Actieve ingrediënten: Enalapril (Enalaprilmaleaat), Hydrochloorthiazide
Acesistem 20 mg / 12,5 mg tabletten
Indicaties Waarom wordt Acesistem gebruikt? Waar is het voor?
Acesistem bevat de werkzame stoffen enalapril en hydrochloorthiazide.
Enalapril behoort tot een groep geneesmiddelen die angiotensineconverterende enzymremmers (ACE-remmers) worden genoemd, en het werkt door de bloedvaten te verwijden om het voor het hart gemakkelijker te maken om bloed naar alle delen van het lichaam te pompen.
Hydrochloorthiazide behoort tot de groep geneesmiddelen die diuretica worden genoemd en werkt door de eliminatie van een grotere hoeveelheid water en zouten via de nieren te bevorderen, met als gevolg een verlaging van de bloeddruk. Samen helpen enalapril en hydrochloorthiazide de hoge bloeddruk verlagen.
Acesistem is geïndiceerd voor de behandeling van hoge bloeddruk (hypertensie) bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle kan worden gebracht met alleen enalapril.
Contra-indicaties Wanneer Acesistem niet mag worden gebruikt
Neem Acesistem niet in:
- als u allergisch bent voor enalapril, hydrochloorthiazide of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel;
- als u ooit allergische reacties heeft gehad, met zwelling van het gezicht, lippen, tong en/of keel, met moeite met slikken en ademen, na eerdere behandeling met andere angiotensineconverterende enzymremmers (ACE-remmers);
- als u erfelijk of idiopathisch angio-oedeem heeft (dwz zonder aanwijsbare oorzaak);
- als u allergisch bent voor een van sulfonamiden afgeleide geneesmiddelen (vraag uw arts als u niet zeker weet wat van sulfonamiden afgeleide geneesmiddelen zijn);
- als u niet plast (anurie);
- als u een ernstige nierfunctiestoornis heeft;
- als u meer dan drie maanden zwanger bent (Het is beter om ACESISTEM te vermijden, zelfs in het vroege stadium van de zwangerschap, zie rubrieken "Waarschuwingen en voorzorgen" en "Zwangerschap en borstvoeding");
- als u een ernstige leverfunctiestoornis heeft; als u diabetes of een verminderde nierfunctie heeft en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend geneesmiddel dat aliskiren bevat (zie rubriek "Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?").
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Acesistem inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Acesistem inneemt.
Vertel uw arts:
- als u ouder bent dan 70 jaar;
- als u denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden omdat hij u een ander geneesmiddel zal voorschrijven in plaats van Acesistem. Acesistem wordt niet aanbevolen aan het begin van de zwangerschap en mag niet worden ingenomen als u meer dan drie maanden zwanger bent, aangezien het ernstige schade kan toebrengen aan uw baby als het in dat stadium wordt gebruikt (zie rubrieken "Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?" en "Zwangerschap en borstvoeding ");
- als u braken en/of diarree heeft of heeft gehad;
- als u wordt behandeld met diuretica (geneesmiddelen die de hoeveelheid water en zouten die door de nieren worden uitgescheiden verhogen);
- als u een speciaal type diuretica gebruikt, kaliumsparende diuretica genoemd, als u kaliumsupplementen gebruikt, geneesmiddelen die de kaliumspiegel in uw bloed verhogen of kaliumbevattende zoutvervangers (zie rubriek "Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?"
- als u een natriumarm dieet volgt;
- als u leverproblemen heeft of ooit heeft gehad (zie rubriek 2 "Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?");
- als u nierfalen heeft of hemodialyse ondergaat (zie rubriek 2 "Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?");
- als u een vernauwing of blokkering heeft van de bloedvaten die bloed naar de nieren voeren (bilaterale nierarteriestenose of arteriestenose van de enige functionerende nier);
- als u nierproblemen heeft als gevolg van diabetes (diabetische nefropathie);
- als u onlangs een niertransplantatie heeft ondergaan;
- als u vaak plast;
- als u corticosteroïden gebruikt, adrenocorticotroop hormoon (hormoongeneesmiddelen);
- als u een collageenziekte heeft die uw bloedvaten aantast (bijv. lupus erythematodes, reumatoïde artritis), als u wordt behandeld met geneesmiddelen die de immuunrespons onderdrukken, als u de geneesmiddelen allopurinol of procaïnamide gebruikt, of een combinatie van deze aandoeningen;
- als u een allergische aandoening, astma of een aandoening heeft of heeft gehad die gewrichtspijn, roodheid van de huid en koorts veroorzaakt (systemische lupus erythematodes);
- als u ooit allergische reacties heeft gehad die bijvoorbeeld kunnen optreden met zwelling van het gezicht, de lippen, de mond of de keel (angio-oedeem);
- als u hart- of hersenproblemen heeft, in het bijzonder:
- een "hartfalen.
- een ziekte die wordt veroorzaakt door een verminderde bloedstroom in de bloedvaten van het hart (ischemische cardiovasculaire ziekte) of een ziekte die wordt veroorzaakt door een verminderde bloedcirculatie in de hersenen (cerebrovasculaire ziekte).
- een vernauwing van de hartkleppen (aortastenose) of een aandoening die verdikking van de hartspier veroorzaakt (hypertrofische cardiomyopathie).
- acuut hartfalen.
- als uw arts u heeft verteld dat uw bloedzuurgraad hoger is dan normaal (metabole acidose);
- als u suikerziekte heeft;
- als u uitgedroogd bent;
- als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen:
- een 'angiotensine II-receptorantagonist' (AIIRA) (ook bekend als sartanen - bijv. valsartan, telmisartan, irbesartan), vooral als u diabetesgerelateerde nierproblemen heeft.
- aliskiren
Uw arts kan uw nierfunctie, bloeddruk en de hoeveelheid elektrolyten (bijvoorbeeld kalium) in uw bloed met regelmatige tussenpozen controleren. Zie ook de informatie onder het kopje "Neem Acesistem niet in". - als u een behandeling moet ondergaan om de effecten van een "allergie voor bijen- of wespensteken" te verminderen (desensibilisatiebehandeling);
- als u een behandeling moet ondergaan om cholesterol uit uw bloed te verwijderen door middel van machines (low-density lipoproteïne-aferese - LDL);
- als u een operatie of anesthesie moet ondergaan. De anesthesist dient geïnformeerd te worden dat u met Acesistem wordt behandeld;
- als u een onderzoek moet ondergaan om de functie van de bijschildklieren (bijschildklierfunctie) te evalueren, omdat de behandeling met Acesistem vóór dit onderzoek moet worden stopgezet;
Vertel uw arts tijdens de behandeling met Acesistem:
- als u diabetes heeft en hypoglykemie opmerkt.
- als u allergische reacties krijgt die bijvoorbeeld kunnen optreden met zwelling van het gezicht, de lippen, de mond of de keel. Zwarte patiënten hebben een hoger risico om deze reacties te ontwikkelen.
- heeft een droge en aanhoudende hoest omdat dit te wijten kan zijn aan een van de actieve ingrediënten in Acesistem.
- als u symptomen heeft van veranderde zoutgehaltes, bijv. droge mond, dorst, spierzwakte en pijn, spierkrampen, vermoeidheid, slaperigheid, rusteloosheid, lage bloeddruk, verhoogde hartslag, verminderde urineproductie en maag- of darmklachten zoals misselijkheid en braken.
- als u tekenen van infectie heeft.
Als u een zwarte patiënt bent, is het belangrijk dat u weet dat geneesmiddelen zoals Acesistem mogelijk minder effectief zijn in het verlagen van uw bloeddruk. Kinderen en adolescenten Acesistem mag niet aan kinderen en adolescenten worden gegeven.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Acesistem . veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of mogelijk gaat gebruiken.
Vertel het uw arts als u de volgende geneesmiddelen gebruikt of zou moeten gebruiken:
- andere geneesmiddelen om de bloeddruk te verlagen, omdat ze de bloeddruk verder kunnen verlagen
- diuretica (geneesmiddelen die de hoeveelheid water en zouten die door de nieren worden uitgescheiden verhogen), bijv. furosemide
- nitroglycerine, andere nitraten en geneesmiddelen die werken door bloedvaten te verwijden (vaatverwijdende middelen)
- geneesmiddel dat wordt gebruikt om veranderingen in het hartritme te behandelen, bijvoorbeeld:
- kinidine
- procaïnamide
- amiodaron
- sotalol
- geneesmiddelen tegen depressie (antidepressiva)
- geneesmiddelen die worden gebruikt bij ernstige psychiatrische stoornissen (antipsychotica)
- geneesmiddelen gebruikt voor anesthesie
- barbituraten (geneesmiddel tegen epilepsie)
- medicijnen voor diabetes bijv. insuline en andere orale medicijnen
- geneesmiddelen die kalium vasthouden of die de kaliumspiegel kunnen verhogen:
- kaliumsupplementen
- zoutvervangers die kalium bevatten
- geneesmiddelen om de bloeddruk te verlagen die kaliumsparend worden genoemd, bijv. amiloride, eplerenon, triamtereen, spironolacton
- lithium (geneesmiddel tegen stemmingsstoornissen)
- niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijv. l "acetylsalicylzuur
- colestyramine en colestipol (geneesmiddelen om het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen)
- corticosteroïden, adrenocorticotroop hormoon (hormoongeneesmiddelen)
- noradrenaline
- geneesmiddelen die de spieren ontspannen, b.v. tubocurarine
- medicijnen tegen kanker bijv. cyclofosfamide, methotrexaat
- geneesmiddelen die het hart beïnvloeden (digitalisglycosiden bijv. digitalis)
- laxeermiddelen
- carbenoxolon (geneesmiddel tegen maagzweren)
- natriumaurothiomalaat, gebruikt bij goudtherapie en toegediend via injectie
- opioïde analgetica (geneesmiddelen die worden gebruikt om pijn te verminderen)
Het kan zijn dat uw arts uw dosis moet wijzigen en/of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen:
- als u een angiotensine II-receptorantagonist (AIIRA) of aliskiren gebruikt (zie ook de informatie onder "Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?")
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol
Drink geen alcohol tijdens de behandeling met Acesistem, omdat een sterke bloeddrukdaling kan optreden, vooral bij het opstaan (orthostatische hypotensie).
De meeste mensen nemen Acesistem in met een glas water.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Zwangerschap
Acesistem wordt niet aanbevolen aan het begin van de zwangerschap en mag niet worden ingenomen als u meer dan drie maanden zwanger bent, omdat het ernstige schade kan toebrengen aan uw baby als het op dat moment wordt gebruikt. Vertel het uw arts als u denkt dat u zwanger bent. zwanger wilt worden omdat u een ander geneesmiddel krijgt voorgeschreven in plaats van Acesistem.
Voedertijd
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven Acesistem wordt niet aanbevolen tijdens het geven van borstvoeding, tenzij uw arts dit strikt noodzakelijk acht.
Als u borstvoeding wilt geven, kan uw arts u een andere behandeling voorschrijven in plaats van Acesistem.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Acesistem kan duizeligheid en vermoeidheid veroorzaken. Wees extra voorzichtig als u moet autorijden of machines moet bedienen.
Acesistem bevat lactose (een melksuiker)
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Voor degenen die sportieve activiteiten uitvoeren
Het gebruik van het middel zonder therapeutische noodzaak is doping en kan in ieder geval leiden tot positieve dopingtests.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe gebruikt u Acesistem: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts zal de juiste dosis Acesistem bepalen op basis van uw ziekte en de andere geneesmiddelen die u gebruikt. Het is erg belangrijk dat u Acesistem blijft gebruiken zolang uw arts u dat heeft verteld, omdat dit uw bloeddruk onder controle zal houden. Neem niet meer tabletten in dan uw arts u heeft verteld.
De aanbevolen startdosering van de behandeling is een halve tablet per dag.
De gebruikelijke dosering is 1 tablet per dag, indien nodig kan uw arts u dan vertellen de dosis te verhogen tot 2 tabletten per dag, in een enkele dosis.
De meeste mensen nemen dit geneesmiddel in met een glas water.
Als u met een diureticum wordt behandeld, zal uw arts u vertellen dat u hiermee moet stoppen een paar dagen voordat u met de behandeling met Acesistem begint. Als dit niet mogelijk is, zal de arts beslissen of de behandeling met Acesistem met lagere doses moet worden gestart.
Gebruik bij patiënten met nierproblemen
Het gebruik van Acesistem wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierproblemen (nierfalen).
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Acesistem in te nemen
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u stopt met het innemen van Acesistem
Stop niet met het gebruik van dit geneesmiddel tenzij uw arts u dat zegt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat moet u doen als u een overdosis Acesistem heeft ingenomen?
In geval van accidentele inname van een overmatige dosis Acesistem, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Als u (of iemand anders) te veel van dit geneesmiddel heeft ingenomen, kunnen de volgende symptomen optreden:
- overmatige verlaging van de bloeddruk (duidelijke hypotensie, geassocieerd met blokkering van het renine-angiotensinesysteem);
- versuft;
- ernstige problemen met de bloedsomloop (circulatoire shock);
- veranderde bloedzoutspiegels (elektrolytenstoornissen zoals hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie);
- ernstige nierproblemen (nierfalen);
- verhoogde ademhalingsfrequentie (hyperventilatie);
- verhoogde of verlaagde hartslag (tachycardie, bradycardie);
- verhoogde perceptie van hartslag (hartkloppingen);
- duizeligheid
- ongerustheid;
- hoest;
- vochtverlies (uitdroging), als gevolg van overmatig urineren (diurese).
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Acesistem
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Stop met het innemen van Acesistem en neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van:
- zwelling van het gezicht, de lippen, de tong en/of de keel die ademhalings- of slikproblemen kan veroorzaken
- zwelling van de handen, voeten of enkels • netelroos
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
- Wazig zien
- Duizeligheid
- Hoest
- Misselijkheid
- Spier zwakte
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
- Diarree, buikpijn
- Spierkrampen
- Hoofdpijn
- Vermoeidheid
- Depressie
- flauwvallen
- Verlaging of verhoging van de kaliumspiegels in het bloed
- Verhoging van cholesterol en vetten (triglyceriden) in het bloed
- Verhoogde urinezuurspiegels in het bloed
- Veranderingen in smaak
- Verlaging van de bloeddruk, vooral bij het opstaan
- Hartritmestoornissen
- Pijn op de borst (angina pectoris
- pijn op de borst
- Moeite met ademhalen
- Huiduitslag, allergische reacties
- Zwelling van het gezicht, de tong, de lippen en de ledematen
- Verhoging van het creatininegehalte in het bloed
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
- Bloedarmoede
- Verlaging van het magnesiumgehalte in het bloed
- Spoelt
- Jicht
- Pijn in de gewrichten
- Fluiten en piepen in de oren
- Verlaging van de bloedsuikerspiegel
- Nervositeit, verwardheid, slapeloosheid, slaperigheid
- Veranderd gevoel in de ledematen of andere delen van het lichaam (paresthesie)
- Duizeligheid
- Hartaanval, hartkloppingen
- Cerebrovasculair accident (TIA, "mini-beroerte")
- Keelpijn, stemverandering (heesheid), loopneus, astma
- Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), braken, moeilijke spijsvertering, constipatie, verlies van eetlust, maagirritatie, droge mond, maagletsel (maagzweer), overmatig gas in de maag of darmen (flatulentie)
- Verandering van de darmmotiliteit (ileus)
- Netelroos, jeuk, zweten
- Haaruitval
- Verminderde nierfunctie, waaronder nierfalen, ophoping van stoffen in het bloed die via de nieren moeten worden uitgescheiden (uremie), aanwezigheid van eiwitten in de urine
- Verlaging van het natriumgehalte in het bloed
- Verminderd seksueel verlangen, impotentie
- Algemeen gevoel van niet lekker voelen (malaise), koorts
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
- Vermindering van witte bloedcellen
- Vermindering van het aantal bloedplaatjes in het bloed
- Vermindering van het aantal van alle bloedcellen (pancytopenie)
- Beenmergdepressie - een afname van het aantal bloedcellen veroorzaakt door een storing in het systeem dat bloedcellen aanmaakt
- Vergrote lymfeklieren
- Ziekten van het immuunsysteem (auto-immuunziekten)
- Daling van de bloedcelspiegels (hematocriet) en hemoglobinespiegels
- Verhoogde bloedsuikerspiegel
- Afwijking van dromen, slaapstoornissen
- Gedeeltelijk verlies van vrijwillige spiermotiliteit en gevoel
- Slechte bloedcirculatie in de ledematen (fenomeen van Raynaud)
- Longproblemen, waaronder longontsteking, water in de longen (wat ademhalingsmoeilijkheden veroorzaakt), alveolitis veroorzaakt door allergie, verkoudheid
- Ontsteking van het mondslijmvlies, mondzweren en aften, ontsteking van de tong
- Leverproblemen, waaronder leverfalen, ontsteking van de lever (hepatitis), gele verkleuring van de huid, slijmvliezen en ogen (geelzucht), ontsteking van de galblaas en afsterven van levercellen die mogelijk fataal kunnen zijn
- Verhoogde leverenzymspiegels (teken van leverbeschadiging)
- Verhoogde bilirubinespiegels
- Ernstige allergische reacties met hoge koorts, rode vlekken op de huid (erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse, purpura), ernstige huiduitslag met verlies van huid en haar (exfoliatieve dermatitis), lupus erythematosus, uitslag op vervellende huid ( erytrodermie), verschijnen van kleine met vocht gevulde blaasjes op de huid (pemphigus) • verminderde urineproductie (oligurie) • acute ontsteking van de nier (interstitiële nefritis)
- Borstvergroting bij mannen (gynaecomastie)
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)
- Verhoogde calciumspiegels (hypercalciëmie)
- Zwelling door vochtophoping van de darm (intestinaal angio-oedeem).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- Syndroom door abnormale secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH)
Andere mogelijke bijwerkingen
Een symptoomcomplex dat kan bestaan uit:
- koorts
- ontsteking van een bepaald type membraan dat sommige organen bekleedt (serositis)
- ontsteking van bloedvaten
- pijn in spieren, gewrichten en botten
- Verhoogde ESR (zichtbaar in bloedonderzoek)
- toename van het aantal bepaalde soorten witte bloedcellen in het bloed (eosinofilie, leukocytose)
- Huidreacties inclusief huidreacties op zonlicht
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem op "www.agenziafarmaco.it/it/responsabili". Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na EXP De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Andere informatie
Wat bevat Acesistem
- De actieve ingrediënten zijn enalaprilmaleaat en hydrochloorthiazide. Elke tablet bevat 20 mg enalaprilmaleaat en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
- De andere stoffen in dit middel zijn natriumbicarbonaat, lactosemonohydraat, geel ijzeroxide, maïszetmeel, gepregelatineerd zetmeel, magnesiumstearaat.
Beschrijving van het uiterlijk van Acesistem en inhoud van het pakket
Elke verpakking bevat een blisterverpakking van 14 of 28 tabletten.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ACESISTEM 20 MG + 12,5 MG TABLETTEN
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 20 mg enalaprilmaleaat en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof met bekende effecten:
Eén tablet bevat 141,3 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van hypertensie bij patiënten voor wie de therapeutische combinatie is geïndiceerd.
04.2 Dosering en wijze van toediening
ACESISTEM bevat 20 mg enalaprilmaleaat en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Dosering
Hypertensie
Het is raadzaam om de therapie te starten met ½ tablet per dag.
Bij hypertensie is de gebruikelijke dosering 1 tablet, eenmaal per dag. Indien nodig kan de dosering worden verhoogd tot 2 tabletten, eenmaal per dag.
Vorige diuretische therapie
Bij patiënten die al met diuretica worden behandeld, kan het gebruik van enalapril leiden tot duidelijke hypotensieve reacties.Bij deze patiënten, als de combinatie noodzakelijk is, is het belangrijk om het diureticum zo mogelijk een paar dagen voor toediening van enalapril te stoppen. Als dit niet mogelijk is, is het essentieel om de behandeling met enalapril in lage doses (meestal 2,5 mg) te starten. In deze omstandigheden is een vaste-dosiscombinatie niet geschikt; deze kan later worden gebruikt wanneer de titratie van de afzonderlijke componenten heeft aangetoond dat de doseringen in de ACESISTEM-tablet nodig zijn.
Doseringen bij nierinsufficiëntie
Thiaziden kunnen ongeschikte diuretica zijn voor gebruik bij patiënten met nierinsufficiëntie en zijn niet effectief bij creatinineklaringswaarden van 30 ml/min of minder (dwz in aanwezigheid van matige of ernstige nierinsufficiëntie).
Bij patiënten met een creatinineklaring > 30 e
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen zijn niet vastgesteld.
Daarom wordt het gebruik van het product niet aanbevolen op pediatrische leeftijd.
Oudere patiënten
In klinische onderzoeken waren de werkzaamheid en verdraagbaarheid van gelijktijdig toegediende enalaprilmaleaat en hydrochloorthiazide vergelijkbaar bij oudere en jongere patiënten.
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≤ 30 ml/min).
• Anurie.
• Voorgeschiedenis van angioneurotisch oedeem geassocieerd met eerdere behandeling met een ACE-remmer.
• Erfelijk of idiopathisch angio-oedeem.
• Overgevoeligheid voor van sulfonamide afgeleide geneesmiddelen.
• Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
• Ernstige leverinsufficiëntie.
• Gelijktijdig gebruik van ACESISTEM met aliskiren-bevattende producten is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid GFR 2) (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Enalaprilmaleaat-Hydrochloorthiazide
Hypotensie en hydro-elektrolytische onbalans
Symptomatische hypotensie wordt zelden waargenomen bij hypertensieve patiënten zonder complicaties Bij hypertensieve patiënten die worden behandeld met ACESISTEM, is de kans groter dat symptomatische hypotensie optreedt in geval van uitputting van het bloedvolume van de patiënt, bijv. na behandeling met diuretica, natriumarm dieet, diarree of braken ( zie rubrieken 4.5 en 4.8. Regelmatige meting van serumelektrolyten moet met gepaste tussenpozen worden uitgevoerd bij deze patiënten. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan patiënten met ischemische hart- of cerebrovasculaire ziekte bij wie overmatige hypotensie kan leiden tot een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident. Symptomatisch hypotensie is waargenomen bij hypertensieve patiënten met hartfalen met of zonder geassocieerd nierfalen.
Als hypotensie optreedt, moet de patiënt in rugligging worden geplaatst en, indien nodig, een intraveneuze infusie met zoutoplossing krijgen. Een voorbijgaande hypotensieve respons is geen contra-indicatie voor het toedienen van verdere doses, die gewoonlijk zonder problemen kunnen worden gegeven na een verhoging van de bloeddruk als gevolg van volumevergroting.
Verminderde nierfunctie
ACESISTEM mag niet worden toegediend aan patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 ml/min) totdat titratie van enalapril heeft aangetoond dat de dosis in deze formulering nodig is (zie rubriek 4.2).
Sommige hypertensieve patiënten zonder duidelijke reeds bestaande nierziekte hebben verhogingen van BUN en serumcreatinine ontwikkeld wanneer enalapril gelijktijdig met een diureticum werd gegeven (zie Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, Enalaprilmaleaat, Verminderde nierfunctie; Hydrochloorthiazide, verminderde nierfunctie in paragraaf 4.4). Als dit gebeurt, moet de behandeling met ACESISTEM worden stopgezet. Deze omstandigheid zou de mogelijkheid van een stenose van de basale nierslagader moeten suggereren (zie: Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, enalaprilmaleaat, renovasculaire hypertensie in paragraaf 4.4).
Hyperkaliëmie
De combinatie van enalapril met een laaggedoseerd diureticum kan de mogelijkheid van hyperkaliëmie niet uitsluiten (zie: Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, Enalaprilmaleaat, Hyperkaliëmie in paragraaf 4.4).
Lithium
De combinatie van lithium met enalapril en diuretica wordt over het algemeen niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lactose
ACESISTEM bevat 141,3 mg lactose per tablet. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Enalaprilmaleaat
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er zijn aanwijzingen dat gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) verhoogt. Dubbele blokkade van het RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Als dual block-therapie absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen worden gedaan onder toezicht van een specialist en met nauwgezette en frequente controle van de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten mogen niet gelijktijdig worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
Aortastenose / hypertrofische cardiomyopathie
Zoals alle vasodilatatoren moeten ACE-remmers met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met obstructie van de uitstroom van het linkerventrikel en moeten worden vermeden in geval van cardiogene shock en hemodynamisch significante obstructie.
Verminderde nierfunctie
Nierfalen is gemeld in verband met enalapril en is voornamelijk opgetreden bij patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose.Als het snel en adequaat wordt herkend, is het geassocieerde nierfalen bij de behandeling met enalapril gewoonlijk reversibel (zie rubriek 4.2 en Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, Enalaprilmaleaat-Hydrochloorthiazide, Verminderde nierfunctie; Hydrochloorthiazide, verminderde nierfunctie in paragraaf 4.4).
Renovasculaire hypertensie
Bij patiënten met bilaterale nierarteriestenose of arteriestenose van de enige functionerende nier die met ACE-remmers wordt behandeld, is er een verhoogd risico op hypotensie en nierfalen. Verlies van nierfunctie kan optreden met slechts kleine veranderingen in serumcreatinine. Bij deze patiënten dient de behandeling te worden gestart onder strikt medisch toezicht en controle van de nierfunctie.
Niertransplantatie
Er is geen ervaring met de toediening van enalapril bij patiënten met een recente niertransplantatie. Behandeling met enalapril wordt daarom niet aanbevolen.
Patiënten die hemodialyse ondergaan
Het gebruik van enalapril is niet geïndiceerd bij patiënten die dialyse nodig hebben voor nierinsufficiëntie.
Anafylactoïde reacties zijn gemeld bij patiënten die werden gedialyseerd met high-flux membranen (bijv. AN 69) en die tegelijkertijd werden behandeld met een ACE-remmer. Bij dergelijke patiënten moet het gebruik van een ander type dialysemembraan of een andere klasse antihypertensiva worden overwogen.
Leverinsufficiëntie
Zelden zijn ACE-remmers in verband gebracht met een syndroom dat begint met cholestatische geelzucht of hepatitis en zich ontwikkelt tot fulminante levernecrose en (soms) overlijden. Het mechanisme van dit syndroom is niet bekend. Patiënten die ACE-remmers gebruiken en geelzucht of duidelijke verhogingen van leverenzymen ontwikkelen, moeten stoppen met de ACE-remmer en passende medische follow-up ondergaan (zie Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, Hydrochloorthiazide, Hepatopathie in paragraaf 4.4).
Neutropenie / agranulocytose
Neutropenie/agranulocytose, trombocytopenie en anemie zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met ACE-remmers. Bij patiënten met een normale nierfunctie en zonder andere complicerende factoren komt neutropenie zelden voor. Enalapril moet met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met vasculaire collageenziekte, immunosuppressieve therapie, behandelingen met allopurinol of procaïnamide of een combinatie van deze complicerende factoren, vooral als er een reeds bestaande nierfunctiestoornis is.Sommige van deze patiënten hebben ernstige infecties ontwikkeld die bij sommige gevallen reageerden niet op intensieve antibioticatherapie. Wanneer enalapril bij deze patiënten wordt gebruikt, wordt geadviseerd om het aantal witte bloedcellen periodiek te controleren en moeten patiënten worden geïnstrueerd om tekenen van infectie te melden.
Hyperkaliëmie
Verhogingen van het serumkalium zijn waargenomen bij sommige patiënten die werden behandeld met ACE-remmers, waaronder enalapril.Risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliëmie zijn onder meer nierfalen, verslechtering van de nierfunctie, leeftijd (> 70 jaar), diabetes mellitus, bijkomende gebeurtenissen, met name dehydratie, acuut hartfalen, metabole acidose en gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers; of het nemen van andere geneesmiddelen die gepaard gaan met verhogingen van het serumkalium (bijv. heparine). Vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie kan het gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica of kaliumbevattende zoutvervangers leiden tot een significante verhoging van het serumkalium.Hyperkaliëmie kan ernstige, soms fatale aritmieën veroorzaken. Als gelijktijdig gebruik van enalapril en een van de bovengenoemde geneesmiddelen geschikt wordt geacht, moeten ze met voorzichtigheid worden gebruikt en met frequente controle van het serumkalium (zie Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, Enalaprilmaleaat-Hydrochloorthiazide, Hyperkaliëmie; Hydrochloorthiazide, metabole en endocriene effecten rubriek 4.4 en rubriek 4.5).
Diabetespatiënten
Diabetespatiënten die worden behandeld met orale antidiabetica of insuline die beginnen met een behandeling met een ACE-remmer, moeten worden geadviseerd zorgvuldig te controleren op hypoglykemie, vooral tijdens de eerste maand van gelijktijdig gebruik (zie Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, Hydrochloorthiazide, Metabole en endocriene effecten rubriek 4.4 en rubriek 4.5).
Overgevoeligheid / angioneurotisch oedeem
Angioneurotisch oedeem van het gezicht, de ledematen, de lippen, de tong, de glottis en/of het strottenhoofd is gemeld bij patiënten die werden behandeld met angiotensineconverterende enzymremmers, waaronder enalaprilmaleaat. Dit kan op elk moment tijdens de behandeling optreden. In dergelijke gevallen moet ACESISTEM worden onmiddellijk stopgezet en passende controle ingesteld om ervoor te zorgen dat de symptomen volledig verdwijnen voordat de patiënt wordt ontslagen.Zelfs in gevallen waarin de zwelling zich beperkt tot de tong alleen, zonder ademnood, kan het zijn dat patiënten langdurige observatie nodig hebben, aangezien behandeling met antihistaminica en corticosteroïden mogelijk niet voldoende is. Zeer zelden zijn sterfgevallen gemeld als gevolg van angio-oedeem geassocieerd met larynxoedeem of tongoedeem Bij patiënten waarbij de tong betrokken is, kan glottis o het strottenhoofd waarschijnlijk luchtwegobstructie ervaren, vooral bij mensen met een voorgeschiedenis van luchtwegchirurgie. Als er sprake is van betrokkenheid van de tong, glottis of strottenhoofd, wat waarschijnlijk een "luchtwegobstructie zal veroorzaken, moet een geschikte therapie zoals epinefrine 1: 1000 subcutaan (0,3 tot 0,5 ml) onmiddellijk worden toegediend en / of het behoud van een open luchtweg moet worden gewaarborgd.
Een hogere incidentie van angio-oedeem is gemeld bij negroïde patiënten die werden behandeld met ACE-remmers dan bij blanke patiënten. Echter, negroïde patiënten lijken over het algemeen een verhoogd risico op angio-oedeem te hebben.
Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem dat geen verband houdt met behandeling met een ACE-remmer, kunnen een verhoogd risico lopen op angio-oedeem tijdens behandeling met een ACE-remmer (zie ook rubriek 4.3).
Anafylactoïde reacties tijdens desensibilisatie voor hymenoptera
Zelden hebben patiënten die een behandeling met een ACE-remmer ondergaan, levensbedreigende anafylactoïde reacties gemeld tijdens desensibilisatie met hymenoptera-gif. Deze reacties werden vermeden door voorafgaand aan elke desensibilisatie tijdelijk de behandeling met een ACE-remmer te staken.
Anafylactoïde reacties tijdens LDL-aferese
Zelden hebben patiënten die een behandeling met een ACE-remmer ondergaan, levensbedreigende anafylactische reacties gemeld tijdens low-density lipoproteïne (LDL)-aferese met dextraansulfaat. Deze reacties werden vermeden door de behandeling met ACE-remmers voor elke aferesesessie tijdelijk te onderbreken.
Hoest
Hoesten is gemeld bij het gebruik van ACE-remmers. De hoest is meestal niet-productief, aanhoudend en verdwijnt na stopzetting van de behandeling. Door een ACE-remmer veroorzaakte hoest moet in overweging worden genomen bij de differentiële diagnose van hoest.
Chirurgie / Anesthesie
Enalapril blokkeert de vorming van angiotensine II en vermindert daarom het vermogen om te compenseren via het renine-angiotensinesysteem van patiënten die een grote operatie of anesthesie ondergaan met middelen die hypotensie veroorzaken. De hypotensie die optreedt als gevolg van dit mechanisme kan worden gecorrigeerd door volumevergroting ( zie paragraaf 4.5).
Zwangerschap
Behandeling met ACE-remmers mag niet worden gestart tijdens de zwangerschap.
Voor patiënten die van plan zijn zwanger te worden, moeten alternatieve antihypertensiva met een bewezen veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij voortzetting van de behandeling met ACE-remmers essentieel wordt geacht. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk worden stopgezet en, indien van toepassing moet een alternatieve therapie worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.6).
Het gebruik van enalapril wordt niet aanbevolen tijdens het geven van borstvoeding.
etnische verschillen
Net als bij andere angiotensineconverterende enzymremmers, is enalapril blijkbaar minder effectief in het verlagen van de bloeddruk bij negroïde personen dan bij niet-negroïde personen, mogelijk als gevolg van een hogere prevalentie van een aandoening met een laag reninegehalte bij de negroïde hypertensieve populatie.
Hydrochloorthiazide
Verminderde nierfunctie
Thiaziden zijn mogelijk niet de geschikte diuretica voor de behandeling van patiënten met een nierfunctiestoornis en zijn niet effectief bij creatinineklaringswaarden van 30 ml/min of minder (d.w.z. matige of ernstige nierfunctiestoornis) (zie rubriek 4.2 en Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, Enalaprilmaleaat-Hydrochloorthiazide, Verminderde nierfunctie; Enalaprilmaleaat, verminderde nierfunctie in paragraaf 4.4).
Hepatopathie
Thiaziden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verminderde leverfunctie of progressieve leverziekte, aangezien kleine veranderingen in de water- en elektrolytenhuishouding levercoma kunnen versnellen (zie Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, enalaprilmaleaat, leverfunctiestoornis in rubriek 4.4).
Metabole en endocriene effecten
Thiazidetherapie kan de glucosetolerantie verminderen. De dosis van antidiabetica, waaronder insuline, moet mogelijk worden aangepast (zie: Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, enalaprilmaleaat, diabetespatiënten in paragraaf 4.4).
Therapie met thiazidediuretica kan gepaard gaan met een verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels; bij de dosis van 12,5 mg hydrochloorthiazide werden echter minimale of geen effecten gemeld. Bovendien werden in klinische onderzoeken met 6 mg hydrochloorthiazide geen klinisch significante effecten op glucose, cholesterol, triglyceriden, natrium, magnesium of kalium gemeld.
Bij sommige patiënten kan behandeling met thiazide gepaard gaan met de ontwikkeling van hyperurikemie en/of jicht. Dit hyperurikemische effect lijkt dosisgerelateerd te zijn en is niet klinisch significant bij de dosis van 6 mg hydrochloorthiazide in NEOPREX. Bovendien kan enalapril de urinaire excretie van urinezuur verhogen en daardoor het hyperurikemische effect van hydrochloorthiazide afzwakken.
Periodieke meting van serumelektrolyten moet met geschikte tussenpozen worden uitgevoerd, zoals het geval is bij elke patiënt die met diuretica wordt behandeld.
Thiaziden (inclusief hydrochloorthiazide) kunnen een verstoring van de elektrolytenbalans veroorzaken (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose).Waarschuwingssignalen van een verstoorde elektrolytenbalans zijn xerostomie, dorst, spiervermoeidheid, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of krampen oligurie, tachycardie en gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid en overgeven.
Hoewel hypokaliëmie kan optreden tijdens het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met enalapril de door diuretica geïnduceerde hypokaliëmie verminderen. Het risico op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met duidelijke diurese, bij patiënten met onvoldoende orale inname van elektrolyten en bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met corticosteroïden of ACTH (zie rubriek 4.5).
Hyponatriëmie kan optreden bij oedemateuze patiënten in klimatologische omstandigheden met hoge temperatuur. Chloridedeficiëntie is meestal mild en vereist meestal geen behandeling.
Thiaziden kunnen de calciumuitscheiding via de urine verminderen en een intermitterende en lichte verhoging van het serumcalcium veroorzaken bij afwezigheid van bekende stoornissen van het calciummetabolisme. Duidelijke hypercalciëmie kan een teken zijn van latente hyperparathyreoïdie. De behandeling met thiazide moet worden stopgezet voordat de bijschildklierfunctie wordt getest.
Van thiaziden is aangetoond dat ze de urinaire excretie van magnesium verhogen, wat kan leiden tot hypomagnesiëmie.
Antidopingtest
De hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief resultaat geven bij dopingtests.
overgevoeligheid
Bij patiënten die thiaziden gebruiken, kunnen overgevoeligheidsreacties optreden met of zonder een voorgeschiedenis van allergie of bronchiaal astma. Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes is gemeld bij het gebruik van thiaziden.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Enalaprilmaleaat-Hydrochloorthiazide
Andere antihypertensiva
Gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen kan de hypotensieve effecten van enalapril en hydrochloorthiazide versterken Gelijktijdig gebruik met nitroglycerine en andere nitraten of andere vaatverwijders kan de bloeddruk verder verlagen.
Lithium
Bij gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers zijn reversibele verhogingen van de serumlithiumconcentraties en lithiumtoxiciteit gemeld. Gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica kan de lithiumspiegels verder verhogen en het risico op lithiumtoxiciteit met ACE-remmers verhogen.
Het gebruik van ACESISTEM met lithium wordt niet aanbevolen, maar als de combinatie noodzakelijk is, dienen de serumlithiumspiegels zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Steroïdeloze ontstekingsremmers
Chronische toediening van NSAID's kan het antihypertensieve effect van een ACE-remmer verminderen of kan het diuretische, natriuretische en antihypertensieve effect van diuretica verminderen.
Gelijktijdige toediening van NSAID's (inclusief COX-2-remmers) en ACE-remmers heeft een additief effect op de verhoging van het serumkalium en kan leiden tot een verslechtering van de nierfunctie. Deze effecten zijn gewoonlijk reversibel. Zelden kan acuut nierfalen optreden. bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zoals ouderen of patiënten met volumedepletie, inclusief patiënten die een diuretische behandeling ondergaan).
Enalaprilmaleaat
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Gegevens uit klinische onderzoeken hebben aangetoond dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers of aliskiren geassocieerd is met een hogere frequentie van bijwerkingen, zoals hypotensie, hyperkaliëmie en verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) vergeleken met het gebruik van een enkelvoudig middel dat actief is op het RAAS-systeem (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).
Kaliumsparende diuretica of kaliumsupplementen
ACE-remmers verminderen door diuretica geïnduceerd kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers kunnen leiden tot significante verhogingen van het serumkalium. Als gelijktijdig gebruik is geïndiceerd vanwege aangetoonde hypokaliëmie, moeten ze met voorzichtigheid worden gebruikt en met frequente controle van het serumkalium (zie rubriek 4.4).
Diuretica (thiaziden of lisdiuretica)
Voorafgaande behandeling met hoge dosis diuretica kan resulteren in volumedepletie en een risico op hypotensie bij het starten van de behandeling met enalapril (zie rubrieken 4.2 en 4.4). De hypotensieve effecten kunnen worden verminderd door het stopzetten van diuretica, door het verhogen van het bloedvolume of door de inname van zouten.
Tricyclische antidepressiva / antipsychotica / anesthetica
Het gelijktijdig gebruik van sommige anesthetica, tricyclische antidepressiva en antipsychotica met ACE-remmers kan resulteren in een verdere verlaging van de bloeddruk (zie rubriek 4.4).
Sympathicomimetica
Sympathomimetica kunnen de antihypertensieve effecten van ACE-remmers verminderen.
Antidiabetica
Epidemiologische studies hebben gesuggereerd dat gelijktijdige toediening van ACE-remmers en antidiabetica (insulines, orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen) een verhoogd bloedglucoseverlagend effect kan veroorzaken met risico op hypoglykemie.Dit effect leek waarschijnlijker op te treden tijdens de eerste weken van de gecombineerde behandeling. bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.8).
Alcohol
Alcohol versterkt het hypotensieve effect van ACE-remmers.
Acetylsalicylzuur, trombolytica en bètablokkers
Enalapril kan veilig gelijktijdig worden toegediend met acetylsalicylzuur (in cardiologische doses), trombolytica en bètablokkers.
Aurotherapie
Nitritoïde reacties (waarvan symptomen zijn onder meer blozen in het gezicht, misselijkheid, braken en hypotensie) zijn zelden gemeld bij patiënten die injecteerbaar goud (natriumaurothiomalaat) en gelijktijdige behandeling met ACE-remmers, waaronder enalapril, kregen.
Hydrochloorthiazide
Niet-depolariserende spierverslappers
Thiaziden kunnen de gevoeligheid voor tubocurarine verhogen.
Alcohol, barbituraten of opioïde analgetica
Versterking van orthostatische hypotensie kan optreden.
Antidiabetica (oraal en insuline)
Dosisaanpassing van het antidiabeticum kan nodig zijn (zie rubriek 4.8).
Harsen van colestyramine en colestipol
De aanwezigheid van anionenuitwisselingsharsen interfereert met de absorptie van hydrochloorthiazide. Enkelvoudige doses colestyramine of colestipolharsen binden hydrochloorthiazide en verminderen de absorptie uit het maagdarmkanaal met respectievelijk tot 85% en 43%.
Geneesmiddelen die een verlenging van het QT-interval veroorzaken (bijv. kinidine, procaïnamide, amiodaron, sotalol)
Verhoogd risico op torsade de pointes.
Digitalisglycosiden
Hypokaliëmie kan de reactie van het hart op de toxische effecten van digitalis (bijv. verhoogde ventriculaire prikkelbaarheid) sensibiliseren of versterken.
Corticosteroïden, ACTH
Verhoogde elektrolytdepletie, vooral hypokaliëmie.
Kaliuretische diuretica (bijv. furosemide), carbenoxolon of misbruik van laxeermiddelen
Hydrochloorthiazide kan het verlies aan kalium en/of magnesium verhogen.
Pressoramines (bijv. noradrenaline)
Het effect van de pressoramines kan worden verminderd.
Cytostatica (bijv. cyclofosfamide, methotrexaat)
Thiaziden kunnen de renale excretie van cytotoxische geneesmiddelen verminderen en hun myelosuppressieve effecten versterken.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
ACE-remmers
Het gebruik van ACE-remmers wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4) Het gebruik van ACE-remmers is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Epidemiologisch bewijs over het risico op teratogeniteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap was niet overtuigend; een kleine verhoging van het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Voor patiënten die zwanger willen worden, dienen alternatieve antihypertensiva met een bewezen veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij voortzetting van de behandeling met ACE-remmers essentieel wordt geacht.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk worden stopgezet en, indien nodig, moet een alternatieve therapie worden gestart.
Het is bekend dat blootstelling aan ACE-remmers tijdens het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verminderde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) bij vrouwen induceert (zie rubriek 5.3).
Indien blootstelling aan een ACE-remmer heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt echografische controle van de nierfunctie en schedel aanbevolen Pasgeborenen van wie de moeder ACE-remmers heeft gebruikt, dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Hydrochloorthiazide
Er is beperkte ervaring met hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, vooral tijdens het eerste trimester Dierstudies zijn onvoldoende.
Hydrochloorthiazide passeert de placenta. Op basis van het werkingsmechanisme kan het gebruik van hydrochloorthiazide tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap de foetale placenta-perfusie in gevaar brengen en foetale en neonatale effecten veroorzaken, zoals geelzucht, verstoringen van de elektrolytenbalans en trombocytopenie.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor de behandeling van zwangerschapsoedeem, zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie vanwege het risico op een verminderd plasmavolume en placentaire hypoperfusie zonder een gunstig effect op het beloop van de ziekte.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor de behandeling van hypertensie bij zwangere vrouwen, behalve in zeldzame situaties waarin geen andere behandeling kan worden gebruikt.
Voedertijd
Enalapril
Beperkte farmacokinetische gegevens tonen zeer lage concentraties in moedermelk aan (zie rubriek 5.2).
Hoewel deze concentraties klinisch irrelevant lijken te zijn, wordt het gebruik van ACESISTEM bij borstvoeding niet aanbevolen voor premature baby's en in de eerste paar weken na de bevalling, vanwege het hypothetische risico op cardiovasculaire en renale effecten en omdat er onvoldoende klinische ervaring is.
Bij oudere zuigelingen kan ACESISTEM, indien dit voor de moeder noodzakelijk wordt geacht, worden ingenomen tijdens de borstvoeding, maar in dit geval moet de zuigeling worden gevolgd voor het mogelijke optreden van bijwerkingen.
Hydrochloorthiazide
Hydrochloorthiazide wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Hooggedoseerde thiazidediuretica veroorzaken intense diurese die de melkproductie kan remmen. Het gebruik van ACESISTEM tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen. Als ACESISTEM wordt ingenomen tijdens de borstvoeding, moeten de doses zo laag mogelijk worden gehouden.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bij het besturen van voertuigen of het gebruik van machines moet er rekening mee worden gehouden dat af en toe duizeligheid of vermoeidheid kan optreden (zie rubriek 4.8).
04.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen die zijn gemeld in klinische onderzoeken en postmarketingervaring met ACESISTEM, enalapril alleen of hydrochloorthiazide alleen, zijn onder meer:
Zeer vaak (> 1/10); Vaak (> 1/100, 1 / 1.000, 1 / 10.000,
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel
Soms: anemie (inclusief aplastische en hemolytische anemie).
Zelden: neutropenie, trombocytopenie, agranulocytose, beenmergdepressie, leukopenie, pancytopenie, lymfadenopathie.
Aandoeningen van het immuunsysteem
Vaak: overgevoeligheid, angioneurotisch oedeem: angioneurotisch oedeem van het gezicht, extremiteiten, lippen, tong, glottis en/of strottenhoofd zijn gemeld (zie rubriek 4.4).
Zelden: auto-immuunziekten.
Endocriene pathologieën
Niet bekend: syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH).
Metabolisme en voedingsstoornissen
Vaak: hypokaliëmie, hyperurikemie.
Soms: hypoglykemie (zie rubriek 4.4), hypomagnesiëmie, jicht *.
Zeer zelden: hypercalciëmie (zie rubriek 4.4).
Psychische stoornissen
Vaak: depressie.
Soms: verwardheid, slapeloosheid, nervositeit, verminderd libido *.
Zelden: veranderingen in droomactiviteit, slaapstoornissen.
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: hoofdpijn, syncope, smaakstoornis.
Soms: slaperigheid, paresthesie.
Zelden: parese (door hypokaliëmie).
Oogaandoeningen
Zeer vaak: wazig zien.
Oor- en labyrintaandoeningen
Soms: duizeligheid, oorsuizen.
Cardiale pathologieën
Vaak: aritmie (hartritmestoornissen), angina pectoris, tachycardie.
Soms: hartkloppingen, myocardinfarct.
Vasculaire pathologieën
Zeer vaak: duizeligheid.
Vaak: hypotensie, orthostatische hypotensie.
Soms: cerebrovasculair accident, mogelijk secundair aan overmatige hypotensie bij patiënten met een hoog risico (zie rubriek 4.4), flushing.
Zelden: fenomeen van Raynaud.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak: hoesten.
Vaak: dyspneu.
Soms: rinorroe, laryngodynie en heesheid, bronchospasme/astma.
Zelden: longinfiltraten, ademnoodsyndroom (inclusief pneumonie en longoedeem), rhinitis, allergische alveolitis/eosinofiele pneumonie.
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak: misselijkheid.
Vaak: diarree, buikpijn.
Soms: ileus, pancreatitis, braken, dyspepsie, constipatie, anorexia, maagirritatie, droge mond, maagzweer, flatulentie *.
Zelden: stomatitis, aften, glossitis.
Zeer zelden: intestinaal angio-oedeem.
Lever- en galaandoeningen
Zelden: leverfalen, levernecrose (mogelijk fataal), hepatitis - hepatocellulair of cholestatisch, geelzucht, cholecystitis (vooral bij patiënten met reeds bestaande cholelithiasis).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: uitslag (exantheem).
Soms: diaforese, pruritus, urticaria, alopecia.
Zelden: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom, exfoliatieve dermatitis, toxische epidermale necrolyse, purpura, cutane lupus erythematosus, erythroderma, pemphigus.
Er is een symptoomcomplex gemeld dat enkele of alle van de volgende aandoeningen kan omvatten: koorts, serositis, vasculitis, myalgie/myositis, artralgie/artritis, positiviteit voor antinucleaire antilichamen (ANA), verhoogde BSE, eosinofilie en leukocytose. Huiduitslag, lichtgevoeligheid of andere dermatologische manifestaties kunnen voorkomen.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: spierkrampen †.
Soms: artralgie *.
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms: nierfunctiestoornis, nierfalen, proteïnurie.
Zelden: oligurie, interstitiële nefritis.
Ziekten van het voortplantingssysteem en de borst
Soms: impotentie.
Zelden: gynaecomastie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak: asthenie.
Vaak: pijn op de borst, vermoeidheid.
Soms: malaise, koorts.
Diagnostische toetsen
Vaak: hyperkaliëmie, verhoging van serumcreatinine, verhoging van cholesterol, verhoging van triglyceriden.
Soms: verhoogde uremie, hyponatriëmie.
Zelden: bloedglucose verhoogd, leverenzym verhoogd, bloedbilirubine verhoogd, hemoglobine verlaagd, hematocriet verlaagd.
* Alleen waargenomen bij doses van 12,5 en 25 mg hydrochloorthiazide, zoals de dosis die aanwezig is in ACESISTEM.
† De frequentie van spierkrampen gedefinieerd als vaak verwijst naar doses van 12,5 en 25 mg hydrochloorthiazide, als de dosis die aanwezig is in ACESISTEM, terwijl de frequentie van het voorval wordt gedefinieerd als soms wanneer het verwijst naar de dosis van 6 mg hydrochloorthiazide aanwezig in de NEOPREX.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosis ACESISTEM. De behandeling is symptomatisch en ondersteunend. De behandeling met ACESISTEM moet worden gestaakt en de patiënt moet onder nauwlettende observatie worden gehouden. Voorgestelde maatregelen zijn onder meer het opwekken van braken, het toedienen van actieve kool en een laxeermiddel als de inname recent is, en het corrigeren van uitdroging, verstoring van de elektrolytenbalans en hypotensie volgens vastgestelde procedures.
Enalaprilmaleaat
De meest relevante effecten van overdosering die tot nu toe zijn gemeld, zijn uitgesproken hypotensie, die ongeveer zes uur na inname van de tabletten optreedt, gelijktijdig met blokkering van het renine-angiotensinesysteem, en duizeligheid Symptomen die gepaard gaan met een overdosis ACE-remmers kunnen circulatoire shock, elektrolytstoornissen zijn. , nierinsufficiëntie, hyperventilatie, tachycardie, hartkloppingen, bradycardie, duizeligheid, angst en hoesten Na inname van 300 mg en 440 mg enalaprilmaleaat zijn serumspiegels van enalaprilaat respectievelijk 100 en 200 keer hoger gemeld. therapeutische doses.
Intraveneuze infusie van zoutoplossing is de aanbevolen behandeling voor overdosering. In geval van hypotensie dient de patiënt in een antishockpositie te worden geplaatst. Indien beschikbaar kan ook een behandeling met angiotensine II en/of catecholamine-infusie worden overwogen. In geval van recente inname, maatregelen nemen om enalaprilmaleaat te elimineren (bijv. braken, maagspoeling, toediening van adsorbentia en natriumsulfaat) Enalaprilaat kan door hemodialyse uit de algemene bloedsomloop worden verwijderd (zie paragraaf 4.4). Voor therapie-refractaire bradycardie is een pacemakerbehandeling geïndiceerd. Vitale functies, serumelektrolyten en creatinineconcentraties moeten continu worden gecontroleerd.
Hydrochloorthiazide
De meest waargenomen tekenen en symptomen zijn die veroorzaakt door elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en uitdroging, als gevolg van "overmatige diurese. Als ook digitalis is gegeven, kan hypokaliëmie een" hartritmestoornis accentueren.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensineconverterende enzymremmers (ACE-remmers) en diuretica.
ATC-code: C09BA02.
ACESISTEM (enalaprilmaleaat/hydrochloorthiazide, MSD) is de combinatie van een angiotensineconverterend enzymremmer (enalaprilmaleaat) en een diureticum (hydrochloorthiazide); deze combinatie geeft ACESISTEM antihypertensieve en diuretische eigenschappen.
Enalaprilmaleaat wordt chemisch aangeduid als (S)-1- [N- [1- (ethoxycarbonyl)-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-L-prolinemaleaat (1: 1), terwijl hydrochloorthiazide 6-chloor- 7-sulfamoyl-3,4-dihydro- (2H)-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide.
Enalaprilmaleaat en hydrochloorthiazide zijn alleen of gelijktijdig gebruikt voor de behandeling van hypertensie.
De antihypertensieve effecten van deze twee middelen zijn additief en houden ten minste 24 uur aan.
Het is aangetoond dat de enalaprilmaleaatcomponent van ACESISTEM het kaliumverlies dat gepaard gaat met hydrochloorthiazide afzwakt.
Enalaprilmaleaat en hydrochloorthiazide hebben een vergelijkbaar doseringsschema. ACESISTEM is een handige formulering voor gelijktijdige toediening van enalaprilmaleaat en hydrochloorthiazide.
Werkingsmechanisme
Enalaprilmaleaat
Het angiotensineconverterende enzym (ACE) is een peptidyldipeptidase dat de omzetting van angiotensine I in angiotensine II, een drukwerkende stof, katalyseert.Na absorptie wordt enalapril gehydrolyseerd tot enalaprilaat, dat dit remt.ACE. Remming van ACE resulteert in een verlaging van de plasma-angiotensine II-spiegels, wat leidt tot een toename van de plasmarenine-activiteit (vanwege de onderbreking van de negatieve feedback die wordt uitgeoefend op de afgifte van renine) en een verminderde secretie van aldosteron. ACE is identiek aan kininase II; bijgevolg kan enalapril ook de afbraak van bradykinine, een krachtige peptide-vasodepressor, blokkeren. De rol van deze laatste in de therapeutische effecten van enalapril moet echter nog worden opgehelderd. Het mechanisme waarmee enalapril de bloeddruk verlaagt, lijkt voornamelijk te bestaan uit de onderdrukking van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, dat een zeer belangrijke rol speelt bij de regulering van de bloeddruk. Enalapril heeft een antihypertensieve werking, zelfs bij patiënten met hypertensie met een laag reninegehalte.
Enalaprilmaleaat - Hydrochloorthiazide
Hydrochloorthiazide is een diureticum en antihypertensivum dat de plasmarenine-activiteit verhoogt. Hoewel enalapril alleen een antihypertensieve werking heeft, zelfs bij patiënten met hypertensie met een laag reninegehalte, leidt gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide bij deze patiënten tot een grotere verlaging van de bloeddruk.
Enalaprilmaleaat
Toediening van enalaprilmaleaat aan patiënten met hypertensie resulteerde in een verlaging van zowel liggende als staande bloeddruk zonder een significante verhoging van de hartslag. Symptomatische orthostatische hypotensie komt zelden voor.Bij sommige patiënten kan het bereiken van een optimale bloeddrukverlaging enkele weken therapie vereisen.Plotseling staken van enalaprilmaleaat gaat niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.
Effectieve remming van de ACE-activiteit treedt gewoonlijk 2-4 uur na orale toediening van een enkele dosis enalapril op. De antihypertensieve activiteit begint gewoonlijk na een uur en de maximale activiteit wordt 4-6 uur na toediening bereikt. De duur van het effect is de dosis -verwant. Er is echter aangetoond dat bij de aanbevolen doses de antihypertensieve en hemodynamische effecten gedurende ten minste 24 uur aanhouden.
In hemodynamische onderzoeken bij patiënten met essentiële hypertensie gaat de verlaging van de bloeddruk gepaard met een verlaging van de perifere arteriële weerstand met een lichte verhoging van het hartminuutvolume en weinig of geen verandering in de hartslag. Na toediening van enalaprilmaleaat was er een toename van de renale bloedstroom, terwijl de glomerulaire filtratiesnelheid onveranderd bleef. Bij patiënten die vóór de behandeling al een lage glomerulaire filtratiesnelheid hadden, nam deze gewoonlijk toe.
Antihypertensieve behandeling met enalapril leidt tot een significante vermindering van linkerventrikelhypertrofie terwijl de systolische prestatie van het linkerventrikel behouden blijft.
Twee grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combinatie met Ramipril Global Endpoint Trial) en VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hebben het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een antagonist van de angiotensine II-receptor.
ONTARGET was een onderzoek dat werd uitgevoerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen, of diabetes mellitus type 2, geassocieerd met aanwijzingen voor orgaanschade. VA NEPHRON-D was een onderzoek dat werd uitgevoerd bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
Deze onderzoeken hebben geen significant gunstig effect op de nier- en/of cardiovasculaire uitkomsten en mortaliteit aangetoond, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acuut nierletsel en/of hypotensie werd waargenomen in vergelijking met monotherapie.
Deze resultaten zijn ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten, gezien hun vergelijkbare farmacodynamische eigenschappen.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten mogen daarom niet gelijktijdig worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een onderzoek gericht op het verifiëren van het voordeel van het toevoegen van aliskiren aan de standaardtherapie van een ACE-remmer of angiotensine II-receptorantagonist bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronische nierziekte hart- en vaatziekten, of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen. Cardiovasculaire sterfte en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskiren-groep dan in de placebogroep, en ernstige ongewenste voorvallen (hyperkaliëmie, hypotensie) en nierfunctiestoornissen) werden vaker gemeld in de aliskiren-groep dan in de placebogroep.
Enalaprilmaleaat - Hydrochloorthiazide
In klinische onderzoeken was de omvang van de bloeddrukverlaging die werd waargenomen met de combinatie van enalaprilmaleaat en hydrochloorthiazide groter dan die waargenomen met elk van beide componenten afzonderlijk. Bovendien hield het antihypertensieve effect van ACESISTEM ten minste 24 uur aan.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Enalaprilmaleaat
Oraal toegediend enalaprilmaleaat wordt snel geabsorbeerd en bereikt binnen één uur na toediening piekserumconcentraties. Op basis van urineterugwinning is het percentage enalapril dat wordt geabsorbeerd na orale toediening ongeveer 60%. Eenmaal geabsorbeerd, wordt enalapril snel en uitgebreid gehydrolyseerd tot enalaprilaat, een krachtige remmer van het angiotensineconverterende enzym.Piekserumconcentraties van enalaprilaat treden 3-4 uur na een orale dosis enalaprilmaleaat op. De uitscheiding van enalapril is voornamelijk renaal. De belangrijkste verbindingen die in de urine aanwezig zijn, zijn enalaprilaat, dat 40% van de dosis uitmaakt, en onveranderd enalapril. Afgezien van de omzetting naar enalaprilaat is er geen bewijs van een significant metabolisme van enalapril.
Het enalaprilaat-serumconcentratieprofiel vertoont een verlengde terminale fase, duidelijk geassocieerd met binding aan ACE.Bij personen met een normale nierfunctie wordt de steady-state van serumconcentraties bereikt op de vierde dag van de behandeling met enalaprilmaleaat. De effectieve halfwaardetijd van accumulatie van enalaprilaat na meerdere doses oraal enalaprilmaleaat is 11 uur.De absorptie van oraal enalaprilmaleaat wordt niet beïnvloed door de aanwezigheid van voedsel in het maagdarmkanaal.
De mate van absorptie en hydrolyse van enalapril zijn vergelijkbaar voor alle doses binnen het aanbevolen therapeutische bereik.
Voedertijd
Na een enkelvoudige orale dosis van 20 mg bij 5 postpartumvrouwen was de gemiddelde maximale melkwaarde van enalapril 1,7 mcg/l (bereik 0,54 tot 5,9 mcg/l) 4 tot 6 uur na postpartumdosis. De gemiddelde piek enalaprilaat was 1,7 mcg/l (bereik 1,2 tot 2,3 mcg/l); de pieken traden op verschillende tijdstippen op gedurende de periode van 24 uur. Op basis van de gegevens over het piekmelkniveau zou de maximale geschatte hoeveelheid die een zuigeling die uitsluitend borstvoeding krijgt, ongeveer 0,16% van de voor het gewicht van de moeder aangepaste dosis zijn.
Een vrouw die gedurende 11 maanden een orale dosis van 10 mg enalapril per dag had ingenomen, had 4 uur na de dosis piek-enalapril-melkspiegels van 2 mcg/l en piek-enalaprilaatspiegels van ongeveer 0,75 mcg/l. 9 uur na de dosis. De totale hoeveelheid enalapril en enalaprilaat gedoseerd in melk gedurende een periode van 24 uur was respectievelijk 1,44 mcg/l en 0,63 mcg/l. De niveaus van enalaprilaat in melk waren niet detecteerbaar (
Hydrochloorthiazide
Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren geëlimineerd.Bij controle van de plasmaspiegels gedurende ten minste 24 uur werd waargenomen dat de plasmahalfwaardetijd varieerde over een bereik van 5,6-14,8 uur. Ten minste 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert de placentabarrière, maar niet de bloed-hersenbarrière.
Enalaprilmaleaat - Hydrochloorthiazide
Meerdere gelijktijdige doses enalaprilmaleaat en hydrochloorthiazide hebben weinig of geen effect op de biologische beschikbaarheid van elk van deze geneesmiddelen. De combinatietablet is bio-equivalent aan de gelijktijdige toediening van de twee afzonderlijke componenten.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Enalaprilmaleaat
De veiligheid van enalapril is uitgebreid onderzocht bij muizen, ratten, honden en apen om de algemene toxiciteit ervan vast te stellen.
Acute giftigheid
Orale LD50 ongeveer 2.000 mg/kg bij muizen en ratten.
Subacute en chronische toxiciteit
Ratten: bij ratten die tot 1 jaar werden behandeld met 10-30-90 mg / kg / dag was er een lichte afname van de gemiddelde gewichtstoename bij alle dosisniveaus; azotemiewaarden namen toe bij ratten die werden behandeld met 30 of 90 mg / dag kg / dag werden echter geen geneesmiddelafhankelijke histologische veranderingen in de nieren gevonden.
Honden: Honden die tot 1 jaar werden behandeld met 15 mg/kg/dag vertoonden geen geneesmiddelafhankelijke veranderingen.
Apen: apen die gedurende één maand werden behandeld met 30 mg/kg/dag vertoonden geen geneesmiddelafhankelijke veranderingen.
Er zijn teratogene onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen en de effecten van enalapril op de voortplanting en postnatale ontwikkeling bij ratten werden geëvalueerd. Enalapril werd vanaf dag 6 toegediend aan drachtige ratten in doses tot 1.200 mg/kg/dag (2.000 maal de maximale dosis voor de mens). tot dag 17 van de dracht en er werd geen bewijs van embryo-letaliteit of teratogeniteit gevonden.
Er werden geen nadelige effecten op de reproductieve activiteit gevonden bij mannelijke en vrouwelijke ratten die werden behandeld met doses van 10 tot 90 mg/kg/dag enalapril. Noch enalapril, noch enalaprilaat, noch enalapril geassocieerd met hydrochloorthiazide was mutageen. in de Ames microbiële mutagene test met of zonder metabolische activering. De combinatie van enalapril en hydrochloorthiazide was negatief in een in vitro alkalische elutietest in hepatocyten van ratten en een in vitro chromosomale aberratietest. Er werden geen carcinogene effecten waargenomen na 106 weken toediening van enalapril bij de rat, met doses tot 90 mg / kg / dag (150 keer de maximale dagelijkse dosis voor mensen).
Enalapril werd gedurende 94 weken ook toegediend aan mannelijke en vrouwelijke muizen in doses tot respectievelijk 90 en 180 mg/kg/dag (150 en 300 maal de maximale dagelijkse dosis voor de mens) en er werden geen aanwijzingen voor carcinogeniteit gevonden.
Hydrochloorthiazide
In acute en chronische toxicologische studies werd waargenomen dat hydrochloorthiazide relatief weinig toxisch was In acute diertoxicologische studies is de LD50 bij muizen groter dan 10.000 mg/kg in suspensie oraal en 884 mg/kg intraveneus, bij ratten is de acute LD50 groter dan 10.000 mg / kg in suspensie oraal en 3.130 mg / kg in suspensie intraperitoneaal. Bij konijnen is de acute intraveneuze LD50 461 mg / kg en bij honden ongeveer 1.000 mg / kg. Honden verdragen tot 2.000 mg / kg oraal zonder tekenen van toxiciteit. In chronische orale toxicologische studies bij ratten met doses tot 2.000 mg/kg/dag gedurende 5 dagen per week gedurende 26 weken, werden geen tekenen van geneesmiddeleffect waargenomen, noch waren er tekenen van geneesmiddeleffect.geneesmiddelgerelateerde veranderingen bij autopsie. Hydrochloorthiazide werd toegediend aan ratten in een onderzoek met twee nesten, aan muizen in een onderzoek van 2 generaties en aan konijnen met een positieve zwangerschapstest. Geen van deze onderzoeken toonde teratogene effecten van hydrochloorthiazide.Nakomelingen die werden grootgebracht tot spenen of volwassenheid vertoonden geen tekenen van behandelingsgerelateerde effecten.
Enalaprilmaleaat - Hydrochloorthiazide
De acute LD50 van hydrochloorthiazide, intraperitoneaal toegediend aan muizen, was lager wanneer enalapril een uur voor de behandeling oraal werd toegediend. Deze variatie was echter gering en bij doses die niet klinisch significant zouden zijn. Er werden geen tekenen van acute orale toxiciteit van enalapril waargenomen bij muizen voorbehandeld met oraal hydrochloorthiazide.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Natriumbicarbonaat, lactosemonohydraat, geel ijzeroxide, maïszetmeel, gepregelatineerd zetmeel, magnesiumstearaat.
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
De tabletten zitten in aluminium blisterverpakkingen.
14 tabletten van 20 mg + 12,5 mg
28 tabletten van 20 mg + 12,5 mg
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.p.A.
Viale Shakespeare, 47
00144 Rome
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten 20 mg + 12,5 mg AIC: 027395021
28 tabletten 20 mg + 12,5 mg AIC: 027395033
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste toelating: 15 maart 1990 (14 cpr)
8 juli 2009 (28 cpr)
Datum van de meest recente verlenging: juni 2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
maart 2017