Actieve ingrediënten: Erlotinib
Tarceva 25 mg filmomhulde tabletten
Tarceva 100 mg filmomhulde tabletten
Tarceva 150 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Tarceva gebruikt? Waar is het voor?
Tarceva bevat de werkzame stof erlotinib. Tarceva is een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van kanker en werkt door de activiteit te blokkeren van een eiwit genaamd epidermale groeifactorreceptor (EGFR), dat betrokken is bij de groei en verspreiding van kankercellen.
Tarceva is geïndiceerd voor volwassenen. Dit geneesmiddel kan aan u worden voorgeschreven als u vergevorderde niet-kleincellige longkanker heeft. Het kan aan u worden voorgeschreven als initiële therapie of als therapie als de ziekte grotendeels onveranderd blijft na de initiële chemotherapie, zolang de kankercellen specifieke EGFR-mutaties hebben.Het kan ook worden voorgeschreven als eerdere chemotherapie de kanker niet heeft gestopt ziekte.
Dit geneesmiddel kan ook aan u worden voorgeschreven in combinatie met een andere behandeling, gemcitabine genaamd, als u gemetastaseerde alvleesklierkanker heeft.
Contra-indicaties Wanneer Tarceva niet mag worden gebruikt
Neem Tarceva niet in
- als u allergisch bent voor erlotinib of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Tarceva inneemt
Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen:
- als u andere geneesmiddelen gebruikt die de hoeveelheid erlotinib in uw bloed kunnen verhogen of verlagen of de werkzaamheid ervan kunnen beïnvloeden (bijvoorbeeld antischimmelmiddelen zoals ketoconazol, proteaseremmers, erytromycine, claritromycine, fenytoïne, carbamazepine, barbituraten, rifampicine, ciprofloxacine, omeprazol, ranitidine, sint-janskruid of proteasoomremmers), raadpleeg dan uw arts. In sommige gevallen kunnen deze geneesmiddelen de werkzaamheid van Tarceva verminderen of de bijwerkingen versterken, en als dat het geval is, moet uw arts mogelijk uw therapie aanpassen.Uw arts kan ervoor zorgen dat u deze geneesmiddelen niet gebruikt terwijl u met Tarceva wordt behandeld.
- als u anticoagulantia gebruikt (geneesmiddelen die trombose of bloedstolling helpen voorkomen, bijv. warfarine), kan Tarceva de neiging tot bloeden vergroten. Praat met uw arts, die u zal moeten controleren door regelmatig bloedonderzoek voor te schrijven.
- als u statines gebruikt (geneesmiddelen om het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen), kan Tarceva het risico op statinegerelateerde spierproblemen verhogen, wat in zeldzame gevallen kan leiden tot ernstige spierafbraak (rabdomyolyse) met nierbeschadiging tot gevolg. Praat met uw arts.
- als u contactlenzen gebruikt en/of ooit oogproblemen heeft gehad, zoals ernstige droge ogen, ontsteking van de voorkant van het oog (hoornvlies) of zweren aan de voorkant van het oog, neem dan contact op met uw arts. Zie ook onder "Gebruikt u nog andere geneesmiddelen en Tarceva".
U moet uw arts informeren:
- als u "plotselinge ademhalingsmoeilijkheden heeft die gepaard gaan met hoesten of koorts, omdat uw arts mogelijk andere geneesmiddelen moet voorschrijven en moet stoppen met het innemen van Tarceva;
- als u diarree heeft, omdat uw arts mogelijk geneesmiddelen tegen diarree moet voorschrijven (bijv. loperamide);
- onmiddellijk als u ernstige of aanhoudende diarree, misselijkheid, verlies van eetlust of braken heeft, aangezien uw arts mogelijk uw behandeling met Tarceva moet stopzetten en u in het ziekenhuis moet worden behandeld.
- als u ernstige buikpijn, ernstige huidreacties zoals blaarvorming of vervelling heeft Uw arts kan het nodig vinden de behandeling te onderbreken of te stoppen.
- als u acute rode of verergerende roodheid van de ogen krijgt die gepaard gaat met pijn, meer tranenvloed, wazig zien en/of gevoeligheid voor licht, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of verpleegkundige omdat u mogelijk dringend moet worden behandeld (zie Mogelijke bijwerkingen).
- als u ook een statine gebruikt en onverklaarbare spierpijn, gevoeligheid, zwakte of krampen ervaart. De arts kan het nodig vinden de behandeling te onderbreken of stop te zetten.
Zie ook rubriek 4 "Mogelijke bijwerkingen".
Ziekten van de lever en de nieren
Het is niet bekend of de effecten van Tarceva veranderen als de lever of de nieren niet normaal functioneren. Als u een ernstige lever- of nierziekte heeft, wordt behandeling met dit geneesmiddel niet aanbevolen.
Glucuronatiestoornis zoals het syndroom van Gilbert
Als u een glucuronideringsstoornis heeft, zoals het syndroom van Gilbert, moet uw arts u voorzichtig behandelen.
Rook
Als u Tarceva gebruikt, moet u stoppen met roken, omdat roken de hoeveelheid geneesmiddel in uw bloed kan verminderen.
Kinderen en adolescenten
Tarceva is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar. Behandeling met dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Tarceva veranderen?
Andere medicijnen en Tarceva
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Waarop moet u letten met eten en drinken
Neem Tarceva niet in met voedsel. Zie ook rubriek 3 "Hoe neemt u Tarceva in?"
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Voorkom dat u zwanger wordt tijdens de behandeling met Tarceva. Als u denkt dat u zwanger kunt worden, gebruik dan adequate anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende ten minste 2 weken na inname van de laatste tablet. Als u zwanger wordt tijdens het gebruik van Tarceva, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts, die zal beslissen of de behandeling moet worden voortgezet. Geef geen borstvoeding tijdens het gebruik van Tarceva. Als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden, of als u borstvoeding geeft, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de mogelijke effecten van Tarceva op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, maar het is zeer onwaarschijnlijk dat behandeling dit vermogen zal veranderen.
overgevoeligheid
Tarceva bevat een suiker genaamd lactosemonohydraat. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u Tarceva inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Tarceva gebruikt: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De tablet moet ten minste één uur vóór of twee uur na het eten worden ingenomen.
De gebruikelijke dosering is één tablet Tarceva 150 mg per dag als u niet-kleincellige longkanker heeft. De gebruikelijke dosering is één tablet Tarceva 100 mg per dag als u uitgezaaide alvleesklierkanker heeft. Tarceva wordt gegeven in combinatie met gemcitabine.
Uw arts kan de dosis per keer met 50 mg wijzigen. Voor de verschillende doseringsschema's is Tarceva verkrijgbaar in sterktes van 25 mg, 100 mg of 150 mg.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Tarceva heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Tarceva heeft ingenomen dan u zou mogen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. Het kan zijn dat de bijwerkingen erger worden en dat uw arts u zal dwingen om ermee te stoppen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Tarceva in te nemen
Als u een of meer doses Tarceva overslaat, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts of apotheker. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Tarceva
Het is belangrijk dat u Tarceva elke dag blijft innemen, zolang uw arts dat voorschrijft.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Tarceva
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Als u een van de onderstaande bijwerkingen ervaart, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts. In sommige gevallen kan het nodig zijn dat de arts de dosis Tarceva verlaagt of de behandeling stopzet.
- Diarree en braken (zeer vaak, kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten). Aanhoudende en ernstige diarree kan leiden tot een verlaagd kaliumgehalte in het bloed en nierfalen, vooral als u tegelijkertijd met andere geneesmiddelen voor chemotherapie wordt behandeld. Neem in geval van ernstigere of aanhoudende diarree onmiddellijk contact op met uw arts, die kan besluiten u in het ziekenhuis te behandelen.
- Oogirritatie als gevolg van conjunctivitis/keratoconjunctivitis (zeer vaak, kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) en keratitis (vaak, kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 patiënten).
- Een vorm van longontsteking die interstitiële longziekte wordt genoemd (soms bij Europese patiënten, vaak bij Japanse patiënten: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 patiënten in Europa en bij maximaal 1 op de 10 in Japan). Deze ziekte kan ook verband houden met de natuurlijke progressie van uw medische toestand en kan in sommige gevallen fataal zijn. Als u symptomen ervaart zoals "plotselinge ademhalingsmoeilijkheden die gepaard gaan met hoesten of koorts, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, aangezien u deze ziekte kunt hebben. Uw arts kan besluiten om de behandeling met Tarceva definitief te stoppen."
- Gevallen van gastro-intestinale perforatie zijn waargenomen (soms, kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 patiënten). Vertel het uw arts als u hevige pijn in uw buik heeft Vertel het uw arts ook als u in het verleden een maagzweer of divertikelziekte heeft gehad, omdat dit het risico op perforatie kan vergroten.
- In zeldzame gevallen is leverfalen waargenomen (zelden, kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 patiënten) Als uw bloedtesten wijzen op ernstige veranderingen in de leverfunctie, kan uw arts besluiten de behandeling te staken.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten):
- Huiduitslag die zich kan ontwikkelen of verergeren op aan de zon blootgestelde gebieden. Als je wordt blootgesteld aan de zon kan het raadzaam zijn om beschermende kleding en/of zonnebrandmiddelen te gebruiken (bijv. op basis van minerale stoffen)
- Infectie
- Verlies van eetlust, gewichtsverlies
- Depressie
- Hoofdpijn, veranderingen in huidgevoel of gevoelloosheid in de ledematen
- Ademhalingsmoeilijkheden, hoesten
- Misselijkheid
- Irritaties in de mond
- Maagpijn, indigestie en winderigheid
- Veranderingen in bloedtesten gerelateerd aan de leverfunctie
- Jeukende, droge huid en haaruitval
- Vermoeidheid, koorts, koude rillingen
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 patiënten):
- Bloedneus
- Bloeden uit de maag of darmen
- Ontstekingsreacties rond de nagels
- Haarzakje infectie
- Acne
- Gespleten huid (huidkloven)
- Verminderde nierfunctie (indien gegeven buiten de goedgekeurde indicaties in combinatie met chemotherapie)
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
- veranderingen van de wimpers
- overmatig haar op het gezicht en lichaam met een mannelijke patroonverdeling
- veranderingen van de wenkbrauwen
- broze en afbladderende nagels
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 patiënten):
- roodheid of pijn in de handpalmen of voetzolen (palmplantair erytrodysesthesiesyndroom)
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 patiënten)
- Gevallen van corneale ulceratie of perforatie
- Ernstige huidreacties zoals blaarvorming of vervelling (indicatief voor Stevens-Johnson-syndroom)
- Ontsteking van het gekleurde deel van het oog
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de blisterverpakking en de doos na EXP / EXP. De uiterste houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat bevat Tarceva:
- De werkzame stof in Tarceva is erlotinib. Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg, 100 mg of 150 mg erlotinib (als erlotinibhydrochloride), afhankelijk van de sterkte.
- De andere stoffen in dit middel zijn: Tabletkern: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat type A, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat (zie ook rubriek 2 voor lactosemonohydraat). Tabletomhulling: hypromellose, hydroxypropylcellulose, titaniumdioxide, macrogol.
Hoe ziet Tarceva eruit en wat is de inhoud van de verpakking:
Tarceva 25 mg wordt geleverd als een witte tot geelachtige, ronde filmomhulde tablet met aan één kant de inscriptie "T 25" en is verkrijgbaar in verpakkingen van 30 tabletten.
Tarceva 100 mg wordt geleverd als een witte tot geelachtige, ronde filmomhulde tablet met aan één kant de inscriptie "T 100" en is verkrijgbaar in verpakkingen van 30 tabletten.
Tarceva 150 mg wordt geleverd als een witte tot geelachtige, ronde filmomhulde tablet met aan één kant de inscriptie "T 150" en is verkrijgbaar in verpakkingen van 30 tabletten.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TARCEVA 150 MG TABLETTEN BEDEKT MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén filmomhulde tablet bevat 150 mg erlotinib (als erlotinibhydrochloride).
Hulpstoffen met bekend effect: elke filmomhulde tablet bevat 103,82 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Witte tot geelachtige, ronde, biconvexe tabletten, aan één kant gegraveerd met "T 150".
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Niet-kleincellig longcarcinoom ( Niet-kleincellige longkanker , NSCLC):
Tarceva is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met activerende EGFR-mutaties.
Tarceva is ook geïndiceerd als onderhoudsbehandeling bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met activerende EGFR-mutaties en stabiele ziekte na eerstelijns chemotherapie.
Tarceva is ook geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC na falen van ten minste één eerder chemotherapieregime.
Bij het voorschrijven van Tarceva moet rekening worden gehouden met factoren die verband houden met een verhoogde overleving.
De behandeling liet geen overlevingsvoordelen of andere klinisch relevante effecten zien bij patiënten met epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-IHC-negatieve tumoren (zie rubriek 5.1).
Alvleesklierkanker:
Tarceva in combinatie met gemcitabine is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde pancreaskanker.
Bij het voorschrijven van Tarceva moet rekening worden gehouden met factoren die verband houden met een verhoogde overleving (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Er is geen overlevingsvoordeel aangetoond voor patiënten met lokaal gevorderde ziekte.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Tarceva moet plaatsvinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van antineoplastische therapieën.
Patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom:
Bij chemo-naïeve patiënten met gevorderde of gemetastaseerde NSCLC dienen EGFR-mutatietests te worden uitgevoerd voordat de behandeling met Tarceva wordt gestart.
De aanbevolen dagelijkse dosis Tarceva is 150 mg, ten minste één uur vóór of twee uur na het eten ingenomen.
Patiënten met alvleesklierkanker:
De aanbevolen dagelijkse dosis Tarceva is 100 mg, in te nemen ten minste één uur vóór of twee uur na het eten, in combinatie met gemcitabine (zie de Samenvatting van de productkenmerken van gemcitabine bij de indicatie alvleesklierkanker).
Bij patiënten die in de eerste 4-8 weken van de behandeling geen huiduitslag krijgen, moet opnieuw worden beoordeeld of de behandeling met Tarceva moet worden voortgezet (zie rubriek 5.1).
Als de dosis moet worden aangepast, moet deze elke keer met 50 mg worden verlaagd (zie rubriek 4.4).
Tarceva is verkrijgbaar in sterktes van 25 mg, 100 mg en 150 mg.
Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-substraten en -modulatoren kan een aanpassing van de dosering vereisen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met leverinsufficiëntie: Eliminatie van erlotinib vindt plaats via levermetabolisme en uitscheiding via de gal. Hoewel de blootstelling aan erlotinib vergelijkbaar was bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score van 7-9) en bij patiënten met een adequate leverfunctie, is voorzichtigheid geboden bij toediening van Tarceva aan patiënten met een leverfunctiestoornis. verlaging of stopzetting van de behandeling met Tarceva moet worden overwogen. De veiligheid en werkzaamheid van erlotinib zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverdisfunctie (ASAT/SGOT en ALT/SGPT> 5 x ULN).Tarceva wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige leverdisfunctie (zie rubriek 5.2).
Patiënten met nierinsufficiëntie: De veiligheid en werkzaamheid van erlotinib zijn niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie (serumcreatinine > 1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde). Op basis van farmacokinetische gegevens is het bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie niet nodig de dosering te wijzigen ( zie rubriek 5.2 Het gebruik van Tarceva bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie wordt niet aanbevolen.
Pediatrische populatie: De veiligheid en werkzaamheid van erlotinib bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld Het gebruik van Tarceva bij pediatrische patiënten wordt niet aanbevolen.
Rokers: Het is aangetoond dat het roken van sigaretten de blootstelling aan erlotinib met 50-60% vermindert. De maximaal getolereerde dosis Tarceva bij NSCLC-patiënten die sigaretten rookten, was 300 mg. De werkzaamheid en veiligheid op de lange termijn hoger dan de aanbevolen aanvangsdosis is niet vastgesteld bij patiënten die blijven roken (zie rubrieken 4.5 en 5.2). Daarom moet rokers worden geadviseerd te stoppen met roken omdat de plasmaconcentraties van erlotinib bij rokers lager zijn dan bij niet-rokers.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor erlotinib of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Beoordeling van EGFR-mutatiestatus:
Om de EGFR-mutatiestatus van een patiënt te beoordelen, is het belangrijk dat er een goed gevalideerde en robuuste methode wordt gekozen om fout-negatieve of fout-positieve bepalingen te voorkomen.
Rokers
Rokers dienen te worden geadviseerd te stoppen met roken omdat de plasmaconcentraties van erlotinib bij rokers lager zijn dan bij niet-rokers. De mate van reductie kan klinisch significant zijn (zie rubriek 4.5).
Pulmonale interstitiële ziekte (ILD)
Soms zijn gevallen van ILD-achtige voorvallen, soms fataal, gemeld bij patiënten die Tarceva gebruikten voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker (NSCLC), pancreaskanker of andere gevorderde solide tumoren. In het hoofdonderzoek BR.21 bij NSCLC was de incidentie van ILD (0,8%) identiek in de placebogroep en in de Tarceva-groep In het pancreaskankeronderzoek in combinatie met gemcitabine was de incidentie van ILD-achtige voorvallen 2,5 % in de groep met Tarceva en gemcitabine vergeleken met 0,4% in de groep met placebo en gemcitabine.De totale incidentie bij met Tarceva behandelde patiënten in alle onderzoeken (inclusief niet-gecontroleerde en die met gelijktijdige chemotherapie) is ongeveer 0,6%, vergeleken met 0,2% bij met placebo behandelde patiënten.Van de gemelde diagnoses bij patiënten die verdacht worden van ILD-achtige voorvallen zijn opgetreden longontsteking, stralingspneumonie, overgevoeligheidspneumonitis, interstitiële pneumonie, pulmonale interstitiële ziekte, bronchiolitis obliterans, longfibrose, acuut ademnoodsyndroom, alveolitis en "pulmonale infiltratie. Symptomen verschenen binnen enkele dagen tot enkele maanden na het starten van de behandeling met Tarceva Verwarrende of gelijktijdige factoren zoals gelijktijdige of eerdere chemotherapie, eerdere radiotherapie, reeds bestaande parenchymale longziekte, metastasen of longinfecties Een hogere incidentie van ILD (ongeveer 5% met een mortaliteit percentage van 1,5%) werd waargenomen onder de bevolking van Japanse afkomst.
Bij patiënten met acute nieuwe en/of progressieve onverklaarbare longsymptomen zoals dyspneu, hoesten en koorts, moet de behandeling met Tarceva worden stopgezet in afwachting van diagnostische evaluatie. Patiënten die gelijktijdig met erlotinib en gemcitabine worden behandeld, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op de mogelijkheid om ILD-achtige toxiciteit te ontwikkelen. Als ILD wordt gediagnosticeerd, moet Tarceva worden stopgezet en indien nodig een passende behandeling worden gestart (zie rubriek 4.8).
Diarree, uitdroging, verstoorde elektrolytenbalans en nierfalen
Ongeveer 50% van de met Tarceva behandelde patiënten kreeg diarree (inclusief zeer zeldzame gevallen met fatale afloop); matige of ernstige diarree moet worden behandeld, bijvoorbeeld met loperamide. In sommige gevallen kan het nodig zijn om de dosis te verlagen. In klinische onderzoeken werden de doses verlaagd met stappen van 50 mg. Dosisverlagingen van 25 mg per keer zijn niet onderzocht. In het geval van ernstige of aanhoudende diarree, misselijkheid, anorexia of braken geassocieerd met uitdroging, moet de toediening van Tarceva worden gestaakt en moeten passende maatregelen worden genomen om de uitdroging te behandelen (zie rubriek 4.8). Zeldzame gevallen van hypokaliëmie en nierfalen (waaronder gevallen met fatale afloop) zijn gemeld. Sommige gevallen waren secundair aan ernstige uitdroging veroorzaakt door diarree, braken en/of anorexia, terwijl andere het gevolg waren van gelijktijdige chemotherapie. In gevallen van ernstigere of aanhoudende diarree, of leidend tot uitdroging, met name bij groepen patiënten met verzwarende risicofactoren (vooral in combinatie met chemotherapie en andere medicijnen, symptomen of ziekten of andere predisponerende aandoeningen, waaronder gevorderde leeftijd), dient de toediening van Tarceva worden stopgezet en passende maatregelen worden genomen voor intensieve intraveneuze rehydratatie van de patiënt. Bovendien moeten de nierfunctie en serumelektrolyten, inclusief kalium, worden gecontroleerd bij patiënten met een risico op dehydratie.
Hepatitis, leverfalen
Zeldzame gevallen van leverfalen (inclusief gevallen met fatale afloop) zijn gemeld tijdens de behandeling met Tarceva. Reeds bestaande leverziekte of gelijktijdige toediening van hepatotoxische geneesmiddelen werden als verstorende factoren beschouwd. Bij dergelijke patiënten moet daarom een periodiek onderzoek van de leverfunctie worden overwogen. De toediening van Tarceva dient te worden gestaakt als de leverfunctieafwijkingen ernstig zijn (zie rubriek 4.8). Het gebruik van Tarceva wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
Gastro-intestinale perforatie
Patiënten die Tarceva gebruiken, hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van gastro-intestinale perforatie, wat soms wordt waargenomen (waaronder enkele gevallen met dodelijke afloop). Het risico is groter bij patiënten die gelijktijdig anti-angiogene middelen, corticosteroïden, NSAID's en/of op taxaan gebaseerde chemotherapie gebruiken, of met een voorgeschiedenis van een maagzweer of divertikelziekte. Behandeling met Tarceva dient permanent te worden gestaakt bij patiënten die gastro-intestinale perforatie ontwikkelen (zie rubriek 4.8).
Bulleuze, exfoliatieve huidaandoeningen
Bulleuze, vesiculaire en exfoliatieve huidaandoeningen zijn gemeld, waaronder zeer zeldzame gevallen die wijzen op het syndroom van Stevens-Johnson/toxische epidermale necrolyse, die in sommige gevallen fataal was (zie rubriek 4.8). De behandeling met Tarceva moet worden onderbroken of stopgezet als de patiënt ernstige bulleuze, vesiculaire of exfoliatieve aandoeningen ontwikkelt. Patiënten met bulleuze en exfoliatieve huidveranderingen moeten worden beoordeeld op huidinfecties en worden behandeld volgens lokale richtlijnen.
Oculaire pathologieën
Patiënten die tekenen of symptomen vertonen die wijzen op keratitis, zoals acute oogontsteking of verergering van het oog, tranenvloed, fotofobie, wazig zien, oogpijn en/of rode ogen, moeten onmiddellijk worden doorverwezen naar een oogheelkundig specialist. Als de diagnose ulceratieve keratitis wordt bevestigd, moet de behandeling met Tarceva worden stopgezet of stopgezet. Als keratitis wordt vastgesteld, moeten de voordelen en risico's van voortzetting van de behandeling zorgvuldig worden afgewogen. Tarceva moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van keratitis, ulceratieve keratitis of ernstige droge ogen. Het gebruik van contactlenzen is ook een risicofactor voor keratitis en ulceratie. Zeer zeldzame gevallen van corneaperforatie of ulceratie zijn gemeld tijdens het gebruik van Tarceva (zie rubriek 4.8).
Interacties met andere geneesmiddelen
Krachtige CYP3A4-inductoren kunnen de werkzaamheid van erlotinib verminderen, terwijl krachtige CYP3A4-remmers kunnen leiden tot verhoogde toxiciteit Gelijktijdige behandeling met dit type stof moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Andere vormen van interactie
Erlotinib wordt gekenmerkt door een afname van de oplosbaarheid bij pH-waarden hoger dan 5. Geneesmiddelen die de pH van het bovenste deel van het maagdarmkanaal veranderen, zoals protonpompremmers, H2-antagonisten en antacida, kunnen de oplosbaarheid van erlotinib beïnvloeden en daardoor zijn biologische beschikbaarheid. Het verhogen van de dosis Tarceva, wanneer het gelijktijdig met deze geneesmiddelen wordt gegeven, kan de vermindering van de blootstelling mogelijk niet compenseren. De combinatie van erlotinib met protonpompremmers moet worden vermeden. De effecten van gelijktijdige toediening van erlotinib met H2-antagonisten en antacida zijn niet bekend, maar het is waarschijnlijk dat er een verminderde biologische beschikbaarheid is. Gelijktijdige toediening hiervan moet daarom worden vermeden. combinaties (zie rubriek 4.5) Als antacida nodig worden geacht tijdens de behandeling met Tarceva, moeten ze ten minste 4 uur vóór of 2 uur na de dagelijkse dosis Tarceva worden ingenomen.
De tabletten bevatten lactose en mogen niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Erlotinib en andere CYP-substraten
Erlotinib is een krachtige remmer van CYP1A1 en een matige remmer van CYP3A4 en CYP2C8, evenals een sterke remmer van glucuronidering in vitro door de UGT1A1.
Vanwege de zeer verminderde expressie van CYP1A1 in menselijke weefsels is de fysiologische relevantie van de sterke remming van CYP1A1 niet bekend.
Wanneer erlotinib gelijktijdig werd toegediend met ciprofloxacine, een matige CYP1A2-remmer, was de blootstelling aan erlotinib [AUC] significant verhoogd met 39%, terwijl er geen statistisch significante verandering in Cmax werd waargenomen.Blootstelling aan de actieve metaboliet nam toe met ongeveer 60% en 48% voor respectievelijk AUC en Cmax. De klinische relevantie van deze verhoging is niet vastgesteld. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van ciprofloxacine of krachtige CYP1A2-remmers (bijv. fluvoxamine) in combinatie met erlotinib. Als bijwerkingen gerelateerd aan erlotinib worden waargenomen, moet de dosis van erlotinib kan worden verminderd.
Voorbehandeling of gelijktijdige toediening van Tarceva veranderde de klaring van prototypische CYP3A4-substraten, zoals midazolam en erytromycine, niet, maar leek de orale biologische beschikbaarheid van midazolam tot wel 24% te verminderen. In een ander klinisch onderzoek veranderde erlotinib de farmacokinetiek van het gelijktijdig toegediende paclitaxelsubstraat van CYP3A4 / 2C8 niet. Daarom zijn significante interacties met de klaring van andere CYP3A4-substraten onwaarschijnlijk.
Remming van glucuronidering kan interacties veroorzaken met geneesmiddelen die substraten zijn van UGT1A1 en die uitsluitend via deze weg worden geklaard. Patiënten met verminderde niveaus van UGT1A1-expressie of met genetische veranderingen van glucuronidering (bijv. de ziekte van Gilbert) kunnen verhoogde serumbilirubineconcentraties hebben en moeten met voorzichtigheid worden behandeld.
Bij mensen wordt erlotinib in de lever gemetaboliseerd door hepatische cytochromen, voornamelijk door CYP3A4 en in mindere mate door CYP1A2 Extrahepatisch metabolisme, gemedieerd door CYP3A4 in de darm, CYP1A1 in de long en CYP1B1 in tumorweefsel, levert ook een mogelijke bijdrage aan metabole klaring van erlotinib. Er zijn mogelijke interacties met de actieve ingrediënten die door deze enzymen worden gemetaboliseerd of die als remmers of inductoren werken.
Krachtige remmers van de CYP3A4-activiteit verminderen het metabolisme van erlotinib en verhogen de plasmaconcentraties van erlotinib In een klinisch onderzoek resulteerde het gelijktijdige gebruik van erlotinib en ketoconazol (200 mg oraal tweemaal daags gedurende 5 dagen), een krachtige CYP3A4-remmer, in een toename van blootstelling aan erlotinib (86% van de AUC en 69% van de Cmax). Daarom is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van erlotinib in combinatie met een krachtige CYP3A4-remmer, zoals azol-antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol), proteaseremmers, erytromycine of claritromycine dosis erlotinib, vooral in aanwezigheid van toxiciteit.
Krachtige inductoren van CYP3A4-activiteit verhogen het metabolisme van erlotinib en verlagen significant de plasmaconcentraties van erlotinib In een klinische studie resulteerde het gelijktijdige gebruik van erlotinib en rifampicine (600 mg/dag oraal gedurende 7 dagen), een krachtige inductor van CYP3A4, in een verlaging van 69% van de mediane AUC van erlotinib Gelijktijdige toediening van rifampicine en een enkelvoudige dosis Tarceva van 450 mg resulteerde in een gemiddelde erlotinibblootstelling (AUC) van 57,5% dan haalbaar na toediening van een enkelvoudige dosis van 150 mg Tarceva in de afwezigheid van behandeling met rifampicine. Gelijktijdige toediening van Tarceva met inductoren van CYP3A4 dient daarom te worden vermeden. Voor patiënten die gelijktijdige behandeling met Tarceva en een krachtige CYP3A4-inductor, zoals rifampicine, nodig hebben, moet een dosisverhoging tot 300 mg worden overwogen, terwijl hun veiligheid (inclusief nier- en leverfunctie en serumelektrolyten) nauwlettend wordt gecontroleerd en, indien goed verdragen voor meer dan dan 2 weken, kan een verdere dosisverhoging tot 450 mg met nauwgezette veiligheidscontrole worden overwogen. Een vermindering van de blootstelling kan ook optreden bij andere inductoren zoals fenytoïne, carbamazepine, barbituraten of sint-janskruid (Hypericum perforatum). Voorzichtigheid is geboden wanneer deze werkzame stoffen worden gecombineerd met erlotinib. Waar mogelijk moeten alternatieve behandelingen zonder krachtige inductieve CYP3A4-activiteit worden overwogen.
Erlotinib en van coumarine afgeleide anticoagulantia
Gevallen van interacties met van cumarine afgeleide anticoagulantia, waaronder warfarine, resulterend in een verhoogde INR (International Normalised Ratio) en bloedingen, die in sommige gevallen fataal waren, zijn gemeld bij patiënten die Tarceva kregen. eventuele veranderingen in de protrombinetijd of INR.
Erlotinib en statines
De combinatie van Tarceva en een statine kan het risico op statine-geïnduceerde myopathie verhogen, waaronder rabdomyolyse, wat zelden is waargenomen.
Erlotinib en rokers
De resultaten van een farmacokinetische interactiestudie toonden een significante afname van 2,8 na toediening van Tarceva; respectievelijk 1,5 en 9 keer de AUCinf, Cmax en 24-uurs plasmaconcentratie bij rokers in vergelijking met niet-rokers (zie rubriek 5.2).Daarom moeten patiënten die nog roken worden aangemoedigd zo snel mogelijk te stoppen met roken. start van de behandeling met Tarceva, anders worden de plasmaconcentraties van erlotinib verlaagd. Het klinische effect van verminderde blootstelling is niet definitief vastgesteld, maar kan klinisch significant zijn.
Erlotinib- en P-glycoproteïneremmers
Erlotinib is een substraat van P-glycoproteïne, de drager van het actieve ingrediënt. Gelijktijdige toediening van P-glycoproteïneremmers, bijv. ciclosporine en verapamil, kan leiden tot een veranderde distributie en/of eliminatie van erlotinib. De gevolgen van deze interactie voor bijvoorbeeld CZS-toxiciteit zijn niet vastgesteld. In dergelijke situaties moet men voorzichtig te werk gaan.
Erlotinib en geneesmiddelen die de pH veranderen
Erlotinib wordt gekenmerkt door een afname van de oplosbaarheid bij pH-waarden boven 5. Geneesmiddelen die de pH van het bovenste deel van het maagdarmkanaal (GI) veranderen, kunnen de oplosbaarheid van erlotinib en bijgevolg de biologische beschikbaarheid ervan veranderen.Gelijktijdige toediening van erlotinib met omeprazol, een protonpompremmer (PPI), verminderde de erlotinib-blootstelling [AUC] en piekconcentratie [Cmax] met respectievelijk 46% en 61% Er werd geen verandering van Tmax of halfwaardetijd waargenomen. Gelijktijdige toediening van Tarceva met 300 mg ranitidine, een H2-receptorantagonist, verminderde de erlotinib-blootstelling [AUC] en piekconcentraties [Cmax] met respectievelijk 33% en 54% Een verhoging van de dosis Tarceva bij gelijktijdige toediening met deze geneesmiddelen compenseert mogelijk niet Wanneer Tarceva echter gespreid werd toegediend, 2 uur vóór of 10 uur na 150 mg ranitidine tweemaal daags, daalden de erlotinib-blootstelling [AUC] en piekconcentraties [Cmax] met respectievelijk slechts 15% en 17%. . Het effect van antacida op de absorptie van erlotinib is niet onderzocht, maar de absorptie kan verminderd zijn, resulterend in lagere plasmaspiegels Samengevat moet de combinatie van erlotinib met protonpompremmers worden vermeden. Als antacida nodig worden geacht tijdens de behandeling met Tarceva, moeten ze ten minste 4 uur vóór of 2 uur na de dagelijkse dosis Tarceva worden ingenomen. Als ranitidine wordt overwogen, moeten de twee geneesmiddelen gespreid worden toegediend: ten minste 2 uur vóór of 10 uur na toediening van ranitidine.
Erlotinib en Gemcitabine
In een fase Ib-onderzoek werden geen significante effecten van gemcitabine op de farmacokinetiek van erlotinib waargenomen, noch enige significante effecten van erlotinib op de farmacokinetiek van gemcitabine.
Erlotinib en Carboplatine/Paclitaxel
Erlotinib verhoogt de platinaconcentraties. In een klinische studie resulteerde het gelijktijdige gebruik van erlotinib met carboplatine en paclitaxel in een verhoging van de totale platina AUC0-48 van 10,6%. Hoewel deze toename statistisch significant is, wordt de omvang van dit verschil niet als klinisch relevant beschouwd. In de klinische praktijk kunnen er andere co-factoren zijn die leiden tot verhoogde blootstelling aan carboplatine, zoals nierfalen. Er zijn geen effecten waargenomen van carboplatine of paclitaxel op de farmacokinetiek van erlotinib.
Erlotinib en Capecitabine
Capecitabine kan de erlotinibconcentraties verhogen. Wanneer erlotinib gelijktijdig met capecitabine werd toegediend, was er een statistisch significante toename van de AUC van erlotinib en een kleine toename van de Cmax in vergelijking met waarden die werden waargenomen in een ander onderzoek waarin alleen erlotinib werd toegediend.Er zijn geen significante effecten van erlotinib op de farmacokinetiek van capecitabine.
Erlotinib en proteasoomremmers
Wat het werkingsmechanisme betreft, kunnen proteasoomremmers, waaronder bortezomib, de activiteit van EGFR-remmers, waaronder erlotinib, beïnvloeden. Deze invloed wordt ondersteund door een beperkte beschikbaarheid van klinische en preklinische gegevens die de afbraak van EGFR via het proteasoom benadrukken.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van erlotinib bij zwangere vrouwen Dierstudies hebben geen teratogeniteit of abnormale geboorten aangetoond Een negatief effect op de zwangerschap kan echter niet worden uitgesloten aangezien studies bij ratten en konijnen een verhoogde embryo-/foetale letaliteit hebben aangetoond (zie rubriek 5.3) Het potentiële risico voor mensen is niet bekend.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden geadviseerd zwangerschap te vermijden tijdens de behandeling met Tarceva. Tijdens de behandeling en gedurende ten minste 2 weken na het einde van de behandeling moeten geschikte anticonceptiemethoden worden gebruikt. Bij zwangere vrouwen mag de behandeling alleen worden voortgezet in gevallen waarin het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen het risico voor de foetus.
Voedertijd
Het is niet bekend of erlotinib in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijke schade aan pasgeborenen, dient moeders te worden geadviseerd geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met Tarceva.
Vruchtbaarheid
Dierstudies hebben geen verminderde vruchtbaarheid aangetoond. Een negatief effect op de vruchtbaarheid kan echter niet worden uitgesloten, aangezien dierstudies effecten op reproductieve parameters hebben aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is niet bekend.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen; erlotinib wordt echter niet in verband gebracht met verminderde mentale vermogens.
04.8 Bijwerkingen
Niet-kleincellige longkanker (alleen Tarceva gegeven):
In een gerandomiseerde dubbelblinde studie (BR.21; Tarceva gegeven als tweedelijnsbehandeling) waren de meest gemelde bijwerkingen huiduitslag (75%) en diarree (54%), in de meeste gevallen een intensiteit gelijk aan graad 1 /2 en beheersbaar zonder enige tussenkomst. Graad 3/4 uitslag en diarree kwamen voor bij respectievelijk 9% en 6% van de met Tarceva behandelde patiënten en beide resulteerden in stopzetting van de studie bij 1% van de patiënten, dosering bij respectievelijk 6% en 1% van de patiënten. In onderzoek BR.21 was de mediane tijd tot het optreden van huiduitslag 8 dagen en de mediane tijd tot het optreden van diarree 12 dagen.
Over het algemeen manifesteert de uitslag zich als een "milde tot matige erythemateuze en papulair-pustuleuze uitbarsting, die kan ontstaan of verergeren in gebieden die aan de zon worden blootgesteld. Voor patiënten die zichzelf blootstellen aan de zon, kan het raadzaam zijn beschermende kleding te dragen" en/of zonnebrandmiddelen (bijvoorbeeld op basis van minerale stoffen).
Tabel 1 geeft een overzicht, per NCI-CTC-graad (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), de bijwerkingen die vaker voorkwamen (≥3%) bij patiënten die met Tarceva werden behandeld in vergelijking met de placebogroep in het hoofdonderzoek BR.21 en in ten minste 10% van de patiënten in de Tarceva-groep.
De volgende termen worden gebruikt om bijwerkingen naar frequentie in te delen: zeer vaak (≥1/10); gemeenschappelijk (≥1 / 100,
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen in onderzoek BR.21
* Ernstige infecties, met of zonder neutropenie, waaronder longontsteking, sepsis en cellulitis.
** Kan leiden tot uitdroging, hypokaliëmie en nierfalen.
*** De uitslag omvatte gevallen van acneïforme dermatitis.
In 2 andere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-onderzoeken BO18192, (SATURN) en BO25460 (IUNO); Tarceva werd gegeven als onderhoudstherapie na eerstelijns chemotherapie. Deze onderzoeken werden uitgevoerd bij in totaal 1532 patiënten met gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde NSCLC na standaard eerstelijns platina-gebaseerde chemotherapie. Er werden geen nieuwe veiligheidsrapporten geïdentificeerd.
De meest frequent waargenomen bijwerkingen bij met Tarceva behandelde patiënten in onderzoeken BO18192 en BO25460 waren huiduitslag en diarree (zie tabel 2). In geen van beide onderzoeken werd huiduitslag of diarree van graad 4 waargenomen. Huiduitslag en diarree zorgden ervoor dat Tarceva werd stopgezet bij respectievelijk 1% en 1%
Tabel 2: Meest voorkomende bijwerkingen in onderzoeken BO18192 (SATURN) en BO25460 (IUNO)
* Veiligheidsbeoordelingsgroep
In een open-label fase III-onderzoek, ML 20650 bij 154 patiënten, werd de veiligheid van Tarceva voor eerstelijnsbehandeling van patiënten met NSCLC- en EGFR-activerende mutaties geëvalueerd bij 75 patiënten; er werden geen nieuwe gerelateerde meldingen vastgesteld.
De meest frequent waargenomen bijwerkingen bij met Tarceva behandelde patiënten in ML 20650 waren huiduitslag en diarree (elke graad, respectievelijk 80% en 57%), meestal graad 1/2 intensiteit en beheersbaar Graad 3 huiduitslag en diarree kwamen voor bij 9% en 4 respectievelijk % van de patiënten Er werd geen geval van uitslag of diarree van graad 4 waargenomen Zowel huiduitslag als diarree veroorzaakten de stopzetting van Tarceva bij 1% van de patiënten. Dosisaanpassingen (onderbrekingen of verlagingen) als gevolg van huiduitslag en diarree waren noodzakelijk bij respectievelijk 11% en 7% van de patiënten.
Pancreaskanker (Tarceva gelijktijdig toegediend met gemcitabine):
De meest voorkomende bijwerkingen in het hoofdonderzoek PA.3 bij patiënten met pancreaskanker die werden behandeld met Tarceva 100 mg en gemcitabine waren vermoeidheid, huiduitslag en diarree. In de groep met Tarceva plus gemcitabine werden huiduitslag en diarree graad 3/4 gemeld bij 5% van de patiënten.De mediane tijd tot het optreden van huiduitslag en diarree was respectievelijk 10 dagen en 15 dagen. Huiduitslag en diarree resulteerden elk in dosisverlagingen bij 2% van de patiënten en resulteerden in stopzetting van de studie bij maximaal 1% van de patiënten die Tarceva plus gemcitabine kregen.
In het hoofdonderzoek PA.3 traden bijwerkingen die vaker optraden (≥3%) op bij patiënten die werden behandeld met Tarceva 100 mg plus gemcitabine dan in de placebo plus gemcitabinegroep en bij ten minste 10% van de patiënten in de Tarceva-groep 100 mg plus gemcitabine zijn samengevat in tabel 3 op basis van de Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) van het National Cancer Institute.
De volgende termen worden gebruikt om bijwerkingen naar frequentie in te delen: zeer vaak (≥1/10); gemeenschappelijk (≥1 / 100,
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 3: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen in onderzoek PA.3 (100 mg cohort)
* Ernstige infecties, met of zonder neutropenie, waaronder longontsteking, sepsis en cellulitis.
** Kan leiden tot uitdroging, hypokaliëmie en nierfalen.
*** De uitslag omvatte gevallen van acneïforme dermatitis.
Andere opmerkingen:
De veiligheidsbeoordeling van Tarceva is gebaseerd op gegevens van meer dan 1500 patiënten die werden behandeld met ten minste één dosis van 150 mg Tarceva alleen en meer dan 300 patiënten die werden behandeld met Tarceva 100 of 150 mg in combinatie met gemcitabine.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Tarceva als monotherapie en bij patiënten die gelijktijdig met chemotherapie met Tarceva werden behandeld.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen van onderzoeken BR 21 en PA 3 zijn vermeld in tabellen 1 en 3, andere bijwerkingen, waaronder die van andere onderzoeken, zijn samengevat in tabel 4.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 4: Bijwerkingen per frequentiecategorie
1 In studie PA.3.
2 Inclusief wimpers die naar binnen groeien, overmatige groei en verdikking van de wimpers.
3 Met inbegrip van gevallen met fatale afloop, bij patiënten die Tarceva gebruiken voor de behandeling van NSCLC of andere gevorderde solide tumoren (zie rubriek 4.4). Een hogere incidentie werd waargenomen bij patiënten van Japanse afkomst.
4 In klinische onderzoeken zijn sommige gevallen in verband gebracht met gelijktijdige toediening van warfarine (zie rubriek 4.5) en soms met gelijktijdige toediening van NSAID's.
5 Waaronder verhogingen van alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (AST) en bilirubine).Deze waren meestal licht of matig van aard, van voorbijgaande aard of gingen gepaard met levermetastasen.
6 Inclusief dodelijke gevallen. Reeds bestaande leverziekte of gelijktijdige toediening van hepatotoxische geneesmiddelen werden als verstorende factoren beschouwd (zie rubriek 4.4).
7 Inclusief gevallen met dodelijke afloop (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue monitoring van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosering
Symptomen
Enkelvoudige orale doses Tarceva tot 1000 mg erlotinib bij gezonde proefpersonen en tot 1600 mg bij kankerpatiënten werden verdragen. Herhaalde doses van 200 mg tweemaal daags bij gezonde proefpersonen werden na enkele dagen toediening slecht verdragen. Op basis van de gegevens uit deze onderzoeken is het mogelijk dat ernstige bijwerkingen zoals diarree, huiduitslag en mogelijk verhoogde leveraminotransferase-activiteit kunnen optreden bij hogere doses dan aanbevolen.
Beheer
Als overdosering wordt vermoed, moet de toediening van Tarceva worden gestaakt en moet een symptomatische behandeling worden gestart.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteïnekinaseremmer antineoplastisch geneesmiddel.
ATC-code: L01XE03.
Werkingsmechanisme
Erlotinib is een epidermale groeifactorreceptor / humane epidermale groeifactorreceptor type I (EGFR, ook bekend als HER1) tyrosinekinaseremmer. Erlotinib is een krachtige remmer van intracellulaire fosforylering van EGFR. EGFR wordt tot expressie gebracht op het celoppervlak van normale en tumorcellen.In niet-klinische modellen veroorzaakt remming van EGFR's fosfotyrosine celstasis en/of dood.
EGFR-mutaties kunnen resulteren in "constitutieve activering van de anti-apoptotische en proliferatieve signaalroutes. De krachtige werkzaamheid van erlotinib bij het blokkeren van EGFR-gemedieerde signaaltransductie in deze EGFR-mutatie-positieve tumoren wordt toegeschreven aan de nauwe band tussen erlotinib op de ATP-bindingsplaats in het gemuteerde kinasedomein van EGFR Door blokkering van het stroomafwaartse transductiesignaal wordt celproliferatie gestopt en celdood geïnduceerd via de intrinsieke apoptotische route Tumorregressie wordt waargenomen in muismodellen met duidelijke expressie van deze activerende EGFR-mutaties.
Klinische werkzaamheid
• Eerstelijnsbehandeling van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) bij patiënten met activerende EGFR-mutaties (alleen Tarceva toegediend):
De werkzaamheid van Tarceva bij eerstelijnspatiënten met activerende EGFR-mutaties bij NSCLC werd aangetoond in een gerandomiseerd, open-label fase III-onderzoek (ML20650, EURTAC). Deze studie werd uitgevoerd bij blanke patiënten met gemetastaseerd of lokaal gevorderd NSCLC (stadium IIIB en IV) die niet eerder chemotherapie of enige systemische antineoplastische therapie voor hun ziekte hadden gekregen en die mutaties hadden in het tyrosinekinasedomein van EGFR (exon-deletie). of exon 21-mutatie) Patiënten werden 1: 1 gerandomiseerd om Tarceva 150 mg per dag of tot 4 cycli van een op platina gebaseerde brace-chemotherapie te krijgen.
Het primaire eindpunt was de door de onderzoeker beoordeelde PFS.
De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in Tabel 5.
Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten van Tarceva versus chemotherapie in onderzoek ML20650 (EURTAC)
CR = volledig antwoord; RP = gedeeltelijke respons.
* Er werd een vermindering van 58% van het risico op ziekteprogressie of overlijden waargenomen.
** Het algemene percentage overeenstemming tussen de beoordeling van PFS door de onderzoeker en het IRC was 70%.
*** Een "hoog percentage cross-over" werd waargenomen bij 82% van de patiënten in de chemotherapie-arm die vervolgens werden behandeld met een EGFR-geassocieerde tyrosinekinaseremmer en op 2 na werden alle patiënten met Tarceva behandeld.
- Onderhoudstherapie van NSCLC na eerstelijns chemotherapie (Tarceva gegeven als monotherapie):
De werkzaamheid en veiligheid van Tarceva als onderhoudstherapie na eerstelijns chemotherapie voor NSCLC werden onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (BO18192, SATURN) Bij deze studie waren 889 patiënten betrokken met lokaal gevorderde NSCLC die geen progressie vertoonden na 4 cycli van op platina gebaseerde chemotherapie met twee middelen. Patiënten werden 1: 1 gerandomiseerd voor behandeling met Tarceva 150 mg of placebo eenmaal daags oraal tot progressie. L "Het belangrijkste eindpunt van het onderzoek was progressievrije overleving (PFS) in alle patiënten. De demografische en ziektekenmerken waren bij aanvang goed in evenwicht tussen de twee behandelingsarmen.Patiënten met ECOG PS> 1, significante lever- of niercomorbiditeiten werden niet in het onderzoek opgenomen.
In deze studie liet de gehele populatie een voordeel zien voor het primaire eindpunt van de PFS (HR = 0,71p
67% van de met placebo behandelde patiënten in de EGFR-mutatie-positieve subgroep ontving EGFR-TKI-remmers in de tweede of volgende behandelingslijnen.
Onderzoek BO25460 (IUNO) werd uitgevoerd bij 643 patiënten met gevorderde NSCLC zonder EGFR-activerende mutaties (exon 19-deletie of exon 21 L858R-mutatie) en bij wie na vier kuren op platina gebaseerde chemotherapie geen ziekteprogressie was vertoond.
Het doel van de studie was om de algehele overleving van erlotinib, gegeven als eerstelijns onderhoudsbehandeling, te vergelijken met erlotinib gegeven op het moment van ziekteprogressie. De studie voldeed niet aan het primaire eindpunt. OS van Tarceva als onderhoudsbehandeling was niet superieur aan die van Tarceva gegeven als tweedelijnsbehandeling bij patiënten bij wie de tumor geen activerende EGFR-mutatie had (HR = 1,02, 95% BI, 0,85-1, 22, p = 0,82). het secundaire eindpunt van progressievrije overleving (PFS) verschilde niet tussen Tarceva en placebo bij onderhoudsbehandeling (HR = 0,94, 95% BI 0,80-1,11; p = 0,48).
Op basis van gegevens uit onderzoek BO25460 (IUNO) wordt het gebruik van Tarceva niet aanbevolen als eerstelijns onderhoudsbehandeling bij patiënten zonder een activerende EGFR-mutatie.
- Behandeling van NSCLC na falen van ten minste één eerdere chemotherapielijn (alleen Tarceva toegediend):
De werkzaamheid en veiligheid van Tarceva als tweede/derdelijnsbehandeling werd aangetoond in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (BR.21) bij 731 patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC na falen van ten minste een chemotherapieregime. werden gerandomiseerd 2: 1 naar behandeling met Tarceva 150 mg of placebo eenmaal daags oraal.Onderzoekseindpunten omvatten totale overleving, progressievrije overleving (PFS), respons, duur van respons, tijd tot verergering van longkankergerelateerde symptomen (hoesten, dyspneu en pijn) en veiligheid.Het primaire eindpunt was overleving.
Demografische kenmerken waren goed gebalanceerd tussen de twee behandelingsgroepen. Ongeveer tweederde van de patiënten was man, ongeveer een derde had een ECOG-prestatiestatus (PS) bij opname van 2 en 9% een ECOG PS bij opname van 3. respectievelijk 93% en 92% van alle patiënten. De Tarceva-groep en de placebogroep waren eerder behandeld met een op platina gebaseerd regime en respectievelijk 36% en 37% van alle patiënten was eerder behandeld met taxanen.
De aangepaste hazard ratio (HR) voor overlijden in de Tarceva-groep versus de placebogroep was 0,73 (95% BI: 0,60-0,87) (p = 0,001). 31,2% en 21,5% van de patiënten in respectievelijk de Tarceva- en de placebogroep waren 12 maanden in leven. De mediane totale overleving was 6,7 maanden in de Tarceva-groep (95%-BI: 5,5-7,8 maanden) vergeleken met 4,7 maanden in de placebogroep (95%-BI: 4,1-6, 3 maanden).
Het effect op de totale overleving werd onderzocht in verschillende subgroepen van patiënten. Het effect van Tarceva op de totale overleving was vergelijkbaar bij patiënten met een baseline performance status (ECOG) van 2-3 (HR = 0,77, BI 95% 0,6-1,0) of 0- 1 (HR = 0,73, 95% BI 0,6-0,9), bij mannelijke patiënten (HR = 0,76, 95% BI 0, 6-0,9) of bij vrouwen (HR = 0,80, 95% BI 0,6-1,1), bij patiënten 65 jaar (HR = 0,75, 95% BI 0,6-0,9) of bij oudere patiënten (HR = 0,79, 95% BI 0,6-1,0), bij patiënten die met een eerder regime werden behandeld (HR = 0,76, 95% BI % 0,6 -1,0) of met meer dan één eerder regime (HR = 0,75, 95% BI 0,6-1,0), bij blanke patiënten (HR = 0,79, 95% BI 0,6-1,0) of Aziaten (HR = 0,61, 95% BI 0,4- 1,0), bij patiënten met adenocarcinoom (HR = 0,71, 95% BI 0,6-0, 9) of plaveiselcelcarcinoom (HR = 0,67, 95% BI 0,5-0,9)), maar niet bij patiënten met andere histologie (HR 1,04, 95 % BI 0,7-1,5), bij patiënten met stadium IV-ziekte bij diagnose (HR = 0,92, 95% BI 0,7-1,2) of stadium
Bij 45% van de patiënten met een bekende EGFR-expressiestatus was de hazardratio 0,68 (95% BI 0,49-0,94) voor patiënten met EGFR-positieve tumoren en 0, 93 (95% BI 0,63-1,36) voor patiënten met EGFR-negatieve tumoren (gedefinieerd door IHC, met behulp van de EGFR pharmDx-kit, als EGFR-negatieve die met minder dan 10% tumorcellabeling). Bij de overige 55% van de patiënten met onbekende EGFR-expressiestatus was de hazardratio 0,77 (95%-BI 0,61-0,98).
De mediane PFS was 9,7 weken in de Tarceva-groep (95%-BI, 8,4-12,4 weken) vergeleken met 8,0 weken in de placebogroep (95%-BI, 7,9-8,1 weken).
In de Tarceva-groep was het objectieve responspercentage van RECIST 8,9% (95% BI, 6,4-12,0) De eerste 330 patiënten werden centraal beoordeeld (responspercentage 6, 2%), 401 patiënten werden door de onderzoeker beoordeeld (responspercentage 11,2%) .
De mediane duur van de respons was 34,3 weken, met een minimum van 9,7 en een maximum van 57,6+ weken. 44,0% van de patiënten bereikte een volledige, gedeeltelijke respons of stabilisatie van de ziekte in de Tarceva-groep, vergeleken met 27,5% van de patiënten in de placebogroep (p = 0,004).
Een overlevingsvoordeel met Tarceva werd ook gezien bij patiënten die geen objectieve tumorrespons bereikten (RECIST-criteria). Dit werd bewezen door een hazard ratio voor overlijden van 0,82 (95% BI, 0,68-0,99) bij patiënten die stabilisatie of progressie van de ziekte bereikten als de beste respons.
Tarceva induceerde symptomatische voordelen door de tijd tot verergering van hoest, dyspneu en pijn significant te verlengen in vergelijking met placebo.
- Pancreaskanker (Tarceva gelijktijdig toegediend met gemcitabine in onderzoek PA.3):
De werkzaamheid en veiligheid van Tarceva in combinatie met gemcitabine als eerstelijnsbehandeling werden geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij patiënten met lokaal gevorderde, inoperabele of gemetastaseerde pancreaskanker die werden gerandomiseerd naar behandeling met Tarceva of placebo eenmaal dagelijks op continue basis en iv gemcitabine (1000 mg/m2, cyclus 1 - dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 en 43 van een cyclus van 8 weken; 2 en volgende cycli - dag 1, 8 en 15 van een cyclus van 4 weken [goedgekeurde dosering en schema voor alvleesklierkanker, zie SmPC van gemcitabine]). Tarceva of placebo werd eenmaal daags oraal ingenomen tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Het primaire eindpunt was de totale overleving.
De demografische kenmerken en ziektekenmerken van de patiënt waren gelijk voor de 2 behandelingsgroepen, Tarceva 100 mg plus gemcitabine of placebo plus gemcitabine, behalve voor een iets hoger percentage vrouwen in de erlotinib/gemcitabine-arm dan in de placebo/gemcitabine-arm.
Overleving werd beoordeeld in de intent-to-treat-populatie op basis van follow-upoverlevingsgegevens. De resultaten worden beschreven in de volgende tabel (de resultaten voor de groepen patiënten met gemetastaseerde en lokaal gevorderde ziekte zijn afgeleid van een verkennende subgroepanalyse).
Patiënten met een gunstige klinische status bij aanvang (lage pijnintensiteit, goede kwaliteit van leven en goede PS) zouden meer baat kunnen hebben bij Tarceva, zoals blijkt uit een "post-hocanalyse". Het voordeel is voornamelijk afgeleid van de aanwezigheid van een laag niveau van pijnintensiteit .
In een post-hocanalyse hadden met Tarceva behandelde patiënten die huiduitslag ontwikkelden een langere algehele overleving in vergelijking met patiënten die geen huiduitslag ontwikkelden (mediane OS 7,2 maanden versus 5 maanden, HR: 0,61).
90% van de patiënten die Tarceva gebruikten, kreeg binnen de eerste 44 dagen huiduitslag. De mediane tijd tot het ontstaan van huiduitslag was 10 dagen.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Tarceva in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor indicaties bij niet-kleincellige longkanker en pancreaskanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over "gebruik bij kinderen).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
AbsorptiePiekplasmaconcentraties van erlotinib worden ongeveer 4 uur na orale toediening bereikt. Een onderzoek bij normale gezonde vrijwilligers leverde een geschatte absolute biologische beschikbaarheid van 59% op. Voedsel kan de blootstelling verhogen na een orale dosis.
Verdeling: erlotinib heeft een gemiddeld schijnbaar distributievolume van 232 l en wordt verdeeld in humaan tumorweefsel. In een studie uitgevoerd bij 4 patiënten (3 met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en 1 met larynxkanker), die werden behandeld met 150 mg Tarceva per dag oraal, werden de monsters verkregen door chirurgische excisie van de tumor op de 9e dag van de behandeling vertoonden erlotinibconcentraties in de tumor van gemiddeld 1,185 ng/g weefsel, in totaal overeenkomend met een gemiddelde van 63% (bereik: 5-161%) van de piekplasmaconcentratie waargenomen bij steady state. aanwezig in de tumor in concentraties van gemiddeld 160 ng/g weefsel, in totaal overeenkomend met een gemiddelde van 113% (bereik: 88-130%) van de piekplasmaconcentratie waargenomen bij steady state. Plasma-eiwitbinding is ongeveer 95%. Erlotinib bindt aan serumalbumine en alfa-1-zuurglycoproteïne (AAG).
Biotransformatie: Bij mensen wordt erlotinib in de lever gemetaboliseerd door hepatische cytochromen, voornamelijk door CYP3A4 en in mindere mate door CYP1A2. snelheid van erlotinib.
Er zijn drie belangrijke metabole routes geïdentificeerd: 1) O-demethylering van één of beide zijketens, gevolgd door oxidatie tot carbonzuren; 2) oxidatie van de acetyleenfractie gevolgd door hydrolyse tot arylcarbonzuur; en 3) de aromatische hydroxylering van het fenylacetyleen fractie. De belangrijkste metabolieten van erlotinib OSI-420 en OSI-413, geproduceerd door O-demethylering van een van de zijketens, vertoonden in niet-klinische analyses een vergelijkbare potentie als erlotinib. in vitro en in tumormodellen in vivo. Ze zijn in plasma aanwezig in concentraties van minder dan 10% van die van erlotinib en vertonen een farmacokinetiek die vergelijkbaar is met die van erlotinib.
Eliminatie: erlotinib wordt voornamelijk uitgescheiden via de feces (> 90%), terwijl de renale eliminatie slechts een klein deel (ongeveer 9%) van de oraal toegediende hoeveelheid uitmaakt. Minder dan 2% van de oraal toegediende dosis wordt onveranderd uitgescheiden. van de 591 patiënten die met Tarceva als monotherapie werden behandeld, vertoont een gemiddelde schijnbare klaring van 4,47 l/u met een mediane halfwaardetijd van 36,2 uur. Daarom kan worden verwacht dat de steady-state plasmaconcentratie binnen ongeveer 7 of 8 dagen wordt bereikt.
Farmacokinetiek bij speciale populaties:
Op basis van de populatiefarmacokinetische analyse werden geen klinisch significante correlaties waargenomen tussen de schijnbaar verwachte klaring en de leeftijd, het lichaamsgewicht, het geslacht of de etniciteit van de patiënt Patiëntgerelateerde factoren die een correlatie vertoonden met de farmacokinetiek van erlotinib waren totaal bilirubine, "AAG en" een roker zijn Verhoogde serumconcentraties van totaal bilirubine en AAG waren geassocieerd met een verminderde erlotinibklaring. De klinische relevantie van deze verschillen is onduidelijk. De snelheid van erlotinibklaring was echter verhoogd bij rokers.
Dit werd bevestigd door een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde niet-rokers en sigarettenrokers die een eenmalige orale dosis erlotinb van 150 mg kregen. Het geometrische gemiddelde van Cmax was 1056 ng/ml bij niet-rokers en 689 ng/ml bij rokers met een gemiddelde verhouding van rokers tot niet-rokers van 65,2% (95% BI: 44,3 - 95,9; p = 0,031). Het geometrische gemiddelde van AUC0-inf was 18726 ng • uur / ml bij niet-rokers en 6718 ng • uur / ml bij rokers met een gemiddelde verhouding van 35,9% (95% BI: 23,7 - 54, 3; p
In het fase III-hoofdonderzoek NSCLC bereikten rokers een steady-state plasmaconcentratie van erlotinib van 0,65 g/ml (n=16), ongeveer 2 maal lager dan bij voormalige rokers of patiënten die nooit hadden gerookt (1,28 mcg/ml, n = 108). Dit effect ging gepaard met een toename van 24% in de schijnbare plasmaklaring van erlotinib. In een fase I-studie met dosisescalatie bij rokende NSCLC-patiënten, wezen farmacokinetische analyses bij steady-state op een dosisproportionele toename van de blootstelling aan erlotinib door de dosis Tarceva te verhogen van 150 mg tot de maximaal getolereerde dosis van 300. toestand plasmaconcentratie bij de 300 mg dosis bij rokers was 1,22 g / ml (n = 17).
Op basis van de resultaten van farmacokinetische onderzoeken moeten huidige rokers worden geadviseerd te stoppen met roken tijdens het gebruik van Tarceva, omdat anders de plasmaconcentraties kunnen dalen.
Op basis van populatiefarmacokinetische analyse lijkt de aanwezigheid van een opioïde de blootstelling met ongeveer 11% te verhogen.
Een tweede farmacokinetische populatie-analyse werd uitgevoerd, met inbegrip van erlotinib-gegevens van 204 patiënten met pancreaskanker die werden behandeld met erlotinib en gemcitabine. Deze analyse toonde aan dat covarianten die de klaring van erlotinib beïnvloeden bij studiepatiënten met pancreaskanker zeer vergelijkbaar waren met die waargenomen in de vorige farmacokinetische analyse van monotherapie. Er werden geen nieuwe covariabele effecten geïdentificeerd. Gelijktijdige toediening van gemcitabine had geen effect op de plasmaklaring van erlotinib.
Pediatrische populatie: Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd bij pediatrische patiënten
Oudere patiënten: Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd bij oudere patiënten.
Leverinsufficiëntie: de klaring van erlotinib is voornamelijk hepatisch. Bij patiënten met solide tumoren en matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score van 7-9) waren de geometrische gemiddelde AUC0-t en Cmax van erlotinib 27.000 ng • uur / ml en 805 ng / ml, terwijl ze 29300 ng • uur / ml en 1090 ng/ml bij patiënten met een adequate leverfunctie, inclusief patiënten met primaire leverkanker of levermetastasen Hoewel de Cmax statistisch significant lager was bij patiënten met insufficiëntie matige leverfunctie, wordt dit verschil niet als klinisch relevant beschouwd Er zijn geen gegevens over het effect van ernstige leverdisfunctie op de farmacokinetiek van erlotinib. In de populatiefarmacokinetische analyse wordt een verhoging van de totale serumbilirubineconcentratie in verband gebracht met een vertraging van de erlotinibklaring.
Nierfalen: De renale excretie van erlotinib en zijn metabolieten is niet significant, aangezien minder dan 9% van een enkele dosis in de urine wordt uitgescheiden Klinisch significante correlaties tussen erlotinibklaring en creatinineklaring, maar er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met creatinineklaring
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Onder de effecten die zijn waargenomen na chronische toediening bij ten minste één diersoort of een studie, zijn die op het hoornvlies (atrofie, ulceratie), op de huid (folliculaire degeneratie en ontsteking, roodheid en alopecia), op de eierstok (atrofie), op de lever (levernecrose), op de nier (nierpapilnale necrose en tubulaire dilatatie) en op het maagdarmkanaal (vertraagde maaglediging en diarree) Er was een afname van de parameters van rode bloedcellen en een toename van het aantal witte bloedcellen, vooral een toename van ALT, AST en bilirubine was geassocieerd en deze gegevens kwamen naar voren voor blootstellingen die ver onder de klinisch relevante waarden lagen.
Op basis van het werkingsmechanisme is erlotinib potentieel teratogeen Gegevens uit reproductietoxiciteitsstudies bij ratten en konijnen in doses die dicht bij de maximaal getolereerde dosis en/of maternale toxische doses duidden op reproductietoxiciteit (embryotoxiciteit bij de rat), embryonale resorptie en foetotoxiciteit bij konijnen) en ontwikkeling (verminderde groei en overleving van jongen bij ratten), maar vertoonde geen teratogeniteit of verminderde vruchtbaarheid. Deze resultaten werden waargenomen voor klinisch relevante blootstellingen.
Conventionele genotoxiciteitsstudies van erlotinib waren negatief. 2 jaar durende carcinogeniteitsstudies uitgevoerd bij ratten en muizen met erlotinib tot concentraties hoger dan de therapeutische concentraties gebruikt bij mensen (respectievelijk tot 2-voudig en 10-voudig, gebaseerd op Cmax en/of AUC) waren negatief.
Bij ratten werd een milde fototoxische huidreactie waargenomen na UV-bestraling.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern van de tablet:
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumzetmeelglycolaat type A
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat (E470b)
Tabletcoating:
Hydroxypropylcellulose (E463)
Titaandioxide (E171)
Macrogol
Hypromellose (E464)
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
4 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
PVC blister verzegeld met aluminiumfolie met 30 tabletten.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies voor verwijdering.
Ongebruikte geneesmiddelen en afvalproducten die van dit geneesmiddel zijn afgeleid, moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registratie Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/05/311/003
036871034
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 19 september 2005
Datum van laatste verlenging: 19 september 2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
januari 2016