Actieve ingrediënten: Fluconazol
WINCH100 mg harde capsules
WINCH150 mg harde capsules
WINCH200 mg harde capsules
Indicaties Waarom wordt Lier gebruikt? Waar is het voor?
WINCH behoort tot een groep geneesmiddelen die "antischimmelmiddelen" worden genoemd. Het werkzame bestanddeel is fluconazol.
WINCH wordt gebruikt om schimmelinfecties te behandelen en kan worden gebruikt om candida-infecties te voorkomen. De meest voorkomende oorzaak van schimmelinfecties is een gist genaamd Candida.
volwassenen
Uw arts kan dit geneesmiddel voorschrijven om de volgende schimmelinfecties te behandelen:
- Cryptokokkenmeningitis - een "schimmelinfectie van de hersenen"
- Coccidioidomycose - een ziekte van het bronchopulmonale systeem
- Infecties veroorzaakt door Candida en gevonden in de bloedbaan, organen (bijv. hart, longen) of urinewegen
- Mucosale candidiasis - mondslijmvliesinfectie, keelinfectie en mondontsteking door tandprothese
- Genitale candidiasis - infectie van de vagina of penis
- huidinfecties - bijv. voetschimmel, ringworm, jeuk in het genitale gebied, nagelinfecties
WINCH kan worden voorgeschreven voor:
- Voorkomen van herhaling van cryptokokkenmeningitis
- Voorkom het opnieuw verschijnen van mucosale candidiasis
- Vermindering van recidieven van vaginale candidiasis
- Candida-infecties voorkomen (als uw immuunsysteem zwak is of niet goed werkt)
Kinderen en adolescenten (0 tot 17 jaar)
Uw arts kan dit geneesmiddel voorschrijven om de volgende schimmelinfecties te behandelen:
- Mucosale candidiasis - infectie van het mondslijmvlies, infectie van de keel
- Infecties veroorzaakt door Candida en gevonden in de bloedbaan, organen (bijv. hart, longen) of urinewegen
- Cryptokokkenmeningitis - een "schimmelinfectie van de hersenen"
WINCH kan worden voorgeschreven voor:
- Candida-infecties te voorkomen (als uw immuunsysteem zwak is of niet goed werkt).
- herhaling van cryptokokkenmeningitis voorkomen
Contra-indicaties Wanneer de lier niet mag worden gebruikt
Gebruik WINCH niet als u:
- allergische (overgevoelig) is voor flucoanzol, voor andere geneesmiddelen die u heeft gebruikt om schimmelinfecties te behandelen of voor een van de andere bestanddelen van WINCH. Symptomen kunnen jeuk, roodheid van de huid of ademhalingsmoeilijkheden zijn
- neemt astemizol, terfenadine (antihistaminica die worden gebruikt om allergieën te behandelen)
- cisapride innemen (gebruikt om maagaandoeningen te behandelen)
- pimozide innemen (gebruikt om psychische stoornissen te behandelen)
- kinidine innemen (gebruikt om hartritmestoornissen te behandelen)
- neem erytromycine (antibioticum dat wordt gebruikt om bacteriële infecties te behandelen)
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Winch inneemt
Vertel het uw arts als:
- lever- of nierproblemen heeft
- lijdt aan een hartaandoening, waaronder hartritmestoornissen
- abnormale niveaus van kalium, calcium of magnesium in het bloed heeft.
- ernstige huidreacties (jeuk, roodheid van de huid of ademhalingsmoeilijkheden) optreden.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Winch . veranderen
Andere medicijnen gebruiken
Vertel het uw arts onmiddellijk als u astemizol, terfenadine (antihistaminicum gebruikt om allergieën te behandelen) of cisapride (gebruikt om maagaandoeningen te behandelen) of pimozide (gebruikt om mentale stoornissen te behandelen) of kinidine (gebruikt om hartritmestoornissen te behandelen) of erytromycine (gebruikt om om bacteriële infecties te behandelen), aangezien deze niet samen met WINCH kunnen worden ingenomen (zie rubriek: "Wanneer mag u WINCH niet gebruiken").
Er zijn enkele geneesmiddelen die kunnen interageren met WINCH. Vertel het uw arts als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- rifampicine of rifabutine (antibiotica om bacteriële infecties te behandelen)
- alfentanil, fentanyl (anesthetica)
- amitriptyline, nortriptyline (antidepressiva)
- amfotericine B, voriconazol (antischimmelmiddelen)
- geneesmiddelen die het bloed verdunnen om bloedstolsels te voorkomen (warafrine of soortgelijke geneesmiddelen)
- benzodiazepinen (midazolam, triazolam of soortgelijke geneesmiddelen) die worden gebruikt om u te helpen slapen of voor angst
- carbamazepine, fenytoïne (gebruikt om epileptische aanvallen te behandelen)
- nifedipine, isradipine, amlodipine, felodipine en losartan (gebruikt voor de behandeling van hypertensie - hoge bloeddruk)
- ciclosporine, everolimus, sirolimus of tacrolimus (gebruikt om afstoting van transplantaten te voorkomen)
- cyclofosfamide, vinca-alkaloïden (vincristine, vinblastine of soortgelijke geneesmiddelen) gebruikt om kanker te behandelen
- halofantrine (gebruikt om malaria te behandelen)
- statines (atorvastatine, simvastatine, fluvastatine en soortgelijke geneesmiddelen) die worden gebruikt om een hoog cholesterolgehalte te verlagen
- methadon (gebruikt om pijn te behandelen)
- celecoxib, flurbiprofen, naproxen, ibuprofen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen - NSAID's)
- orale anticonceptiva
- prednison (steroïde)
- zidovudine, ook bekend als AZT; saquinavir (gebruikt bij hiv-patiënten)
- geneesmiddelen voor diabetes zoals chloorpromamide, glibenclamide, glipizide of tolbutamide
- theofylline (gebruikt om astma onder controle te houden)
- vitamine A (voedingssupplement)
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of heeft gebruikt, ook als deze niet zijn voorgeschreven.
Waarop moet u letten met eten en drinken
U kunt het geneesmiddel met of zonder voedsel innemen.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Vertel het uw arts als u zwanger bent, probeert zwanger te worden of borstvoeding geeft. U mag WINCH niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft, tenzij uw arts het u heeft voorgeschreven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Houd er rekening mee dat duizeligheid of convulsies kunnen optreden tijdens het autorijden of het bedienen van machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van WINCH
Dit geneesmiddel bevat een kleine hoeveelheid lactose (melksuiker). Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe de Lier te gebruiken: Dosering
Gebruik uw geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Slik de capsule heel door met een glas water. Het is het beste om de capsules elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
De gebruikelijke doses van dit geneesmiddel die afhankelijk van de infectie moeten worden ingenomen, worden hieronder vermeld:
Tieners van 12 tot 17 jaar
Neem altijd de door uw arts voorgeschreven dosis (of de dosering voor volwassenen of voor kinderen).
Kinderen tot 11 jaar
De maximale dosis bij kinderen is 400 mg per dag.
De dosis wordt gebaseerd op het gewicht van het kind in kilogram.
Gebruik bij kinderen van 0 tot 4 weken
Gebruik bij kinderen van 3 tot 4 weken oud: dezelfde dosering als hierboven beschreven, maar eenmaal per 2 dagen gegeven. De maximale dosis is 12 mg per kg lichaamsgewicht om de 48 uur.
Gebruik bij zuigelingen jonger dan 2 weken:
dezelfde dosering als hierboven beschreven, maar eenmaal per 3 dagen toegediend. De maximale dosis is 12 mg per kg lichaamsgewicht om de 72 uur.
Uw arts kan soms andere doses voorschrijven dan deze. Neem uw geneesmiddel altijd in zoals voorgeschreven door uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Gebruik bij ouderen
Dezelfde dosis als voor volwassenen moet worden gebruikt, tenzij u nierproblemen heeft.
Gebruik bij patiënten met nierproblemen
Uw arts kan de dosering aanpassen op basis van uw nierfunctie.
Overdosering Wat te doen als u teveel Winch heeft ingenomen
Wat u moet doen als u meer WINCH heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u te veel capsules tegelijk inneemt, kunt u problemen krijgen. Neem onmiddellijk contact op met uw arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
In het geval van een accidentele overdosis kunnen de symptomen zijn: dingen horen, zien, voelen en denken die niet echt zijn (hallucinaties en paranoïde gedrag). Symptomatische behandeling (met adequate ondersteunende maatregelen en mogelijk maagspoeling) kan geschikt zijn.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten WINCH in te nemen
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neem deze dan zo snel mogelijk in. Als het tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Winch
Zoals alle geneesmiddelen kan WINCH bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Sommige mensen ervaren allergische reacties, hoewel ernstige allergische reacties zelden voorkomen. Als u een van de volgende symptomen ervaart, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
- plotselinge piepende ademhaling, moeite met ademhalen of beklemd gevoel op de borst
- zwelling van de oogleden, het gezicht of de lippen
- jeuk over het hele lichaam, rode huid of jeukende rode vlekken
- huiduitslag
- ernstige huidreacties, zoals uitslag die blaren veroorzaakt (kan de mond en tong aantasten)
WINCH kan de lever aantasten. Symptomen van leverproblemen zijn onder meer:
- vermoeidheid;
- verlies van eetlust;
- Hij kokhalsde;
- geel worden van de huid en het wit van de ogen (geelzucht).
Als u een van deze symptomen krijgt, stop dan met het gebruik van Duflucan en vertel het onmiddellijk aan uw arts.
Andere bijwerkingen:
Als een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende bijwerkingen, die optreden bij 1 tot 10 op de 100 patiënten, zijn als volgt:
- hoofdpijn;
- maagklachten, diarree, misselijkheid, braken;
- verhogingen van de leverfunctiewaarden bij bloedonderzoek;
- huiduitslag.
Soms voorkomende bijwerkingen, die optreden bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers, zijn als volgt:
- afname van het aantal rode bloedcellen, wat bleekheid, zwakte of kortademigheid kan veroorzaken;
- verminderde eetlust;
- slapeloosheid, slaperigheid;
- toevallen, duizeligheid, gevoel van vertigo, tintelingen, prikkeling of gevoelloosheid, verandering in smaak;
- constipatie, problemen met de spijsvertering, winderigheid, droge mond;
- spierpijn;
- leverbeschadiging en geelverkleuring van de huid en ogen (geelzucht);
- zwelling, blaarvorming (netelroos) jeuk, meer zweten;
- vermoeidheid, algemene malaise, koorts.
Zeldzame bijwerkingen, die optreden bij 1 tot 10 gebruikers op 10.000, zijn als volgt:
- lager dan normaal aantal witte bloedcellen, die helpen beschermen tegen infectie, en bloedplaatjes, waardoor bloed kan stollen;
- verandering in huidverkleuring (rood of paarsachtig) die kan worden veroorzaakt door een afname van het aantal bloedplaatjes, andere veranderingen in bloedcellen;
- veranderingen in de chemische samenstelling van het bloed (hoge niveaus van cholesterol, vet);
- lage kaliumspiegels in het bloed;
- rillingen;
- veranderd elektrocardiogram (ECG), verandering in hartritme en -frequentie;
- Leverfalen;
- allergische reacties (soms ernstig), waaronder uitslag met wijdverspreide blaarvorming en vervelling van de huid, ernstige huidreacties, zwelling van de lippen en het gezicht; - haaruitval.
Als een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vervaldatum en retentie
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik WINCH niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket (EXP) De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Niet bewaren boven 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit zal helpen om het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat doet WINCH
WINCH 100 mg harde capsules
1 capsule bevat: Werkzaam bestanddeel: Fluconazol 100 mg
Hulpstoffen: lactosemonohydraat, gepregelatineerd zetmeel, magnesiumstearaat, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat.
Capsule: gelatine, titaniumdioxide (E 171), geel ijzeroxide (E 172).
WINCH 150 mg harde capsules
1 capsule bevat: Werkzaam bestanddeel: Fluconazol 150 mg
Hulpstoffen: lactosemonohydraat, gepregelatineerd zetmeel, magnesiumstearaat, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat.
Capsule: gelatine, titaniumdioxide (E 171).
WINCH 200 mg harde capsules
1 capsule bevat: Werkzaam bestanddeel: Fluconazol 200 mg
Hulpstoffen: lactosemonohydraat, gepregelatineerd zetmeel, magnesiumstearaat, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat.
Capsule: gelatine, titaandioxide (E 171).
Hoe zien WINCH 100 mg, 150 mg en 200 mg harde capsules eruit en wat is de inhoud van de verpakking?
Harde capsules.
- Doos met 10 capsules van 100 mg.
- Doos met 2 capsules van 150 mg.
- Doos met 7 capsules van 200 mg.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HARDE LIER CAPSULES
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
WINCH 100 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 100 mg fluconazol
Hulpstoffen: Elke harde capsule bevat ook 115 mg lactosemonohydraat
WINCH 150 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 150 mg fluconazol
Hulpstoffen: Elke harde capsule bevat ook 172,5 mg lactosemonohydraat
WINCH 200 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 200 mg fluconazol
Hulpstoffen: Elke harde capsule bevat ook 230 mg lactosemonohydraat
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
WINCH is geïndiceerd bij de volgende schimmelinfecties (zie rubriek 5.1).
WINCH is geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van:
Cryptokokkenmeningitis (zie rubriek 4.4);
Coccidioidomycose (zie rubriek 4.4);
Invasieve candidiasis;
Mucosale candidiasis, waaronder orofaryngeale candidiasis, oesofageale candidiasis, candidurie en chronische mucocutane candidiasis;
Chronische atrofische orale candidiasis (tandprothese stomatitis), in het geval dat mondhygiëne en plaatselijke behandeling onvoldoende zijn;
Vaginale candidiasis, acuut of recidiverend, wanneer lokale therapie niet geschikt is;
Balanitis van candida, wanneer lokale therapie niet geschikt is;
Dermatomycose, inclusief tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor en huidinfecties van candida, wanneer systemische therapie is geïndiceerd;
Tinea unguinium (onychomycose), wanneer andere behandelingen niet geschikt worden geacht.
WINCH is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van:
Herhaling van cryptokokkenmeningitis bij patiënten met een hoog risico op terugval.
Herhaling van orofaryngeale of oesofageale candidiasis bij HIV-geïnfecteerde patiënten met een hoog risico op terugval.
Om de incidentie van terugkerende vaginale candidiasis te verminderen (4 of meer afleveringen per jaar).
Profylaxe van candidemie bij patiënten met langdurige neutropenie (bijv. patiënten met maligne hematologische aandoeningen die chemotherapie ondergaan of patiënten die een hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan (zie rubriek 5.1)).
WINCH is geïndiceerd bij voldragen pasgeborenen, zuigelingen, zuigelingen, kinderen en adolescenten van 0 tot 17 jaar:
WINCH wordt gebruikt bij de behandeling van mucosale candidiasis (orofaryngeale en oesofageale), invasieve candidiasis, cryptokokkenmeningitis en bij de profylaxe van candidiasis bij immuungecompromitteerde patiënten. WINCH kan worden gebruikt als onderhoudstherapie om terugval van cryptokokkenmeningitis te voorkomen bij kinderen met een hoog risico op terugval (zie rubriek 4.4).
Therapie kan worden ingesteld voordat de resultaten van kweek- of andere laboratoriumtests bekend zijn, maar wanneer de resultaten beschikbaar komen, moet de anti-infectieuze therapie dienovereenkomstig worden aangepast.
Officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antischimmelmiddelen moeten worden overwogen.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Dosering moet worden gebaseerd op de aard en ernst van de schimmelinfectie Behandeling van infecties die meerdere doseringen vereisen, moet worden voortgezet totdat klinische parameters of andere laboratoriumtests aantonen dat de actieve schimmelinfectie is verdwenen. Een ontoereikende behandelingsperiode kan leiden tot herhaling van de actieve infectie.
Speciale populaties
Bejaarden
De dosering moet worden aangepast op basis van de nierfunctie (zie "Nierfunctiestoornis').
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen aanpassingen nodig bij het uitvoeren van therapie met een enkele dosis. Wanneer echter behandeling met herhaalde doses fluconazol wordt gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie (inclusief de pediatrische populatie), dient een startdosis tussen 50 mg en 400 mg te worden toegediend, gebaseerd op de aanbevolen dagelijkse dosis voor de indicatie. de dagelijkse dosering (afhankelijk van de indicatie) moet worden aangepast volgens het volgende schema:
Patiënten die regelmatig gedialyseerd worden, dienen na elke dialysesessie 100% van de aanbevolen dosis te krijgen; op dagen zonder dialyse moeten patiënten een lagere dosis krijgen op basis van de creatinineklaring.
leverfunctiestoornis
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met een leverfunctiestoornis, daarom moet fluconazol met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Pediatrische populatie
Bij pediatrische patiënten mag de maximale dosis van 400 mg/dag niet worden overschreden.
Zoals bij vergelijkbare infecties bij volwassenen, is de duur van de behandeling gebaseerd op de klinische en mycologische respons. WINCH wordt toegediend als een enkele dagelijkse dosis.
Voor pediatrische patiënten met een verminderde nierfunctie, zie dosering onder "Nierfunctiestoornis". De farmacokinetiek van fluconazol is niet onderzocht bij pediatrische patiënten met nierinsufficiëntie (voor "voldragen pasgeborenen" die vaak voornamelijk nieronvolgroeidheid vertonen, zie hieronder).
Zuigelingen, zuigelingen en kinderen (28 dagen tot 11 jaar):
Tieners (12 tot 17 jaar):
Op basis van het gewicht en de puberteitsontwikkeling zal de arts moeten beoordelen welke dosering het meest geschikt is (volwassenen of kinderen). Klinische gegevens wijzen erop dat kinderen een hogere klaring van fluconazol hebben dan bij volwassenen. Een dosis van 100, 200 en 400 mg bij volwassenen komt overeen met een dosis van 3, 6 en 12 mg/kg bij kinderen, om een vergelijkbare systemische blootstelling te bereiken.
De veiligheid en werkzaamheid voor de indicatie genitale candidiasis bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Veiligheidsgegevens die momenteel beschikbaar zijn voor de andere pediatrische indicaties worden beschreven in rubriek 4.8. In gevallen waarin behandeling van genitale candidiasis bij adolescenten (12 tot 17 jaar) absoluut noodzakelijk is, moet de dosering dezelfde zijn als bij volwassenen.
Voldragen zuigelingen (0 tot 27 dagen):
De uitscheiding van fluconazol bij pasgeborenen vindt langzaam plaats.Er zijn weinig farmacokinetische gegevens die deze dosering bij voldragen neonaten ondersteunen (zie rubriek 5.2).
Wijze van toediening
WINCH kan oraal of via intraveneuze infusie worden toegediend, afhankelijk van de klinische status van de patiënt. Bij het overschakelen van de intraveneuze naar de orale route, of vice versa, is het niet nodig om de dagelijkse dosering te wijzigen.
De capsules moeten heel worden doorgeslikt, ongeacht de voedselinname.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor verwante azoolverbindingen of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Gelijktijdige toediening van terfenadine is gecontra-indiceerd bij patiënten die WINCH-therapie met meerdere doses ≥ 400 mg/dag krijgen op basis van de resultaten van een interactieonderzoek met meerdere doses. Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen en worden gemetaboliseerd via cytochroom P450 (CYP) 3A4, zoals cisapride, astemizol, pimozide, kinidine en erytromycine, is gecontra-indiceerd bij patiënten die behandeld worden met fluconazol (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Tinea-capitis
Fluconazol is onderzocht voor de behandeling van: tinea capitis bij kinderen. Het bleek niet superieur te zijn aan griseofulvine en het algehele slagingspercentage was minder dan 20%. Daarom mag de WINCH niet worden gebruikt voor de tinea capitis.
Cryptokokkose
Het bewijs van de werkzaamheid van fluconazol bij de behandeling van cryptokokkose op andere plaatsen (bijv. cutane en pulmonale cryptokokkose) is beperkt, dus er zijn geen doseringsaanbevelingen mogelijk.
Diepe endemische mycosen
Het bewijs voor de werkzaamheid van fluconazol bij de behandeling van diep-endemische mycosen zoals paracoccidioidomycose, lymfocutane sporotrichose en histoplasmose is beperkt en daarom zijn er geen doseringsaanbevelingen mogelijk.
Niersysteem
WINCH dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Lever- en galsysteem
WINCH dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
WINCH is in verband gebracht met zeldzame gevallen van ernstige, soms fatale levertoxiciteit, vooral bij patiënten met een ernstige onderliggende ziekte. In gevallen van hepatotoxiciteit geassocieerd met fluconazol was het niet mogelijk om een verband vast te stellen met de gebruikte dagelijkse dosis, de duur van de behandeling, het geslacht of de leeftijd van de patiënt. De hepatotoxiciteit van fluconazol was over het algemeen reversibel na stopzetting van de behandeling.
Patiënten die tijdens de behandeling met fluconazol leverfunctiestoornissen vertonen, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op het mogelijk optreden van ernstigere leverschade.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over symptomen die wijzen op ernstige levereffecten (aanzienlijke asthenie, anorexie, aanhoudende misselijkheid, braken en geelzucht). De behandeling met fluconazol moet onmiddellijk worden stopgezet en de patiënt moet de arts raadplegen.
Cardiovasculair systeem
Sommige azolen, waaronder fluconazol, zijn in verband gebracht met een verlenging van het QT-interval op het elektrocardiogram. Tijdens de postmarketingfase zijn zeer zeldzame gevallen van verlenging van het QT-interval en torsades de pointes voorgekomen bij patiënten die WINCH gebruikten.Deze gevallen omvatten ernstig zieke patiënten met meerdere verstorende risicofactoren, zoals structurele hartziekte, afwijkingen elektrolyten en gelijktijdige medicatie die kan hebben bijgedragen aan de ritmeafwijkingen.
WINCH moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met deze mogelijke pro-aritmische aandoeningen. Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen en die worden gemetaboliseerd via cytochroom P450 (CYP) 3A4 is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Halofantrine
Van halofantrine is aangetoond dat het het QTc-interval verlengt bij de aanbevolen therapeutische dosis en het is een substraat van CYP3A4 Gelijktijdig gebruik van fluconazol en halofantrine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Dermatologische reacties
Zeldzame episoden van exfoliatieve huidreacties, zoals het Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse, zijn opgetreden bij behandeling met fluconazol. Patiënten met aids zijn vatbaarder voor het ontwikkelen van ernstige huidreacties op veel medicijnen. Als bij een patiënt die fluconazol krijgt voor oppervlakkige schimmelinfecties huiduitslag optreedt die toe te schrijven is aan fluconazol, moet de behandeling met dit geneesmiddel worden gestaakt. Als patiënten met invasieve/systemische schimmelinfecties huiduitslag krijgen, moeten ze zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de behandeling met fluconazol worden gestaakt als zich bulleuze laesies of erythema multiforme ontwikkelen.
overgevoeligheid
In zeldzame gevallen is anafylaxie gemeld (zie rubriek 4.3).
Cytochroom P450
Fluconazol remt krachtig cytochroom CYP2C9 en matig remt cytochroom CYP3A4. Fluconazol remt ook cytochroom CYP2C19. Met WINCH behandelde patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die een smal therapeutisch venster hebben en worden gemetaboliseerd via CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4, moeten worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).
Terfenadine
Gelijktijdige toediening van fluconazol in doses lager dan 400 mg/dag en terfenadine moet nauwlettend worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Hulpstoffen
De capsules bevatten lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd:
CisaprideGevallen van cardiale voorvallen, waaronder torsades de pointes, zijn gemeld bij patiënten die gelijktijdig fluconazol en cisapride kregen. Een gecontroleerde studie meldde dat gelijktijdige toediening van fluconazol 200 mg eenmaal daags en cisapride 20 mg viermaal daags leidt tot significant verhoogde plasmaspiegels van cisapride en verlenging van het QTc-interval Gelijktijdige toediening van cisapride en fluconazol is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Terfenadine: Er zijn interactiestudies uitgevoerd na het optreden van ernstige episoden van ritmestoornissen na verlenging van het QTc-interval bij patiënten die andere azol-antischimmelmiddelen en terfenadine kregen. Een studie uitgevoerd met een dagelijkse dosis van 200 mg fluconazol toonde geen verlenging van het QTc-interval aan. Een andere studie met dagelijkse doses fluconazol van 400 mg en 800 mg toonde aan dat toediening van fluconazol in doses van 400 mg/dag of hoger de plasmaspiegels van terfenadine significant verhoogde bij gelijktijdige toediening. Gelijktijdig gebruik van fluconazol in doses van 400 mg/dag of hoger en terfenadine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) Gelijktijdige toediening van fluconazol in doses lager dan 400 mg/dag en terfenadine dient nauwlettend te worden gecontroleerd.
Astemizol: Gelijktijdig gebruik van fluconazol en astemizol kan de klaring van astemizol verminderen. De resulterende verhogingen van de plasmaconcentraties van astemizol kunnen leiden tot verlenging van het QT-interval en het optreden van zeldzame gevallen van torsades de pointes. Gelijktijdige toediening van fluconazol en astemizol is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Pimozide: Hoewel het niet is onderzocht in vitro of in vivoGelijktijdige toediening van fluconazol en pimozide kan leiden tot remming van het metabolisme van pimozide.De resulterende verhogingen van de plasmaconcentraties kunnen leiden tot verlenging van het QT-interval en het optreden van zeldzame gevallen van torsades de pointes. Gelijktijdige toediening van fluconazol en pimozide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
kinidine: Hoewel het niet is onderzocht in vitro of in vivoGelijktijdige toediening van fluconazol en kinidine kan leiden tot remming van het metabolisme van kinidine. Het gebruik van kinidine is in verband gebracht met verlenging van het QT-interval en het optreden van zeldzame gevallen van torsades de pointes. Gelijktijdige toediening van fluconazol en kinidine is gecontra-indiceerd ( zie paragraaf 4.3).
Erytromycine: Gelijktijdig gebruik van fluconazol en erytromycine zou het risico op cardiotoxiciteit (verlenging van het QT-interval, torsades de pointes) en dus op plotselinge hartdood kunnen verhogen. Gelijktijdige toediening van fluconazol en erytromycine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen wordt niet aanbevolen:
Halofantrine: Fluconazol kan de plasmaconcentraties van halofantrine verhogen vanwege het remmende effect op CYP3A4.Gelijktijdig gebruik van fluconazol en halofantrine zou het risico op cardiotoxiciteit (verlenging van het QT-interval, torsades de pointes) en dus op plotselinge hartdood kunnen verhogen. Het gebruik van deze twee geneesmiddelen in combinatie moet daarom worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen brengt voorzorgsmaatregelen en dosisaanpassingen met zich mee:
Effecten van andere geneesmiddelen op fluconazol
Rifampicine: Gelijktijdige toediening van fluconazol en rifampicine resulteerde in een afname van 25% van de AUC en een afname van 20% in de halfwaardetijd van fluconazol. Daarom moet bij patiënten die gelijktijdig rifampicine gebruiken, een verhoging van de dosis fluconazol worden overwogen.
Interactiestudies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante veranderingen in de absorptie van fluconazol optreden tijdens gelijktijdige toediening van fluconazol met voedsel, cimetidine, antacida of na totale lichaamsbestraling voor beenmergtransplantatie.
Effecten van fluconazol op andere geneesmiddelen
Fluconazol is een krachtige remmer van het cytochroom P450 (CYP) iso-enzym 2C9 en een matige remmer van het CYP3A4-iso-enzym. Fluconazol is ook een remmer van het iso-enzym CYP2C19. Naast de waargenomen/gedocumenteerde interacties die hieronder worden vermeld, bestaat er een risico op verhoogde plasmaconcentraties van andere verbindingen die worden gemetaboliseerd door iso-enzymen CYP2C9 en CYP3A4, toegediend in combinatie met fluconazol. Daarom is grote voorzichtigheid geboden. bij het voorschrijven van deze combinaties en het nauwlettend volgen van patiënten Het remmende effect van fluconazol op het enzym blijft 4-5 dagen na stopzetting van de behandeling bestaan vanwege de lange halfwaardetijd van fluconazol (zie rubriek 4.3).
alfentanil: Tijdens gelijktijdige behandeling met intraveneus fluconazol (400 mg) en intraveneus alfentanil (20 mcg/kg) bij gezonde vrijwilligers, verdubbelde de AUC10 van alfentanil, mogelijk als gevolg van remming van CYP3A4. Aanpassing van de dosering van alfentanil kan nodig zijn.
Amitriptyline, nortriptyline: Fluconazol versterkt het effect van amitriptyline en nortriptyline. 5-nortriptyline en/of S-amitriptyline kunnen worden gemeten bij aanvang van gelijktijdige therapie en na één week behandeling Indien nodig dient de dosering van amitriptyline/nortriptyline te worden aangepast.
Amfotericine B: Gelijktijdige toediening van fluconazol en amfotericine B bij geïnfecteerde normale muizen en muizen met een onderdrukt immuunsysteem gaf de volgende resultaten: Een mild additief antischimmeleffect bij systemische infecties als gevolg van C. albicans, geen interactie bij intracraniële infecties van Cryptococcus neoformansen antagonisme van de twee geneesmiddelen bij systemische infecties van A. fumigatus. De klinische betekenis van de resultaten die in deze onderzoeken zijn verkregen, is niet bekend.
anticoagulantia: In postmarketingervaring zijn, net als bij andere azol-antischimmelmiddelen, bloedingsepisodes (kneuzingen, epistaxis, gastro-intestinale bloedingen, hematurie en melaena) gemeld in verband met verlenging van de protrombinetijd bij patiënten die gelijktijdig fluconazol en warfarine kregen. fluconazol en warfarine, werd de protrombinetijd verlengd tot verdubbeling, mogelijk als gevolg van remming van het warfarinemetabolisme via CYP2C9. Bij patiënten die gelijktijdig met fluconazol cumarine-anticoagulantia krijgen, moet de protrombinetijd zorgvuldig worden gecontroleerd. Aanpassing van de dosering van warfarine kan ook nodig zijn.
Benzodiazepinen (snel effect), bijv. midazolam, triazolamSignificante verhogingen van de midazolamconcentraties en psychomotorische effecten zijn waargenomen na gelijktijdige toediening van orale midazolam en fluconazol. Gelijktijdige inname van fluconazol 200 mg en midazolam 7,5 mg oraal verhoogde de AUC en halfwaardetijd van midazolam met respectievelijk 3,7 en 2,2. Fluconazol 200 mg / dag gelijktijdig toegediend met triazolam 0 , 25 mg oraal verhoogde de AUC en halve levensduur van triazolam met respectievelijk 4,4 en 2,3 keer.Tijdens gelijktijdige behandeling met fluconazol werd potentiëring en verlenging van de effecten van triazolam waargenomen. Wanneer gelijktijdige behandeling met benzodiazepines nodig is bij patiënten die fluconazol krijgen, moet een verlaging van de benzodiazepinedosering en passende monitoring van de patiënt worden beschouwd.
Carbamazepine: Fluconazol remt het metabolisme van carbamazepine en er is een stijging van 30% van de serumcarbamazepinespiegels waargenomen. Er bestaat een risico dat zich een toxisch effect van carbamazepine ontwikkelt. Afhankelijk van de metingen en/of het effect van concentraties kunnen aanpassingen van de dosering van carbamazepine nodig zijn.
Calciumkanaalblokkers: Sommige calciumkanaalblokkers (nifedipine, isradipine, amlodipine, verapamil en felodipine) worden gemetaboliseerd door CYP3A4. Fluconazol kan de systemische blootstelling aan calciumkanaalblokkers verhogen Frequente controle op bijwerkingen wordt aanbevolen.
celecoxib: Tijdens gelijktijdige behandeling met fluconazol (200 mg/dag) en celecoxib (200 mg) stegen de Cmax en AUC van celecoxib met respectievelijk 68% en 134% In combinatie met fluconazol werd de dosis celecoxib verhoogd.
Cyclofosfamide: Gelijktijdige behandeling met cyclofosfamide en fluconazol resulteert in een verhoging van serumbilirubine en serumcreatinine. De twee geneesmiddelen kunnen in combinatie worden gebruikt, op voorwaarde dat rekening wordt gehouden met het risico als gevolg van verhogingen van de serumbilirubine- en creatininespiegels.
fentanyl: Eén fataal geval van fentanyl-intoxicatie als gevolg van mogelijke interactie tussen fentanyl en fluconazol is gemeld. Bovendien bleek fluconazol de eliminatie van fentanyl bij gezonde vrijwilligers aanzienlijk te vertragen. Verhoogde concentraties van fentanyl kunnen leiden tot ademhalingsdepressie. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op het mogelijke risico op ademhalingsdepressie. Dosisaanpassingen van fentanyl kunnen noodzakelijk zijn. fentanyl.
HMG-CoA-reductaseremmers: Het risico op myopathie en rabdomyolyse is verhoogd wanneer fluconazol gelijktijdig wordt toegediend met door CYP3A4 gemetaboliseerde HMG-CoA-reductaseremmers, zoals atorvastatine en simvastatine, of CYP2C9, zoals fluvastatine. Als gelijktijdige toediening noodzakelijk is, moet de patiënt worden gecontroleerd omdat symptomen van myopathie en rabdomyolyse kunnen optreden, en moet creatininekinase worden gecontroleerd. De toediening van HMG-CoA-reductaseremmers moet worden gestaakt als een significante toename van creatininekinase wordt gevonden of als myopathie of rabdiomyolyse wordt gediagnosticeerd of vermoed.
Immunosuppressiva (bijv. ciclosporine, everolimus, sirolimus en tacrolimus):
Cyclosporine: Fluconazol verhoogt significant de concentratie en AUC van ciclosporine Bij gelijktijdige behandeling met fluconazol 200 mg/dag en ciclosporine (2,7 mg/kg/dag) trad een stijging van 1,8 op in de AUC van ciclosporine. De twee geneesmiddelen kunnen in combinatie worden gebruikt, waardoor de dosering van cyclosporine wordt verlaagd op basis van de concentratie van cyclosporine zelf.
Everolimus: Hoewel er geen studies beschikbaar zijn in vivo of in vitrokan fluconazol de serumconcentraties van everolimus verhogen door remming van CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazol verhoogt de plasmaconcentraties van sirolimus, vermoedelijk remming van het metabolisme van sirolimus via CYP3A4 en P-glycoproteïne. De twee geneesmiddelen kunnen worden gebruikt in combinatie met een dosisaanpassing van sirolimus, op basis van de effect-/concentratieanalyses.
Tacrolimus: Fluconazol kan de serumconcentraties van oraal toegediende tacrolimus tot 5-voudig verhogen als gevolg van remming van het metabolisme van tacrolimus via CYP3A4 in de darm. Er werden geen significante farmacokinetische veranderingen gevonden bij intraveneuze toediening van tacrolimus. Verhogingen van de tacrolimusspiegels zijn in verband gebracht met nefrotoxiciteit. De dosering van oraal toegediende tacrolimus dient te worden verlaagd op basis van de concentraties van tacrolimus zelf.
Losartan: Fluconazol remt het metabolisme van losartan tot zijn actieve metaboliet (E-31 74), die ten grondslag ligt aan een groot deel van de angiotensine II-receptorantagonistische activiteit die optreedt tijdens behandeling met losartan. Patiënten moeten continu worden gecontroleerd op bloeddruk.
methadon: Fluconazol kan de serumconcentraties van methadon verhogen. Aanpassing van de dosering van methadon kan nodig zijn.
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): De CMAX en AUC van flurbiprofen stegen met respectievelijk 23% en 81% bij toediening in combinatie met fluconazol, vergeleken met toediening van alleen flurbiprofen. Evenzo namen de CMAX en "AUC van de farmacologisch actieve isomeer [S - (+) - ibuprofen] toe met respectievelijk 15% en 82% wanneer fluconazol werd toegediend in combinatie met racemisch ibuprofen (400 mg) in vergelijking met de toediening van alleen racemisch ibuprofen.
Hoewel er geen specifieke onderzoeken zijn uitgevoerd, kan fluconazol de systemische blootstelling verhogen van andere NSAID's die door CYP2C9 worden gemetaboliseerd (bijv. naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Frequente controle op bijwerkingen en NSAID-gerelateerde toxiciteit wordt aanbevolen. Dosisaanpassingen van NSAID's kunnen zijn verplicht.
fenytoïne: Fluconazol remt het levermetabolisme van fenytoïne. Herhaalde gelijktijdige toediening van fluconazol 200 mg en fenytoïne 250 mg intraveneus veroorzaakte een stijging van 75% van de fenytoïne AUC24 en 128% CMIN Bij gelijktijdige toediening moeten de fenytoïne-serumconcentraties worden gecontroleerd om toxiciteit van fenytoïne te voorkomen.
prednison: Er was een casusrapport van een levertransplantatiepatiënt op prednison die acute bijnierschorsinsufficiëntie ontwikkelde na stopzetting van de behandeling met fluconazol van drie maanden. Stopzetting van fluconazol resulteerde vermoedelijk in een verhoging van de CYP3A4-activiteit, wat leidde tot een toename van het metabolisme van prednison. Patiënten die langdurig worden behandeld met fluconazol en prednison dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd op het mogelijk optreden van bijnierschorsinsufficiëntie na stopzetting van fluconazol.
Rifabutine: Fluconazol verhoogt de serumconcentraties van rifabutine, wat resulteert in een verhoging van de AUC van rifabutine tot 80%. Gevallen van uveïtis zijn gemeld bij patiënten die gelijktijdig fluconazol en rifabutine kregen. Daarom moet bij de combinatiebehandeling rekening worden gehouden met symptomen van rifabutinetoxiciteit.
Saquinavir: Fluconazol verhoogt de AUC en CMIN van saquinavir met respectievelijk ongeveer 50% en 55% als gevolg van remming van het levermetabolisme van saquinavir door CYP3A4 en remming van P-glycoproteïne De interactie met saquinavir/ritonavir is niet onderzocht en kan meer zijn uitgesproken. Dosisaanpassingen van saquinavir kunnen nodig zijn.
sulfonylureumderivaten: Fluconazol toegediend aan gezonde vrijwilligers resulteerde in een verlenging van de serumhalfwaardetijd van gelijktijdig toegediende oraal toegediende sulfonylureumderivaten (chloorpropamide, glibenclamide, glipizide en tolbutamide). dosering.
theofylline: In een placebogecontroleerd interactieonderzoek resulteerde toediening van fluconazol 200 mg gedurende 14 dagen in een verlaging van 18% van de gemiddelde plasmaklaring van theofylline. Patiënten die behandeld worden met een hoge dosis theofylline of die een verhoogd risico lopen op episoden van theofylline-geïnduceerde toxiciteit, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van theofylline-toxiciteit bij gelijktijdig gebruik van fluconazol, en de therapie moet dienovereenkomstig worden aangepast als dergelijke tekenen optreden.
Vinca-alkaloïden: Hoewel er geen specifieke onderzoeken zijn uitgevoerd, kan fluconazol de plasmaspiegels van vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) verhogen, wat kan leiden tot neurotoxiciteit, wat mogelijk is vanwege het remmende effect op CYP3A4.
Vitamine A: In een gemeld geval bij een patiënt die gelijktijdig werd behandeld met all-trans-retinoïnezuur (een zuurvorm van vitamine A) en fluconazol, ontwikkelden zich aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen in de vorm van pseudotumor cerebri, die verdween na stopzetting van de behandeling met fluconazol De twee geneesmiddelen kunnen in combinatie worden gebruikt, maar er moet rekening worden gehouden met de incidentie van bijwerkingen die verband houden met het centrale zenuwstelsel.
Voriconazol: (CYP2C9- en CYP3A4-remmers): Gelijktijdige toediening van oraal voriconazol (400 mg Q12h gedurende 1 dag, daarna 200 mg Q12h gedurende 2,5 dagen) en orale fluconazol (400 mg op dag 1, daarna 200 mg Q24h gedurende 4 dagen) bij 8 gezonde mannelijke proefpersonen resulteerden in een verhoging van de CMAX en AUC van voriconazol met gemiddeld 57% (90% BI: 20%, 107%) en 79% (90% BI: 40% 128%). dosis en/of frequentie van voriconazol en fluconazol zou dit effect elimineren. Als voriconazol sequentieel na fluconazol wordt gebruikt, wordt controle op met voriconazol geassocieerde bijwerkingen aanbevolen.
Zidovudine: Fluconazol verhoogt de CMAX en AUC van zidovudine met respectievelijk 84% en 74% als gevolg van een afname van de zidovudineklaring met ongeveer 45%. Evenzo was de halfwaardetijd van zidovudine verlengd met ongeveer 128 % na gelijktijdige toediening met fluconazol.Patiënten die deze gelijktijdige behandeling krijgen, moeten worden gecontroleerd op het mogelijk optreden van zidovudine-gerelateerde bijwerkingen. Mogelijke verlaging van de zidovudinedoses.
Azithromycine: Een open, gerandomiseerde, driearmige cross-overstudie bij 18 gezonde vrijwilligers bepaalde de effecten van een enkelvoudige orale dosis van 1200 mg azitromycine op de farmacokinetiek van een enkelvoudige orale dosis van 800 mg fluconazol, evenals de effecten van fluconazol op de farmacokinetiek. Er was geen significante farmacokinetische interactie tussen fluconazol en azitromycine.
Orale anticonceptiva: Er zijn twee farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met een combinatietherapie met orale anticonceptiva, toegediend in combinatie met meerdere doses fluconazol. Er waren geen relevante effecten op de spiegels van de twee hormonen van patiënten die fluconazol 50 mg kregen, terwijl de AUC van ethinylestradiol en levonorgestrel in de groep die fluconazol 200 mg/dag gebruikten een stijging liet zien van respectievelijk 40% en 24%. van meerdere doses fluconazol bij deze doseringen verandert de werkzaamheid van een gecombineerde orale anticonceptietherapie niet.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Gegevens van enkele honderden zwangere vrouwen die werden behandeld met standaarddoses fluconazol (eerste trimester, vertoonden geen foetale bijwerkingen. Bij zuigelingen van wie de moeder een hoge dosis fluconazol kreeg (400-800 mg/die) voor coccidioïdomycose gedurende een periode van ≥ 3 maanden, meerdere aangeboren afwijkingen (waaronder brachycefalie, auriculaire dysplasie, gigantische voorste fontanel, femorale kromming en radiohumerale synostose) zijn gemeld.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Fluconazol in standaarddoses en voor korte behandelingsperioden mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Fluconazol in hoge doses en/of voor langdurige behandelingsperioden mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt voor levensbedreigende infecties.
Voedertijd
Fluconazol gaat over in de moedermelk en bereikt concentraties onder de plasmaspiegels. Borstvoeding kan worden voortgezet na toediening van een standaard enkelvoudige dosis fluconazol 200 mg of minder Borstvoeding wordt niet aanbevolen na herhaald gebruik of na hoge doses fluconazol.
Vruchtbaarheid
Fluconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten van WINCH op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten erop worden gewezen dat duizeligheid of convulsies af en toe kunnen optreden (zie rubriek 4.8) tijdens de behandeling met WINCH, en dat ze niet mogen autorijden of machines bedienen als een van deze symptomen optreedt.
04.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerkingen (> 1/10) zijn hoofdpijn, buikpijn, diarree, misselijkheid, braken, verhoogd alanineaminostransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd alkalische fosfatase en huiduitslag.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen en gemeld tijdens de behandeling met fluconazol, met de volgende frequenties: zeer vaak (≥1/10); gemeenschappelijk (≥1 / 100,
Pediatrische populatie
Het type en de incidentie van bijwerkingen en laboratoriumveranderingen die zijn waargenomen in pediatrische klinische onderzoeken, met uitzondering van de indicatie voor genitale candidiasis, zijn vergelijkbaar met die waargenomen bij volwassenen.
04.9 Overdosering
Er zijn meldingen geweest van overdosering met fluconazol en gelijktijdige hallucinaties en paranoïde gedrag zijn gemeld.
In het geval van accidentele overdosering kan symptomatische behandeling nodig zijn (met "adequate ondersteunende therapie en mogelijk maagspoeling).
Fluconazol wordt meestal uitgescheiden in de urine; geforceerde diurese verhoogt waarschijnlijk de eliminatiesnelheid. Een hemodialysesessie van 3 uur verlaagt de plasmaspiegels met ongeveer 50%.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
ATC-classificatie
Farmacotherapeutische categorie: antischimmelmiddelen voor systemisch gebruik, triazolderivaten, ATC-code: J02AC01.
Werkingsmechanisme
Fluconazol is een triazol-antischimmelmiddel. Het belangrijkste werkingsmechanisme is de remming van door schimmel cytochroom P-450 gemedieerde 14 alfa-lanosterol demethylering, een essentiële stap in de biosynthese van schimmel-ergosterol.
De accumulatie van 14-alfa-methylsterolen houdt verband met het daaruit voortvloeiende verlies van ergosterol in de schimmelcelmembraan en zou de basis kunnen zijn van de antischimmelactiviteit van fluconazol.
Het was duidelijk dat fluconazol selectiever is voor cytochroom P-450-enzymen van schimmels dan voor verschillende cytochroom P-450-enzymsystemen van zoogdieren.
Het is aangetoond dat fluconazol 50 mg/dag, toegediend tot 28 dagen, de plasmaconcentratie van testosteron bij mannen niet verandert, noch de concentratie van steroïden bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Fluconazol toegediend in doses van 200 tot 400 mg per dag had bij gezonde mannelijke vrijwilligers geen klinisch significant effect op endogene steroïdspiegels of respons op ACTH-stimulatie. Interactiestudies met antipyrine tonen aan dat fluconazol 50 mg enkelvoudige of meervoudige doses het metabolisme niet verandert.
Gevoeligheid in vitro
In vitrovertoont fluconazol antischimmelactiviteit tegen de meeste soorten candida klinisch meest voorkomende (inclusief C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Daar C. glabrata toont een breed scala aan gevoeligheid, terwijl de C. krusei het is resistent tegen fluconazol.
Fluconazol vertoont ook activiteit in vitro tot Cryptococcus neoformans En Cryptococcus gattoi en ook tegen endemische gisten Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum En Paracoccidioides brasiliensis.
Farmacokinetische / farmacodynamische relatie (PK / PD)
In dierstudies is er een correlatie tussen MIC-waarden en werkzaamheid tegen experimentele mycosen vanwege de soort die moet worden gebruikt candida. In klinische onderzoeken is er een lineaire relatie van bijna 1: 1. Er is ook een directe, zij het onvolmaakte, relatie tussen de AUC of de dosis en een effectieve klinische respons op de behandeling van orale candidiasis en, in mindere mate, candidemie. Evenzo is genezing minder waarschijnlijk voor infecties veroorzaakt door stammen met een hogere fluconazol-MIC.
Weerstandsmechanisme(n)
De candida spp hebben enkele resistentiemechanismen ontwikkeld tegen azol-antischimmelmiddelen. Van schimmelstammen die een of meer van deze resistentiemechanismen hebben ontwikkeld, is bekend dat ze verhoogde MIC's tegen fluconazol vertonen, wat een negatief effect heeft op de werkzaamheid. in vivo en op klinisch niveau.
Er zijn meldingen geweest van superinfecties met de soort van candida anders dan C. albicans, die vaak inherent ongevoelig zijn voor fluconazol (bijv. Candida krusei). In deze gevallen kan een alternatieve antischimmeltherapie nodig zijn.
Breekpunten (EUCAST)
Gebaseerd op analyse van PK/PD-gegevens, gevoeligheid in vitro en klinische respons, heeft de "EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) de breekpunten voor fluconazol voor de soort bepaald candida (EUCAST Fluconazol rationeel document -versie 2).
Deze zijn onderverdeeld in niet-soortgerelateerde breekpunten, die voornamelijk zijn bepaald op basis van PK/PD-gegevens en onafhankelijk zijn van de MIC-verdelingen van individuele soorten, en soortgerelateerde breekpunten, voor de soorten die het vaakst worden geassocieerd met infecties in de " man. De breekpunten worden weergegeven in de onderstaande tabel:
S = Gevoelig, R = Resistent
A. = Niet-soortgerelateerde breekpunten werden voornamelijk bepaald op basis van PK/PD-gegevens en zijn onafhankelijk van MIC-verdelingen van individuele soorten. Ze worden alleen gebruikt voor organismen die geen specifieke breekpunten hebben.
-- = Gevoeligheidstests worden niet aanbevolen omdat medicamenteuze therapie niet het meest geschikt is voor deze soort. IE = Er is onvoldoende bewijs dat medicamenteuze therapie geschikt is voor deze soort.
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van fluconazol zijn vergelijkbaar bij zowel intraveneuze als orale toediening.
Absorptie
Bij orale toediening wordt fluconazol goed geabsorbeerd, met plasmaspiegels (en systemische biologische beschikbaarheid) die hoger zijn dan 90% van de spiegels die worden bereikt na intraveneuze toediening. De orale absorptie wordt niet beïnvloed door gelijktijdige inname van voedsel De pieken van de plasmaconcentratie bij vasten worden bereikt na een periode tussen 30 en 90 minuten vanaf de inname. Plasmaconcentraties zijn evenredig met de toegediende doses.
90% van het niveau van stabiele toestand het wordt bereikt na 4 of 5 dagen herhaalde eenmaal daagse dosering. Door toediening van een oplaaddosis (op dag 1) die gelijk is aan tweemaal de normale dagelijkse dosis, kunnen plasmaspiegels bijna 90% van de niveaus bereiken stabiele toestand al op de 2e dag.
Verdeling
Het schijnbare distributievolume is vergelijkbaar met de totale hoeveelheid lichaamswater. De binding aan plasma-eiwitten is laag (11-12%).
Fluconazol dringt goed door in alle onderzochte organische vloeistoffen. Fluconazolspiegels in speeksel en sputum zijn vergelijkbaar met plasmaspiegels Bij patiënten met schimmelmeningitis zijn de fluconazolspiegels in CSF ongeveer 80% van de overeenkomstige plasmaspiegels.
Verhoogde huidconcentraties van fluconazol, boven serumconcentraties, worden bereikt in het stratum corneum, ter hoogte van de epidermis en dermis en zweetklieren Fluconazol hoopt zich op in het stratum corneum Na gebruik van een dosis van 50 mg/dag gedurende 12 dagen fluconazol-concentratie van 73 mcg/g werd gedetecteerd en 7 dagen na stopzetting van de therapie was de geneesmiddelspiegel nog steeds gelijk aan 5,8 mcg/g Na toediening van een wekelijkse dosis vanaf 150 mg was de concentratie fluconazol in het stratum corneum op de 7e dag van therapie was 23,4 mcg/g en 7 dagen na toediening van de 2e dosis waren de spiegels nog steeds gelijk aan 7,1 mcg/g.
Na 4 maanden eenmaal per week 150 mg fluconazol was de fluconazolconcentratie 4,05 mcg/g bij gezonde nagels en 1,8 mcg/g bij zieke nagels. Bovendien was fluconazol 6 maanden na het einde van de therapie nog steeds beschikbaar in nagelmonsters.
Biotransformatie
Fluconazol wordt slechts in geringe mate gemetaboliseerd. Van een radioactieve dosis wordt slechts 11% in gemodificeerde vorm in de urine uitgescheiden Fluconazol is een selectieve remmer van CYP2C9- en CYP3A4-isozinen (zie rubriek 4.5) Fluconaozlo is ook een remmer van CYP2C19-iso-enzym.
uitscheiding
De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van fluconazol is ongeveer 30 uur De primaire eliminatieroute is renaal: ongeveer 80% van de toegediende dosis wordt onveranderd in de urine aangetroffen. De klaring van fluconazol is evenredig met die van creatinine. Er zijn geen aanwijzingen voor circulerende metabolieten.
De lange plasma-eliminatiehalfwaardetijd vormt de basis van therapie met een enkelvoudige dosis voor vaginale candidiasis, eenmaal daags en eenmaal per week voor andere indicaties.
Farmacokinetiek bij nierinsufficiëntie
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR
Dosisverlaging is daarom noodzakelijk Fluconazol wordt verwijderd door hemodialyse en in mindere mate door peritoneale dialyse. Na een hemodialysesessie van drie uur is ongeveer 50% van het fluconazol uit het bloed verwijderd.
Farmacokinetiek bij kinderen
Farmacokinetische gegevens werden geëvalueerd bij 113 pediatrische patiënten uit 5 onderzoeken: 2 onderzoeken met enkelvoudige doses, 2 onderzoeken met meerdere doses en één onderzoek bij prematuren. De gegevens van het eerste onderzoek konden niet worden geïnterpreteerd vanwege wijzigingen in de formulering in de loop van het onderzoek. Aanvullende gegevens zijn afkomstig van een onderzoek naar medelevend gebruik.
Na toediening van fluconazol in doses van 2-8 mg/kg aan kinderen van 9 maanden tot 15 jaar, werd een AUC van ongeveer 38 mcg u/ml waargenomen voor doses van 1 mg/kg. De gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd van fluconazol varieerde van 15 tot 18 uur en het distributievolume na toediening van meerdere doses was ongeveer 880 ml/kg. Een hogere plasma-eliminatiehalfwaardetijd werd waargenomen na enkelvoudige toediening, ongeveer 24 uur. is vergelijkbaar met de plasma-eliminatiehalfwaardetijd van fluconazol na een eenmalige intraveneuze toediening van 3 mg/kg aan kinderen van 11 dagen tot 11 maanden. Het distributievolume in deze leeftijdsgroep was ongeveer 950 ml/kg.
Ervaring met fluconazol bij pasgeborenen is beperkt tot farmacokinetische onderzoeken bij prematuren.Voor 12 prematuren met een zwangerschapsduur van ongeveer 28 weken was de gemiddelde leeftijd bij de eerste dosis 24 uur (bereik 9-36 uur) en het gemiddelde geboortegewicht was 0,9 kg (bereik 0,75-1,10 kg). Zeven patiënten voltooiden het protocol; elke 72 uur werden maximaal vijf intraveneuze doses van 6 mg/kg fluconazol toegediend. Op de eerste dag was de gemiddelde halfwaardetijd 74 uur (bereik 44-185), en nam vervolgens af, op de zevende dag, tot een gemiddelde waarde van 53 uur (bereik 30-131), totdat het op de dertiende dag werd bereikt. , een waarde van 47 uur (bereik 27-68). Op de eerste dag was de oppervlakte onder de curve (mcg .h / ml) 271 (bereik van 173-385), om vervolgens op de zevende dag te stijgen tot een waardegemiddelde van 490 (bereik van 292-734) en in plaats daarvan op de dertiende dag verlagen tot de gemiddelde waarde van 360 (bereik van 167-566). Op de eerste dag was het distributievolume (ml/kg) 1183 (bereik van 1070-1470), daarna nam het in de loop van de tijd toe tot een gemiddelde waarde van 1184 (bereik van 510-2130) op de zevende dag, en 1328 ( bereik van 1040-1680) op de dertiende dag.
Farmacokinetiek bij ouderen
Een farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd bij 22 proefpersonen van 65 jaar en ouder die een enkelvoudige orale dosis van 50 mg fluconazol kregen. Tien van deze proefpersonen kregen tegelijkertijd diuretica. Cmax van 1,54 mcg/ml werd 1,3 uur na dosering geregistreerd. De gemiddelde AUC was 76,4 ± 20,3 mcg · uur/ml en de gemiddelde halfwaardetijd was 46,2 uur. Deze farmacokinetische parameterwaarden zijn hoger dan de vergelijkbare waarden gerapporteerd voor gezonde jonge mannelijke vrijwilligers. Gelijktijdige toediening van diuretica veranderde de AUC of Cmax niet significant.Verder werden de creatinineklaring (74 ml/min), het percentage geneesmiddel dat onveranderd in de urine werd gevonden (0-24 uur, 22%) en schattingen van de nierklaring van fluconazol (0,124 ml / min/kg) voor ouderen waren over het algemeen lager dan voor jongere vrijwilligers.
Daarom lijkt het veranderde gedrag van fluconazol in het organisme van oudere patiënten verband te houden met de verminderde nierfunctie die kenmerkend is voor deze groep patiënten.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Effecten in preklinische onderzoeken werden alleen waargenomen bij blootstellingen die als ruim boven de maximale menselijke blootstellingsniveaus werden beschouwd, wat wijst op weinig relevantie voor klinisch gebruik.
Carcinogenese
Fluconazol vertoonde geen carcinogeen potentieel bij muizen en ratten die gedurende 24 maanden oraal werden behandeld met doses van 2,5, 5 of 10 mg/kg/dag (ongeveer 2-7 maal de aanbevolen dosis voor de mens).Bij mannelijke ratten die werden behandeld met 5 en 10 mg/kg / dag werd een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen gevonden.
Verminderde vruchtbaarheid
Fluconazol had geen invloed op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten die oraal werden behandeld met dagelijkse doses van 5, 10 of 20 mg/kg of parenterale doses van 5, 25 of 75 mg/kg.
Er waren geen effecten op de foetus bij doses van 5 of 10 mg/kg; bij doseringen gelijk aan of groter dan 25 en 50 mg/kg werden verhogingen van foetale anatomische varianten (overtollige ribben, verwijding van het nierbekken) en vertragingen in de ossificatie waargenomen Bij doseringen variërend van 80 mg/kg tot 320 mg/kg c "was een toename van embryoletaliteit bij ratten, en foetale afwijkingen omvatten golvende ribben, gespleten gehemelte en craniofaciale ossificatie-afwijkingen."
Het begin van het afkalven was enigszins vertraagd bij orale doses van 20 mg/kg en dystokie en verlenging van de partus werden waargenomen bij sommige drachtige ratten bij intraveneuze toediening van 20 mg/kg en 40 mg/kg, gevolgd door een lichte toename van het aantal doodgeboorten en een afname van de neonatale overleving bij deze doseringen De effecten op de partus bij ratten komen overeen met de soortspecifieke oestrogeenreducerende eigenschap die wordt veroorzaakt door hoge doses fluconazol. Een dergelijke hormonale stoornis deed zich niet voor bij vrouwen die behandeld werden met fluconazol (zie rubriek 5.1).
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Lactosemonohydraat, gepregelatineerd zetmeel, magnesiumstearaat, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat.
Capsule: gelatine, titaandioxide (E 171), geel ijzeroxide (E 172) (alleen in capsules van 100 mg).
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
WINCH 100 mg capsules: PVC/Al blisterverpakking met 10 capsules
WINCH 150 mg capsules: PVC/Al blisterverpakking met 2 capsules
WINCH 200 mg capsules: PVC/Al blisterverpakking met 7 capsules
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
So.Se.PHARM S.r.l.
Via dei Castelli Romani, 22
00040 Pomezia (Rome)
Italië
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
WINCH 100 mg harde capsules - 10 capsules - AIC 037766019
WINCH 150 mg harde capsules - 2 capsules - AIC 037766021
WINCH 200 mg harde capsules - 7 capsules - AIC 037766033
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
25.03.2008
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
18.02.2012 (Staatsblad)
