Actieve ingrediënten: Zofenopril (Zofenopril calcium)
BIFRIL 7,5 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Bifril gebruikt? Waar is het voor?
BIFRIL bevat 7,5 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg zofenoprilcalcium dat behoort tot een groep bloeddrukverlagende geneesmiddelen die angiotensineconverterende enzymremmers (ACE-remmers) worden genoemd.
BIFRIL wordt gebruikt om de volgende aandoeningen te behandelen:
- hoge bloeddruk (hypertensie);
- hartaanval (acuut myocardinfarct) bij mensen die al dan niet tekenen en symptomen van hartfalen vertonen en die geen behandeling hebben gekregen om bloedstolsels op te lossen (trombolytische therapie).
Contra-indicaties Wanneer Bifril niet mag worden gebruikt
Gebruik BIFRIL niet als:
- u allergisch (overgevoelig) bent voor de werkzame stof of voor één van de andere bestanddelen van BIFRIL (zie rubriek - "Wat bevat BIFRIL" ").
- eerder allergische reacties hebben gehad op een andere ACE-remmer, zoals captopril of enalapril.
- als u eerdere ernstige episodes van zwelling en jeuk van het gezicht, neus en keel (angioneurotisch oedeem) heeft gehad in verband met eerdere behandeling met een ACE-remmer of als u lijdt aan erfelijk/idiopathisch angioneurotisch oedeem (snelle zwelling van de huid, het spijsverteringskanaal en andere organen) .
- lijdt aan ernstige leverproblemen.
- lijdt aan vernauwing van de slagaders van de nieren.
- de derde maand van de zwangerschap voorbij is (het is beter om het gebruik van BIFRIL zelfs in de vroege stadia van de zwangerschap te vermijden - zie rubriek: Zwangerschap).
- u een vrouw bent in de vruchtbare leeftijd, tenzij u effectieve anticonceptie gebruikt.
- u heeft diabetes of een verminderde nierfunctie en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend geneesmiddel dat aliskiren bevat.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Bifril inneemt
Neem contact op met uw arts voordat u BIFRIL inneemt als:
- hoge bloeddruk en lever- en nierproblemen heeft;
- hoge bloeddruk heeft als gevolg van een nierprobleem of vernauwing van de nierslagader (renovasculaire hypertensie);
- onlangs een niertransplantatie heeft ondergaan;
- is op dialyse;
- u ondergaat LDL-aferese (een procedure die vergelijkbaar is met nierdialyse waarbij schadelijke cholesterol uit uw bloed wordt verwijderd);
- abnormaal hoge spiegels van het hormoon aldosteron in het bloed heeft (primair hyperaldosteronisme);
- een vernauwing van de hartklep (aortastenose) of verdikking van de hartwanden heeft (hypertrofische cardiomyopathie);
- psoriasis heeft of heeft gehad (huidziekte gekenmerkt door roze schilferende vlekken);
- ondergaat een desensibilisatiebehandeling ("allergie-injecties") voor insectenbeten;
- als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen:
- een "angiotensine II-receptorantagonist" (AIIRA) (ook bekend als sartanen - bijv. valsartan, telmisartan, irbesartan), vooral als u diabetesgerelateerde nierproblemen heeft;
- aliskiren.
Uw arts kan uw nierfunctie, bloeddruk en de hoeveelheid elektrolyten (bijvoorbeeld kalium) in uw bloed met regelmatige tussenpozen controleren.
Zie ook de informatie onder het kopje "Neem Bifril niet in".
Als u BIFRIL gebruikt, kan uw bloeddruk dalen tot een te laag niveau, vooral na het innemen van de eerste dosis (de kans hierop is groter als u tegelijkertijd diuretica gebruikt, als u uitgedroogd bent of als u een laag dieet volgt. zoutgehalte) Als dit gebeurt, vertel het dan onmiddellijk aan uw arts en ga op uw rug liggen.
Als u een operatie moet ondergaan, vertel uw anesthesist dan dat u BIFRIL gebruikt voordat u anesthesie krijgt. Dit zal de anesthesist helpen bij het controleren van zijn bloeddruk en hartslag tijdens de procedure.
Ook als u lijdt aan een hartaanval (acuut myocardinfarct) en als:
- een lage bloeddruk heeft (<100 mmHg) of een bloedsomloop heeft (als gevolg van uw hartprobleem)
- BIFRIL is niet het aanbevolen medicijn voor u;
- is ouder dan 75 jaar
- BIFRIL moet met bijzondere zorg worden gebruikt.
Vertel het uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen zijn). Het gebruik van BIFRIL in de vroege stadia van de zwangerschap wordt niet aanbevolen en het mag niet worden ingenomen als u ouder bent dan de derde maand van de zwangerschap, aangezien het geneesmiddel ernstige schade kan toebrengen aan de baby als het in dit stadium wordt gebruikt (zie de rubriek "Zwangerschap" ).
Kinderen en adolescenten
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongeren onder de 18 jaar, aangezien de veiligheid ervan niet is vastgesteld
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Bifril . veranderen
Vertel het uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Vertel het uw arts in het bijzonder als u:
- geneesmiddelen die het kaliumgehalte in het bloed verhogen (kaliumsparende diuretica, zoals spironolacton, triamtereen, amiloride of kaliumsupplementen), kaliumbevattende zoutvervangers;
- itium (gebruikt om stemmingsstoornissen te behandelen);
- anesthetica;
- verdovende middelen (zoals morfine);
- antipsychotica (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie en soortgelijke ziekten);
- antidepressiva of tricyclische middelen, bijv. amitriptyline en clomipramine;
- andere geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk en vaatverwijders (waaronder bètablokkers, alfablokkers en diuretica zoals hydrochloorthiazide, furosemide, torasemide); Uw arts moet mogelijk uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen: Als u een angiotensine II-receptorantagonist (AIIRA) of aliskiren gebruikt (zie ook de informatie onder "Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?" en "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?");
- nitroglycerine en andere nitraten die worden gebruikt voor pijn op de borst (angina pectoris);
- antacida, waaronder cimetidine (gebruikt voor de behandeling van brandend maagzuur en maagzweren);
- ciclosporine (gebruikt na orgaantransplantatie) en andere immunosuppressiva (geneesmiddelen die de afweer van het lichaam onderdrukken);
- allopurinol (gebruikt om jicht te behandelen);
- insuline en andere orale antidiabetica;
- cytostatica (gebruikt voor de behandeling van kanker of ziekten die het immuunsysteem aantasten);
- corticosteroïden (krachtige ontstekingsremmende medicijnen);
- procaïnamide (gebruikt om een onregelmatige hartslag onder controle te houden);
- niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, zoals aspirine of ibuprofen);
- sympathicomimetica (geneesmiddelen die het zenuwstelsel aantasten, waaronder sommige geneesmiddelen die worden gebruikt om astma of hooikoorts te behandelen en pressoramines zoals adrenaline).
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
BIFRIL kan met voedsel of op een lege maag worden ingenomen, maar het verdient de voorkeur de tablet met water in te nemen. Alcohol verhoogt het bloeddrukverlagende effect van BIFRIL (bloeddrukverlagend); raadpleeg uw arts voor meer informatie over het drinken van alcohol terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden, vraag dan uw arts om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt. Uw arts zal u gewoonlijk adviseren te stoppen met het gebruik van BIFRIL voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent en zal u adviseren een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van BIFRIL.BIFRIL wordt niet aanbevolen aan het begin van uw zwangerschap. worden ingenomen na de derde maand van de zwangerschap, aangezien het geneesmiddel ernstige schade kan toebrengen aan de baby als het na de derde maand van de zwangerschap wordt ingenomen.
Voedertijd
Als u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te geven, vraag dan uw arts om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt. BIFRIL wordt niet aanbevolen tijdens het geven van borstvoeding en uw arts kan een ander geneesmiddel kiezen dat geschikt is voor u als u wilt doorgaan met borstvoeding geven en vooral als u borstvoeding geven aan een te vroeg geboren baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit medicijn kan duizeligheid of vermoeidheid veroorzaken. Als dit gebeurt, rijd dan niet en bedien geen machines totdat de symptomen zijn verdwenen
BIFRIL bevat lactose
Dit product bevat lactose. Als u weet dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Bifril gebruikt: Dosering
Gebruik BIFRIL altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts. BIFRIL kan met voedsel of op een lege maag worden ingenomen. Het verdient de voorkeur om de tablet met water in te nemen.
Behandeling van hoge bloeddruk (hypertensie)
De normale startdosering van BIFRIL is eenmaal daags 15 mg. Uw arts zal uw dosis geleidelijk aanpassen (meestal met tussenpozen van vier weken) om de beste dosis voor u te vinden. Langdurige antihypertensieve effecten worden normaal gesproken bereikt met een dosis van 30 mg BIFRIL eenmaal daags. De maximale dosis is 60 mg per dag, die als een enkele dosis of in twee verdeelde doses kan worden ingenomen
Als u uitgedroogd bent, een zouttekort heeft of diuretica gebruikt, kan het nodig zijn om de behandeling met BIFRIL 7,5 mg te starten.
Lever- of nierproblemen
Als u een lichte tot matige leverfunctiestoornis of een matige tot ernstige nierfunctiestoornis heeft, zal uw arts de behandeling starten met de helft van de normale therapeutische dosis BIFRIL (15 mg). Als u dialyse ondergaat, moet u de behandeling starten met een kwart van de normale therapeutische dosis (7,5 mg).
Hartaanval (acuut myocardinfarct)
De behandeling met BIFRIL moet binnen de eerste 24 uur na het begin van de symptomen worden gestart.Neem BIFRIL-tabletten tweemaal per dag, 's morgens en' s avonds als volgt in:
- 7,5 mg tweemaal per dag, op de eerste en tweede dag van de behandeling;
- 15 mg tweemaal daags, op de derde en vierde dag van de behandeling;
- vanaf de vijfde dag moet de dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 30 mg;
- Uw arts kan de dosis of maximale dosis die u krijgt aanpassen op basis van uw bloeddrukmetingen;
- de behandeling zal dan zes weken of langer worden voortgezet als de symptomen van hartfalen aanhouden.
Overdosering Wat te doen als u te veel Bifril heeft ingenomen
Wat u moet doen als u meer van BIFRIL heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk meer tabletten heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of de dichtstbijzijnde afdeling spoedeisende hulp (neem eventueel resterende tabletten, de doos of deze bijsluiter mee). De meest voorkomende symptomen en tekenen van een overdosis zijn lage bloeddruk met flauwvallen (hypotensie), zeer lage hartslag (bradycardie), abnormale bloedtesten (elektrolyten) en nierfunctiestoornissen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten BIFRIL . in te nemen
Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neem dan de volgende dag uw normale dosis in. Als de vertraging echter erg lang is (bijv. enkele uren) zodat de tijd voor uw volgende dosis heel dichtbij is, sla dan de gemiste dosis over en neem de volgende direct op het geplande tijdstip in. de vergeten tablet.
Als u stopt met het innemen van BIFRIL
Raadpleeg altijd uw arts voordat u stopt met de behandeling met BIFRIL, of u het nu gebruikt voor hoge bloeddruk of na een hartaanval.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van BIFRIL, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Bifril
Zoals alle geneesmiddelen kan BIFRIL bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. De meeste bijwerkingen van ACE-remmers zijn reversibel en verdwijnen na beëindiging van de behandeling.
Vaak voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij minder dan één op de 10 behandelde personen):
- vermoeidheid
- misselijkheid en/of braken
- duizeligheid
- hoofdpijn
- hoest.
Minder vaak voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij minder dan 1 op de 100 behandelde personen):
- algemene zwakte
- spierkrampen
- uitslag
Zelden voorkomende bijwerkingen (gevonden bij minder dan één op de 1000 behandelde personen):
- snelle zwelling en jeuk, met name van het gezicht, de mond en de keel, met mogelijke ademhalingsmoeilijkheden.
Naast de bijwerkingen die zijn gemeld voor BIFRIL, zijn in het algemeen de volgende effecten gemeld voor ACE-remmers:
- ernstige bloeddrukdaling aan het begin van de behandeling of bij toenemende dosis met duizeligheid, wazig zien, flauwvallen (syncope);
- verhoogde of onregelmatige hartslag, hartkloppingen en pijn op de borst (hartaanval of angina pectoris);
- bewustzijnsverlies, plotselinge duizeligheid, plotseling wazig zien, zwakte en/of verlies van tastgevoel aan één kant van het lichaam (voorbijgaande ischemische aanval of beroerte);
- perifeer oedeem (gezwollen ledematen door vochtophoping), lage bloeddruk bij het staan, pijn op de borst, spierpijn en/of krampen;
- verminderde nierfunctie, veranderingen in de hoeveelheid urine per dag, aanwezigheid van eiwit in de urine (proteïnurie), impotentie;
- buikpijn, diarree, constipatie, droge mond;
- allergische acties zoals uitslag, netelroos, jeuk, vervellen van de huid, roodheid, verslapping en blaarvorming van de huid (toxische epidermale necrolyse), verergering van psoriasis (een huidziekte die wordt gekenmerkt door schilferige roze gebieden), haaruitval (alopecia);
- toegenomen zweten en opvliegers;
- stemmingswisselingen, depressie, slaapstoornissen, veranderde huidsensaties zoals een branderig, prikkelend of tintelend gevoel (paresthesie), evenwichtsstoornissen, verwardheid, oorsuizen (tinnitus), smaakstoornissen, wazig zien;
- ademhalingsmoeilijkheden, vernauwing van de luchtwegen van de longen (bronchospasme), sinusitis, verstopte neus (rhinitis), ontsteking van de tong (glossitis), bronchitis;
- geel worden van de huid (geelzucht), ontsteking van de lever of pancreas (hepatitis, pancreatitis), obstructie van de dunne darm (ileus);
- veranderingen in bloedtesten zoals het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes of een verlaging van alle bloedcellen (pancytopenie).
Neem contact op met uw arts als u merkt dat u snel blauwe plekken krijgt of als u onverklaarbare keelpijn of koorts krijgt;
- verhoogde bloedspiegels van leverenzymen (transaminasen) en bilirubine, verhoogde bloedureum- en creatininespiegels;
- bloedarmoede als gevolg van de afbraak van rode bloedcellen (hemolytische anemie) die kan optreden als u lijdt aan G6PD-deficiëntie (glucose-6fosfaatdehydrogenase);
- Hypoglykemie.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem op "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik BIFRIL niet na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en blister na "EXP".
Gooi medicijnen niet door de gootsteen. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat BIFRIL
Het werkzame bestanddeel is zofenoprilcalcium 7,5 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg.
De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, lactosemonohydraat, croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, hypromellose, titaandioxide (E 171), macrogol 400 en macrogol 6000 (zie rubriek "BIFRIL bevat lactose").
Beschrijving van hoe BIFRIL eruit ziet en de inhoud van de verpakking
BIFRIL 7.5 is verkrijgbaar als ronde witte filmomhulde tabletten met bolle vlakken in verpakkingen van 12, 14, 15, 28, 30, 48, 50, 56, 90 of 100 en in verpakkingen van 50 en 56 in geperforeerde blisterverpakkingen per eenheidsdosis .
BIFRIL 15 is verkrijgbaar als langwerpige witte filmomhulde tabletten in verpakkingen van 12, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90 of 100 en in verpakkingen van 50 en 56 in geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
BIFRIL 30 is verkrijgbaar als langwerpige witte filmomhulde tabletten in verpakkingen van 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90 of 100 en in verpakkingen van 50 en 56 in geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen.
BIFRIL 60 is verkrijgbaar als langwerpige witte filmomhulde tabletten in verpakkingen van 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90 of 100 en in verpakkingen van 50 en 56 in geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BIFRIL-TABLETTEN BEDEKT MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke BIFRIL 7,5 mg filmomhulde tablet bevat 7,5 mg zofenoprilcalcium overeenkomend met 7,2 mg zofenopril.
Elke BIFRIL 15 mg filmomhulde tablet bevat 15 mg zofenoprilcalcium overeenkomend met 14,3 mg zofenopril.
Elke BIFRIL 30 mg filmomhulde tablet bevat 30 mg zofenoprilcalcium overeenkomend met 28,7 mg zofenopril.
Elke BIFRIL 60 mg filmomhulde tablet bevat 60 mg zofenoprilcalcium overeenkomend met 57,3 mg zofenoprilcalcium.
Hulpstoffen met bekende effecten:
Elke BIFRIL 7,5 mg filmomhulde tablet bevat 17,35 mg lactosemonohydraat.
Elke BIFRIL 15 mg filmomhulde tablet bevat 34,7 mg lactosemonohydraat.
Elke BIFRIL 30 mg filmomhulde tablet bevat 69,4 mg lactosemonohydraat.
Elke BIFRIL 60 mg filmomhulde tablet bevat 138,8 mg lactosemonohydraat
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
BIFRIL 7,5 mg:
Ronde witte filmomhulde tabletten met bolle vlakken.
BIFRIL 15 mg, 30 mg en 60 mg:
Witte, langwerpige filmomhulde tabletten met breukstreep.
De tablet kan in gelijke helften worden verdeeld.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Hypertensie
BIFRIL is geïndiceerd voor de behandeling van lichte tot matige essentiële arteriële hypertensie.
Acuut myocardinfarct
BIFRIL is geïndiceerd voor de behandeling, gestart binnen de eerste 24 uur, van patiënten met een acuut myocardinfarct, met of zonder tekenen en symptomen van hartfalen, die hemodynamisch stabiel zijn, die geen trombolytische therapie hebben gekregen.
04.2 Dosering en wijze van toediening
BIFRIL kan voor, tijdens of na de maaltijd worden ingenomen. De dosis moet worden getitreerd op basis van de therapeutische respons van de patiënt.
Hypertensie:
De noodzaak van therapeutische dosisaanpassing wordt bepaald door bloeddrukmeting onmiddellijk voorafgaand aan een nieuwe toediening. De dosis moet met tussenpozen van vier weken worden verhoogd.
Patiënten die niet hypovolemisch zijn en zonder zoutdepletie:
De behandeling dient te beginnen met eenmaal daags 15 mg, waarbij de dosis wordt verhoogd totdat een optimale bloeddrukcontrole is bereikt.
De effectieve dosis is gewoonlijk 30 mg eenmaal per dag.
De maximale dosis is 60 mg per dag, toe te dienen als een enkele dosis of in twee verdeelde doses.
In geval van onvoldoende therapeutische respons kunnen andere antihypertensiva, zoals diuretica, worden toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).
Patiënten met vermoedelijke hypovolemie of zoutdepletie:
Hypotensie-episodes kunnen optreden bij de eerste toediening van het product bij patiënten met een hoog risico (zie rubriek 4.4 "Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik").
Het starten van een behandeling met een ACE-remmer vereist correctie van hypovolemie en/of zoutdepletie, stopzetting van een reeds bestaande behandeling met diuretica gedurende twee tot drie dagen voorafgaand aan de ACE-remming en een aanvangsdosis van 15 mg per dag. Als het bovenstaande niet mogelijk is, moet de dosis 7,5 mg per dag zijn.
Patiënten met een hoog risico op acute ernstige hypotensie moeten zorgvuldig worden gecontroleerd, bij voorkeur in het ziekenhuis, na de eerste dosis, zo lang als nodig is om het maximale therapeutische effect te bereiken, en wanneer de therapeutische dosis van ACE-remmers wordt verhoogd en/of diuretica. . Het voorgaande moet ook van toepassing zijn op patiënten met angina pectoris of cerebrovasculaire aandoeningen bij wie overmatige hypotensie een myocardinfarct of cerebrovasculaire accidenten zou kunnen veroorzaken.
Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie en patiënten die dialyse ondergaan:
Bij hypertensieve patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring > 45 ml/min) kan BIFRIL worden gebruikt in dezelfde dosis en eenmaal daags doseringsschema als bij patiënten met een normale nierfunctie. Patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
De aanvangsdosis en het doseringsschema van BIFRIL voor hypertensieve patiënten die dialyse ondergaan, dienen een kwart te zijn van de indicatie voor patiënten met een normale nierfunctie.
Recente klinische waarnemingen hebben een "hoge incidentie van anafylactoïde-achtige reacties aangetoond bij patiënten die met ACE-remmers worden behandeld tijdens hemodialyse uitgevoerd met high-flux membranen of tijdens LDL-aferese (zie rubriek 4.4 "Waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik").
Ouderen (ouder dan 65 jaar):
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig bij ouderen met een normale creatinineklaring.
Bij ouderen met een verminderde creatinineklaring (minder dan 45 ml/min) wordt de helft van de dagelijkse dosis aanbevolen.
De creatinineklaring kan worden berekend uit serumcreatinine met behulp van de volgende formule:
Deze formule geeft de creatinineklaring bij mannen weer, bij vrouwen moet de verkregen waarde worden vermenigvuldigd met 0,85.
Dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie:
Bij hypertensieve patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis is de startdosis van BIFRIL de helft van die welke wordt verwacht bij patiënten met een normale leverfunctie.
BIFRIL is gecontra-indiceerd bij hypertensieve patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar):
De werkzaamheid en veiligheid van BIFRIL bij kinderen zijn niet vastgesteld. Het gebruik van het medicijn wordt daarom niet aanbevolen.
Acuut myocardinfarct
De behandeling met BIFRIL moet binnen 24 uur na het begin van de symptomen van een acuut myocardinfarct worden gestart en gedurende zes weken worden voortgezet.
De dosering is als volgt:
1e en 2e dag: 7,5 mg elke 12 uur
3e en 4e dag: 15 mg om de 12 uur
vanaf de 5e dag: 30 mg om de 12 uur.
In geval van een lage systolische bloeddruk (≤120 mmHg) aan het begin van de behandeling of gedurende de eerste drie dagen na het myocardinfarct, mag de dagelijkse dosis niet worden verhoogd. In geval van hypotensie (≤100 mmHg) kan de behandeling worden voortgezet met de laatst getolereerde dosis.In geval van ernstige hypotensie (waarden lager dan 90 mmHg gedetecteerd in twee opeenvolgende metingen met ten minste een uur van elkaar) moet de behandeling met BIFRIL worden stopgezet. Stopgezet.
Na 6 weken behandeling moeten patiënten opnieuw worden geëvalueerd en moet de behandeling worden stopgezet als er geen tekenen meer zijn van linkerventrikeldisfunctie of hartfalen. Bij aanwezigheid van dergelijke symptomen kan de behandeling langdurig worden voortgezet.
Patiënten moeten ook standaardtherapieën krijgen, zoals nitraten, aspirine of bètablokkers, indien van toepassing.
Dosering bij ouderen:
Bij patiënten met een myocardinfarct ouder dan 75 jaar dient BIFRIL met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie en dialyse:
De werkzaamheid en veiligheid van BIFRIL zijn niet vastgesteld bij patiënten met een myocardinfarct die lijden aan nierinsufficiëntie of die dialyse ondergaan.Daarom mag BIFRIL niet bij dergelijke patiënten worden gebruikt.
Dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie
De werkzaamheid en veiligheid van BIFRIL zijn niet vastgesteld bij patiënten met een myocardinfarct met leverinsufficiëntie, daarom mag het niet bij deze patiënten worden gebruikt.
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor zofenoprilcalcium, voor een andere ACE-remmer of voor een van de hulpstoffen waaruit het geneesmiddel bestaat.
• Geschiedenis van angioneurotisch oedeem geassocieerd met eerdere behandeling met ACE-remmers.
• Erfelijk / idiopathisch angioneurotisch oedeem.
• Ernstige leverinsufficiëntie.
• Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
• Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij beschermd door effectieve anticonceptie.
• Bilaterale of unilaterale nierarteriestenose bij patiënten met een enkele nier.
• Gelijktijdig gebruik van Bifril met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierfunctiestoornis (GFR 2) (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Hypotensie:
Net als andere ACE-remmers kan BIFRIL een overmatige verlaging van de bloeddruk veroorzaken, vooral na toediening van de eerste dosis, maar gevallen van symptomatische hypotensie bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie zijn zeldzaam.
Het komt vaker voor bij patiënten met hypovolemie en elektrolytdepletie veroorzaakt door behandeling met diuretica, een natriumarm dieet, dialyse, diarree of braken, of bij patiënten met ernstige renine-afhankelijke hypertensie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Bij patiënten met hartfalen met of zonder bijbehorende nierinsufficiëntie is symptomatische hypotensie waargenomen. Deze aandoening komt vaker voor bij patiënten met een ernstiger mate van hartfalen als gevolg van het gebruik van hoge doses lisdiuretica, bij patiënten met hyponatriëmie of een verminderde nierfunctie. Bij deze patiënten met een hoog risico op symptomatische hypotensie dient de behandeling te beginnen onder strikt medisch toezicht, bij voorkeur in het ziekenhuis, met lage doses en met zorgvuldige dosisaanpassing.
Indien mogelijk dienen diuretica tijdelijk te worden gestaakt bij het starten van de behandeling met BIFRIL Deze overwegingen gelden ook voor die patiënten met angina pectoris of cerebrovasculaire ziekte bij wie een overmatige bloeddrukdaling een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident zou kunnen veroorzaken.
Als hypotensie optreedt, leg de patiënt dan in rugligging. Herstel indien nodig het volume door intraveneuze infusie van een normale zoutoplossing. Het begin van hypotensie, na de initiële dosis, sluit de mogelijkheid van een daaropvolgende nauwkeurige aanpassing van de geneesmiddeldosering niet uit.
Bij sommige patiënten met hartfalen die een normale of lage bloeddruk hebben, kan een verdere verlaging van de systemische bloeddruk optreden bij toediening van BIFRIL. Dit is een verwacht effect en is normaal gesproken geen reden om de behandeling te staken.Als hypotensie symptomatisch wordt, moet de dosis mogelijk worden verlaagd of moet de behandeling met BIFRIL mogelijk worden stopgezet.
Hypotensie bij acuut myocardinfarct:
Behandeling met BIFRIL mag niet worden gestart bij patiënten met een acuut myocardinfarct als er een risico bestaat op een bijkomende ernstige hemodynamische depressie na behandeling met een vasodilatator. Dit zijn patiënten met een cardiogene shock systolische druk. Bij patiënten met een acuut myocardinfarct kan behandeling met BIFRIL ernstige hypotensie veroorzaken. Als hypotensie aanhoudt (systolische druk
Myocardinfarct bij patiënten met leverinsufficiëntie:
De werkzaamheid en veiligheid van BIFRIL zijn niet vastgesteld bij patiënten met een myocardinfarct met leverinsufficiëntie, daarom mag het niet bij dergelijke patiënten worden gebruikt.
Ouderen
Bij patiënten met een myocardinfarct in de leeftijd > 75 jaar dient BIFRIL met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Patiënten met renovasculaire hypertensie:
Bij patiënten met renovasculaire hypertensie en reeds bestaande bilaterale nierarteriestenose of stenose van de afferente arterie naar de solitaire nier is er een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierfalen bij behandeling met ACE-remmers. Behandeling met diuretica kan een bijdragende oorzaak zijn. nierfunctie kan zelfs optreden met slechts kleine veranderingen in serumcreatinine, zelfs bij patiënten met eenzijdige nierarteriestenose. Indien dit absoluut noodzakelijk wordt geacht, moet de behandeling met BIFRIL worden gestart in het ziekenhuis, onder strikt medisch toezicht, in lage doses en met zorgvuldige aanpassing van de dosering. Beëindig de behandeling met diuretica tijdelijk bij het starten van de behandeling met BIFRIL en controleer de nierfunctie nauwlettend tijdens de eerste weken van de behandeling.
Patiënten met nierinsufficiëntie:
Gebruik BIFRIL met voorzichtigheid bij patiënten met nierinsufficiëntie, aangezien de dosis moet worden verlaagd. Tijdens de behandeling moet, indien van toepassing, de nierfunctie nauwlettend worden gecontroleerd. Nierfalen is gemeld in verband met de toediening van ACE-remmers, voornamelijk bij patiënten met ernstig hartfalen of met nierziekte, waaronder nierarteriestenose bloedcreatinine, in het bijzonder bij gelijktijdige behandeling met diuretica In deze gevallen kan een verlaging van de dosis van ACE-remmers en/of onderbreking van de toediening van diuretica kan noodzakelijk zijn. Tijdens de eerste paar weken van de behandeling wordt nauwlettende controle van de nierfunctie aanbevolen.
De werkzaamheid en veiligheid van BIFRIL bij patiënten met een myocardinfarct met nierinsufficiëntie zijn niet vastgesteld.Daarom mag BIFRIL in aanwezigheid van nierinsufficiëntie (serumcreatinine ≥ 2,1 mg / dl en proteïnurie ≥ 500 mg / dag) en myocardinfarct niet worden gebruikt.
Patiënten die dialyse ondergaan
Dialysepatiënten die worden behandeld met ACE-remmers, die high-flux polyacrylonitrilmembranen gebruiken (bijv. AN 69), kunnen binnen enkele minuten na het "begin van" hemodialyse anafylactoïde reacties ervaren, zoals: gezichtsoedeem, blozen, hypotensie en dyspneu. Het wordt aanbevolen om alternatieve membranen te gebruiken of om een ander type antihypertensivum te gebruiken.
De werkzaamheid en veiligheid van BIFRIL bij patiënten met een myocardinfarct die hemodialyse ondergaan, zijn niet vastgesteld en daarom mag het niet bij dergelijke patiënten worden gebruikt.
Patiënten die LDL-aferese ondergaan
Anafylactoïde reacties die vergelijkbaar zijn met de reacties die worden gezien bij patiënten die hemodialyse ondergaan met high-fluxmembranen, kunnen optreden bij patiënten die worden behandeld met een ACE-remmer die LDL-aferese met dextransulfaat ondergaan (zie hierboven).
Het wordt aanbevolen om bij deze patiënten een geneesmiddel te gebruiken dat tot een andere klasse van antihypertensiva behoort.
Anafylactische reacties tijdens desensibilisatie of bij insectenbeten
Zelden hebben patiënten die ACE-remmers kregen levensbedreigende anafylactoïde reacties gemeld tijdens desensibilisatiebehandeling (bijv. hymenopteragif) of na insectenbeten. Bij dezelfde patiënten werden deze reacties vermeden door tijdelijk geen ACE-remmers meer te gebruiken, maar ze kwamen weer terug na onbedoelde hertoediening van hetzelfde geneesmiddel. Daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden bij patiënten die worden behandeld met ACE-remmers die desensibilisatieprocedures ondergaan.
Niertransplantatie
Er is geen ervaring met de toediening van BIFRIL bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Primair aldosteronisme
Patiënten met primair aldosteronisme reageren over het algemeen niet op antihypertensiva die werken door "remming van het renine-angiotensinesysteem. Het gebruik van dit product wordt daarom niet aanbevolen."
Angio-oedeem
Angio-oedeem van het gezicht, extremiteiten, lippen, slijmvliezen, tong, glottis en/of strottenhoofd is opgetreden bij patiënten die werden behandeld met ACE-remmers, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling. In zeldzame gevallen kan echter het begin van ernstig angio-oedeem optreden na langdurige behandeling met een angiotensineconverterend enzymremmer.In deze gevallen moet de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk worden gestaakt en de behandeling worden vervangen door geneesmiddelen die tot een "andere klasse" behoren.
Angio-oedeem dat de tong, glottis of het strottenhoofd aantast, kan fataal zijn Start onmiddellijk een spoedbehandeling die omvat, maar is niet noodzakelijk beperkt tot: 1: 1000 (0,3-) subcutane infusie van adrenaline-oplossing 0,5 ml) of langzame intraveneuze infusie van adrenaline 1 mg/ml (te verdunnen zoals aangegeven), met nauwlettende controle van elektrocardiografie en bloeddruk De patiënt moet in het ziekenhuis worden opgenomen en gedurende ten minste 12-24 uur worden geobserveerd en mag pas worden ontslagen als de symptomen volledig zijn verdwenen.
Zelfs in gevallen waarin alleen zwelling van de tong aanwezig is, zonder ademnood, is observatie van de patiënt noodzakelijk, aangezien behandeling met antihistaminica en corticosteroïden mogelijk niet voldoende is.
Angiotensineconverterende enzymremmers veroorzaken meer angio-oedeem bij negroïde patiënten dan bij niet-negroïde patiënten.
Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem dat geen verband houdt met behandeling met een ACE-remmer, kunnen een verhoogd risico lopen op angio-oedeem als ze een ACE-remmer krijgen (zie rubriek 4.3. Contra-indicaties).
Hoest
Tijdens de behandeling met BIFRIL kan een droge en niet-productieve hoest optreden die verdwijnt wanneer het geneesmiddel wordt stopgezet.
Bij de differentiële diagnose van hoest moet rekening worden gehouden met door ACE-remmers geïnduceerde hoest.
Leverinsufficiëntie
Zelden zijn ACE-remmers in verband gebracht met een syndroom dat zich aanvankelijk presenteert met cholestatische geelzucht en zich ontwikkelt tot fulminante levernecrose en (soms) overlijden. Het mechanisme van dit syndroom is niet bekend. Als geelzucht of verhogingen van leverenzymen optreden bij patiënten die ACE-remmers krijgen, moet de behandeling worden gestaakt en moet een passende medische follow-up worden uitgevoerd.
Hyperkaliëmie
Hyperkaliëmie kan optreden tijdens behandeling met ACE-remmers.
Patiënten met een risico op het ontwikkelen van hyperkaliëmie zijn onder meer patiënten met nierinsufficiëntie, diabetes mellitus, of patiënten die gelijktijdig worden behandeld met kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers, of patiënten die andere werkzame stoffen gebruiken die in verband worden gebracht met verhoogde serumkaliumspiegels (bijv. heparine ). Als gelijktijdig gebruik van de bovengenoemde geneesmiddelen geschikt wordt geacht, moet het serumkalium regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er zijn aanwijzingen dat gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) verhoogt. Dubbele blokkade van het RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Als dual block-therapie absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen worden gedaan onder toezicht van een specialist en met nauwgezette en frequente controle van de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten mogen niet gelijktijdig worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
Chirurgie / anesthesie
Bij patiënten die een grote operatie ondergaan of tijdens anesthesie, kan het gebruik van ACE-remmers hypotensie of zelfs hypotensieve shock veroorzaken, omdat de vorming van angiotensine II wordt geblokkeerd als reactie op de compenserende toename van renine.Als dit niet mogelijk is, stop dan met de behandeling met ACE-remmers , controleer zorgvuldig het bloedvolume.
Aorta- en mitralisklepstenose / hypertrofische cardiomyopathie
ACE-remmers dienen met uiterste voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met mitralisklepstenose en linkerventrikelobstructie.
Neutropenie / agranulocytose
Neutropenie/agranulocytose, trombocytopenie en anemie zijn gemeld bij patiënten die ACE-remmers kregen. Het risico op neutropenie lijkt type- en dosisafhankelijk te zijn en ook afhankelijk van de klinische status van de patiënt. Zelden waargenomen bij ongecompliceerde patiënten, maar kan voorkomen bij patiënten met enige mate van nierinsufficiëntie, vooral in verband met vasculaire collageenziekte (bijv. systemische lupus erythematodes, sclerodermie) en immunosuppressieve medicamenteuze behandeling. Behandeling met allopurinol, procaïnamide of wanneer een combinatie van deze factoren bestaat. Sommige van deze patiënten ontwikkelden ernstige infecties die in sommige gevallen niet reageerden op intensieve antibiotische therapie.
Als BIFRIL bij deze patiënten wordt gebruikt, moeten vóór aanvang van de behandeling, met tussenpozen van 2 weken tijdens de eerste drie maanden van de behandeling met zofenopril en daarna periodiek een telling van de witte bloedcellen en differentiëlen worden uitgevoerd. Instrueer patiënten tijdens de behandeling om tekenen van infectie (bijv. keelpijn, koorts) te melden wanneer differentiële tellingen moeten worden uitgevoerd. In geval van diagnose (neutrofielen minder dan 1.000/mm3) of vermoede neutropenie, stop dan met het gebruik van zofenopril en andere gelijktijdige medicatie (zie rubriek 4.5).
het is omkeerbaar als de ACE-remmer wordt stopgezet.
Psoriasis
ACE-remmers moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met psoriasis.
Proteïnurie
Proteïnurie kan vooral optreden bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis of na relatief hoge doses ACE-remmers. Voer bij patiënten met een voorgeschiedenis van nierziekte een beoordeling van proteïnurie uit (teststrip op een monster van de eerste ochtendurine) vóór aanvang van de behandeling en daarna periodiek.
Diabetespatiënten
Controleer tijdens de eerste maand van de behandeling met een ACE-remmer de bloedglucosespiegels bij diabetespatiënten die orale antidiabetica of insuline krijgen (zie rubriek 4.5).
Lithium
De combinatie van lithium en BIFRIL wordt over het algemeen niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Ras
Zofenopril kan, net als andere angiotensineconverterende enzymremmers, een verminderde bloeddrukverlagende werkzaamheid hebben bij negroïde patiënten in vergelijking met niet-negroïde patiënten. Angiotensineconverterende enzymremmers kunnen ook een hoger percentage angio-oedeem veroorzaken bij negroïde patiënten dan bij niet-negroïde patiënten.
Zwangerschap
Start geen behandeling met ACE-remmers tijdens de zwangerschap. Voor patiënten die zwanger willen worden, moet een alternatieve antihypertensieve behandeling met een bewezen veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij voortzetting van de behandeling met een ACE-remmer noodzakelijk wordt geacht de behandeling met een ACE-remmer onmiddellijk te beëindigen. alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6).
Ander
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Kaliumsparende diuretica of kaliumsupplementen. ACE-remmers verminderen door diuretica geïnduceerd kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica zoals bv. spironolacton, triamtereen of amiloride, kaliumsupplementen of op kalium gebaseerde zoutvervangers kunnen een significante verhoging van het kalium veroorzaken.Gebruik met voorzichtigheid en met frequente controle van kalium en ECG (zie rubriek 4.4) als ze geïndiceerd zijn vanwege vastgestelde hypokaliëmie.
ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren:
Gegevens uit klinische onderzoeken hebben aangetoond dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers of aliskiren geassocieerd is met een hogere frequentie van bijwerkingen, zoals hypotensie, hyperkaliëmie en verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) vergeleken met het gebruik van een enkelvoudig middel dat actief is op het RAAS-systeem (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik waarvoor voorzichtigheid vereist is
Diuretica (thiaziden of lisdiuretica)
Eerdere behandeling met hooggedoseerde diuretica kan volumeverlies en het risico op hypotensie veroorzaken bij het starten van de behandeling met Zofenopril (zie rubriek 4.4). "Zouten innemen of de behandeling starten met een lage dosis zofenopril.
Lithium
Omkeerbare verhogingen van de bloedconcentraties en lithiumtoxiciteit zijn gemeld in combinatie met het gebruik van ACE-remmers Gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica kan het risico op lithiumtoxiciteit verhogen en het reeds verhoogde risico op lithiumtoxiciteit met ACE verhogen. BIFRIL in combinatie met lithium wordt niet aanbevolen en als gelijktijdig gebruik noodzakelijk wordt geacht, wordt de lithiumspiegels in het bloed zorgvuldig gecontroleerd.
Goud
Nitritoïde reacties (symptomen van vasodilatatie waaronder blozen, misselijkheid, duizeligheid en hypotensie die zeer ernstig kunnen zijn) na injectie van goudproducten (bijv. natriumaurothiomalaat) zijn vaker gemeld bij patiënten die ACE-remmers kregen.
verdoving
ACE-remmers kunnen de hypotensieve effecten van sommige anesthetica versterken.
Narcotica / Tricyclische antidepressiva / Antipsychotica / Barbituraten
Orthostatische hypotensie kan optreden.
Andere antihypertensiva (bijv. bètablokkers, alfablokkers, calciumkanaalblokkers)
Een verhoging of versterking van de hypotensieve effecten is mogelijk. Gebruik nitroglycerine en andere nitraten of andere vaatverwijders met de nodige voorzichtigheid.
cimetidine
Het kan het risico op hypotensieve effecten verhogen.
Cyclosporine
Gelijktijdig gebruik van ACE-remmers verhoogt het risico op nierdisfunctie.
Allopurinol, procaïnamide, cytostatica of immunosuppressiva
Verhoogd risico op overgevoeligheidsreacties bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers. Gegevens van andere ACE-remmers wijzen op een verhoogd risico op leukopenie bij gebruik in combinatie.
Antidiabetica
In zeldzame gevallen kunnen ACE-remmers de bloedglucoseverlagende effecten van insuline en andere orale antidiabetica, zoals sulfonylureumderivaten, versterken bij diabetespatiënten.In dergelijke gevallen kan het nodig zijn om de dosis van het antidiabeticum te verlagen tijdens gelijktijdige behandeling met ACE-remmers.
Hemodialyse met high-flux dialysemembranen
Verhoogd risico op anafylactoïde reacties bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers.
Cytostatica of immunosuppressiva, systemische corticosteroïden of procaïnamide
Gelijktijdig gebruik van ACE-remmers kan leiden tot een verhoogd risico op leukopenie
Factoren waarmee rekening moet worden gehouden bij gelijktijdig gebruik
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (inclusief ASA ≥ 3 g / dag)
Toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire middelen kan het antihypertensieve effect van een ACE-remmer verminderen.Bovendien is gemeld dat NSAID's en ACE-remmers een additief effect uitoefenen op de verhoging van kalium, terwijl de nierfunctie kan afnemen. Deze effecten zijn in principe omkeerbaar en treden met name op bij patiënten met een verminderde nierfunctie. In zeldzame gevallen kan acuut nierfalen optreden, vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie zoals ouderen of gedehydrateerde patiënten.
Antacida
Ze verminderen de biologische beschikbaarheid van ACE-remmers.
Sympathicomimetica
Ze kunnen de bloeddrukverlagende effecten van ACE-remmers verminderen; patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op gewenste effecten.
Voedsel
Het kan de snelheid maar niet de hoeveelheid zofenoprilcalciumabsorptie verminderen.
Extra informatie
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de interactie van zofenopril met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP-enzymen.In vitro-onderzoeken met zofenopril hebben echter geen interacties aangetoond met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP-enzymen.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van ACE-remmers wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4) Het gebruik van ACE-remmers is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Epidemiologisch bewijs met betrekking tot het risico van teratogenese na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is niet overtuigend; een kleine verhoging van het risico kan echter niet worden uitgesloten. Tenzij voortzetting van de behandeling noodzakelijk wordt geacht. Op basis van ACE-remmers dienen patiënten die een zwangerschap plannen een alternatieve antihypertensieve behandeling ondergaan waarvoor een veiligheidsprofiel is vastgesteld voor gebruik tijdens de zwangerschap. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk worden stopgezet en, indien nodig geacht, moet een alternatieve therapie worden gestart.Het is bekend dat blootstelling aan behandeling met ACE-remmers tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap foetale toxiciteit kan veroorzaken bij mensen (verminderde nierfunctie, oligohydroamnion, vertraagde craniale ossificatie) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3). In geval van blootstelling aan ACE-remmers vanaf het tweede trimester van de zwangerschap wordt echografie van de nierfunctie en schedelbeenderen aanbevolen Pasgeborenen van wie de moeder ACE-remmers heeft gebruikt, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Voedertijd :
Aangezien er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van BIFRIL tijdens het geven van borstvoeding, wordt het gebruik van het geneesmiddel niet aanbevolen en verdient het de voorkeur om alternatieve behandelingen te gebruiken waarvoor een goed veiligheidsprofiel tijdens het geven van borstvoeding is aangetoond, met name bij het geven van borstvoeding aan een baby. baby.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken naar het effect van BIFRIL op de rijvaardigheid.Het is goed om te onthouden dat het geneesmiddel tijdens het rijden of het bedienen van machines slaperigheid, duizeligheid of vermoeidheid kan veroorzaken.
04.8 Bijwerkingen
De volgende tabel toont alle bijwerkingen die zijn gemeld tijdens de klinische praktijk bij patiënten die met BIFRIL werden behandeld. Deze zijn gerangschikt volgens de classificatie voor systemen en organen en onderverdeeld volgens de frequentie van aanvang, volgens de volgende conventie: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, 1/1000, 1 / 10.000,
Zenuwstelselaandoeningen
Gemeenschappelijk:
Duizeligheid, hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Gemeenschappelijk:
hoest
Maagdarmstelselaandoeningen
Gemeenschappelijk:
misselijkheid / braken
Huid- en onderhuidaandoeningen
Ongewoon:
uitslag
Bijzonder:
angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Ongewoon:
spierkrampen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Gemeenschappelijk:
vermoeidheid
Ongewoon:
asthenie
De volgende bijwerkingen geassocieerd met behandeling met ACE-remmers zijn waargenomen.
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel
Agranulocytose en pancytopenie kunnen optreden bij een klein aantal patiënten.
Er zijn meldingen geweest van hemolytische anemie bij patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie.
Metabolisme en voedingsstoornissen
Zeer zelden: hypoglykemie
Psychische stoornissen
In zeldzame gevallen: depressie, stemmingswisselingen, slaapstoornissen, verwardheid.
Zenuwstelselaandoeningen
Soms: paresthesie, dysgeusie, evenwichtsstoornissen.
Oogaandoeningen
Zelden: wazig zien
Oor- en labyrintaandoeningen
Zelden: tinnitus
Cardiale pathologieën
Tijdens de behandeling met ACE-remmers zijn sporadische gevallen van tachycardie, hartkloppingen, aritmie, angina pectoris en myocardinfarct gemeld in geval van hypotensie.
Vasculaire pathologieën
Er zijn gevallen van ernstige hypotensie opgetreden bij aanvang of verhoging van de dosering. Dit komt met name voor bij bepaalde risicogroepen (zie Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) In combinatie met hypotensie kunnen symptomen zoals duizeligheid, gevoelens van zwakte, verminderd gezichtsvermogen en zelden bewustzijnsverlies (syncope) optreden.
Zelden, opvliegers.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Symptomen zoals dyspneu, sinusitis, rhinitis, glossitis, bronchitis en bronchospasme zijn zelden gemeld. Gevallen van angioneurotisch oedeem van het gezicht en de orofaryngeale weefsels zijn gemeld bij een kleine subgroep van patiënten die ACE-remmers kregen. In geïsoleerde gevallen heeft angioneurotisch oedeem dat de bovenste luchtwegen aantast, geleid tot fatale obstructie van de luchtwegen.
Maagdarmstelselaandoeningen
Af en toe buikpijn, diarree, obstipatie en een droge mond.
Tijdens behandeling met ACE-remmers. sporadische gevallen van pancreatitis en paralytische ileus zijn beschreven. Zeer zeldzame gevallen van angio-oedeem van de dunne darm.
Lever- en galaandoeningen
Sporadische gevallen van cholestatische geelzucht en hepatitis zijn gemeld in verband met de inname van ACE-remmers.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Af en toe allergische en overgevoeligheidsreacties zoals jeuk, netelroos, erythema multiforme, Steven-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse, psoriatisch-achtige huidlaesies, alopecia.
Deze symptomen kunnen gepaard gaan met koorts, myalgie, artralgie, eosinofilie en/of verhoogde ANA-titer.
Zelden, hyperhidrose.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms kan spierpijn optreden
Nier- en urinewegaandoeningen
Begin of verergering van nierfalen. Er zijn gevallen van acuut nierfalen gemeld (zie Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).
Zelden, stoornissen bij het plassen.
Ziekten van het voortplantingssysteem en de borst
Zelden, erectiestoornissen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer zelden, perifeer oedeem en pijn op de borst.
Diagnostische toetsen
Mogelijke verhoging van bloedureumstikstof en creatinine, vooral in de aanwezigheid van nierinsufficiëntie, ernstig hartfalen en renovasculaire hypertensie, reversibel na stopzetting van het geneesmiddel. Bij sommige patiënten zijn verlagingen van hemoglobine, hematocriet, bloedplaatjes en bloedtelling gemeld. daarnaast zijn verhoogde leverenzymen en bilirubinespiegels gemeld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om vermoedelijke bijwerkingen te melden die optreden na toelating van het geneesmiddel, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem op www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Symptomen van overdosering zijn: ernstige hypotensie, shock, stupor, bradycardie, elektrolytenstoornissen en nierfalen.
In geval van overdosering moet de patiënt onder nauwlettende klinische observatie worden gehouden, bij voorkeur op een intensive care-afdeling. Creatinine en serumelektrolyten moeten regelmatig worden gecontroleerd. De te nemen therapeutische maatregelen zijn afhankelijk van de aard en de ernst. Als de inname recentelijk heeft plaatsgevonden, maatregelen om absorptie te voorkomen zoals maagspoeling en toediening van adsorberende middelen en natriumsulfaat kunnen worden genomen.In geval van hypotensie moet de patiënt in antishock-positie worden geplaatst en moet het gebruik van plasma-expanders en/of behandeling met angiotensine II worden beschouwd. Bradycardie of uitgebreide vagale reacties moeten worden behandeld door toediening van atropine. Het gebruik van een pacemaker kan ook worden overwogen ACE-remmers kunnen door hemodialyse uit de bloedsomloop worden verwijderd. Vermijd het gebruik van high-flux polyacrylonitrilmembranen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: ACE-remmer - ATC-code: C09AA15.
De gunstige effecten van BIFRIL bij de behandeling van hypertensie en acuut myocardinfarct komen voornamelijk tot uiting in de onderdrukking van het plasmarenine-angiotensine-aldosteronsysteem. Remming van ACE (Ki 0,4 nM in konijnenlong door het argininezout van zofenoprilaat), door verlaging van plasma-angiotensine II, veroorzaakt een "verlaging van" vasopressoractiviteit en een vermindering van de aldosteronsecretie. "Laatste en kleine daling, kleine verhogingen van serum kaliumconcentraties kunnen optreden, samen met natrium- en vochtverlies. De stopzetting van de negatieve feedback van angiotensine II op de reninesecretie leidt tot een toename van de plasmarenineactiviteit.
Na 24 uur na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 30 mg en 60 mg zofenoprilcalcium, wordt de plasma-ACE-activiteit onderdrukt met respectievelijk 53,4% en 74,4%.
Remming van ACE leidt tot een toename van de circulerende en lokale activiteit van het kallikreïne-kininesysteem, wat bijdraagt aan perifere vasodilatatie door het prostaglandinesysteem te activeren. het is mogelijk dat dit mechanisme betrokken is bij het hypotensieve effect van zofenoprilcalcium en verantwoordelijk is voor enkele van de bijwerkingen.
Bij patiënten met hypertensie resulteert toediening van BIFRIL in een vergelijkbare verlaging van de bloeddruk in zowel staande als liggende houding, zonder compenserende verhoging van de hartslag. Gemiddelde systemische vasculaire weerstanden hebben de neiging af te nemen na toediening van BIFRIL.
Bij sommige patiënten zijn enkele weken therapie nodig om een optimale bloeddrukdaling te bereiken. De antihypertensieve effecten houden aan bij langdurige therapie.
Plotselinge stopzetting van de behandeling is niet in verband gebracht met een snelle stijging van de bloeddruk.Er zijn momenteel geen gegevens over de effecten van BIFRIL op de morbiditeit en mortaliteit bij hypertensieve patiënten.
Hoewel bij alle onderzochte populaties antihypertensieve effecten werden waargenomen, reageerden negroïde patiënten met hypertensie (meestal een populatie met hypertensie met een laag reninegehalte) gemiddeld minder op monotherapie met een ACE-remmer dan niet-negroïde patiënten. Dit verschil verdwijnt met de toevoeging van een diureticum aan de therapie.
De klinische werkzaamheid van zofenopril die kort na een myocardinfarct wordt gegeven, houdt verband met vele factoren, zoals de verlaging van de plasma-angiotensine II-spiegels (beperking van het ventriculaire remodelleringsproces dat de quod-vitam-prognose van de patiënt met hartaanval kan verminderen) en de verhoging van de plasmaconcentraties en weefsel van vaatverwijdende stoffen (kinine-prostaglandinesysteem).
Een gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie met zofenopril werd uitgevoerd bij 1.556 patiënten met een anterieur myocardinfarct die geen trombolytische therapie hadden ondergaan. De behandeling werd binnen 24 uur gestart en gedurende 6 weken voortgezet. De incidentie van het gecombineerde primaire eindpunt (ernstig hartfalen en/of overlijden in week 6) was verminderd bij patiënten die werden behandeld met zofenopril (zofenopril 7,1%, placebo 10,6%). Na één jaar was de overlevingskans van de zofenoprilgroep van patiënten verhoogd.
Extra informatie:
Twee grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combinatie met Ramipril Global Endpoint Trial) en VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hebben het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een antagonist van de angiotensine II-receptor.
ONTARGET was een onderzoek dat werd uitgevoerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen, of diabetes mellitus type 2, geassocieerd met aanwijzingen voor orgaanschade. VA NEPHRON-D was een onderzoek dat werd uitgevoerd bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
Deze onderzoeken hebben geen significant gunstig effect op de nier- en/of cardiovasculaire uitkomsten en mortaliteit aangetoond, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acuut nierletsel en/of hypotensie werd waargenomen in vergelijking met monotherapie. Deze resultaten zijn ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten, gezien hun vergelijkbare farmacodynamische eigenschappen. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten mogen daarom niet gelijktijdig worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een onderzoek gericht op het verifiëren van het voordeel van het toevoegen van aliskiren aan de standaardtherapie van een ACE-remmer of angiotensine II-receptorantagonist bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronische nierziekte , hart- en vaatziekten, of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen. Cardiovasculaire sterfte en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskiren-groep dan in de placebogroep, en bijwerkingen en ernstige bijwerkingen die van belang waren ( hyperkaliëmie, hypotensie en nierfunctiestoornis) werden vaker gemeld in de aliskiren-groep dan in de placebogroep.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Zofenoprilcalcium is een prodrug, aangezien de actieve remmer de vrije sulfhydrylverbinding, zofenoprilaat, is die het resultaat is van hydrolyse van de thioester.
Absorptie
Zofenoprilcalcium wordt snel en volledig oraal geabsorbeerd en ondergaat bijna volledige omzetting in zofenopril, waarbij de piekbloedspiegels 1,5 uur na inname van een orale dosis BIFRIL worden bereikt. De kinetiek van een enkelvoudige dosis is lineair in een dosisbereik van 10 tot 80 mg zofenoprilcalcium en geen accumulatie treedt op na toediening van 15 tot 60 mg zofenoprilcalcium gedurende 3 weken.Aanwezigheid van voedsel in het maagdarmkanaal vermindert de snelheid maar niet de hoeveelheid absorptie en de AUC van zofenoprilaat is bijna identiek in nuchtere toestand en in gevoede toestand.
Verdeling
Een ex vivo gemeten radioactief gelabelde dosis zofenoprilcalcium is voor ongeveer 88% gebonden aan plasma-eiwitten, terwijl het steady-state distributievolume 96 liter is.
Biotransformatie
De acht metabolieten, die verantwoordelijk zijn voor 76% van de radioactiviteit in de urine, werden geïdentificeerd in menselijke urine na inname van een radioactief gelabelde dosis zofenoprilcalcium. De belangrijkste metaboliet is zofenoprilaat (22%), dat vervolgens wordt gemetaboliseerd via verschillende routes, waaronder glucuronidering (17%), cyclisatie en glucuronidering (13%), conjugatie aan cysteïne (9%) en S-methylering van de thiolgroep (8%); de halfwaardetijd van zofenopril is 5,5 uur en de klaring over het hele lichaam is 1300 ml/min na orale toediening van zofenoprilcalcium.
Eliminatie
Intraveneus toegediend radioactief gelabeld zofenoprilaat wordt uitgescheiden in de urine (76%) en feces (16%), terwijl na toediening van een orale dosis radioactief gelabeld zofenopril calcium respectievelijk 69% en 26% van de radioactiviteit wordt teruggevonden in de urine en feces. wat wijst op een dubbele eliminatieroute (nier en lever).
Farmacokinetiek bij ouderen
Dosisaanpassingen zijn niet nodig bij ouderen met een normale nierfunctie.
Farmacokinetiek bij nierdisfunctie
Gebaseerd op de vergelijking van de belangrijkste farmacokinetische parameters van zofenoprilaat gemeten na orale toediening van radioactief gelabeld calcium zofenoprilaat, patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring > 45 en 90 ml/min).
Bij patiënten met matige en ernstige nierinsufficiëntie (7-44 ml/min) wordt de eliminatiesnelheid verlaagd tot ongeveer 50% van normaal. Dit geeft aan dat bij deze patiënten de helft van de gebruikelijke startdosis BIFRIL moet worden toegediend.
Bij patiënten met nierziekte in het eindstadium die hemodialyse of peritoneale dialyse ondergaan, wordt de eliminatiesnelheid verlaagd tot 25% van normaal. Dit geeft aan dat deze patiënten een kwart van de gebruikelijke startdosis BIFRIL moeten krijgen.
Farmacokinetiek bij leverdisfunctie
De Cmax- en Tmax-waarden voor zofenoprilaat bij patiënten met lichte of matige leverdisfunctie na een enkele dosis radioactief gelabeld calciumzofenopril zijn dezelfde als bij gezonde proefpersonen. De AUC-waarden bij cirrosepatiënten zijn echter tweemaal zo hoog als die voor gezonde proefpersonen, daarom moet de startdosis van BIFRIL voor patiënten met lichte of matige leverdisfunctie de helft zijn van die voor patiënten met een normale leverfunctie.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor zofenopril en zofenoprilaat bij patiënten met ernstige leverdisfunctie, daarom is zofenopril gecontra-indiceerd bij deze patiënten.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsstudies met herhaalde dosering die bij drie zoogdiersoorten en bij orale toediening werden uitgevoerd, waren de meeste behandelingsgerelateerde effecten die welke in het algemeen werden gemeld voor ACE-remmers. De waargenomen effecten waren onder meer een afname van de erytrocytparameters, een toename van serumureumstikstof, een afname van het hartgewicht en juxta-glomerulaire celhyperplasie die optrad bij doses die veel hoger waren dan de maximaal aanbevolen doses bij mensen. In een onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde orale toediening bij honden werd bij hoge doses soortspecifieke immuungemedieerde bloeddyscrasie gevonden.
In een eenjarig onderzoek naar herhaalde orale toxiciteit werden geen significante veranderingen in cytochroom P450-activiteiten waargenomen bij apen.
In reproductietoxiciteitsstudies veroorzaakte zofenopril in hoge doses van 90 en 270 mg/kg in de F1-generatie een dosisgerelateerde vermindering van de groeisnelheid van de nakomelingen, evenals nefrotoxiciteit en verminderde postnatale overleving. Behandeling met zofenopril tijdens de dracht veroorzaakte foetale en ontwikkelingstoxiciteit bij ratten en embryo- en foetotoxiciteit bij konijnen, maar alleen bij voor de moeder toxische doses.
Genotoxiciteitsonderzoeken hebben aangetoond dat zofenopril niet mutageen of clastogeen is.
In de carcinogeniteitsstudies bij ratten en muizen werd geen carcinogeniteit aangetoond. In het carcinogenese-onderzoek bij muizen werd een verhoogde incidentie van testiculaire atrofie waargenomen; de klinische relevantie van dit fenomeen is niet bekend.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern: microkristallijne cellulose, lactosemonohydraat, croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat, colloïdaal watervrij siliciumdioxide.
Omhulling: hypromellose, titaandioxide (E 171), macrogol 400, macrogol 6000.
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geen speciale voorzorgsmaatregelen voor opslag.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
PVDC / PVC / aluminium of Aclar / aluminium blisterverpakkingen, verpakkingen van:
BIFRIL 7,5 mg - 12, 14, 15, 28, 30, 48, 50, 56, 90 of 100 filmomhulde tabletten; 50 en 56 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen
BIFRIL 15 mg - 12, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90 of 100 filmomhulde tabletten; 50 en 56 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen
BIFRIL 30 mg - 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90 of 100 filmomhulde tabletten; 50 en 56 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen
BIFRIL 60 mg - 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90 of 100 filmomhulde tabletten; 50 en 56 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Luso Farmaco Institute of Italy S.p.A. - Milanofiori - Weg 6 - Gebouw L - Rozzano (Mi)
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIFRIL 7,5 mg: 12 blistertabletten PVDC / PVC / aluminium AIC n. 034408017
14 blister tabletten PVDC / PVC / aluminium AIC n. 034408029
28 tabletten blister PVDC / PVC / aluminium AIC n. 034408031
48 tabletten blister PVDC / PVC / aluminium AIC n. 034408043
12 tabletten blister Aclar / aluminium AIC n. 034408144
14 Aclar/aluminium AIC blister tabletten n. 034408157
28 tabletten Aclar / aluminium AIC blister n. 034408169
48 tabletten Aclar / aluminium AIC blister n. 034408171
BIFRIL 15 mg: 12 blistertabletten PVDC / PVC / aluminium AIC n. 034408056
14 blister tabletten PVDC / PVC / aluminium AIC n. 034408068
28 tabletten blister PVDC / PVC / aluminium AIC n. 034408070
12 tabletten blister Aclar / aluminium AIC n. 034408183
14 Aclar/aluminium AIC blister tabletten n. 034408195
28 tabletten Aclar / aluminium AIC blister n. 034408207
BIFRIL 30 mg: 14 blistertabletten PVDC / PVC / aluminium AIC n. 034408082
28 tabletten blister PVDC / PVC / aluminium AIC n. 034408094
56 tabletten blister PVDC / PVC / aluminium AIC n. 034408106
14 Aclar/aluminium AIC blister tabletten n. 034408219
28 tabletten Aclar / aluminium AIC blister n. 034408221
56 tabletten Aclar / aluminium AIC blister n. 034408233
BIFRIL 60 mg: 14 blistertabletten PVDC / PVC / aluminium AIC n. 034408118
28 tabletten blister PVDC / PVC / aluminium AIC n. 034408120
56 tabletten blister PVDC / PVC / aluminium AIC n. 034408132
14 Aclar/aluminium AIC blister tabletten n. 034408245
28 tabletten Aclar / aluminium AIC blister n. 034408258
56 tabletten Aclar / aluminium AIC blister n. 034408260
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 30 juli 1998
Verlengingsdatum: 30 juli 2008
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
februari 2015
.jpg){kind=spacer}
