Actieve ingrediënten: Voriconazol
VFEND 50 mg filmomhulde tabletten
VFEND 200 mg filmomhulde tabletten
Vfend-bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten: - VFEND 50 mg filmomhulde tabletten, VFEND 200 mg filmomhulde tabletten
- VFEND 40 mg/ml poeder voor orale suspensie
Indicaties Waarom wordt Vfend gebruikt? Waar is het voor?
VFEND bevat de werkzame stof voriconazol. VFEND is een antischimmelmiddel. Het werkt door de groei te stoppen of de schimmels die infecties veroorzaken te doden.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten (volwassenen en kinderen ouder dan 2 jaar) met:
invasieve aspergillose (een soort schimmelinfectie veroorzaakt door Aspergillus-soorten),
candidemie (een ander type schimmelinfectie veroorzaakt door Candida-soorten) bij niet-neutropenische patiënten (patiënten die geen ongewoon laag aantal witte bloedcellen hebben),
ernstige en invasieve infecties veroorzaakt door Candida-soorten, wanneer de schimmel resistent is tegen fluconazol (een ander antischimmelmiddel),
ernstige schimmelinfecties veroorzaakt door Scedosporium- en Fusarium-soorten (twee verschillende soorten schimmels).
VFEND is geïndiceerd voor patiënten met verergerende schimmelinfecties en mogelijk levensbedreigende infecties.
Preventie van schimmelinfecties bij risicovolle beenmergtransplantatiepatiënten.
Dit product mag alleen worden gebruikt onder medisch toezicht.
Contra-indicaties Wanneer Vfend niet mag worden gebruikt
Gebruik VFEND niet: als u allergisch bent voor voriconazol of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel.
Het is erg belangrijk dat u uw arts of apotheker vertelt als u andere geneesmiddelen gebruikt of heeft gebruikt, ook als deze niet zijn voorgeschreven, of kruidengeneesmiddelen.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Vfend inneemt
Geneesmiddelen die in de onderstaande lijst zijn opgenomen, mogen niet worden gebruikt tijdens de behandeling met VFEND:
- Terfenadine (voor allergieën)
- Astemizol (voor allergieën)
- Cisapride (voor maagproblemen)
- Pimozide (voor de behandeling van geestesziekten)
- Kinidine (voor onregelmatige hartslag)
- Rifampicine (ter behandeling van tuberculose)
- Efavirenz (voor de behandeling van AIDS) in doses van 400 mg of meer eenmaal per dag
- Carbamazepine (om epileptische aanvallen te behandelen)
- Fenobarbital (voor ernstige slapeloosheid en toevallen)
- Ergot-alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydro-ergotamine; voor migraine)
- Sirolimus (voor transplantatiepatiënten)
- Ritonavir (voor de behandeling van AIDS) in doses van 400 mg en meer, tweemaal daags
- Sint-janskruid (Sint-janskruid - supplement op basis van geneeskrachtige planten).
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u VFEND inneemt als:
- een allergische reactie op andere azolen heeft gehad.
- u een leverziekte heeft of heeft gehad.Als u leverproblemen heeft, kan uw arts een lagere dosis VFEND voorschrijven. Uw arts zal uw leverfunctie tijdens de behandeling met VFEND moeten controleren door bloedonderzoek uit te voeren.
- u weet dat u een hartaandoening, een onregelmatige hartslag, een trage hartslag of een "abnormaal elektrocardiogram (ECG) genaamd" lang QTc-syndroom" heeft.
U moet tijdens de behandeling elke blootstelling aan de zon en zonlicht vermijden. Het is belangrijk om de aan de zon blootgestelde delen van de huid te bedekken en zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor (SPF) te gebruiken, omdat de huid gevoeliger kan worden voor UV-stralen van de zon. Deze voorzorgsmaatregelen gelden ook voor kinderen.
Tijdens de behandeling met VFEND:
vertel het uw arts onmiddellijk als het zich ontwikkelt
- zonnebrand
- ernstige huidreactie of blaren
- bot pijn
Als u een van de hierboven beschreven huidaandoeningen krijgt, kan uw arts u doorverwijzen naar een dermatoloog, die na het consult kan besluiten dat het belangrijk is u regelmatig te zien. Bij langdurig gebruik van VFEND is er een klein risico op het ontwikkelen van huidkanker.
Uw arts zal uw lever- en nierfunctie moeten controleren door bloedonderzoeken uit te voeren.
Kinderen en adolescenten
VFEND mag niet worden gegeven aan kinderen jonger dan 2 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Vfend veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of mogelijk gaat gebruiken, ook als deze niet zijn voorgeschreven.
Sommige geneesmiddelen kunnen, wanneer ze tegelijkertijd met VFEND worden ingenomen, de manier waarop VFEND werkt veranderen, of VFEND kan de manier waarop deze geneesmiddelen werken veranderen.
Vertel het uw arts als u het volgende geneesmiddel gebruikt, omdat gelijktijdige behandeling met VFEND indien mogelijk moet worden vermeden:
- Ritonavir (voor de behandeling van AIDS) in doses van 100 mg tweemaal daags
Vertel het uw arts als u een van deze twee geneesmiddelen gebruikt, aangezien gelijktijdige behandeling met VFEND indien mogelijk moet worden vermeden en een dosisaanpassing van voriconazol nodig kan zijn:
- Rifabutine (voor de behandeling van tuberculose). Als u al met rifabutine wordt behandeld, moeten uw bloedcellen en ongewenste effecten van rifabutine worden gecontroleerd.
- Fenytoïne (voor de behandeling van epilepsie) Als u al met fenytoïne wordt behandeld, moeten uw fenytoïneconcentraties in het bloed tijdens de behandeling met VFEND worden gecontroleerd en kan de dosis die u gebruikt worden aangepast.
Vertel het uw arts als u een van deze geneesmiddelen gebruikt, aangezien een dosisaanpassing of dosiscontrole nodig kan zijn om te zien of deze geneesmiddelen en/of VFEND het gewenste effect blijven hebben:
- Warfarine en andere anticoagulantia (bijv. fenprocoumon, acenocoumarol; om het bloedstollingsproces te vertragen)
- Ciclosporine (voor transplantatiepatiënten)
- Tacrolimus (voor transplantatiepatiënten)
- Sulfonylureumderivaten (bijv. tolbutamide, glipizide en glyburide) (voor diabetes)
- Statines (bijv. atorvastatine, simvastatine) (om cholesterol te verlagen)
- Benzodiazepinen (bijv. midazolam, triazolam) (voor ernstige slapeloosheid en stress)
- Omeprazol (voor de behandeling van maagzweren)
- Orale anticonceptiva (als u VFEND gebruikt terwijl u orale anticonceptiva gebruikt, kunnen bijwerkingen zoals misselijkheid en menstruatiestoornissen optreden)
- Vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) (voor de behandeling van kanker)
- Indinavir en andere aids-proteaseremmers (voor de behandeling van aids)
- Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (bijv. efavirenz, delavirdine, nevirapine) (voor de behandeling van aids) (sommige doses efavirenz KUNNEN NIET samen met VFEND worden ingenomen)
- Methadon (voor de behandeling van heroïneverslaving)
- Alfentanyl en fentanyl en andere kortwerkende opiaten zoals sufentanyl (pijnstillers gebruikt voor chirurgische technieken)
- Oxycodon en andere langwerkende opiaten zoals hydrocodon (gebruikt om matige tot ernstige pijn te behandelen)
- Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (bijv. ibuprofen, diclofenac) (gebruikt om pijn en ontsteking te behandelen)
- Fluconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen)
- Everolimus (gebruikt voor de behandeling van gevorderde nierkanker en bij transplantatiepatiënten)
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
VFEND mag niet tijdens de zwangerschap worden ingenomen, tenzij uw arts dit heeft besloten. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten adequate anticonceptie gebruiken. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zwanger wordt terwijl u met VFEND wordt behandeld.
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
VFEND kan wazig zien of een vervelende gevoeligheid voor licht veroorzaken. In dit geval mag u niet autorijden en mag u geen gereedschap of machines gebruiken. Neem in deze gevallen contact op met uw arts.
VFEND bevat lactose
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u VFEND inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Vfend te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts zal de juiste dosis voor u bepalen op basis van uw gewicht en het type infectie dat is vastgesteld.
De aanbevolen dosis voor volwassenen (inclusief oudere patiënten) is als volgt:
Op basis van uw reactie op de behandeling kan uw arts de dagelijkse dosis verhogen tot tweemaal daags 300 mg. Als u lichte tot matige cirrose heeft, kan uw arts besluiten uw dosis te verlagen.
Gebruik bij kinderen en adolescenten
De aanbevolen dosis bij kinderen en adolescenten is als volgt:
Op basis van uw reactie op de behandeling kan uw arts uw dagelijkse dosis verhogen of verlagen.
- De tabletten mogen alleen worden gegeven als het kind de tabletten kan doorslikken.
Neem de tabletten ten minste één uur vóór of één uur na een maaltijd in. Slik de tablet heel door met wat water.
Als u of uw kind VFEND gebruikt om schimmelinfecties te voorkomen, kan uw arts besluiten te stoppen met het gebruik van VFEND als u of uw kind aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen krijgt.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten VFEND . in te nemen
Het is belangrijk om uw VFEND-tabletten elke dag regelmatig op hetzelfde tijdstip in te nemen. Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neem dan uw volgende dosis op het juiste tijdstip.Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van VFEND
Het is aangetoond dat het innemen van de doses op het juiste moment de werkzaamheid van uw geneesmiddel aanzienlijk kan verhogen. Daarom is het belangrijk dat u VFEND op de juiste manier blijft innemen, zoals hierboven beschreven, tenzij uw arts u heeft gezegd dat u met de behandeling moet stoppen.
Ga door met het innemen van VFEND totdat uw arts u zegt te stoppen. Stop de behandeling niet eerder dan verwacht omdat de infectie mogelijk niet geneest.Patiënten met een verzwakt immuunsysteem of mensen met moeilijk te behandelen infecties kunnen een langdurige behandeling nodig hebben om te voorkomen dat de infectie terugkeert.
Als de behandeling met VFEND op verzoek van de arts wordt stopgezet, mag er geen effect optreden.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Overdosering Wat te doen als u te veel Vfend heeft ingenomen
Als u meer tabletten heeft ingenomen dan is voorgeschreven (of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen), neem dan contact op met uw arts of ga naar de dichtstbijzijnde spoedeisende hulp. Neem uw verpakking met VFEND-tabletten mee. Controleer op abnormale lichtintolerantie als hij meer VFEND heeft ingenomen dan zou mogen.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Vfend
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Als er bijwerkingen optreden, zullen de meeste waarschijnlijk gering en van voorbijgaande aard zijn. Sommige kunnen echter ernstig zijn en medische hulp vereisen.
Ernstige bijwerkingen - Stop met het innemen van VFEND en raadpleeg onmiddellijk een arts
- Uitslag
- Geelzucht, abnormale leverfunctietesten
- Pancreatitis
Andere bijwerkingen
Zeer vaak: kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen
- Visusstoornis (visuele stoornis waaronder wazig zien, verminderd kleurenzicht, abnormale intolerantie voor visuele waarneming van licht, kleurenblindheid, oogziekte, halovisie, nachtblindheid, oscillerend zicht, vonkenzien, visuele aura, verminderde gezichtsscherpte, visuele helderheid, gedeeltelijk verlies van gezichtsveld, vlekken voor de ogen)
- Koorts
- Huiduitslag
- Misselijkheid, braken, diarree
- Hoofdpijn
- Zwelling in de extremiteiten
- Maagpijn
- Moeite met ademhalen
- Verhoogde leverenzymen
Vaak: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
- Sinusontsteking, tandvleesontsteking, koude rillingen, vermoeidheid
- Vermindering, zelfs ernstig, van het aantal van bepaalde soorten rode (soms immuungerelateerd) en/of witte (soms met koorts) bloedcellen, vermindering van het aantal bloedcellen (bloedplaatjes genaamd) die helpen bij de bloedstolling
- Allergische reacties of overdreven immuunrespons
- Lage bloedsuikerspiegel, laag kaliumgehalte in het bloed, laag natriumgehalte in het bloed
- Angst, depressie, verwardheid, opwinding, slaapstoornissen, hallucinaties
- Toevallen, tremor of ongecontroleerde spierbewegingen, tintelingen of abnormale huidsensaties, verhoogde spierspanning, slaperigheid, duizeligheid
- Bloeden in het oog
- Hartritmeproblemen, waaronder zeer snelle hartslag, zeer trage hartslag, flauwvallen
- Lage bloeddruk, ontsteking van een ader (die gepaard kan gaan met de vorming van een bloedstolsel)
- Acute ademhalingsmoeilijkheden, pijn op de borst, zwelling van het gezicht (mond, lippen en rond de ogen), vochtophoping in de longen
- Obstipatie, indigestie, ontsteking van de lippen
- Geelzucht, leverontsteking en leverbeschadiging
- Huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaarvorming en vervelling van de huid, gekenmerkt door een "plat, rood deel van de huid met kleine samenvloeiende bultjes, roodheid van de huid
- jeuk
- Haaruitval
- Rugpijn
- Nierfalen, bloed in de urine, abnormale nierfunctietesten
Soms: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen
- Griepachtige symptomen, irritatie en ontsteking van het maagdarmkanaal, ontsteking van het maagdarmkanaal die diarree kan veroorzaken die verband houdt met antibiotica, ontsteking van de lymfevaten
- Ontsteking van het dunne weefsel dat de binnenwand van de buik bekleedt en het buikorgaan bedekt
- Vergrote (soms pijnlijke) lymfeklieren, beenmergfalen, verhoogde eosinofielen
- Verminderde functie van de bijnieren, verminderde activiteit van de schildklier
- Veranderingen in de hersenfunctie, Parkinson-achtige symptomen, zenuwbeschadiging die leidt tot gevoelloosheid, pijn, tintelingen of branderig gevoel in de handen of voeten
- Problemen met evenwicht en coördinatie
- hersenoedeem
- Dubbel zien, ernstige oogaandoeningen waaronder: pijn en ontsteking van de ogen en oogleden, abnormale oogbewegingen, beschadiging van de oogzenuw met verminderd gezichtsvermogen, zwelling van de optische schijf
- Verminderde gevoeligheid voor aanraking
- Verandering van smaak
- Verstoord gehoor, oorsuizen, duizeligheid
- Ontsteking van sommige inwendige organen - alvleesklier en twaalfvingerige darm, zwelling en ontsteking van de tong
- Uitbreiding van de lever, leverfalen, galblaasaandoeningen, galblaasstenen
- Gewrichtsontsteking, ontsteking van de onderhuidse aderen (die gepaard kunnen gaan met de vorming van bloedstolsels)
- Ontsteking van de nieren, aanwezigheid van eiwit in de urine, nierbeschadiging
- Zeer snelle hartslag of ontbrekende slagen, soms met onregelmatige elektrische impulsen
- Verminderd elektrocardiogram (ECG)
- Verhoogd cholesterol, verhoogd bloedureum
- Allergische (soms ernstige) huidreacties waaronder een levensbedreigende huidaandoening die pijnlijke blaren en zweren op de huid en slijmvliezen veroorzaakt, vooral in de mond, huidontsteking, netelroos, zonnebrand of ernstige huidreactie na blootstelling aan licht of zon, roodheid en irritatie van de huid, huidverkleuring (rood of paars) die kan worden veroorzaakt door een laag aantal bloedplaatjes, eczeem
- Reactie op de infusieplaats
Zelden: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 mensen
- Overactieve schildklier
- Verslechtering van de hersenfunctie als ernstige complicatie van leverziekte
- Verlies van de meeste optische zenuwvezels, ondoorzichtigheid van het hoornvlies, onwillekeurige beweging van het oog
- Bulleuze lichtgevoeligheid
- Aandoening waarbij het immuunsysteem van het lichaam een deel van het perifere zenuwstelsel aanvalt
- Hartritme- of geleidingsproblemen (soms fataal)
- Levensbedreigende allergische reactie
- Aandoeningen van het stollingssysteem
- Allergische huidreacties (soms ernstig), waaronder snelle zwelling (oedeem) van de dermis, onderhuids weefsel, slijmvliezen en submucosale weefsels, jeukende of pijnlijke plekken op verdikte en rode huid met zilverachtige schubben, irritatie van de huid en slijmvliezen, conditie bedreigende huid die grote delen van de epidermis (de buitenste laag van de huid) losmaakt van de onderliggende huidlagen
- Kleine plekken met schilferige, soms dikke, droge huid met stekels of "hoorns"
Bijwerkingen met frequentie niet bekend:
- Sproeten en pigmentvlekken
Andere significante bijwerkingen, waarvan de frequentie niet bekend is, maar die onmiddellijk aan de arts moeten worden gemeld, zijn:
- Huidkanker
- Ontsteking van de weefsels rond de botten
- Rode, schilferige plekken of ringvormige huidlaesies die symptomen kunnen zijn van een auto-immuunziekte die systemische lupus erythematosus wordt genoemd
Aangezien is aangetoond dat VFEND de lever en de nieren aantast, zal uw arts uw lever- en nierfunctie moeten controleren door middel van bloedonderzoek. Vertel het uw arts als u buikpijn heeft of als uw ontlasting anders is dan normaal.
Er zijn meldingen geweest van huidkanker bij patiënten die langdurig met VFEND werden behandeld.
Een zonnebrand of ernstige huidreactie na blootstelling aan licht of zon is vaker gemeld bij kinderen. Als u of uw kind huidaandoeningen krijgt, kan uw arts een dermatoloog raadplegen die kan beslissen of het voor u of uw kind belangrijk is om regelmatig naar de dermatoloog te gaan. Verhoogde leverenzymen werden ook vaker gezien bij kinderen.
Als een van deze bijwerkingen aanhoudt of hinderlijk is, neem dan contact op met uw arts.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem. Geef meer informatie over de veiligheid van dit geneesmiddel .
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket. De uiterste houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Andere informatie
Wat bevat VFEND
- Het werkzame bestanddeel is voriconazol. Elke tablet bevat 50 mg voriconazol (VFEND 50 mg filmomhulde tabletten) of 200 mg voriconazol (VFEND 200 mg filmomhulde tabletten).
- De andere stoffen in dit middel zijn: lactosemonohydraat, gepregelatineerd zetmeel, croscarmellosenatrium, povidon en magnesiumstearaat, die het binnenste deel van de tablet vormen, en hypromellose, titaandioxide (E171), lactosemonohydraat en glyceroltriacetaat, die de tabletfilm vormen .
Beschrijving van hoe VFEND eruit ziet en inhoud van het pakket
VFEND 50 mg filmomhulde tabletten worden gepresenteerd als witte tot gebroken witte, ronde filmomhulde tabletten met aan de ene kant Pfizer en aan de andere kant VOR50.
VFEND 200 mg filmomhulde tabletten worden geleverd als witte tot gebroken witte, capsulevormige, filmomhulde tabletten met de inscriptie Pfizer aan de ene kant en VOR200 aan de andere.
VFEND 50 mg filmomhulde tabletten en VFEND 200 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 en 100 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VFEND 200 MG TABLETTEN BEDEKT MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 200 mg voriconazol.
Hulpstoffen met bekend effect: elke tablet bevat 253.675 mg lactosemonohydraat. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Witte tot gebroken witte capsulevormige tablet, met aan de ene kant "PFIZER" en aan de andere kant "VOR200".
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Voriconazol is een breedspectrum triazol-antischimmelmiddel en is geïndiceerd bij volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder in de volgende gevallen:
Behandeling van invasieve aspergillose.
Behandeling van candidemie bij niet-neutropenische patiënten.
Behandeling van ernstige en invasieve infecties candida resistent tegen fluconazol (inclusief C. krusei). Behandeling van ernstige schimmelinfecties veroorzaakt door: Scedosporium spp. En Fusarium spp.
VFEND dient in de eerste plaats te worden gegeven aan patiënten met progressieve, levensbedreigende infecties.
Profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij hoogrisicopatiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ondergaan.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie moeten worden gecontroleerd en indien nodig gecorrigeerd voordat de behandeling wordt gestart en tijdens de behandeling met voriconazol (zie rubriek 4.4).
VFEND is ook verkrijgbaar als 50 mg filmomhulde tabletten, 200 mg poeder voor oplossing voor infusie, 200 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie en 40 mg/ml poeder voor orale suspensie.
Behandeling
volwassenen
De therapie moet worden gestart met de gespecificeerde oplaaddosis van intraveneus of oraal VFEND om plasmaconcentraties te bereiken die dicht bij de eerste dag liggen. stabiele toestand.
Op basis van de hoge orale biologische beschikbaarheid (96%; zie rubriek 5.2) is een overschakeling van intraveneuze naar orale toediening mogelijk indien klinisch aangewezen.
De volgende tabel geeft gedetailleerde informatie over doseringsaanbevelingen:
* Ook geldig voor patiënten van 15 jaar of ouder
Duur van de behandeling
De duur van de behandeling moet zo kort mogelijk zijn en gebaseerd zijn op de klinische en mycologische respons van de patiënt. In het geval van langdurige blootstelling aan voriconazol, dwz langer dan 180 dagen (6 maanden), moet de baten/risicoverhouding zorgvuldig worden afgewogen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Dosisaanpassing (volwassenen)
Als de respons van de patiënt op de behandeling onvoldoende is, kan de onderhoudsdosis worden verhoogd tot tweemaal daags 300 mg oraal. Voor patiënten die minder dan 40 kg wegen, kan de orale dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 150 mg.
Als de patiënt een behandeling met een hogere dosis niet verdraagt, moet de orale dosis met 50 mg per keer worden verlaagd tot de oorspronkelijke onderhoudsdosis van 200 mg tweemaal daags (of 100 mg tweemaal daags voor patiënten die minder dan 40 kg wegen).
Raadpleeg het volgende als het wordt gebruikt voor profylaxe.
Kinderen (tussen 2 jaar en laag lichaamsgewicht (tussen 12 en 14 jaar en lichaamsgewicht)
Voriconazol dient aan deze jonge adolescenten te worden gegeven in de voor kinderen aangegeven doseringen, aangezien zij voriconazol op dezelfde manier kunnen metaboliseren als bij kinderen dan bij volwassenen.
Het aanbevolen doseringsschema is als volgt:
Opmerking: Gebaseerd op een "populatie-farmacokinetische analyse uitgevoerd op 112 immuungecompromitteerde pediatrische patiënten van 2 tot
Het wordt aanbevolen om de therapie te starten met intraveneuze toediening en orale toediening mag alleen worden overwogen nadat significante klinische verbetering is opgetreden. Opgemerkt moet worden dat een intraveneuze dosis van 8 mg/kg resulteert in een blootstelling aan voriconazol die ongeveer 2 keer groter is dan een oraal toegediende dosis van 9 mg/kg.
Deze aanbevelingen voor orale dosering voor gebruik bij kinderen zijn gebaseerd op onderzoeken die zijn uitgevoerd met voriconazol poeder voor orale suspensie. De bio-equivalentie tussen het poeder voor orale suspensie en de tabletten is niet onderzocht bij kinderen. Aangezien wordt aangenomen dat de maag-darmtransittijd bij pediatrische patiënten beperkt is, kan de absorptie van tabletten bij kinderen anders zijn dan bij volwassenen.Het gebruik van de orale suspensie wordt daarom aanbevolen bij kinderen van 2 tot
Alle andere adolescenten (tussen 12 en 14 jaar en lichaamsgewicht ≥ 50 kg; tussen 15 en 17 jaar, ongeacht het lichaamsgewicht)
Voriconazol dient te worden toegediend in de aanbevolen doseringen voor volwassenen.
Dosisaanpassing (Kinderen [tussen 2 en
Als de reactie van de patiënt op de behandeling onvoldoende is, kan de dosis geleidelijk worden verhoogd in stappen van 1 mg/kg (of in stappen van 50 mg als de maximale orale dosis van 350 mg aanvankelijk werd toegediend). Als de patiënt de behandeling niet kan verdragen, verlaag dan de dosis geleidelijk met 1 mg/kg per keer (of met 50 mg per keer als de maximale orale dosis van 350 mg aanvankelijk werd gegeven).
Het gebruik bij pediatrische patiënten van 2 jaar tot lever- of nierinsufficiëntie is niet onderzocht (zie rubrieken 4.8 en 5.2).
Profylaxe bij volwassenen en kinderen
Profylaxe moet beginnen op de dag van de transplantatie en kan tot 100 dagen worden gegeven. Profylaxe moet zo kort mogelijk zijn op basis van het risico op het ontwikkelen van een invasieve schimmelinfectie (IFI), gedefinieerd door de aanwezigheid van neutropenie of immunosuppressie. Het kan tot 180 dagen na transplantatie worden voortgezet in het geval van aanhoudende immunosuppressie of het optreden van GvHD (graft-versus-hostziekte) (zie rubriek 5.1).
Dosis
Het aanbevolen doseringsschema voor profylaxe is hetzelfde als dat gebruikt voor de behandeling van patiënten in de respectieve leeftijdsgroepen (zie behandelingstabellen hierboven).
Duur van profylaxe
De veiligheid en werkzaamheid van gebruik van voriconazol langer dan 180 dagen zijn niet voldoende onderzocht in klinische onderzoeken.
Voriconazol profylaxe met een duur van meer dan 180 dagen (6 maanden) moet zorgvuldig worden afgewogen in termen van voordeel/risico (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
De volgende instructies zijn geldig voor zowel therapie als profylaxe.
Dosisaanpassing
Voor profylactisch gebruik wordt aanbevolen om de dosis niet aan te passen in geval van gebrek aan werkzaamheid of het optreden van therapiegerelateerde bijwerkingen.In het geval van het optreden van therapiegerelateerde bijwerkingen, dient stopzetting te worden overwogen. voriconazol en het mogelijke gebruik van alternatieve antischimmelmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Dosisaanpassing bij gelijktijdige toediening
Fenytoïne kan samen met voriconazol worden toegediend als de onderhoudsdosering van voriconazol wordt verhoogd van 200 mg naar 400 mg tweemaal daags oraal (van 100 mg naar 200 mg tweemaal daags oraal bij patiënten die minder dan 40 kg wegen), zie rubrieken 4.4 en 4.5.
Toediening van voriconazol samen met rifabutine moet indien mogelijk worden vermeden. Als een dergelijke combinatie echter strikt noodzakelijk is, kan de onderhoudsdosering van oraal voriconazol worden verhoogd van 200 mg tot 350 mg tweemaal daags (100 mg tot 200 mg oraal tweemaal daags bij patiënten met een gewicht van minder dan 40 kg), zie rubrieken 4.4 en 4.5.
Efavirenz kan met voriconazol worden gegeven als de onderhoudsdosis van voriconazol wordt verhoogd tot 400 mg om de 12 uur en als de dosis efavirenz met 50% wordt verlaagd, d.w.z. tot 300 mg eenmaal daags. Na beëindiging van de behandeling met voriconazol moet de aanvangsdosis efavirenz worden hervat (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Patiënten met nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van oraal toegediend voriconazol wordt niet beïnvloed in aanwezigheid van nierinsufficiëntie. Daarom is er geen aanpassing van de orale dosering nodig bij patiënten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Voriconazol wordt geëlimineerd door hemodialyse met een klaring van 121 ml/min. Een hemodialysesessie van 4 uur elimineert niet voldoende voriconazol om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige levercirrose (Child-Pugh A en B) wordt het gebruik van voriconazol in standaard oplaaddoses aanbevolen, maar de onderhoudsdosis moet worden gehalveerd (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van voriconazol bij patiënten met ernstige chronische levercirrose (Child-Pugh C) is niet onderzocht.
Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid van VFEND bij patiënten met abnormale leverfunctietesten (aspartaataminotransferase [ASAT], alanineaminotransferase [ALAT], alkalische fosfatase [AP] of totaal bilirubine> 5 keer de bovengrens van normaal).
Het gebruik van voriconazol is in verband gebracht met verhogingen van de leverfunctie-indexen en de aanwezigheid van klinische tekenen van leverbeschadiging, zoals geelzucht; daarom mag het alleen worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis als de voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's. dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd aangezien geneesmiddeltoxiciteit kan optreden (zie rubriek 4.8).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van VFEND bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8 en 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
VFEND filmomhulde tabletten moeten ten minste één uur vóór of één uur na een maaltijd worden ingenomen.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met CYP3A4-substraten, terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide of kinidine, omdat verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen verlenging van het QTc-interval en zeldzame gevallen van torsades de pointes kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met rifamipicine, carbamazepine en fenobarbital, aangezien deze geneesmiddelen de plasmaconcentraties van voriconazol waarschijnlijk significant zullen verlagen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van voriconazol in standaarddoses met efavirenz in doseringen van 400 mg of meer eenmaal daags is gecontra-indiceerd omdat efavirenz bij deze doseringen de plasmaconcentraties van voriconazol bij gezonde proefpersonen significant verlaagt. Voriconazol verhoogt ook significant de plasmaconcentraties van efavirenz (zie rubriek 4.5, voor lagere doses zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met hoge doses ritonavir (400 mg en hoger, tweemaal daags) omdat ritonavir bij deze doses de plasmaconcentraties van voriconazol bij gezonde proefpersonen significant verlaagt (zie rubriek 4.5, voor lagere doses zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine), die substraten zijn van CYP3A4, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen ergotisme kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met sirolimus omdat voriconazol waarschijnlijk een significante verhoging van de sirolimusplasmaconcentraties veroorzaakt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met sint-janskruid (zie rubriek 4.5).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
overgevoeligheid
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van VFEND aan patiënten met overgevoeligheid voor andere azolverbindingen (zie ook rubriek 4.8).
Cardiovasculair systeem
Voriconazol is in verband gebracht met verlenging van het QTc-interval Zeldzame gevallen van torsade de pointes zijn gemeld bij patiënten die voriconazol gebruikten en die risicofactoren hadden zoals een voorgeschiedenis van cardiotoxische chemotherapie, cardiomyopathie, hypokaliëmie en gelijktijdige medicatie die hieraan kunnen hebben bijgedragen. Voriconazol dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met aandoeningen die mogelijk leiden tot een "aritmie zoals:
• Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval.
• Cardiomyopathie, vooral bij hartfalen.
• Sinusbradycardie.
• Reeds bestaande symptomatische aritmie.
• Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen.
Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie moeten worden gecontroleerd en indien nodig gecorrigeerd voordat de behandeling wordt gestart en tijdens de behandeling met voriconazol (zie rubriek 4.2). Er werd een onderzoek bij gezonde vrijwilligers uitgevoerd om het effect van voriconazol op het QTc-interval te onderzoeken met enkelvoudige doses tot 4 maal de gebruikelijke dagelijkse dosis.Geen enkele patiënt meldde een interval boven de potentieel klinisch relevante drempel van 500 msec (zie rubriek 5.1).
Hepatotoxiciteit
In klinische onderzoeken zijn zeldzame gevallen van ernstige leverreacties gemeld tijdens behandeling met voriconazol (inclusief klinische verschijnselen van hepatitis, cholestase en acuut leverfalen, met overlijden). Afleveringen van leverreacties zijn voornamelijk gemeld bij patiënten met ernstige onderliggende klinische aandoeningen (voornamelijk hematologische maligniteiten). Sommige voorbijgaande leverreacties, waaronder hepatitis en geelzucht, zijn opgetreden bij patiënten bij wie geen andere risicofactoren werden vastgesteld. Gevallen van leverdisfunctie verdwenen gewoonlijk na stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Monitoring van de leverfunctie
Levertoxiciteit moet nauwlettend worden gecontroleerd bij patiënten die VFEND krijgen. De klinische behandeling moet een laboratoriumevaluatie van de leverfunctie (met name AST en ALT) omvatten bij het begin van de behandeling met VFEND en ten minste eenmaal per week gedurende de eerste maand van de behandeling. De duur van de behandeling moet zo kort mogelijk zijn. als de behandeling wordt verlengd op basis van de baten/risicobeoordeling (zie rubriek 4.2), kan de controlefrequentie worden verlaagd tot maandelijks als er geen veranderingen in de leverfunctiewaarden zijn.
Als de leverfunctietestwaarden significant stijgen, moet VFEND worden stopgezet, tenzij, naar het oordeel van de arts, de baten/risicoverhouding van de behandeling voor de patiënt langdurig gebruik rechtvaardigt.
Monitoring van de leverfunctie moet worden uitgevoerd bij zowel kinderen als volwassenen. Bijwerkingen die het gezichtsvermogen beïnvloeden
Er zijn meldingen geweest van langdurige visuele bijwerkingen, waaronder wazig zien, optische neuritis en papiloedeem (zie rubriek 4.8).
Nierbijwerkingen
De aanwezigheid van acuut nierfalen is waargenomen bij ernstig zieke patiënten die VFEND kregen. Patiënten die met voriconazol worden behandeld, worden waarschijnlijk gelijktijdig behandeld met nefrotoxische geneesmiddelen en hebben daarom gelijktijdige aandoeningen die kunnen leiden tot een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.8).
Monitoring van de nierfunctie
Patiënten moeten worden gecontroleerd op elke ontwikkeling van een verminderde nierfunctie. Monitoring dient evaluatie van laboratoriumparameters te omvatten, in het bijzonder serumcreatinine.
Monitoring van de pancreasfunctie
Patiënten, met name kinderen, met risicofactoren voor acute pancreatitis (bijv. recente chemotherapie, hematopoëtische stamceltransplantatie [HSCT]) moeten tijdens de behandeling met VFEND nauwlettend worden gevolgd. In deze klinische situatie kan monitoring van serumamylase of serumlipase worden overwogen.
Dermatologische bijwerkingen
Patiënten hebben zelden exfoliatieve huidreacties ontwikkeld, zoals het Stevens-Johnson-syndroom, tijdens de behandeling met VFEND. Als een patiënt huiduitslag krijgt, moet deze nauwlettend worden gecontroleerd en als de laesies verergeren, moet de toediening van VFEND worden stopgezet.
Bovendien is het gebruik van VFEND in verband gebracht met huidreacties van fototoxiciteit en pseudoporfyrie.Het wordt aanbevolen dat alle patiënten, inclusief kinderen, blootstelling aan direct zonlicht vermijden tijdens de behandeling met VFEND en geschikte beschermende maatregelen nemen, zoals kleding en zonnebrandmiddelen met hoge beschermingsfactor (SPF).
Langdurige therapie
In het geval van langdurige blootstelling (bij therapie of profylaxe), dwz langer dan 180 dagen (6 maanden), moet de baten/risicoverhouding zorgvuldig worden afgewogen en moeten artsen de noodzaak overwegen om de blootstelling aan VFEND te beperken (zie rubrieken 4.2 en 5.1). De volgende ernstige bijwerkingen zijn gemeld in verband met langdurige behandeling met VFEND:
De Plaveiselcelcarcinoom van de huid (CCS) is gemeld bij patiënten, van wie sommigen eerdere fototoxische reacties hebben gemeld. Als er fototoxische reacties optreden, moet een multidisciplinair consult worden aangevraagd en moet de patiënt worden doorverwezen naar de dermatoloog. Stopzetting van VFEND en het gebruik van alternatieve antischimmelmiddelen moet worden overwogen
behandeling met VFEND doorgaat ondanks het optreden van laesies die verband houden met fototoxiciteit, is het noodzakelijk om een systematische en periodieke dermatologische evaluatie uit te voeren om een tijdige identificatie en behandeling van precancereuze laesies mogelijk te maken. VFEND moet worden gestaakt als precancereuze huidlaesies of plaveiselcelcarcinoom worden vastgesteld.
Daar Niet-infectieuze periostitis met hoge niveaus van fluoride en alkalische fosfatase werd gemeld in
transplantatiepatiënten. Als een patiënt skeletpijn en radiologische afwijkingen krijgt die overeenkomen met periostitis, moet worden overwogen om na multidisciplinair overleg te stoppen met VFEND.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Voriconazol is geïndiceerd bij kinderen van 2 jaar en ouder. De leverfunctie moet bij beide kinderen worden gecontroleerd, zowel bij volwassenen. beperkt bij pediatrische patiënten tussen 2 en malabsorptie en een zeer laag lichaamsgewicht in verhouding tot de leeftijd. In dit geval wordt intraveneuze toediening van voriconazol aanbevolen.
Fototoxiciteitsreacties komen vaker voor bij pediatrische patiënten. Op basis van de ontvangen rapporten met betrekking tot een evolutie naar CCS, zijn bij deze patiëntenpopulatie rigoureuze maatregelen ter bescherming tegen licht vereist om een dermatologische follow-up uit te voeren, zelfs na de onderbreking van de therapie.
profylaxe
In het geval van het optreden van therapiegerelateerde bijwerkingen (hepatotoxiciteit, ernstige huidreacties waaronder fototoxiciteit en CCS, ernstige of langdurige visusstoornissen en periostitis), dient te worden overwogen om te stoppen met voriconazol en het gebruik van alternatieve antischimmelmiddelen.
Fenytoïne (CYP2C9-substraat en krachtige CYP450-inductor)
Bij gelijktijdige toediening van fenytoïne met voriconazol wordt nauwlettende controle van de fenytoïnespiegels aanbevolen. Gelijktijdig gebruik van voriconazol en fenytoïne moet worden vermeden, tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's (zie rubriek 4.5).
Efavirenz (CYP450-inductor; CYP3A4-remmer en substraat)
Bij gelijktijdige toediening van voriconazol met efavirenz moet de dosis voriconazol worden verhoogd tot 400 mg om de 12 uur en moet de dosis efavirenz worden verlaagd tot 300 mg om de 24 uur (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.5).
Rifabutine (sterke CYP450-inductor)
Wanneer rifabutine gelijktijdig wordt toegediend met voriconazol, wordt zorgvuldige controle van het volledige aantal bloedcellen en bijwerkingen veroorzaakt door rifabutine (bijv. uveïtis) aanbevolen. Gelijktijdig gebruik van voriconazol en rifabutine moet worden vermeden, tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's (zie rubriek 4.5).
Ritonavir (krachtige CYP450-inductor; CYP3A4-remmer en substraat)
Gelijktijdige toediening van voriconazol en een lage dosis ritonavir (100 mg tweemaal daags) moet worden vermeden, tenzij een beoordeling van de voordelen/risico's voor de patiënt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Everolimus (CYP3A4-substraat, P-gp-substraat)
Gelijktijdige toediening van voriconazol met everolimus wordt niet aanbevolen omdat voriconazol de everolimusconcentraties significant kan verhogen. Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om een aanbevolen dosis in deze situatie mogelijk te maken (zie rubriek 4.5).
Methadon (CYP3A4-substraat)
Aangezien methadonspiegels stijgen na gelijktijdige toediening van voriconazol, wordt frequente controle op methadongerelateerde bijwerkingen en toxiciteitsepisodes, waaronder QTc-verlenging, aanbevolen bij gelijktijdige toediening met voriconazol. Een verlaging van de methadondosis kan nodig zijn (zie rubriek 4.5).
Kortwerkende opiaten (CYP3A4-substraten)
Dosisverlaging van alfentanyl, fentanyl en andere kortwerkende opioïden die qua structuur vergelijkbaar zijn met alfentanyl en worden gemetaboliseerd door CYP3A4 (bijv. sufentanyl) moet worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig met voriconazol worden toegediend (zie rubriek 4.5). Aangezien de halfwaardetijd van alfentanyl viervoudig wordt verlengd wanneer alfentanyl gelijktijdig wordt toegediend met voriconazol, en in een onafhankelijk gepubliceerd onderzoek resulteerde het gelijktijdige gebruik van voriconazol met fentanyl in een verhoging van de gemiddelde AUC0-? van fentanyl, kan frequente controle van de bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van opioïden (inclusief een langere periode van controle van de ademhalingsfunctie) kunnen noodzakelijk zijn.
Langwerkende opiaten (CYP3A4-substraten)
Dosisverlaging van oxycodon en andere langwerkende opioïden die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bijv. hydrocodon) moet worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig met voriconazol worden toegediend. In deze gevallen kan frequente controle van bijwerkingen die verband houden met het gebruik van opioïden noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.5).
Fluconazol (remmer van CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4)
Gelijktijdige toediening van oraal voriconazol en oraal fluconazol resulteerde in een significante verhoging van de Cmax en AUC & van voriconazol bij gezonde proefpersonen Er is geen verlaging van de dosis en/of frequentie van toediening van voriconazol en fluconazol die kan worden geëlimineerd vastgesteld. Dit effect Controle op voriconazol geassocieerde bijwerkingen worden aanbevolen bij gelijktijdige toediening met fluconazol (zie rubriek 4.5).
VFEND-tabletten bevatten lactose en mogen niet worden gebruikt bij patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Voriconazol wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 iso-enzymen, CYP2C19, CYP2C9 en CYP3A4, en remt hun activiteit. Remmers of inductoren van deze iso-enzymen kunnen respectievelijk de plasmaconcentraties van voriconazol verhogen of verlagen, en het is mogelijk dat voriconazol de plasmaconcentraties verhoogt van stoffen die door deze CYP450-iso-enzymen worden gemetaboliseerd.
Tenzij anders aangegeven, zijn interactiestudies met andere geneesmiddelen uitgevoerd bij gezonde volwassen mannelijke proefpersonen die meerdere doses oraal voriconazol in een dosis van 200 mg tweemaal daags (BID) gebruikten tot de stabiele toestand. Deze resultaten zijn ook van toepassing op andere patiëntenpopulaties en andere toedieningsroutes.
Voriconazol dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen Gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen is gecontra-indiceerd omdat voriconazol de plasmaspiegels kan verhogen van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4-iso-enzymen (sommige antihistaminica, kinidine, cisapride , pimozide) (zie hieronder en rubriek 4.3).
Interactietabel
Interacties tussen voriconazol en andere geneesmiddelen staan vermeld in de onderstaande tabel ("eenmaal daags" wordt aangeduid als "QD", "tweemaal daags" als "BID", "driemaal daags" als "TID" en "niet bepaald" als "NA"). De richting van de pijlen voor elke parameter van
De farmacokinetiek is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de geometrische gemiddelde ratio, die binnen (↔), onder (?) of boven (↑) het bereik van 80-125% kan liggen. Het "sterretje (*) geeft een" onderlinge interactie aan. De AUCt, AUCt en AUC0-? vertegenwoordigen respectievelijk het gebied onder de curve: in een interval van doses, van tijd nul tot tijd met een detecteerbare meting, en van tijd nul tot oneindig.
In de tabel worden de interacties weergegeven in de volgende volgorde: contra-indicaties, interacties die dosisaanpassing en zorgvuldige klinische en/of biologische monitoring vereisen, en tenslotte die interacties die geen significante farmacokinetische interacties met zich meebrengen, maar die klinische relevantie kunnen hebben op dit therapeutische gebied.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van VFEND bij zwangere vrouwen.
Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is niet bekend.
VFEND mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen tijdens de behandeling altijd effectieve anticonceptie te gebruiken.
Voedertijd
De uitscheiding van voriconazol in de moedermelk is niet onderzocht Borstvoeding dient te worden gestaakt wanneer de behandeling met VFEND wordt gestart.
Vruchtbaarheid
In een dierstudie werd geen beperking van de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten aangetoond (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
VFEND heeft geringe effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het kan voorbijgaande en omkeerbare veranderingen in het gezichtsvermogen veroorzaken, waaronder wazig zien, veranderde/versterkte visuele waarneming en/of fotofobie. Patiënten moeten potentieel gevaarlijke taken, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, vermijden wanneer deze symptomen optreden.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
ik | het veiligheidsprofiel van voriconazol is gebaseerd op een algemene database van meer dan 2000 proefpersonen (waarvan 1655 patiënten deelnamen aan therapeutische onderzoeken en 279 aan profylactische onderzoeken). Het is een heterogene populatie die bestaat uit patiënten met hematologische maligniteiten, HIV-patiënten met oesofageale candidiasis en refractaire schimmelinfecties, niet-neutropenische patiënten met candidemie of aspergillose en gezonde vrijwilligers. Zevenhonderdvijf patiënten werden gedurende meer dan 12 weken met voriconazol behandeld en 164 van hen werden gedurende meer dan 6 maanden met voriconazol behandeld.
De meest gemelde bijwerkingen waren gezichtsstoornissen, koorts, huiduitslag, braken, misselijkheid, diarree, hoofdpijn, perifeer oedeem, abnormale leverfunctietesten, ademnood en buikpijn.
Bijwerkingen waren over het algemeen licht tot matig van ernst. Er werden geen klinisch significante verschillen gevonden bij de analyse van veiligheidsgegevens op basis van leeftijd, ras of geslacht.
Tabel met bijwerkingen
Aangezien de meeste onderzoeken open-label zijn uitgevoerd, worden alle bijwerkingen die een oorzakelijk verband kunnen hebben weergegeven in de onderstaande tabel en uitgesplitst naar
classificatie en frequentie van organische systemen.
Frequentiecategorieën zijn aangegeven als: Zeer vaak (≥1/10), Vaak (≥1/100 en
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
* Bijwerkingen vastgesteld tijdens postmarketinggebruik.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Visuele stoornissen
In klinische onderzoeken kwamen gevallen van slechtziendheid zeer vaak voor bij voriconazol. In therapeutische onderzoeken kwamen met voriconazol behandeling gerelateerde visusstoornissen zeer vaak voor. In deze klinische onderzoeken, met zowel kortdurende als langdurige behandeling, meldde ongeveer 21% van de proefpersonen veranderde/toegenomen visuele waarneming, wazig zien, veranderde kleurwaarneming of fotofobie. Deze visuele stoornissen waren van voorbijgaande aard en volledig reversibel en verdwenen meestal spontaan binnen 60 minuten, zonder dat er klinisch significante visuele effecten op de lange termijn werden waargenomen. Deze effecten werden waargenomen te verminderen bij voortzetting van de behandeling met voriconazol. Visuele stoornissen waren over het algemeen licht, moesten slechts zelden worden stopgezet en gingen niet gepaard met langdurige gevolgen. Visuele stoornissen kunnen in verband worden gebracht met verhoogde plasmaconcentraties en/of doses.
Het werkingsmechanisme is onbekend, hoewel de plaats van werking zich waarschijnlijk in het netvlies bevindt.In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers die de invloed van voriconazol op de retinale functie onderzochten, veroorzaakte voriconazol een vermindering van de amplitude van het spoor naar het elektroretinogram (ERG) . De ERG meet elektrische stromen in het netvlies.De veranderingen die in de ERG werden gedetecteerd, verergerden niet gedurende 29 dagen behandeling en verdwenen volledig wanneer voriconazol werd stopgezet.
Er zijn postmarketingmeldingen geweest van langdurige visuele bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Dermatologische reacties
Dermatologische reacties kwamen vaak voor bij patiënten die in klinische onderzoeken met voriconazol werden behandeld, maar deze patiënten hadden een ernstige onderliggende ziekte en gebruikten tegelijkertijd andere medicijnen. De meeste gevallen van huiduitslag waren licht tot matig van intensiteit. Patiënten hebben tijdens de behandeling met VFEND zelden ernstige huidreacties ontwikkeld, waaronder het Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse en erythema multiforme.
Als een patiënt huiduitslag ontwikkelt, moet deze nauwlettend worden gecontroleerd en moet de behandeling met VFEND worden stopgezet als de laesies verergeren. Fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld, vooral tijdens langdurige behandelingen (zie rubriek 4.4).
Gevallen van plaveiselcelcarcinoom van de huid zijn gemeld bij patiënten die langdurig met VFEND werden behandeld; het mechanisme is niet vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Leverfunctietest
In het klinische programma met voriconazol was de totale incidentie van significante transaminase-afwijkingen 13,5% (258/1918) bij proefpersonen die met voriconazol werden behandeld. Veranderingen in leverfunctie-indexen kunnen in verband worden gebracht met verhoogde plasma- en/of plasmaconcentraties of doses.
De meeste afwijkingen in leverfunctietesten verdwenen tijdens de behandeling zonder dosisaanpassing of na dosisaanpassing, inclusief stopzetting van de behandeling.
Behandeling met voriconazol is zelden in verband gebracht met ernstige gevallen van hepatotoxiciteit bij patiënten met andere ernstige onderliggende aandoeningen. Hiervan waren er enkele gevallen van geelzucht en zeldzame gevallen van hepatitis en leverfalen die leidden tot overlijden van de patiënt (zie rubriek 4.4).
profylaxe
In een open-label, vergelijkend, multicenter onderzoek waarin voriconazol en itraconazol werden vergeleken als primaire profylaxe bij volwassenen en adolescenten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ondergingen zonder voorafgaande zekere of waarschijnlijke IFI, werd permanente stopzetting van voriconazol als gevolg van bijwerkingen gemeld in 39,3% van de gevallen vergeleken met 39,6% van de gevallen voor de itraconazol-arm. Aan de therapie gerelateerde bijwerkingen aan de lever resulteerden in stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel voor 50 proefpersonen (21,4%) die werden behandeld met voriconazol en 18 proefpersonen (7,1%) die werden behandeld met itraconazol.
Pediatrische populatie
De veiligheid van voriconazol is onderzocht bij 285 pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 jaar tot aritmieën, pancreatitis, verhoogde bloedbilirubinespiegels, verhoogde leverenzymen, huiduitslag en papiloedeem. Gevallen van pancreatitis bij pediatrische patiënten zijn gemeld tijdens de fase van het op de markt brengen van het product.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
04.9 Overdosering
Er waren 3 gevallen van accidentele overdosering in klinische onderzoeken. Al deze gevallen deden zich voor bij pediatrische patiënten die het geneesmiddel intraveneus kregen in een dosis die vijfmaal de maximaal aanbevolen dosis was. De enige bijwerking die optrad, was een enkel geval van fotofobie van 10 minuten.
Het antidotum voor voriconazol is niet bekend.
Voriconazol wordt geëlimineerd door dialyse met een klaring van 121 ml/min. In het geval van een overdosis kan dialyse helpen om voriconazol uit het lichaam te verwijderen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antischimmelmiddelen voor systemisch gebruik, triazolderivaten, ATC-code: J02AC03.
Werkingsmechanisme
Voriconazol is een triazol-antischimmelmiddel. Het belangrijkste werkingsmechanisme is de remming van door schimmel cytochroom P-450 gemedieerde 14-alfa-lanosteroldemethylering, een essentiële stap in de biosynthese van schimmel-ergosterol. De accumulatie van 14-alfa-methylsterolen is gecorreleerd met het daaruit voortvloeiende verlies van ergosterol in de schimmelcelmembraan en kan ten grondslag liggen aan de antischimmelactiviteit van voriconazol. Het was duidelijk dat voriconazol selectiever is voor cytochroom P-450-enzymen van schimmels dan voor verschillende cytochroom P-450-enzymsystemen van zoogdieren.
Farmacokinetisch-farmacodynamische correlatie
In 10 therapeutische onderzoeken was de mediaan van de gemiddelde en maximale plasmaconcentraties bij individuele proefpersonen, berekend in alle onderzoeken, respectievelijk 2425 ng/ml (interkwartielbereik 1193 tot 4380 ng/ml) en 3742 ng/ml (interkwartielbereik van 2027 tot 6302 ng/ml). In klinische onderzoeken werd geen positieve correlatie gevonden tussen gemiddelde, maximale of dalplasmaconcentratie en werkzaamheid en deze correlatie werd niet geëvalueerd in profylaxe-onderzoeken.
Farmacinetisch-farmacodynamische analyses van gegevens uit klinische onderzoeken identificeerden positieve associaties tussen plasmaconcentraties van voriconazol en zowel afwijkingen in leverfunctietesten als visuele stoornissen. Dosisaanpassingen werden niet geëvalueerd in profylaxe-onderzoeken.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
de voriconazol in vitro vertoont een "breedspectrum antischimmelactiviteit met een" hoge antischimmelkracht tegen de soorten van candida (inclusief de C. krusei, resistent tegen fluconazol en resistente stammen van C. glabrata En C. albicans) en een "fungicide activiteit tegen alle soorten" Aspergillus bestudeerd. Bovendien vertoont voriconazol fungicide activiteit in vitro tegen opkomende schimmelpathogenen, waaronder die zoals lo Scedosporium of de Fusarium die een beperkte gevoeligheid hebben voor de momenteel beschikbare antischimmelmiddelen.
Klinische werkzaamheid (gedefinieerd als gedeeltelijke of volledige respons) is aangetoond voor: Aspergillus spp., inclusief A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; voor candida spp., inbegrepen C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis en C. tropicalis en een beperkt aantal C. dubliniensis C. inconspicua, En C. guilliermondii; voor Scedosporium spp., inclusief S. apiospermum, S. prolificans e voor Fusarium spp.
Andere behandelde schimmelinfecties (vaak met gedeeltelijke of volledige respons) omvatten geïsoleerde gevallen van: Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., inclusief P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis En Trichosporon spp., inclusief infecties met T. beigeli.
De activiteit in vitro tegen schimmelstammen van klinische isolatie is waargenomen voor: Acremonium spp., Alternaria spp., bipolaris spp., Cladophialophora spp. En Histoplasma capsulatum, waarbij de meeste stammen geremd worden door voriconazolconcentraties tussen 0,05 en 2 mcg/ml.
Activiteit werd gedemonstreerd in vitro tegen de volgende pathogenen, maar de klinische betekenis is onbekend: Curvularia spp. En Sporothrix spp.
Breekpunten
Monsters voor schimmelculturen en andere belangrijke laboratoriumtests (serologie, histopathologie) moeten worden verkregen voordat de behandeling wordt gestart om de micro-organismen die verantwoordelijk zijn voor de infectie te kunnen isoleren en identificeren. De behandeling kan worden gestart voordat de resultaten van de culturen en andere laboratoriumtests zijn beschikbaar zijn, maar zodra de resultaten beschikbaar zijn, moet de anti-infectieuze therapie dienovereenkomstig worden aangepast.
De pathogene schimmelsoorten die het vaakst betrokken zijn bij het veroorzaken van infecties bij mensen, zijn onder meer: C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata En C. Krusei; ze vertonen allemaal minimale remmende concentraties (MIC's) van minder dan 1 mg/l voor voriconazol.
Echter, het bedrijf in vitro van voriconazol tegen verschillende soorten candida het is niet uniform. Specifiek voor C. glabrata, zijn de MIC's van voriconazol van fluconazol-resistente stammen proportioneel hoger dan de relatieve MIC's van fluconazol-gevoelige stammen. Daarom moet elke poging worden gedaan om de soort te identificeren candida. Als er een gevoeligheidstest beschikbaar is in vitro voor antischimmelmiddelen kunnen MIC-resultaten worden geïnterpreteerd met behulp van de breekpunten die zijn vastgesteld door de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
EUCAST-breekpunten
Klinische ervaring
Klinisch succes in deze sectie wordt gedefinieerd als gedeeltelijke of volledige respons.
Infecties van Aspergillus - werkzaamheid bij patiënten met aspergillose en slechte prognose
Voriconazol heeft een fungicide werking in vitro richting Aspergillus spp. De toename van de werkzaamheid en overleving bij met voriconazol behandelde patiënten vergeleken met degenen die werden behandeld met conventionele amfotericine B bij de primaire behandeling van acute invasieve aspergillose werd aangetoond in een open-label, gerandomiseerde multicenter studie bij 277 immuungecompromitteerde patiënten die gedurende 12 weken werden behandeld. Voriconazol werd intraveneus toegediend met een oplaaddosis van 6 mg / kg elke 12 uur gedurende de eerste 24 uur, gevolgd door een onderhoudsdosis van 4 mg / kg elke 12 uur gedurende ten minste 7 dagen. De therapie werd vervolgens vervangen door de orale formulering, met een dosis van 200 mg om de 12 uur De mediane duur van de intraveneuze behandeling met voriconazol was 10 dagen (spreiding 2-85 dagen) Na intraveneuze behandeling met voriconazol was de mediane duur van de orale behandeling met voriconazol 76 dagen (spreiding 2-232 dagen).
Bij 53% van de met voriconazol behandelde patiënten werd een bevredigende algehele respons gezien (volledige of gedeeltelijke verdwijning van alle symptomen, toe te schrijven verschijnselen, radiografische/bronchoscopische afwijkingen aanwezig bij baseline) vergeleken met 31% van de patiënten die met een comparator werden behandeld. Het overlevingspercentage voor voriconazol na 84 dagen was significant hoger dan voor het vergelijkingsgeneesmiddel en er werd een klinisch en statistisch significant voordeel waargenomen in het voordeel van voriconazol voor zowel de tijd tot overlijden als overlijden voor de tijd die was verstreken totdat de behandeling werd stopgezet vanwege geneesmiddeltoxiciteit .
Deze studie bevestigde de resultaten van een eerdere prospectieve studie waarin een positief resultaat werd verkregen bij proefpersonen met risicofactoren voor een slechte prognose, waaronder graft-versus-hostziekte en in het bijzonder hersenlocaties (normaal geassocieerd met een mortaliteit van ongeveer 100%) .
Deze onderzoeken omvatten de behandeling van aspergillose met cerebrale, sinus-, pulmonale en gedissemineerde lokalisatie bij patiënten die beenmerg- en solide-orgaantransplantatie ondergingen, met hematologische maligniteiten, kanker en aids.
Candidemie bij niet-neutropenische patiënten
De werkzaamheid van voriconazol versus het amfotericine B-regime gevolgd door fluconazol bij de primaire behandeling van candidemie werd aangetoond in een open-label vergelijkende studie. 370 niet-neutropenische patiënten (ouder dan 12 jaar) met gedocumenteerde candidemie werden in de studie opgenomen. 248 waarvan werden behandeld met voriconazol Bij 9 patiënten in de voriconazol-groep en 5 in de amfotericine B-groep gevolgd door fluconazol, werd ook de aanwezigheid van een gedocumenteerde systemische schimmelinfectie aangetoond. Patiënten met nierinsufficiëntie werden uitgesloten van het onderzoek. De mediane duur van de behandeling was 15 dagen voor beide behandelarmen. In de primaire analyse werd klinisch succes, blind beoordeeld door een Data Review Committee (CRD) voor de studie van geneesmiddelen, gedefinieerd als het verdwijnen/verbeteren van alle klinische tekenen en symptomen van infectie met uitroeiing van candida uit bloed en geïnfecteerd diep weefsel 12 weken na het einde van de behandeling. Patiënten die 12 weken na het einde van de behandeling niet werden geëvalueerd, werden als mislukt beschouwd. In deze analyse werd klinisch succes gevonden bij 41% van de patiënten in beide behandelgroepen.
In een secundaire analyse, de beoordeling aangenomen door de Data Review Committee (CRD), die rekening hield met de klinische toestand van de patiënt bij het laatste bezoek dat werd uitgevoerd volgens het schema dat door de studie werd verstrekt (einde van de behandeling of 2, 6 of 12 weken na het einde van de behandeling), toonde een klinisch succes van voriconazol versus een behandelingsschema met amfotericine B gevolgd door fluconazol gelijk aan respectievelijk 65% en 71%.
De beoordeling door de onderzoeker van het klinische succes bij elk van de onderzoeksbezoeken wordt weergegeven in de volgende tabel.
Ernstige infecties van candida hardnekkig
De studie omvatte 55 patiënten met ernstige systemische infecties candida refractair (inclusief candidemie, gedissemineerde candidiasis en andere invasieve candidiasis) waarbij eerdere antischimmelbehandeling, met name met fluconazol, niet effectief was geweest. Bij 24 patiënten werd een positieve respons verkregen (in 15 gevallen was de respons volledig en in 9 gevallen was deze gedeeltelijk). In de soort niet albicans resistent tegen fluconazol, werd een positief resultaat gezien in 3 van de 3 gevallen van C. krusei (volledig antwoord) en in 6 van de 8 gevallen van C. glabrata (5 volledige antwoorden, 1 gedeeltelijke antwoord). Klinische werkzaamheidsgegevens worden ondersteund door een beperkte hoeveelheid gevoeligheidsgegevens.
Infecties van Scedosporium En Fusarium
Voriconazol is effectief gebleken tegen de volgende zeldzame schimmelpathogenen:
Scedosporium spp.: Een positieve respons op behandeling met voriconazol werd gezien bij 16 (6 volledige en 10 gedeeltelijke responsen) van de 28 patiënten met S. apiospermum en bij 2 (in beide gevallen gedeeltelijke reacties) van de 7 patiënten met S. prolificans. Bovendien werd een positieve respons gezien bij 1 op de 3 patiënten met infecties veroorzaakt door meer dan één organisme, waaronder: Scedosporium spp.
Fusarium spp.: Zeven van de 17 patiënten (3 volledige en 4 gedeeltelijke reacties) werden met succes behandeld met voriconazol. Van deze 7 patiënten hadden er 3 een "oculaire infectie, 1 had een sinusinfectie en 3 hadden een" uitgezaaide infectie. Vier andere patiënten met fusariose hadden een infectie veroorzaakt door verschillende micro-organismen, bij 2 van hen was de uitkomst van de behandeling positief.
De meeste patiënten die voriconazol kregen voor de behandeling van de bovengenoemde zeldzame infecties, waren intolerant of ongevoelig voor eerdere antifungale therapie.
Primaire profylaxe van invasieve schimmelinfecties - Werkzaamheid bij patiënten die een allogene stamceltransplantatie (HSCT) ondergaan zonder een eerdere zekere of waarschijnlijke invasieve schimmelinfectie (IFI).
Voriconazol werd vergeleken met itraconazol als primaire profylaxe in een open-label, vergelijkend, multicenter onderzoek bij volwassenen en adolescenten die allogene celtransplantatie hematopoietische stamcellen (HSCT) zonder een bepaalde of waarschijnlijke voorafgaande IFI. Studiesucces werd gedefinieerd als het vermogen om de profylaxe van het onderzoeksgeneesmiddel voort te zetten gedurende 100 dagen na transplantatie (HSCT) (zonder onderbreking> 14 dagen) en overleving zonder aanvang van bepaalde of waarschijnlijke IFI gedurende 180 dagen na transplantatie (HSCT). Intent-To-Treat (MITT)-groep bestond uit 465 patiënten die allogene transplantatie (HSCT) hadden ondergaan, waaronder 45% met acute myeloïde leukemie (AML). 58% van de patiënten volgde een myeloablatief conditioneringsregime. Profylaxe met onderzoeksgeneesmiddelen begon onmiddellijk na transplantatie ( HSCT): 224 patiënten kregen voriconazol en 241 itraconazol-patiënten De gemiddelde duur van de profylaxe van het onderzoeksgeneesmiddel was 96 dagen voor voriconazol en 68 dagen voor itraconazol in de MITT-groep.
Succespercentages en andere secundaire eindpunten worden weergegeven in de volgende tabel:
* Primair eindpunt van het onderzoek
** Verschil in proporties, 95% BI en p-waarde verkregen na correctie voor randomisatie
Het IFI-beginpercentage vóór dag 180 en het primaire eindpunt van het onderzoek, succes op dag 180, voor patiënten met respectievelijk acute myeloïde leukemie (AML) die een myelolablatief conditioneringsregime ondergaan, worden weergegeven in de volgende tabel:
LMA
* Primair eindpunt van het onderzoek
** Non-inferioriteit aangetoond met een marge van 5%
*** Verschil in proporties en 95% BI verkregen na correctie voor randomisatie
Regimes van myeloablatieve conditionering
* Primair eindpunt van het onderzoek
** Non-inferioriteit aangetoond met een marge van 5%
*** Verschil in proporties en 95% BI verkregen na correctie voor randomisatie
Secundaire IFI-profylaxe - Werkzaamheid bij patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ondergaan en die niet eerder een bepaalde of waarschijnlijke invasieve schimmelinfectie (IFI) hebben ondergaan
Voriconazol werd onderzocht als secundair profylactisch geneesmiddel in een open-label, niet-vergelijkend, multicenter onderzoek bij volwassen patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ondergingen met bepaalde of waarschijnlijke eerdere IFI. Het primaire eindpunt was de mate van aanvang van bepaalde of waarschijnlijke IFI tijdens het eerste jaar na HSCT De MITT-groep omvatte 40 patiënten met eerdere IFI, waaronder 31 met aspergillose, 5 met candidiasis en 4 met andere soorten IFI. geneesmiddelprofylaxe was 95,5 dagen voor de MITT-groep.
Bepaalde of waarschijnlijke IFI ontwikkelde zich bij 7,5% (3/40) van de patiënten tijdens het eerste jaar na HSCT, waaronder één patiënt met candidemie, één met scedosporiose (beide recidieven van een eerdere IFI) en één met zygomycose. Het overlevingspercentage was 80,0% (32/40) op dag 180 en 70,0% (28/40) na 1 jaar.
Duur van de behandeling
In klinische onderzoeken werden 705 patiënten gedurende meer dan 12 weken met voriconazol behandeld, en 164 van hen namen het geneesmiddel langer dan 6 maanden in.
Pediatrische populatie
Eenenzestig pediatrische patiënten in de leeftijd van 9 maanden tot 15 jaar met bekende of waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties werden behandeld met voriconazol. Deze populatie omvatte 34 patiënten in de leeftijd van 2 tot
De meeste (57/61) hadden niet gereageerd op eerdere antischimmeltherapieën. Therapeutische studies omvatten 5 patiënten in de leeftijd van 12-15 jaar, terwijl de andere patiënten voriconazol kregen als onderdeel van de programma's voor compassievol gebruik. De onderliggende ziekten bij deze patiënten omvatten hematologische maligniteiten (27 patiënten) en chronische granulomateuze ziekte (14 patiënten). De meest behandelde schimmelinfectie was aspergillose (43/61; 70%).
Klinische onderzoeken naar het QTc-interval
Er werd een gerandomiseerde, cross-over studie met enkelvoudige dosis versus placebo uitgevoerd om het effect op het QTc-interval te evalueren bij gezonde vrijwilligers die werden behandeld met ketoconazol en drie doses voriconazol die oraal werden toegediend. voriconazol waren respectievelijk 5,1, 4,8 en 8,2 msec voor voriconazol en 7,0 msec voor ketoconazol 800 mg. Geen enkele proefpersoon in een groep rapporteerde een toename van het QTc-interval ≥ 60 msec vanaf baseline. Geen enkele proefpersoon bleek een potentieel klinisch relevant interval te hebben dat groter was dan de drempel van 500 msec.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene farmacokinetische kenmerken
De farmacokinetiek van voriconazol is onderzocht bij gezonde proefpersonen, bij speciale populaties en bij patiënten. Tijdens orale toediening van doses van 200 mg-300 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen bij patiënten met een risico op aspergillose (voornamelijk patiënten met maligne neoplasmata van lymfatische en hematopoëtische weefsels), kunnen de waargenomen farmacokinetische kenmerken van snelle en constante absorptie, accumulatie en niet-lineaire farmacokinetiek was in overeenstemming met die waargenomen bij gezonde vrijwilligers.
De farmacokinetiek van voriconazol is niet lineair vanwege de verzadiging van het metabolisme. Om deze reden is er, wanneer de doses worden verhoogd, een "blootstelling aan het geneesmiddel die niet evenredig is met de dosis, maar hoger is. Geschat wordt dat gemiddeld een verhoging van de orale dosis van 200 mg tweemaal daags tot 300 mg tweemaal daags. dag is. leidt tot een 2,5-voudige toename van de blootstelling aan geneesmiddelen (AUCt). De orale onderhoudsdosis van 200 mg (of 100 mg voor patiënten die minder dan 40 kg wegen) resulteert in "voriconazolblootstelling vergelijkbaar met intraveneuze toediening van 3 mg/kg. Een orale onderhoudsdosis van 300 mg (of 150 mg voor patiënten die minder wegen). dan 40 kg) resulteert in een "blootstelling vergelijkbaar met intraveneuze toediening van 4 mg / kg. Bij toediening van de aanbevolen intraveneuze of orale oplaaddoses zijn plasmaconcentraties in de buurt van stabiele toestand worden binnen de eerste 24 uur na toediening bereikt. Als de oplaaddosis niet wordt gegeven, treedt accumulatie op bij toediening van meerdere doses tweemaal daags en concentraties stabiele toestand van voriconazol worden bij de meeste proefpersonen op dag 6 bereikt.
Absorptie
Voriconazol wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening en maximale plasmaconcentraties (Cmax) worden 1-2 uur na toediening bereikt. & EACUTE; De absolute biologische beschikbaarheid van voriconazol na orale toediening werd geschat op 96%. Wanneer meerdere doses voriconazol samen met een vetrijke maaltijd worden gegeven, worden de Cmax en AUCt verlaagd met respectievelijk 34% en 24%.
Absorptie van voriconazol wordt niet beïnvloed door veranderingen in de pH van de maag.
Verdeling
Het distributievolume van voriconazol allo stabiele toestand is 4,6 l/kg, wat duidt op een "brede weefseldistributie. De plasma-eiwitbinding is 58%. Cerebrospinale vloeistofmonsters van acht patiënten in een studieprogramma voor compassievol gebruik toonden bij alle patiënten detecteerbare concentraties van voriconazol.
Biotransformatie
Je bent aan het studeren in vitro aangetoond dat voriconazol wordt gemetaboliseerd door hepatische cytochroom P450-, CYP2C19-, CYP2C9- en CYP3A4-iso-enzymen.
De interindividuele variabiliteit in de farmacokinetiek van voriconazol is hoog.
studies in vivo geven aan dat CYP2C19 aanzienlijk betrokken is bij het metabolisme van voriconazol. Dit enzym vertoont een genetisch polymorfisme. Zo wordt verwacht dat 15-20% van de Aziatische populaties slechte metaboliseerders zijn. De trage metaboliseerders zullen naar verwachting 3-5% zijn voor de blanke en Afro-Amerikaanse populaties. Studies bij gezonde blanke en Japanse proefpersonen hebben aangetoond dat trage metaboliseerders gemiddeld een "4 keer grotere blootstelling aan voriconazol (AUCt) hebben dan hun homozygote tegenhangers die goede metaboliseerders zijn. Proefpersonen die goede heterozygote metaboliseerders zijn, hebben een" blootstelling aan voriconazol van gemiddeld 2 keer hoger dan homozygote tegenhangers die goede metaboliseerders zijn.
De belangrijkste metaboliet is N-oxide, dat 72% van de circulerende radioactief gelabelde metabolieten in plasma uitmaakt. Deze metaboliet heeft een minimale antischimmelactiviteit en draagt daarom niet bij aan de algehele werkzaamheid van voriconazol.
Eliminatie
Voriconazol wordt uitgescheiden door de lever en minder dan 2% van de dosis wordt onveranderd via de urine uitgescheiden.
Na toediening van een radioactief gelabelde dosis voriconazol wordt ongeveer 80% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine na meervoudige intraveneuze toediening en 83% in de urine na meervoudige orale toediening. Het grootste deel (> 94%) van de totale radioactiviteit wordt uitgescheiden in de eerste 96 uur na orale of intraveneuze toediening.
De terminale halfwaardetijd van voriconazol is dosisafhankelijk en bedraagt ongeveer 6 uur na toediening van 200 mg (oraal).Aangezien de farmacokinetiek niet-lineair is, is de terminale halfwaardetijd niet bruikbaar bij het voorspellen van de accumulatie of eliminatie van voriconazol.
Farmacokinetiek in bepaalde groepen patiënten
Geslacht van erbij horen
In een onderzoek met meervoudige orale doses waren de Cmax en AUCt bij gezonde jonge vrouwen respectievelijk 83% en 113% hoger dan bij gezonde jonge mannen (18-45 jaar).onderzoek werden geen significante verschillen in Cmax en AUCt gevonden tussen gezonde oudere mannelijke proefpersonen en gezonde oudere vrouwen (leeftijd ≥ 65 jaar).
Er werd geen dosisaanpassing gemaakt in het klinische programma op basis van het geslacht van de patiënt. Het veiligheidsprofiel en de plasmaconcentraties waargenomen bij mannelijke en vrouwelijke patiënten waren vergelijkbaar. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht.
Bejaarden
In een onderzoek met meervoudige orale doses waren de Cmax en AUCt bij gezonde oudere proefpersonen (leeftijd ≥ 65 jaar) respectievelijk 61% en 86% hoger dan bij gezonde jonge proefpersonen (18-45 jaar). Er werden geen significante verschillen in Cmax en AUCt waargenomen tussen gezonde oudere vrouwen (leeftijd ≥ 65 jaar) en gezonde jonge vrouwen (18-45 jaar).
In therapeutische onderzoeken werd geen dosisaanpassing gedaan op basis van leeftijd. Er werd een correlatie tussen plasmaconcentraties en leeftijd waargenomen. Het veiligheidsprofiel van voriconazol bij jonge en oudere patiënten is vergelijkbaar en daarom is geen dosisaanpassing vereist. bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2) .
Pediatrische populatie
De aanbevolen doses bij kinderen en adolescenten zijn gebaseerd op een "analyse van farmacokinetische populatiegegevens verkregen van 112 immuungecompromitteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot
Een vergelijking van farmacokinetische gegevens bij pediatrische en volwassen patiëntenpopulaties toonde aan dat de totale voorspelde blootstelling (AUCt) bij kinderen na toediening van een intraveneuze oplaaddosis van 9 mg/kg vergelijkbaar was met die gevonden bij volwassenen. oplaaddosis De voorspelde totale blootstellingen bij kinderen na toediening van onderhoudsdoses van 4 en 8 mg/kg tweemaal daags intraveneus waren vergelijkbaar met die gevonden bij volwassenen na toediening van respectievelijk 3 en 4 mg/kg tweemaal daagse intraveneuze doses. blootstelling bij kinderen na toediening van een onderhoudsdosis van 9 mg/kg (tot een maximum van 350 mg) tweemaal daags was vergelijkbaar met die waargenomen bij volwassenen na toediening van 200 mg tweemaal daags mondeling. Toediening van een intraveneuze dosis van 8 mg/kg zal resulteren in een ongeveer 2 maal hogere blootstelling aan voriconazol dan een orale dosis van 9 mg/kg.
De hogere intraveneuze onderhoudsdosis bij pediatrische patiënten dan bij volwassenen weerspiegelt de grotere eliminatiecapaciteit van pediatrische patiënten vanwege een hogere verhouding van levermassa tot lichaamsgewicht. De orale biologische beschikbaarheid kan echter beperkt zijn bij pediatrische patiënten met malabsorptie en een zeer laag lichaamsgewicht voor de leeftijd.In dit geval wordt intraveneuze voriconazol aanbevolen.
De blootstelling aan voriconazol bij de meerderheid van de adolescente patiënten was vergelijkbaar met die bij volwassenen die dezelfde regimes kregen. Er is echter een lagere blootstelling aan voriconazol waargenomen bij sommige jonge adolescenten met een laag lichaamsgewicht dan bij volwassenen. Het is waarschijnlijk dat deze proefpersonen voriconazol meer op dezelfde manier kunnen metaboliseren bij kinderen dan bij volwassenen. Op basis van farmacokinetische analyse populatie, adolescenten van 12-14 jaar en die minder dan 50 kg wegen, moeten de voor kinderen aangegeven doses krijgen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
In een onderzoek met een enkelvoudige orale dosis (200 mg) uitgevoerd bij proefpersonen met een normale nierfunctie en bij proefpersonen met een matige (creatinineklaring 41-60 ml/min) of ernstige (creatinineklaring plasma-eiwit) nierinsufficiëntie was vergelijkbaar bij proefpersonen met verschillende gradaties van nierfunctiestoornis. nierfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
leverfunctiestoornis
Na een enkelvoudige orale dosis (200 mg) was de AUC 233% hoger bij proefpersonen met lichte tot matige levercirrose (Child-Pugh A en B) dan bij proefpersonen met een normale leverfunctie. De plasma-eiwitbinding van voriconazol werd niet beïnvloed door leverinsufficiëntie.
In een onderzoek met meerdere orale doses was de AUC vergelijkbaar bij proefpersonen met matige levercirrose (Child-Pugh B) die werden behandeld met een onderhoudsdosis van 100 mg tweemaal daags en bij proefpersonen met een normale leverfunctie die werden behandeld met 200 mg tweemaal daags. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten met ernstige levercirrose (Child-Pugh C) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses, uitgevoerd met voriconazol, gaven aan dat de lever het doelorgaan is.Net als bij andere antischimmelmiddelen zijn gevallen van hepatotoxiciteit opgetreden bij plasmablootstellingen die vergelijkbaar zijn met die welke worden bereikt met therapeutische doses die bij mensen worden gebruikt.Bij ratten, muizen en honden veroorzaakte voriconazol zelfs minimale veranderingen in de bijnieren. Conventionele onderzoeken op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel hebben geen bijzonder gevaar voor de mens aan het licht gebracht.
In reproductieonderzoeken werd waargenomen dat voriconazol teratogeen was bij ratten en embryotoxisch bij konijnen bij systemische blootstellingen gelijk aan die bereikt met therapeutische doses bij mensen In het pre- en postnatale ontwikkelingsonderzoek bij ratten met een geneesmiddelblootstelling die lager was dan die bereikt bij mensen met therapeutische doses voriconazol verlengde de duur van de zwangerschap en de bevalling, veroorzaakte dystokie met als gevolg moedersterfte en verminderde de perinatale overleving van de puppy's. De effecten op de afgifte worden waarschijnlijk gemedieerd door soortspecifieke mechanismen waarbij de oestradiolspiegels worden verlaagd en komen overeen met de effecten die zijn waargenomen bij andere antischimmelmiddelen van de azoolklasse. Toediening van voriconazol veroorzaakte geen vruchtbaarheidsbeperkingen bij mannelijke of vrouwelijke ratten bij blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met die welke worden bereikt met therapeutische doses die bij mensen worden gebruikt.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Intern deel:
Lactosemonohydraat
Voorgegelatineerd zetmeel
Croscarmellosenatrium
Povidon
Magnesium stearaat
Overschilderen:
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Lactosemonohydraat
Glyceroltriacetaat
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
HDPE-containers met 2, 30 of 100 filmomhulde tabletten.
PVC/Aluminium blisterverpakkingen van 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 of 100 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/02/212 / 013-024
035628130
035628142
035628155
035628167
035628179
035628181
035628193
035628205
035628217
035628229
035628231
035628243
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 21 maart 2002
Datum van meest recente verlenging: 21 februari 2012
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
D.CCE juni 2014
11.0 VOOR RADIO DRUGS, VOLLEDIGE GEGEVENS OVER DE INTERNE STRALINGSDOSIMETRIE
12.0 VOOR RADIO DRUGS, AANVULLENDE GEDETAILLEERDE INSTRUCTIES OVER EXEMPOIRE VOORBEREIDING EN KWALITEITSCONTROLE
Bijwerkingen gemeld bij proefpersonen die voriconazol gebruikten:
