Algemeenheid
Tubereuze sclerose is een genetische ziekte die verschillende organen en weefsels van het menselijk lichaam aantast. Om deze reden vertoont het een breed spectrum aan symptomen, sommige typisch voor de vroege kinderjaren, andere voor de volwassenheid. Tubereuze sclerose kan van ouders op kinderen worden overgedragen, maar het kan ook ontstaan door een spontane DNA-mutatie.
Wat is tubereuze sclerose?
Tubereuze sclerose is een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door de vorming van hamartomi in verschillende organen of weefsels.
Hamartoma identificeert een weefselgebied waar cellen zich behoorlijk intens hebben vermenigvuldigd en een merkbare massa vormen, vergelijkbaar met een knobbel of knol. Hamartomen doen denken aan tumoren, maar moeten er niet mee worden verward: in feite zijn de cellen van het hamartoom identiek aan die van het weefsel waarin ze zich vermenigvuldigen; die van een tumor hebben daarentegen andere kenmerken. leiden tot goedaardige neoplasmata, vleesbomen en angiofibromen.
De hersenen, huid, nieren, ogen, hart en longen zijn de meest getroffen gebieden, maar ze zijn niet de enige locaties. Vanwege de veelheid aan betrokken organen en weefsels, wordt tubereuze sclerose ook gedefinieerd als een genetische multisysteemziekte.
Later zal worden begrepen waarom hamartomen alleen in bepaalde gebieden voorkomen.
Epidemiologie
De gegevens over de incidentie en het aantal gevallen wereldwijd zijn onzeker, omdat veel patiënten geen symptomen vertonen en een normaal leven leiden.
Er wordt echter geschat dat de incidentie van tubereuze sclerose één geval is op elke 5.000-10.000 nieuwe geboorten.Er zijn wereldwijd ongeveer twee miljoen gevallen.
Het veroorzaakt
Tubereuze sclerose is een genetische ziekte; dit betekent dat een gen, aanwezig in het DNA van de aangedane persoon, gemuteerd is.
De genen die, wanneer beïnvloed door de relatieve mutaties, tubereuze sclerose veroorzaken, zijn twee:
- TSC1.
- TSC2.
De gevallen van tubereuze sclerose die tot nu toe zijn waargenomen, hebben slechts één van deze genen gemuteerd. Daarom is de enkele mutatie van TSC1 of van TSC2 voldoende om tubereuze sclerose te veroorzaken.
Studies uitgevoerd in Europa en de Verenigde Staten melden dat de mutatie in TSC2 (80% van de gevallen) veel vaker voorkomt dan in TSC1 (de overige 20%).
TSC1 EN TSC2
Het TSC1-gen bevindt zich op chromosoom 9 en produceert een eiwit dat hamartine wordt genoemd.
Het TSC2-gen bevindt zich op chromosoom 19 en produceert een eiwit dat tuberine wordt genoemd.
De geproduceerde eiwitten, hamartin en tuberine, komen samen en werken samen. Dit verklaart waarom de mutatie van de een of de ander dezelfde pathologie veroorzaakt.
FUNCTIE VAN TSC1 EN TSC2
Ze worden beschouwd als tumorsuppressorgenen en spelen een fundamentele rol in de processen van:
- Celgroei en differentiatie tijdens embryogenese.
- Eiwitsynthese.
- autofagie.
Wanneer TSC1 en TSC2 gemuteerd zijn, zijn de geproduceerde eiwitten defect en vinden deze fysiologische processen niet meer regelmatig plaats.
Celgroei en differentiatie tijdens embryogenese
Eiwitsynthese
autofagie
Celgroei en differentiatie tijdens embryogenese
Eiwitsynthese
autofagie
BEGIN VAN AMARTOMAS
Hamartomen kunnen ontstaan wanneer er een mutatie optreedt in een gen dat de celgroei en -differentiatie regelt, zoals TSC1 of TSC2. De cellen groeien bijgevolg in aantal en genereren duidelijke massa's; op deze manier worden plaques gevormd die qua vorm lijken op een knobbel of een knol. In de histologie wordt dit proces gedefinieerd door de term hyperplasie.
GENETICA
Twee panden:
- Elk menselijk DNA-gen is in twee exemplaren aanwezig. Dergelijke kopieën worden allelen genoemd.
- De mens heeft 23 paar chromosomen, waarvan slechts één paar het geslacht bepaalt (geslachtschromosomen), alle andere worden autosomale chromosomen genoemd.
Tubereuze sclerose is een autosomaal genetische ziekte dominant. Hiervoor is het voldoende dat één allel gemuteerd is om het hele gen niet goed te laten functioneren. Het gemuteerde allel heeft in feite meer kracht dan het gezonde (dominantie).
In feite worden tubereuze sclerose-aandoeningen verergerd wanneer zowel TSC1- als TSC2-allelen worden gemuteerd. Met andere woorden, slechts één allel, ook al is het dominant over het andere, veroorzaakt geen duidelijke symptomen.In deze gevallen spreken we van allelen met onvolledige dominantie.
ERFENIS € OF SPONTANE MUTATIE?
TSC1- of TSC2-mutatie kan ontstaan door:
- Erfelijke overdracht (d.w.z. van een van de twee ouders) van een gemuteerd allel.
- Spontane mutatie van een allel in het embryonale stadium (of embryogenese).
Een derde van de gevallen van tubereuze sclerose is te wijten aan erfelijke overdracht. In deze gevallen is het voldoende dat een ouder een mutatie van de TSC1- of TSC2-genen heeft voor het nageslacht dat door de ziekte wordt aangetast (we hebben inderdaad gezien dat tubereuze sclerose een autosomaal dominante erfelijke ziekte is).
De overige 2/3 van de gevallen is te wijten aan een spontane mutatie tijdens het embryonale stadium.
TSC1 in 50%
TSC2 in de resterende 50%
TSC2 in 70%
TSC1 in 30%
WAAROM WORDEN SLECHTS BEPAALDE ORGANEN BENVLOED?
Uitgangspunt: het embryo heeft tijdens de eerste stadia van zijn ontwikkeling drie cellagen:
- Ectoderm, de buitenste.
- Mesoderm, de centrale.
- Endoderm, het binnenste.
Uit elke laag ontstaan specifieke organen en weefsels.
Zenuwstelsel
Opperhuid
Epitheel van de mond
Epitheel van de dikke darm
Geil en kristallijn
Tandglazuur
dermale botten
Hart
Nier
Darmwandbekleding
Musculatuur van de ledematen
Sereuze membranen van de longen (pleura) en het hart (pericardium).
Lever
Alvleesklier
Spijsverteringsstelsel
We hebben nu alle elementen om te begrijpen waarom hamartomen alleen in bepaalde delen van het lichaam ontstaan.
Mutaties van TSC1 of TSC2 treden op in het embryonale stadium in de cellen van het ectoderm en mesoderm. Daarom zullen de weefsels, die uit deze cellagen zullen ontstaan, hamartomen vertonen.
Symptomen
Voor meer informatie: Tubereuze Sclerose - Oorzaken en Symptomen
De organen en weefsels die door tubereuze sclerose worden aangetast, zijn talrijk. De meest getroffen districten zijn:
- Hersenen, huid, nieren, hart, ogen
Maar andere, zeldzamere aandoeningen mogen niet worden vergeten, ten koste van:
- Longen, darmen, lever, tanden, endocriene systeem, botten
Sommige symptomen verschijnen op jonge leeftijd, andere op volwassen leeftijd.
INCOMPLETE DOMINANTIE
Hierboven is al vermeld dat de dominantie van het gemuteerde allel van de TSC1- of TSC2-genen onvolledig is, waardoor het gezonde allel nog steeds in staat is om een "gezond" eiwit (hamartine of tuberine) te produceren, zij het in een kleinere hoeveelheid. De aanwezigheid van het "gezonde" eiwit compenseert de schade die het gemuteerde eiwit veroorzaakt. Onder deze omstandigheden veroorzaken hamartomen nog geen dramatische manifestaties.
Wanneer het andere allel ook verandert (dit is een zeldzame gebeurtenis, maar mogelijk), groeien de hamartomen op een ongecontroleerde manier.
HUIDMANIFESTATIES
Ongeveer 90% van de patiënten heeft huidveranderingen. De evenementen zijn talrijk en gevarieerd. Typische zijn gedepigmenteerde vlekken, Pringle's talgadenomen en Koenen's nageltumoren.
Gedepigmenteerde vlekken zijn hypomelanotische vlekken, dat wil zeggen met een lager melaninegehalte
Pringle sebaceous adenomen zijn goedaardige tumoren, ook wel gezichtsangiofibromen genoemd. Hamartomen verschijnen als kleine, bolvormige, felrode massa's. De nageltumoren van Koenen zijn vleesbomen en ontstaan uit hamartomen van enkele millimeters.
Foto's op de huid manifestaties van tubereuze sclerose
De tabel toont de talrijke huidverschijnselen als gevolg van tubereuze sclerose:
Kofferbak
kunst
Wangen
Neus
Kin
Vingernagels en handen
Voorkant
Je hoofdhuid
Kofferbak
Dorsaal-lumbale regio
Nek
schouders
Tanden
Mond
anterieure gom
Lip
Gehemelte
NEUROLOGISCHE SYMPTOMEN
De plaatsen van de hersenen die worden aangetast door tubereuze sclerose zijn:
- De hersenschors
- De witte stof
- de ventrikels
- de basale ganglia
De twee figuren helpen de lezer om de getroffen gebieden te begrijpen.
Afhankelijk van de locatie en vorm van de hamartomen kunnen verschillende aandoeningen optreden, zoals:
- Epilepsie
- Subependymale knobbeltjes
- Hersentumoren van het astrocytoomtype
- Mentale, gedrags- en leerachterstanden.
Knol
Blaffen
80-90%
- Spasmen
- Gedeeltelijk
- Koortsachtig
Zeer vroege kinderjaren (spasmen), 75%
Volwassenheid (gedeeltelijk), 25%
knobbeltje
ventrikels
80-90%
Jeugd
Obstructieve hydrocephalus
Evolutie tot subpendimaal astrocytoom
Hersencysten
knobbeltje
> 1 cm
Ventrikels (Foramina di Monro)
6%
Tussen 4 en 10 jaar
Hoofdpijn
hij kokhalsde
stuiptrekkingen
Veranderingen van het gezichtsveld
Plotselinge stemmingswisselingen
Hydrocephalus
Hersencysten
mentale handicap
Vroege kindertijd
(0-5 jaar)
Vereist toezicht (85%)
Afwezigheid van taal (65%)
Niet zelfvoorzienend (60%)
Autisme
Aandachtstekort
Hyperactiviteit
Agressie
Zelfverminking
Slaapproblemen
Jeugd
Associatie met epilepsie
Moeilijk familie- en schoolmanagement
NIERVERWONDINGEN
Ze zijn zeer frequent. In feite komen ze in 60-80% van de gevallen voor. Ze bestaan uit:
- Hamartomen die lijken op goedaardige tumoren.
- Misvormingen van de nierstructuur.
Angiomyolipomen (60-70%)
Angiolipoom
Myolipomen
Het zijn goedaardige tumoren, die in meerdere vormen voorkomen
Tijdens de kindertijd: asymptomatisch
Op volwassen leeftijd: Mogelijke ruptuur van het hamartoom, gevolgd door bloeding, hematurie en buikpijn.
Nierfalen
hoefijzer nier
Polycysteuze nier
Gebrek aan een nier (renale agenese)
Dubbele urineleider
CARDIOVASCULAIRE LETSELS
Nogmaals, ze zijn te wijten aan hamartomen die lijken op goedaardige tumoren, rhabdomyomen genaamd.
Asymptomatisch.
Als de afmetingen groot zijn:Aritmieën
Veranderingen in de hartstroom
LONGVERWONDINGEN
Ze zijn voornamelijk te wijten aan pulmonale lymfangioleiomyomatose (AML) en, in mindere mate, aan micronodulaire multifocale hyperplasie. Het zijn typische manifestaties van volwassenheid.
Zeldzame ziekte
Het treft vooral volwassen vrouwen
Longcysten verschijnen
De meeste gevallen zijn asymptomatisch
Symptomen zijn: astma-achtige dyspneu, hoesten, spontane pneumothorax, ademhalingsfalen
Zeldzame ziekte
Het treft vooral volwassenen, mannen en vrouwen
Er verschijnen knobbeltjes, zichtbaar op een thoraxfoto
Bijna altijd asymptomatisch
ANDERE VERWONDINGEN
Retinaal hamartoom
Retinaal astrocytoom
Darmpoliepen
Intestinale cysten
Angiomyolipomen
Angiomen
Pseudo-cyste in handen en voeten
Adenomen
Angiomyolipomen
Diagnose
De diagnose bestaat uit:
- anamnese
- Klinische analyse van de bovengenoemde symptomen
- Instrumentale examens
ANAMNESE
De arts doet een "onderzoek naar de familiegeschiedenis van de patiënt, om te begrijpen of tubereuze sclerose erfelijk is of het gevolg is van een spontane mutatie.
KLINISCHE ANALYSE VAN DE TEKENEN
In 1998 heeft een groep internationale artsen een diagnostisch criterium vastgesteld op basis van de bovengenoemde klinische manifestaties. Ze zijn onderverdeeld in:
- Belangrijke tekens (of criteria)
- Kleine tekens (of criteria)
Als de patiënt toont
- 2 grote tekens,
- 1 grote en 2 kleine tekens
Als de patiënt toont
- 1 belangrijk teken
- 2 of meer kleine tekenen
De classificatie van de tekens is als volgt:
INSTRUMENTELE EXAMENS
CT-scan van de hersenen
Nucleaire magnetische resonantie
- Knollen van de hersenschors
- Subependymale knobbeltjes
- Reuzencel subependymale astrocytomen (SEGA)
Ja (ioniserende straling)
Nee
spirometrie
Röntgenfoto van de borst
- Pulmonale lymfangioleiomyomatose
- Ademhalingsfalen
Nee
Ja (ioniserende straling)
GENETISCHE TEST
Het is een langdurig onderzoek, dat enkele maanden in beslag neemt, en is daarom niet nuttig voor een vroege diagnose, maar dient om de diagnose te bevestigen op basis van klinische symptomen.
Therapie
Er is geen specifieke en effectieve remedie, aangezien tubereuze sclerose er een is:
- Genetische ziekte.
- Multisysteemziekte.
Sommige symptomen kunnen echter worden afgeremd om complicaties te voorkomen en de kwaliteit van leven van de patiënt te verbeteren.
FARMACOLOGISCHE BEHANDELING
De klinische verschijnselen die kunnen worden behandeld met het toedienen van medicijnen zijn:
- Infantiele epilepsie
- Pulmonale lymfangioleiomyomatose (LAM)
- Nieraandoeningen
Infantiele epilepsie. De kleine patiënt krijgt anti-epileptica:
- ACTH (adrenocorticotroop hormoon)
- vigabatrine
Pulmonale lymfangioleiomyomatose. Bronchodilatatoren van het type bèta-2-agonist, zoals salbutamol, zijn bruikbaar. De werkzaamheid van hormoontherapie op basis van progesteron of busereline is echter onzeker
Nier aandoeningen. Antihypertensiva, zoals ACE-remmers en diuretica, worden gebruikt.
FYSIEKE-CHIRURGISCHE BEHANDELINGEN
Ze bestaan uit interventies gericht op het verwijderen van:
- Gezichtsangiofibromen
- Nagel vleesbomen
- De huidplaques
- De gekartelde plekken
- Reuzencel subependymale astrocytomen (SEGA)
- Nierangiomyolipomen
- Longlaesies
- De knollen van de hersenschors, die epilepsie veroorzaken
De volgende tabel geeft een overzicht van de belangrijkste therapeutische behandelingen en hun kenmerken.
diathermie
Cryotherapie
Chirurgisch verwijderen
Minimaal invasieve
JEP
Lasertherapie
Chirurgisch verwijderen
JEP
Opvolging en prognose
Inleiding: de medische term follow-up verwijst naar de patiënt die, lijdend aan kanker, positief is geopereerd.
Periodieke controles worden aanbevolen voor follow-ups. Oftalmoscopie, dwz fundusonderzoek, kan ook eenmaal per jaar worden uitgevoerd.Omgekeerd vereisen neurologische, hart- en nieraandoeningen frequentere monitoring.
PROGNOSE
De evolutie van tubereuze sclerose is variabel en hangt van geval tot geval af.
Sommige patiënten vertonen milde, bijna onmerkbare symptomen. Bij hen wordt de kwaliteit van leven niet aangetast door de ziekte en is de prognose uitstekend.
Omgekeerd vertonen andere patiënten veel meer dramatische en duidelijke symptomen. De dood treedt voornamelijk op als gevolg van neurologische laesies, daarom wordt de prognose zeer ongunstig.
GENETISCHE ADVIES
Als een van beide ouders tubereuze sclerose heeft, is de kans dat een kind dezelfde aandoening zal erven 50%.
Als daarentegen een kind van gezonde ouders wordt getroffen, is de kans dat een tweede kind ziek wordt erg klein. In deze gevallen maakt een genetische test duidelijk of de ouders drager zijn van tubereuze sclerose, of dat er in plaats daarvan een spontane mutatie is opgetreden.
