De oorsprong
De geschiedenis van artemisine en zijn potentiële therapeutische effecten begint op 23 mei 1967, toen in China de Nationale Stuurgroep voor het onderzoek naar antimalariamiddelen, waarbij meer dan 600 instituten betrokken waren, een indrukwekkende screening lanceerde om nieuwe actieve ingrediënten met antiparasitaire activiteit te identificeren.
Figuur: Chemische structuur van Artemisin
Slechts een paar jaar later, rond 1972, uitgaande van een plant die traditioneel wordt gebruikt in de Chinese geneeskunde - namelijk de "Artemisia annua - Artemisine werd geïdentificeerd Er werd ontdekt dat dit actieve bestanddeel, met zijn complexe chemische structuur, in staat is om zelfs op medicijnresistente parasieten een antimalariawerking uit te oefenen.
In 1976 maakten verschillende onderzoeken het mogelijk om het belangrijkste werkingsmechanisme van artemisine op te helderen. In het bijzonder zou dit geoxygeneerde sesquiterpeen, dankzij zijn specifieke endoperoxidestructuur, in staat zijn om te interageren met het ijzerion, vrije radicalen te vormen en te leiden tot celdood als gevolg van oxidatieve shock.
De hoge ijzerconcentratie in de malariaplasmodia rechtvaardigt dus de bijzondere gevoeligheid van deze parasieten voor de werking van artemisine.
LET OP: Artemisin is ook bekend als qinghaosu.
De therapeutische perspectieven
Kankercellen hebben ook grote intracellulaire concentraties van ijzerionen, gecombineerd met een groot aantal transmembraanreceptoren voor transferrine (nodig om extracellulair ijzer op te vangen en in de cel te transporteren).
Het ijzerion is in feite nodig om de geprikkelde snelheid van mitotische deling te ondersteunen die neoplastische cellen onderscheidt.Het is niet verrassend dat de concentraties van transmembraanreceptoren voor transferrine perfect correleren met de agressiviteit van de tumor.
Vanwege de belangrijke ijzerconcentraties zijn kwaadaardige cellen theoretisch gevoeliger voor de pro-oxidante werking van artemisine, waardoor het nogal selectief wordt.
Op basis van deze bewijzen en deze veronderstellingen begon het gebruik van artemisine en zijn meer selectieve derivaten, zoals artesunaat en dihydroartemisine (DHA), in de oncologie enkele jaren geleden.
Tot op heden blijven daarom de belangrijkste therapeutische beloften van deze actieve ingrediënten precies die met betrekking tot oncologische en immunologische pathologieën.
Werkingsmechanismen tegen kanker
De enorme impuls die het onderzoek naar de kankerbestrijdende effecten van artemisine heeft gehad, onderstreept door het groeiend aantal studies dat over dit onderwerp is gepubliceerd, heeft ons in staat gesteld om verschillende mogelijke werkingsmechanismen van deze actieve stof te veronderstellen, en in sommige gevallen te bevestigen door middel van moleculaire modellen. beginsel
Momenteel lijken de kankerbestrijdende eigenschappen van artemisine en zijn derivaten te worden ondersteund door:
- een "antiproliferatieve activiteit": in staat om de onevenwichtige activiteit van de replicatieve cyclus die kankercellen onderscheidt te reguleren. In het bijzonder lijken deze actieve principes de expressie van cyclinen en verwante kinasen, die betrokken zijn bij de voortgang van het proliferatieve proces, te beheersen.
Dit alles zou daarom resulteren in een stopzetting van celproliferatie. - Een "proapoptotische activiteit: zoals waargenomen in verschillende carcinoomcellijnen. Meer precies, artemisine zou, vooral als het in hoge doseringen wordt gebruikt, de activering van pro-apoptotische factoren kunnen induceren, waardoor de activering van biologische mechanismen die betrokken zijn bij DNA-fragmentatie en de daaruit voortvloeiende celdood, wordt bepaald.
- Een "anti-tastatische activiteit": vooral belangrijk voor micro-metastasen die ontstaan in de vroege stadia van tumorontwikkeling. Dit type werking lijkt verband te houden met het vermogen van artemisine om de expressie te remmen van metalloproteasen en andere eiwitten, behorend tot de integrinefamilie, die betrokken zijn bij de adhesie van de tumorcel aan de extracellulaire matrix.
- Een "antiangiogene activiteit: uit het eerste experimentele bewijs blijkt het vermogen van artemisine om de expressie van factoren zoals VEGF en FGF, die klassiek betrokken zijn bij het fenomeen van angiogenese, te remmen. Meer precies, deze factoren zouden de vorming van intra- en peritumorale vasculaire structuren vergemakkelijken, die nodig zijn om de tumormassa te voeden en om de bloeddiffusie van neoplastische klonen te vergemakkelijken.
- Een "chemotherapie ondersteunende activiteit: Interessant bewijs heeft aangetoond hoe de toevoeging van artemisine en zijn derivaten aan klassieke chemotherapie het tumorcytotoxische effect van de behandeling kan versterken, vooral in het geval van onvoldoende responsieve pathologieën of helaas geneesmiddelresistente tumoren, maar deze activiteiten zijn nog niet opgehelderd.
studies
Hoewel de meeste studies in dit opzicht nog experimenteel zijn, en dus meestal uitgevoerd op cellijnen of diermodellen, zijn de gegevens tot op heden bijzonder veelbelovend, mede dankzij een redelijk reproduceerbaar werkingsmechanisme.
In vitro-tests: verschillende onderzoeken hebben de cytotoxische activiteit van artemisine en zijn derivaten op mestcellijnen en murine nieradenocarcinoom aangetoond.
Om precies te zijn, de 72 uur durende incubatie van deze cellijnen met artemisine resulteerde in een 70-90% remming van hun proliferatie, door de inductie van het apoptotische proces en de stopzetting van de celcyclus, zoals blijkt uit werken van de moleculaire geneeskunde.
Een uitstekend effect werd ook verkregen door artemisine te associëren met de klassieke cytotoxische en chemotherapeutische geneesmiddelen, die klassiek worden gebruikt op therapeutisch gebied.
In de nasleep van deze onderzoeken heeft het Therapeutic Development Program van het National Cancer Institute de remmende werkzaamheid van artemisine en zijn halfsynthetische derivaten waargenomen, ook tegen cellijnen van colon-, borst-, eierstok- en centraal zenuwstelselcarcinoom, pancreas, long en tegen melanoom en leukemie .
In vivo tests - experimentele modellen: de successen van de in vitro studies hebben ertoe geleid dat onderzoekers, die zich bezighouden met de strijd tegen kanker, de werkzaamheid van artemisine en zijn derivaten ook in experimentele modellen van kanker bij dieren hebben getest.
In deze studies, meestal uitgevoerd op solide tumoren, werd waargenomen dat de inname van artemisine de exponentiële groei van de tumor aanzienlijk zou kunnen vertragen, wat niet alleen leidde tot een algehele verbetering van het klinische beeld, maar ook tot een significante vermindering van de mortaliteit .
Klinische onderzoeken: Artemisine en zijn derivaten zijn ook gebruikt in klinische onderzoeken bij mensen en in enkele klinische gevallen Er zijn interessante successen waargenomen voor plaveiselcelcarcinoom van het strottenhoofd, hypofyse-macroadenoom en sommige vormen van longkanker.
In al deze onderzoeken werden de bovengenoemde actieve ingrediënten toegevoegd aan klassieke chemotherapie.
Er is nog veel onderzoek gaande om het echte klinische potentieel van deze derivaten te begrijpen.
Toxiciteit van artemisine
Hoewel er nog geen langetermijnstudies zijn die de mogelijke toxische effecten gerelateerd aan het therapeutisch gebruik van artemisine kunnen verifiëren, tonen de eerste experimentele studies, bij bijzonder hoge doses, voornamelijk neurotoxische effecten aan.
Echter, verwijzend naar de studies gepubliceerd in de literatuur over het gebruik van artemisine als antimalariamiddel, lijkt dit actieve bestanddeel goed verdragen te worden bij standaard doseringen.
Toekomstige toepassingen
Artemisin wordt al jaren aanbevolen vanwege zijn gevoelige antimalariawerking.
Dit actieve bestanddeel is onlangs echter behoorlijk effectief gebleken, vooral vanwege zijn sterke cytostatische en cytotoxische potentieel.
Experimentele studies hebben de hoge antitumorwerking van artemisine en zijn derivaten aangetoond, waardoor het een verder therapeutisch alternatief kan bieden voor clinici, vooral tegen tumoren die bijzonder agressief zijn of niet adequaat reageren op therapie.
Het hele wetenschappelijke panorama, op basis van deze veelbelovende studies, hoopt dat de verschillende klinische onderzoeken die momenteel aan de gang zijn, de uitgevoerde therapeutische hypothesen kunnen valideren, waardoor de potentiële therapeutische keuzes ten gunste van de arts voor de strijd tegen kanker worden uitgebreid.
Bibliografie
Differentieel effect van artemisinine tegen kankercellijnen.
Tilaoui M, Muis HA, Jaafari A, Zyad A.
Nat Prod Bioprospect. 2014 juni: 4: 189-96.
Artemisininederivaat artesunaat induceert stralingsgevoeligheid in baarmoederhalskankercellen in vitro en in vivo.
Luo J, Zhu W, Tang Y, Cao H, Zhou Y, Ji R, Zhou X, Lu Z, Yang H, Zhang S, Cao J.
Straal Oncol. 2014 maart 25;9: 84
Synergetische remming van angiogenese door artesunaat en captopril in vitro en in vivo.
Krusche B, Arend J, Efferth T.
Op bewijs gebaseerde aanvulling Alternatief Med 2013;2013: 454783.
[Onderzoeksvooruitgang in antitumoractiviteiten van artemisinine en zijn derivaten].
Yang H, Tan XJ.
Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2013 aug;35: 466-71
Artemisinine induceert apoptose in menselijke kankercellen.
Singh NP, Lai HC.
Antikankeronderzoek 2004 juli-aug, 24: 2277-80.
Dihydroartemisinine is een remmer van de groei van eierstokkankercellen.
Jiao Y, Ge CM, Meng QH, Cao JP, Tong J, Fan SJ.
Acta Pharmacol Sin. 2007 juli;28: 1045-56
Antitumoractiviteit van artemisinine en zijn derivaten: van een bekend antimalariamiddel tot een potentieel geneesmiddel tegen kanker.
Crespo-Ortiz MP, Wei MQ.
J Biomed Biotechnologie. 2012;2012:247597
Dihydroartemisinine (DHA) induceert caspase-3-afhankelijke apoptose in ASTC-a-1-cellen van menselijke longadenocarcinoom.
Lu YY, Chen TS, Qu JL, Pan WL, Sun L, Wei XB.
J Biomed Sci. 2 februari 2009; 16: 16