - 1,44 Hoewel gevoeligheidsanalyses aantonen dat verschillen in regime planning en tumorbeoordelingstijd beïnvloeden de lopende PFS-analyse van de behandeling, hiervoor is geen definitieve verklaring gevonden resultaat.
Tabel 7 Belangrijkste werkzaamheidsresultaten voor de non-inferioriteitsanalyse van onderzoek NO16966
* PPE = populatie van in aanmerking komende patiënten; ** ITT = intent-to-treat-populatie.
In een fase III, gerandomiseerde, gecontroleerde studie (CAIRO) werd het effect onderzocht van het gebruik van capecitabine in een startdosering van 1000 mg/m2 gedurende 2 weken elke 3 weken in combinatie met irinotecan als eerstelijnsbehandeling. kanker. 820 patiënten werden gerandomiseerd om sequentiële (n = 410) of combinatie (n = 410) behandeling te krijgen. Sequentiële behandeling bestond uit eerstelijnsbehandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen), een tweedelijnsbehandeling met irinotecan (350 mg/m2 op dag 1) en een derdelijnscombinatie met capecitabine (1000). mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen) en oxaliplatine (130 mg/m2 op dag 1) Combinatiebehandeling bestond uit eerstelijnsbehandeling met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen) gecombineerd met irinotecan (250 mg/m2 op dag 1) (XELIRI) en een tweede lijn met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen) plus oxaliplatine (130 mg/m2 op dag 1) werden gegeven met tussenpozen van 3 weken. de mediane progressievrije overleving in de intent-to-treat-populatie was 5,8 maanden (95% BI; 5,1 - 6,2 maanden) voor capecitabine monotherapie en 7,8 maanden (95% BI: 7,0 - 8,3 maanden; p = 0,0002) voor XELIRI. dit ging gepaard met een verhoogde incidentie van gastro-intestinale toxiciteit en neutropenie tijdens eerstelijnsbehandeling met XELIRI (respectievelijk 26% en 11% voor XELIRI en eerstelijns capecitabine).
In drie gerandomiseerde onderzoeken bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker werd het XELIRI-schema vergeleken met 5-FU + irinotecan (FOLFIRI). De XELIRI-regimes omvatten tweemaal daags capecitabine 1000 mg/m2 op dag 1 tot 14 van een cyclus van drie weken gecombineerd met irinotecan 250 mg/m2 op dag 1. In de grotere studie (BICC-C) werden patiënten gerandomiseerd naar open-label behandeling met FOLFIRI (n = 144), bolus 5-FU (mIFL) (n = 145) of XELIRI (n = 141) en verder gerandomiseerd naar dubbelblind celecoxib of placebo. De mediane PFS was 7,6 maanden voor FOLFIRI, 5,9 maanden voor mIFL (p = 0,004 ter vergelijking met FOLFIRI) en 5,8 maanden voor XELIRI (p = 0,015). De mediane OS was 23,1 maanden voor FOLFIRI, 17,6 maanden voor mIFL (p = 0,09) en 18,9 maanden voor XELIRI (p = 0,27) Patiënten die werden behandeld met XELIRI ondervonden overmatige gastro-intestinale toxiciteit vergeleken met degenen die werden behandeld met FOLFIRI (48% en 14% diarree voor XELIRI en FOLFIRI, respectievelijk).
In de EORTC-studie werden patiënten gerandomiseerd naar open-label behandeling met FOLFIRI (n = 41) of XELIRI (n = 44) en verder gerandomiseerd naar dubbelblind celecoxib of placebo. Mediane PFS en totale overleving (OS) waren lager voor XELIRI in vergelijking met FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 maanden en OS 14,8 versus 19,9 maanden); daarnaast zijn excessieve gevallen van diarree gemeld bij patiënten die het XELIRI-schema kregen (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).
In de studie gepubliceerd door Skof et al., werden patiënten gerandomiseerd om ofwel FOLFIRI ofwel XELIRI te krijgen. Het totale responspercentage was 49% in de XELIRI-arm en 48% in de FOLFIRI-arm (p = 0,76). Aan het einde van de behandeling had 37% van de patiënten in de XELIRI-arm en 26% van de patiënten in de FOLFIRI-arm geen ziekteverschijnselen (p = 0,56). De toxiciteit was vergelijkbaar tussen behandelingen, met uitzondering van neutropenie, die het vaakst werd gemeld bij patiënten die met FOLFIRI werden behandeld.
Montagnani et al. ze gebruikten de resultaten verkregen uit de drie bovengenoemde onderzoeken om een "algemene analyse te geven van de gerandomiseerde onderzoeken waarin de therapeutische regimes FOLFIRI en XELIRI bij de behandeling van mCRC werden vergeleken." Een significante vermindering van het risico op ziekteprogressie was geassocieerd met behandeling met FOLFIRI (HR 0,76; 95% BI: 0,62-0,95; p
Gegevens uit een gerandomiseerde klinische studie (Souglakos et al., 2012) toonden vergelijkingen tussen FOLFIRI + bevacizumab en XELIRI + bevacizumab geen significante verschillen in termen van PFS en OS tussen behandelingen. Patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met FOLFIRI plus bevacizumab (arm A, n = 167) of XELIRI plus bevacizumab (arm B, n = 166). Voor arm B gebruikte het XELIRI-regime capecitabine 1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen + irinotecan 250 mg/m2 op dag 1. Voor respectievelijk behandeling met FOLFIRI-Bev en behandeling met XELIRI-Bev, mediane progressievrije overleving (PFS ), waren de totale overleving en responspercentages als volgt: 10,0 maanden en 8,9 maanden (p = 0,64); 25,7 maanden en 27,5 maanden (p = 0,55); 45,5% en 39,8% (p = 0,32). Patiënten die werden behandeld met XELIRI + bevacizumab rapporteerden een significant hogere incidentie van diarree, febriele neutropenie en hand-voet-huidreacties in vergelijking met patiënten die werden behandeld met FOLFIRI + bevacizumab met significant verhoogde behandelingsvertragingen, dosisverlagingen en onderbrekingen van de behandeling.
Gegevens uit een fase II, multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde studie (AIO KRK 0604) ondersteunen het gebruik van capecitabine in een startdosering van 800 mg/m2 gedurende 2 weken elke 3 weken in combinatie met irinotecan en bevacizumab voor de behandeling. patiënten met uitgezaaide darmkanker.
120 patiënten werden gerandomiseerd naar een aangepast XELIRI-schema met capecitabine 800 mg/m2 tweemaal daags gedurende twee weken gevolgd door 7 dagen rust), irinotecan (200 mg/m2 als infusie van 30 minuten op dag 1 elke 3 weken) en bevacizumab (7,5 mg/kg toegediend gedurende 30 tot 90 minuten op dag 1 elke 3 weken); 127 patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende twee weken gevolgd door 7 dagen rust), oxaliplatine (130 mg/m2 als een 2-uurs infuus op dag 1 elke 3 weken) en bevacizumab (7,5 mg / kg toegediend gedurende 30 tot 90 minuten op dag 1 om de 3 weken).Na een gemiddelde follow-upduur voor de onderzoekspopulatie van 26,2 maanden waren de reacties op de behandeling als volgt:
Tabel 8 Werkzaamheidsresultaten voor de AIO KRK-studie
Combinatietherapie in de tweedelijnsbehandeling van uitgezaaide darmkanker
Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie (NO16967) ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met oxaliplatine voor de tweedelijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectale kanker In deze studie 627 patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die eerder waren behandeld met irinotecan in combinatie met een op fluoropyrimidine gebaseerd regime als eerstelijnsbehandeling werden gerandomiseerd naar behandeling met XELOX of FOLFOX 4. Voor het doseringsschema van XELOX en FOLFOX-4 (zonder toevoeging van placebo of bevacizumab), zie tabel 6. Er werd aangetoond dat XELOX niet inferieur is aan FOLFOX-4 wat betreft progressievrije overleving in de protocol- en intent-to-treat-populatie (zie tabel 9). De resultaten geven aan dat XELOX equivalent is aan FOLFOX -4 in termen van totale overleving (zie tabel 9.) De mediane follow-up ten tijde van de primaire analyses in de intent-to-treat-populatie was op 2,1 jaar; gegevens van analyses uitgevoerd na nog eens 6 maanden follow-up zijn ook opgenomen in tabel 9.
Tabel 9 Belangrijkste werkzaamheidsresultaten voor de non-inferioriteitsanalyse van onderzoek NO16967
* PPP = populatie per protocol; ** ITT = intent-to-treat-populatie.
Gevorderde maagkanker:
Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische fase III-studie bij patiënten met gevorderde maagkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine bij de eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker (ML17032).In dit onderzoek werden 160 patiënten gerandomiseerd. 1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door 7 dagen rust) en cisplatine (80 mg/m2 als een 2-uurs infuus om de 3 weken) In totaal werden 156 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met 5-FU (800 mg / m2 per dag, als een continue infusie van dag 1 tot dag 5 elke 3 weken) en cisplatine (80 mg/m2 als een 2-uurs infusie op dag 1 elke 3 weken) Capecitabine in combinatie met cisplatine heeft non-inferioriteit aangetoond op 5-FU in combinatie met cisplatine in termen van progressievrije overleving in de analyse per protocol (HR 0,81; 95% BI: 0,63 - 1,04). De mediane progressievrije overleving was 5,6 maanden (capecitabine + cisplatine) vergeleken met 5,0 maanden (5-FU + cisplatine). De hazard ratio voor overlevingsduur (totale overleving) was vergelijkbaar met de hazard ratio voor progressievrije overleving (HR 0,85; 95% BI: 0,64 - 1,13). De mediane overlevingsduur was 10,5 maanden (capecitabine + cisplatine) vergeleken met 9,3 maanden (5-FU + cisplatine).
Gegevens uit een fase III, multicenter, gerandomiseerd, klinisch onderzoek waarin capecitabine wordt vergeleken met 5-FU en oxaliplatine en cisplatine bij patiënten met gevorderde maagkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine bij de eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker (REAL-2) studie werden 1002 patiënten gerandomiseerd met een 2x2 factoriële opzet naar een van de volgende 4 armen:
- ECF: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 elke 3 weken), cisplatine (60 mg/m2 als 2-uurs infuus op dag 1 elke 3 weken) en 5-FU (200 mg/m2 dagelijks toegediend als een infusie wordt voortgezet via de centrale katheter).
- ECX: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 elke 3 weken), cisplatine (60 mg/m2 als 2-uurs infuus op dag 1 elke 3 weken) en capecitabine (625 mg/m2 tweemaal daags als behandeling continu).
- EOF: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 elke 3 weken), oxaliplatin (130 mg/m2 als 2-uurs infuus op dag 1 elke 3 weken) en 5-FU (200 mg/m2 dagelijks toegediend als een infusie wordt voortgezet via de centrale katheter).
- EOX: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 elke 3 weken), oxaliplatine (130 mg/m2 als 2-uurs infuus op dag 1 elke 3 weken) en capecitabine (625 mg/m2 tweemaal daags als behandeling continu).
Primaire werkzaamheidsanalyses in de per-protocol populatie toonden non-inferioriteit in algehele overleving voor capecitabine-bevattende regimes in vergelijking met 5-FU-gebaseerde regimes (HR 0,86; 95% BI: 0,8-0,0, 99) en voor oxaliplatine-bevattende regimes vergeleken op op cisplatine gebaseerde regimes (HR 0,92; 95% BI: 0,80 - 1,1). De mediane totale overleving was 10,9 maanden in de op capecitabine gebaseerde regimes en 9,6 maanden in die met 5-FU. De mediane totale overleving was 10,0 maanden in de op cisplatine gebaseerde regimes en 10,4 maanden in de op oxaliplatine gebaseerde regimes.
Capecitabine is ook gebruikt in combinatie met oxaliplatine bij de behandeling van gevorderde maagkanker. Studies met alleen capecitabine geven aan dat capecitabine activiteit vertoont bij gevorderde maagkanker.
Gevorderde maag-, colon- en colorectale kanker: meta-analyse
Een meta-analyse van zes klinische onderzoeken (onderzoeken SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) ondersteunt het gebruik van capecitabine als vervanging voor 5-FU alleen en bij de combinatiebehandeling van gastro-intestinale kanker.De gepoolde analyse omvatte 3097 patiënten behandeld met capecitabine-bevattende regimes en 3074 patiënten behandeld met 5-FU-bevattende regimes. De mediane totale overleving was 703 dagen (95%-BI: 671; 745) bij patiënten die werden behandeld met capecitabine-bevattende regimes en 683 dagen (95%-BI: 646; 715) bij degenen die werden behandeld met 5-FU-bevattende regimes. De hazard ratio voor totale overleving was 0,94 (95% BI: 0,89; 1,00, p = 0,0489), wat aangeeft dat regimes die capecitabine bevatten niet inferieur zijn aan die met 5-FU.
Borstkanker
Combinatietherapie met capecitabine en docetaxel bij lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker
Gegevens van een fase III, multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met docetaxel voor de behandeling van patiënten met voortschrijdende lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker na het falen van cytotoxische chemotherapie die een "antracycline" bevatte. In deze studie werden 255 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een rustperiode van 1 week en docetaxel 75 mg/m2 als een 1 uur durende intraveneuze infusie elke 3 weken). 256 patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel (100 mg/m2 als intraveneuze infusie van 1 uur elke 3 weken). De overleving was superieur in de capecitabine + docetaxel-combinatiearm (p = 0,0126). De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine + docetaxel) vergeleken met 352 dagen (alleen docetaxel). De algemene objectieve responspercentages in de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) waren: 41,6% (capecitabine + docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel), p = 0,0058 Tijd tot progressie van de ziekte was superieur in de combinatie-arm met capecitabine + docetaxel ( P
Capecitabine monotherapie na falen van taxaan en een antracycline-bevattende chemotherapie en waar antracyclinetherapie niet geïndiceerd is
Gegevens van twee klinische fase II-onderzoeken in meerdere centra ondersteunen het gebruik van capecitabine als monotherapie voor de behandeling van patiënten met progressie na het falen van chemotherapie die taxanen en een antracycline bevatte, of voor wie geen aanvullende therapie is geïndiceerd. van de 236 patiënten werden behandeld met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een rustperiode van 1 week). De totale objectieve responspercentages (beoordeling door de onderzoeker) waren 20% (eerste onderzoek) en 25% (tweede onderzoek). progressie was 93 en 98 dagen. De mediane overleving was 384 en 373 dagen.
Alle indicaties:
Een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken met gegevens van meer dan 4.700 patiënten die werden behandeld met capecitabine alleen of in combinatie met verschillende chemotherapieregimes voor meerdere indicaties (colon-, colorectaal-, maag- en borstkanker) toonden aan dat de algehele overleving langer was bij met capecitabine behandelde patiënten die hand-voetsyndroom ontwikkelden dan bij patiënten die dat niet deden: mediane totale overleving 1100 dagen (95% BI: 1007, 1200) vs 691 dagen (95% BI: 638; 754) met een hazard ratio van 0,61 (95% BI: 0,56 , 0,66).
Pediatrische populatie:
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft een vrijstelling verleend van de verplichting om onderzoeken met Xeloda uit te voeren in alle subklassen van de pediatrische populatie bij colon- en rectaal adenocarcinoom, maagadenocarcinoom en borstkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over "gebruik bij kinderen).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van capecitabine werd geëvalueerd over een dosisbereik van 502-3514 mg/m2/dag. De parameters van capecitabine, 5"-deoxy-5-fluorocytidine (5" -DFCR) en 5"-deoxy-5-fluorouridine (5" DFUR) gemeten op dag 1 en 14 waren vergelijkbaar. De AUC van 5-FU op dag 14 was 30-35% hoger. Dosisverlaging van capecitabine verlaagt de systemische blootstelling aan 5-FU op een meer dosisproportionele manier vanwege de niet-lineaire farmacokinetiek van de actieve metaboliet.
Absorptie
Na orale toediening wordt capecitabine volledig en snel geabsorbeerd; vervolgens wordt het volledig omgezet in de 5"-DFCR en 5" -DFUR metabolieten. Toediening met voedsel verlaagt de absorptiesnelheid van capecitabine, maar veroorzaakt slechts een klein effect op de AUC van 5"-DFUR en de AUC van de daaropvolgende metaboliet 5-FU. Bij een dosis van 1250 mg/m2 op dag 14 toegediend na de maaltijd, de maximale plasmaconcentraties (Cmax in mcg/ml) van capecitabine, 5"-DFCR, 5" -DFUR, 5-FU en FBAL waren respectievelijk 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 en 5,46. De tijd om de maximale plasmaconcentraties te bereiken (Tmax in uren) was 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 en 3,34. De AUC0-∞-waarden in mcg • h/ml waren 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 en 36,3.
Verdeling
Studies uitgevoerd met menselijk plasma in vitro toonde aan dat capecitabine, 5 "DFCR, 5" -DFUR en 5-FU gebonden zijn aan eiwitten, voornamelijk albumine, in percentages van respectievelijk 54%, 10%, 62% en 10%.
Biotransformatie
Capecitabine wordt eerst gemetaboliseerd door hepatische carboxylesterase tot 5"-DFCR, dat vervolgens wordt omgezet in 5"-DFUR door cytidinedeaminase, dat zich voornamelijk in lever- en tumorweefsels bevindt. Er is dan een "verdere katalytische activering van 5" -DFUR door het thymidinefosforylase (ThyPase). De enzymen die betrokken zijn bij katalytische activering zijn aanwezig in tumorweefsels, maar ook in gezonde weefsels, zij het in het algemeen in lagere hoeveelheden. De opeenvolgende enzymatische biotransformatie van capecitabine in 5-FU leidt tot hogere concentraties in de neoplastische weefsels. Bij colorectale kankers lijkt de vorming van 5-FU grotendeels gelokaliseerd te zijn in tumor-stromacellen. Na orale toediening van capecitabine aan patiënten met colorectale kanker was de verhouding van de 5-FU-concentratie bij colorectale kankers tot aangrenzende weefsels 3,2 (variërend van 0,9 tot 8,0). De verhouding van 5-FU-concentratie in tumor tot plasma was 21,4 (variërend van 3,9 tot 59,9, n = 8), terwijl de verhouding in gezond weefsel tot plasma 8,9 was (met variatie van 3,0 tot 25,8, n = 8). Thymidinefosforylase-activiteit werd gemeten en bleek 4 keer hoger te zijn bij primaire colorectale kanker dan gerapporteerde waarden in aangrenzend normaal weefsel.Op basis van immunohistochemische studies lijkt thymidinefosforylase grotendeels gelokaliseerd te zijn in tumor-stromacellen.
5-FU wordt vervolgens door het enzym dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD) afgebroken tot dihydro-5-fluorouracil (FUH2), dat veel minder toxisch is. Het dihydropyrimidase werkt op de pyrimidinering in om 5-fluoro-ureidopropionzuur (FUPA) te verkrijgen. -ureido-propionase zet FUPA om in a-fluor-b-alanine (FBAL) dat wordt uitgescheiden in de urine. De activiteit van dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) is de kritische beperkende factor. DPD-deficiëntie kan leiden tot "verhoogde toxiciteit van capecitabine (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd (t in uren) van capecitabine, 5"-DFCR, 5" -DFUR, 5-FU en FBAL was respectievelijk 0,85 - 1,11 - 0,66 - 0,76 en 23. Capecitabine en zijn metabolieten worden voornamelijk geëlimineerd. in de urine; 95,5% van de toegediende dosis capecitabine werd teruggevonden in de urine. Fecale excretie is minimaal (2,6%). De belangrijkste metaboliet die in de urine wordt uitgescheiden, is FBLA, dat 57% van de toegediende dosis uitmaakt. Ongeveer 3% van de toegediende dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Associatietherapie
Fase I-onderzoeken ter evaluatie van de effecten van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel of paclitaxel en vice versa hebben aangetoond dat er geen effect is van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel of paclitaxel (Cmax en AUC) en dat er geen effect is van docetaxel of paclitaxel op de farmacokinetiek van 5 "-DFUR.
Farmacokinetiek in bepaalde patiëntenpopulaties
Er werd een farmacokinetische populatieanalyse uitgevoerd na behandeling met capecitabine toegediend in een dosis van 1250 mg/m2 tweemaal daags bij 505 patiënten met colorectale kanker Geslacht, aan- of afwezigheid van levermetastasen bij baseline, Karnofsky-prestatiestatus, totaal bilirubine, serumalbumine, ASAT en ALAT had geen statistisch significant effect op de farmacokinetiek van 5"-DFUR, 5-FU en FBAL.
Patiënten met een verminderde leverfunctie als gevolg van levermetastasen: Een farmacokinetisch onderzoek heeft aangetoond dat de biologische beschikbaarheid van capecitabine en blootstelling aan 5-FU verhoogd kan zijn bij kankerpatiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis als gevolg van levermetastasen in vergelijking met patiënten zonder leverfunctiestoornis beschikbaarheid van farmacokinetische gegevens bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis .
Patiënten met een verminderde nierfunctieOp basis van de resultaten van een farmacokinetisch onderzoek bij kankerpatiënten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis, is er geen bewijs dat de creatinineklaring de farmacokinetiek van het oorspronkelijke geneesmiddel en 5-FU beïnvloedt. De creatinineklaring bleek de "systemische blootstelling aan 5" -DFUR te beïnvloeden (35% toename van de AUC wanneer de creatinineklaring met 50% afneemt) en FBAL (114% toename van de AUC wanneer de creatinineklaring met 50% afneemt). 50%). FBAL is een metaboliet zonder antiproliferatieve activiteit.
Bejaarden: Op basis van populatiefarmacokinetische analyses uitgevoerd bij patiënten van verschillende leeftijden (27 tot 86 jaar) en van wie 234 (46%) patiënten 65 jaar of ouder waren, heeft leeftijd geen invloed op de farmacokinetiek van 5 "-DFUR en 5-FU . De AUC van FBAL nam toe met de leeftijd (een toename van 20% in leeftijd leidt tot een toename van 15% van de AUC van FBAL). Deze toename is waarschijnlijk te wijten aan een verandering in de nierfunctie.
etnische factoren: Na orale toediening van capecitabine 825 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen, hadden Japanse patiënten (n = 18) ongeveer 36% lagere Cmax en 24% lagere AUC voor capecitabine vergeleken met blanke patiënten (n = 22). Japanse patiënten hadden ook ongeveer 25% lagere Cmax en 34% lagere AUC voor FBAL dan blanke patiënten. De klinische relevantie van deze verschillen is niet bekend. Er waren geen significante verschillen in blootstelling aan andere metabolieten (5 "DFCR, 5" DFUR en 5-FU).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsstudies met herhaalde dosering veroorzaakte dagelijkse toediening van orale capecitabine aan cynomolgus-apen en muizen gastro-intestinale, hematopoëtische en lymfatische toxische effecten die typisch zijn voor fluoropyrimidinen. Deze toxiciteiten waren omkeerbaar. Huidtoxiciteit, gekenmerkt door degeneratieve/regressieve veranderingen, als gevolg van capecitabine is waargenomen. Capecitabine vertoonde geen bewijs van lever- en CZS-toxiciteit. Cardiovasculaire toxiciteit (bijv. verlenging van het PR-interval en QT-interval) is waargenomen bij de cynomolgus-aap na intraveneuze toediening (100 mg/kg), maar niet na herhaalde orale toediening (1379 mg/m2/dag).
Een twee jaar durende carcinogeniteitsstudie bij muizen leverde geen bewijs op van carcinogeniteit door capecitabine.
In standaard vruchtbaarheidsonderzoeken vertoonden vrouwelijke muizen die capecitabine gebruikten vruchtbaarheidsstoornissen; dit effect was echter reversibel na een periode van schorsing van het geneesmiddel. Bovendien werden tijdens een 13 weken durende studie atrofische en degeneratieve veranderingen gevonden in de voortplantingsorganen van mannelijke muizen; deze effecten waren echter reversibel na een ontwenningsperiode van het geneesmiddel (zie rubriek 4.6).
Onderzoek naar embryotoxiciteit en teratogeniteit bij muizen toonde een dosisgerelateerde toename van foetale resorptie en teratogeniteit aan. Abortussen en embryonale letaliteit werden waargenomen bij apen bij hoge doses, maar er was geen bewijs van teratogeniteit.
Capecitabine was niet mutageen in vitro voor bacteriën (Ames-test) of voor zoogdiercellen (Chinese hamster V79 / HPRT-genmutatietest). Net als andere nucleoside-analogen (d.w.z. 5-FU), was capecitabine echter clastogeen in menselijke lymfocyten (in vitro) en vertoonde een positieve trend in de test (in vivo) van micronuclei in het beenmerg van de muis.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern van de tablet:
watervrije lactose,
croscarmellosenatrium,
hypromellose,
microkristallijne cellulose,
magnesium stearaat.
Tabletcoating:
hypromellose,
titaandioxide (E171),
geel en rood ijzeroxide (E172),
talk.
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Aard: PVC / PVDC blisterverpakking.
Inhoud: 60 filmomhulde tabletten (6 blisters van 10 tabletten).
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registratie Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/00/163/001
035219017
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 2 februari 2001
Datum van laatste verlenging: 2 februari 2006
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
september 2015
