Actieve ingrediënten: Thiocolchicoside
MuscoRil 4 mg harde capsules
MuscoRil 8 mg harde capsules
MuscoRil 8 mg orodispergeerbare tabletten
MuscoRil 4 mg / 2 ml oplossing voor injectie voor intramusculair gebruik
Waarom wordt Muscoril gebruikt? Waar is het voor?
FARMACOTHERAPEUTISCHE CATEGORIE
Andere centraal werkende spierverslappers.
THERAPEUTISCHE INDICATIES
Adjuvante behandeling van pijnlijke spiercontracturen bij acute spinale aandoeningen bij volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder.
Geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring. Dit zal de snelle identificatie van nieuwe veiligheidsinformatie mogelijk maken. U kunt helpen door eventuele bijwerkingen die u ervaart tijdens het gebruik van dit geneesmiddel te melden.Zie het einde van de rubriek "Bijwerkingen" voor informatie over het melden van bijwerkingen.
Contra-indicaties Wanneer Muscoril niet mag worden gebruikt
Thiocolchicoside mag niet worden gebruikt:
- bij patiënten met overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in de rubriek "Samenstelling" vermelde hulpstoffen
- bij patiënten met slappe verlamming, musculaire hypotonie.
- gedurende de hele zwangerschapsperiode, bij vermoeden van zwangerschap en als zwangerschap gepland is
- tijdens het geven van borstvoeding
- bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptiva gebruiken
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Muscoril inneemt
Na orale toediening dient de dosering op passende wijze te worden verlaagd in geval van diarree.
Episodes van vasovagale syncope zijn waargenomen na intramusculaire toediening, daarom moet de patiënt na injectie worden gecontroleerd (zie Bijwerkingen).
De maximale dagelijkse orale dosis van 16 mg mag niet worden overschreden en moet worden verdeeld over twee toedieningen met tussenpozen van 12 uur.
Als u een dosis vergeet in te nemen, ga dan verder met de volgende en vermijd het nemen van dichte doses
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Muscoril . veranderen?
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
Vertel het uw arts of apotheker als u kort geleden andere geneesmiddelen heeft gebruikt, ook zonder voorschrift.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Post-marketing gevallen van cytolytische en cholestatische hepatitis zijn gemeld met thiocolchicoside.
Ernstige gevallen (bijv. fulminante hepatitis) zijn waargenomen bij patiënten die tegelijkertijd NSAID's of paracetamol hadden ingenomen. Patiënten moeten worden geadviseerd om tekenen van levertoxiciteit te melden (zie Bijwerkingen).
Thiocolchicoside kan epileptische aanvallen veroorzaken, vooral bij patiënten met epilepsie of bij patiënten met een risico op aanvallen (zie Bijwerkingen).
Preklinische studies hebben aangetoond dat een van de metabolieten van thiocolchicoside (SL59.0955) aneuploïdie (verandering in het aantal chromosomen in delende cellen) induceerde bij concentraties die dicht bij de menselijke blootstelling lagen die werden waargenomen bij doses van 8 mg tweemaal daags per os. L "aneuploïdie wordt beschouwd als een risicofactor voor teratogeniteit, embryo-/foetale toxiciteit, spontane abortus, verminderde mannelijke vruchtbaarheid en een mogelijke risicofactor voor kanker Aanbevolen of langdurig gebruik moet worden vermeden (zie "Dosis, wijze en tijdstip van toediening") .
Patiënten moeten zorgvuldig worden geïnformeerd over het mogelijke risico van een mogelijke zwangerschap en over effectieve anticonceptiemaatregelen die moeten worden gevolgd.
Muscoril mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren onder de 16 jaar vanwege veiligheidsoverwegingen
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van thiocolchicoside bij zwangere vrouwen, daarom zijn de mogelijke risico's voor het embryo en de foetus niet bekend. Dierstudies hebben teratogene effecten aangetoond. Muscoril is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken, als zwangerschap wordt vermoed en als zwangerschap gepland is (zie "Contra-indicaties").
Voedertijd
Het gebruik van thiocolchicoside is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding omdat het wordt uitgescheiden in de moedermelk (zie "Contra-indicaties").
Vruchtbaarheid
In een vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten werd geen verslechtering van de vruchtbaarheid waargenomen bij doses tot 12 mg/kg, d.w.z. bij dosisniveaus die geen klinisch effect induceren. Thiocolchicoside en zijn metabolieten oefenen aneugene activiteit uit bij verschillende concentratieniveaus, wat een risicofactor is voor verminderde vruchtbaarheid bij de mens.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Aangezien slaperigheid vaak voorkomt, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het autorijden of het bedienen van machines.
Belangrijke informatie over enkele hulpstoffen
MuscoRil 4 mg harde capsules en MuscoRil 8 mg harde capsules bevatten lactose. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
MuscoRil 8 mg orodispergeerbare tabletten bevatten aspartaam. Dit geneesmiddel bevat een bron van fenylalanine. Het kan schadelijk voor u zijn als u fenylketonurie heeft. MuscoRil 4 mg/2 ml oplossing voor injectie voor intramusculair gebruik bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dwz het is in wezen "natriumvrij"
Dosering en wijze van gebruik Hoe gebruikt u Muscoril: Dosering
Dosering
- Voor de orale vorm van 4 mg en 8 mg: De aanbevolen en maximale dosis is 8 mg om de 12 uur (16 mg per dag). De duur van de behandeling is beperkt tot 7 opeenvolgende dagen.
- Voor de intramusculaire vorm: De aanbevolen en maximale dosis is 4 mg om de 12 uur (8 mg per dag). De duur van de behandeling is beperkt tot 5 opeenvolgende dagen.
- Voor zowel orale als intramusculaire vormen: Hogere dan aanbevolen doses of langdurig gebruik moeten worden vermeden (zie "Voorzorgsmaatregelen bij gebruik").
Pediatrische populatie
Om veiligheidsredenen mag Muscoril niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren onder de 16 jaar.
Wijze van toediening
MuscoRil 8 mg orodispergeerbare tabletten: Los de orodispergeerbare tablet in de mond op met of zonder water
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Muscoril heeft ingenomen?
OVERDOSERING
Gevallen van overdosering zijn niet bekend of zijn gemeld in de literatuur. In geval van inname/inname van een overmatige dosis MuscoRil waarschuw onmiddellijk uw arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Als u vragen heeft over het gebruik van MuscoRil, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
WAT MOET U DOEN ALS U EEN OF MEER DOSES BENT VERGETEN?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Muscoril
Zoals alle geneesmiddelen kan MuscoRil bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Aandoeningen van het immuunsysteem
Anafylactische reacties zoals:
Soms: jeuk,
Zelden: netelroos
Zeer zelden: hypotensie
niet bekend: angio-oedeem en anafylactische shock na intramusculaire toediening.
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: slaperigheid (zie Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen)
Zelden: agitatie en slaperigheid van passagiers,
niet bekend: malaise met of zonder vasovagale syncope in de minuten na intramusculaire toediening, convulsies (zie Bijwerkingen).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: diarree (zie Bijwerkingen), gastralgie
Soms: misselijkheid, braken
Zelden: brandend maagzuur na orale toediening
Lever- en galaandoeningen
Niet bekend: cytolytische en cholestatische hepatitis (zie Bijwerkingen)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms: allergische huidreacties
Naleving van de instructies in de bijsluiter verkleint de kans op bijwerkingen.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Bijwerkingen kunnen ook rechtstreeks worden gemeld via het nationale meldsysteem op "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel."
Vervaldatum en retentie
Vervaldatum: zie de vervaldatum die op de verpakking staat vermeld. De vervaldatum verwijst naar het product in intacte verpakking, correct bewaard.
Waarschuwing: gebruik het geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Harde capsules:
Bewaren bij een temperatuur van maximaal 30 ° C.
Orodispergeerbare tabletten en 4 mg / 2 ml oplossing voor injectie:
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
SAMENSTELLING
MuscoRil 4 mg harde capsules
Elke capsule bevat:
Actief bestanddeel: thiocolchicoside 4 mg
Hulpstoffen: lactosemonohydraat, maïszetmeel, magnesiumstearaat,
hulpstof van de schaal: gelatine (transparante capsule).
MuscoRil 8 mg harde capsules
Elke capsule bevat:
Actief bestanddeel: thiocolchicoside 8 mg
Hulpstoffen: lactosemonohydraat, maïszetmeel, magnesiumstearaat,
hulpstoffen van de schaal: gelatine, titaniumdioxide, geel ijzeroxide (witgele capsule #2).
MuscoRil 8 mg orodispergeerbare tabletten
Elke pil bevat:
Actief bestanddeel: thiocolchicoside 8 mg
Hulpstoffen: crospovidon, aspartaam, mannitol, magnesiumstearaat
MuscoRil 4 mg / 2 ml oplossing voor injectie voor intramusculair gebruik
Elke injectieflacon bevat:
Actief bestanddeel: thiocolchicoside 4 mg
Hulpstoffen: natriumchloride, zoutzuur, water voor injecties
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsules: doos met 20 capsules van 4 mg; doos met 10 capsules van 8 mg
Orodispergeerbare tabletten: doos met 10 tabletten van 8 mg
Oplossing voor injectie voor intramusculair gebruik: doos met 6 ampullen van 2 ml
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MUSCORIL
▼ Geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring. Dit zal de snelle identificatie van nieuwe veiligheidsinformatie mogelijk maken. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor informatie over het melden van bijwerkingen.
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
MuscoRil 4 mg harde capsules
Elke capsule bevat:
Actief principe: thiocolchicoside 4 mg.
Hulpstoffen met bekende effecten: lactose 218,3 mg.
MuscoRil 8 mg harde capsules
Elke capsule bevat:
Actief principe: thiocolchicoside 8 mg.
Hulpstoffen met bekende effecten: lactose 214,3 mg.
MuscoRil 8 mg orodispergeerbare tabletten
Elke pil bevat:
Actief principe: thiocolchicoside 8 mg.
Hulpstoffen met bekende effecten: aspartaam 7,6 mg.
MuscoRil 4 mg/2 ml oplossing voor injectie voor intramusculair gebruik
Elke injectieflacon bevat:
Actief principe: thiocolchicoside 4 mg.
Hulpstoffen met bekende effecten: natriumchloride 16,8 mg gelijk aan 6,66 mg natrium (0,3 mmol).
Zie rubriek 6.1 voor de volledige lijst van hulpstoffen.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsules:
Transparante capsules met 4 mg granulaat
Witgele capsules met het 8 mg granulaat
Orodispergeerbare tabletten:
Platte, ronde, afgeschuinde, lichtgele tabletten.
Oplossing voor injectie voor intramusculair gebruik.
Glazen ampullen van 2 ml met een heldere, gele oplossing.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Adjuvante behandeling van pijnlijke spiercontracturen bij acute spinale aandoeningen bij volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
• Voor de orale vorm van 4 mg en 8 mg:
De aanbevolen en maximale dosis is 8 mg om de 12 uur (16 mg per dag). De duur van de behandeling is beperkt tot 7 opeenvolgende dagen.
• Voor de intramusculaire vorm:
De aanbevolen en maximale dosis is 4 mg om de 12 uur (8 mg per dag). De duur van de behandeling is beperkt tot 5 opeenvolgende dagen.
• Voor zowel orale als intramusculaire vormen:
Hogere dan aanbevolen doses of langdurig gebruik dienen te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Pediatrische populatie
Muscoril mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten jonger dan 16 jaar vanwege veiligheidsoverwegingen (zie rubriek 5.3).
Wijze van toediening
MuscoRil 8 mg orodispergeerbare tabletten:
Los de orodispergeerbare tablet in de mond op met of zonder water.
04.3 Contra-indicaties
Thiocolchicoside mag niet worden gebruikt
- bij patiënten met overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
- bij patiënten met slappe verlamming, musculaire hypotonie.
- gedurende de hele zwangerschapsperiode
- tijdens borstvoeding
- bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen voorbehoedsmiddelen gebruiken.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Na orale toediening dient de dosering op passende wijze te worden verlaagd in geval van diarree.
Episodes van vasovagale syncope zijn waargenomen na intramusculaire toediening, daarom moet de patiënt na injectie worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8).
Post-marketing gevallen van cytolytische en cholestatische hepatitis zijn gemeld met thiocolchicoside.
Ernstige gevallen (bijv. fulminante hepatitis) zijn waargenomen bij patiënten die tegelijkertijd NSAID's of paracetamol hadden ingenomen. Patiënten moeten worden geadviseerd om tekenen van levertoxiciteit te melden (zie rubriek 4.8).
Thiocolchicoside kan epileptische aanvallen veroorzaken, vooral bij patiënten met epilepsie of bij patiënten met een risico op aanvallen (zie rubriek 4.8).
De maximale dagelijkse orale dosis van 16 mg mag niet worden overschreden en moet worden verdeeld over twee toedieningen met tussenpozen van 12 uur.
Als u een dosis vergeet in te nemen, ga dan verder met de volgende en vermijd het nemen van dichte doses.
Preklinische studies hebben aangetoond dat een van de metabolieten van thiocolchicoside (SL59.0955) aneuploïdie (verandering in het aantal chromosomen in delende cellen) induceerde bij concentraties die dicht bij de menselijke blootstelling lagen die werden waargenomen bij doses van 8 mg tweemaal daags oraal (zie rubriek 5.3). Aneuploïdie wordt beschouwd als een risicofactor voor teratogeniteit, embryo-/foetale toxiciteit, spontane abortus, verminderde mannelijke vruchtbaarheid en een mogelijke risicofactor voor kanker. Bij doses hoger dan de aanbevolen dosis moet of langdurig gebruik worden vermeden (zie rubriek 4.2 ).
Patiënten moeten zorgvuldig worden geïnformeerd over het mogelijke risico van een mogelijke zwangerschap en over effectieve anticonceptiemaatregelen die moeten worden gevolgd.
Belangrijke informatie over enkele hulpstoffen
MuscoRil 4 mg harde capsules en MuscoRil 8 mg harde capsules bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose/galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
MuscoRil 8 mg orodispergeerbare tabletten bevatten aspartaam. Dit geneesmiddel bevat een bron van fenylalanine. Het kan schadelijk zijn bij patiënten met fenylketonurie.
MuscoRil 4 mg/2 ml oplossing voor injectie voor intramusculair gebruik bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dwz het is in wezen "natriumvrij"
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van thiocolchicoside bij zwangere vrouwen, daarom zijn de mogelijke risico's voor het embryo en de foetus niet bekend.
Dierstudies hebben teratogene effecten aangetoond (zie rubriek 5.3).
Muscoril is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptiva gebruiken (zie rubriek 4.3).
Voedertijd
Het gebruik van thiocolchicoside is gecontra-indiceerd tijdens het geven van borstvoeding, aangezien het wordt uitgescheiden in de moedermelk (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
In een vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten werd geen verslechtering van de vruchtbaarheid waargenomen bij doses tot 12 mg/kg, d.w.z. bij dosisniveaus die geen klinisch effect induceren. Thiocolchicoside en zijn metabolieten oefenen aneugene activiteit uit bij verschillende concentratieniveaus, wat een risicofactor is voor verminderde vruchtbaarheid bij de mens (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien slaperigheid vaak voorkomt, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.
04.8 Bijwerkingen
Aandoeningen van het immuunsysteem
Anafylactische reacties zoals:
Soms: jeuk,
Zelden: netelroos,
Zeer zelden: hypotensie,
niet bekend: angio-oedeem en anafylactische shock na intramusculaire toediening.
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: slaperigheid (zie rubriek 4.7).
Zelden: agitatie en slaperigheid van passagiers,
niet bekend: malaise met of zonder vasovagale syncope in de minuten na intramusculaire toediening, convulsies (zie rubriek 4.4).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: diarree (zie rubriek 4.4), maagpijn
Soms: misselijkheid, braken
Zelden: brandend maagzuur na orale toediening
Lever- en galaandoeningen
niet bekend: cytolytische en cholestatische hepatitis (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms: allergische huidreacties.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue monitoring van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse".
04.9 Overdosering
Gevallen van overdosering zijn niet bekend of zijn gemeld in de literatuur.
In geval van overdosering wordt echter zorgvuldig medisch toezicht en het nemen van symptomatische maatregelen aanbevolen (zie rubriek 5.3).
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere centraal werkende spierverslappers.
ATC-code: M03BX05.
Thiocolchicoside is een halfsynthetisch zwavelderivaat van colchicoside, begiftigd met myorelaxerende farmacologische activiteit.
In vitro bindt thiocolchicoside alleen aan strychnine-gevoelige gabaerge en glycinerge receptoren. Aangezien thiocolchicoside werkt als een antagonist van de gabaerge receptor, zou het spierverslappende effect ervan kunnen worden uitgeoefend op supraspinaal niveau, via een complex regulerend mechanisme, zelfs als het glycinerge werkingsmechanisme niet kan worden uitgesloten.De kenmerken van de interactie met de gabaerge receptoren ze worden kwalitatief en kwantitatief gedeeld tussen thiocolchicoside en zijn belangrijkste circulerende metaboliet, het geglucuronideerde derivaat (zie rubriek 5.2).
In vivo zijn de spierverslappende eigenschappen van thiocolchicoside en zijn belangrijkste metaboliet aangetoond in verschillende voorspellende modellen bij ratten en konijnen. Het ontbreken van een spierverslappend effect van thiocolchicoside bij de gespinaliseerde rat suggereert een overheersende supraspinale activiteit.
Bovendien hebben elektro-encefalografische studies aangetoond dat thiocolchicoside en zijn belangrijkste metaboliet geen sedatief effect hebben.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
- Na intramusculaire toediening treedt Thiocolchicoside Cmax op in 30 minuten en bereikt waarden van 113 ng/ml na een dosis van 4 mg en 175 ng/ml na een dosis van 8 mg. De bijbehorende AUC-waarden zijn respectievelijk 283 en 417 ng.h/ml.
De farmacologisch actieve metaboliet SL18.0740 wordt ook waargenomen bij lagere concentraties, met een Cmax van 11,7 ng/ml die 5 uur na de dosis optreedt en een AUC van 83 ng.h/ml.
Er zijn geen gegevens beschikbaar voor de inactieve metaboliet SL59.0955.
- Na orale toediening wordt thiocolchicoside niet gedetecteerd in plasma. Er worden slechts twee metabolieten waargenomen: de farmacologisch actieve metaboliet SL18.0740 en een inactieve metaboliet SL59.0955. Voor beide metabolieten treden de maximale plasmaconcentraties 1 uur na toediening van thiocolchicoside op. Na een enkele orale dosis van 8 mg thiocolchicoside zijn de Cmax en AUC van SL18.0740 respectievelijk ongeveer 60 ng/ml en 130 ng.h/ml Voor SL59.0955 zijn deze waarden veel lager: Cmax ongeveer 13 ng/ ml- en AUC-waarden liggen tussen 15,5 ng.u/ml (tot 3u) en 39,7 ng.u/ml (tot 24u).
Verdeling
Het schijnbare distributievolume van thiocolchicoside wordt geschat op ongeveer 42,7 l na intramusculaire toediening van 8 mg. Voor beide metabolieten zijn geen gegevens beschikbaar.
Biotransformatie
Na orale toediening wordt thiocolchicoside eerst gemetaboliseerd tot 3-demethylthiocolchicine aglycon of SL59.0955. Deze transformatie vindt voornamelijk plaats via het darmmetabolisme en verklaart het gebrek aan onveranderd circulerend thiocolchicoside bij deze toedieningsweg.
De metaboliet SL59.0955 wordt vervolgens glucurogeconjugeerd tot SL18.0740, dat een even krachtige farmacologische activiteit heeft als thiocolchicoside en daarom de farmacologische activiteit ondersteunt na orale toediening van thiocolchicoside.
De metaboliet SL59.0955 wordt ook gedemethyleerd tot didemethylthiocolchicine.
Eliminatie
- Na intramusculaire toediening is de schijnbare t½ van thiocolchicoside 1,5 uur en de plasmaklaring 19,2 l/u.
- Na orale toediening wordt de totale radioactiviteit voornamelijk uitgescheiden in de feces (79%), terwijl de excretie via de urine slechts 20% uitmaakt Onveranderd thiocolchicoside wordt noch in de urine noch in de feces uitgescheiden De metabolieten SL18.0740 en SL59. 0955 worden ze aangetroffen in urine en feces, terwijl didemethylthiocolchicine alleen in feces wordt teruggevonden.
Na orale toediening van thiocolchicoside wordt de metaboliet SL18.0740 geklaard met een schijnbare t½ van 3,2 tot 7 uur en de metaboliet SL59.0955 heeft een gemiddelde t½ van 0,8 uur.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het thiocolchicoside-profiel werd in vitro en in vivo geëvalueerd na parenterale en orale toediening.
Thiocolchicoside werd goed verdragen na orale toediening gedurende perioden van maximaal 6 maanden bij zowel de rat als de niet-menselijke primaat, wanneer het werd toegediend in herhaalde doses van minder dan of gelijk aan 2 mg/kg/dag bij de rat en minder dan of gelijk aan 2,5 mg/kg/dag bij de niet-menselijke primaat, en intramusculair bij de primaat bij herhaalde doses tot 0,5 mg/kg/dag gedurende 4 weken.
Bij hoge doses, na acute orale toediening, veroorzaakte thiocolchicoside braken bij honden, diarree bij ratten en convulsies bij zowel knaagdieren als niet-knaagdieren.
Na herhaalde toediening veroorzaakte thiocolchicoside orale gastro-intestinale stoornissen (enteritis, braken) en intramusculair braken.
Thiocolchicoside zelf veroorzaakte geen genmutatie in bacteriën (Ames-test), chromosomale schade in vitro (chromosomale aberratietest in menselijke lymfocyten) en chromosomale schade in vivo (micronucleustest in beenmerg van muizen na intraperitoneale toediening).
De belangrijkste glucuroconjugaatmetaboliet SL18.0740 induceerde geen genmutatie in bacteriën (Ames-test), maar veroorzaakte wel chromosomale schade in vitro (humane lymfocyt micronucleustest) en in vivo chromosomale schade (muizenbeenmergmicronucleustest na orale toediening). Micronuclei waren voornamelijk afkomstig van chromosomaal verlies (centromeer-positieve micronuclei na centromeer FISH-kleuring), wat wijst op aneugene eigenschappen. Het aneugene effect van de metaboliet SL18.0740 werd waargenomen bij concentraties in de in vitro test en plasmablootstellingen (AUC) in de in vivo test, hoger (meer dan 10-voudig gebaseerd op AUC) dan die waargenomen in humaan plasma bij therapeutische doseringen .
De aglyconmetaboliet (3-desmethylthiocolchicine-SL59.0955), die voornamelijk wordt gevormd na orale toediening, veroorzaakte chromosomale schade in vitro (humane lymfocyt micronucleustest) en in vivo chromosomale schade (beenmergmicronucleustest) rat na orale toediening). Micronuclei waren voornamelijk afkomstig van chromosomaal verlies (centromeer micronuclei positief na FISH- of CREST-kleuring van het centromeer), wat wijst op aneugene eigenschappen. Het aneugene effect van SL59.0955 werd waargenomen bij concentraties in de in-vitrotest en bij blootstellingen in de in-vivotest die dicht in de buurt kwamen van die waargenomen in humaan plasma bij therapeutische doses van 8 mg tweemaal daags per os. Het aneugene effect bij celdeling kan leiden tot aneuploïde cellen. Aneuploïdie is een verandering in het aantal chromosomen en verlies van heterozygotie, die wordt erkend als een risicofactor voor teratogeniteit, embryotoxiciteit / spontane abortus, verminderde mannelijke vruchtbaarheid, wanneer het geslachtscellen aantast, en een potentiële risicofactor voor kanker als het gaat om Somatische cellen. De aanwezigheid van de aglyconmetaboliet (3-demethylthiocolchicine-SL59.0955) na intramusculaire toediening is nooit onderzocht, daarom kan de vorming ervan via deze toedieningsweg niet worden uitgesloten.
Bij ratten resulteerde een orale dosis van 12 mg/kg/dag thiocolchicoside in ernstige misvormingen samen met foetale toxiciteit (groeivertraging, embryosterfte, veranderde snelheid van geslachtsverdeling).De dosis zonder toxisch effect was 3 mg/kg/dag .
Bij konijnen vertoonde thiocolchicoside maternale toxiciteit vanaf 24 mg/kg/dag. Daarnaast werden kleine anomalieën (overtallige ribben, vertraagde ossificatie) waargenomen.
In een vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten werd geen verminderde vruchtbaarheid waargenomen bij doses tot 12 mg/kg/dag, d.w.z. dosisniveaus die geen klinisch effect induceren.Thiocolchicoside en zijn metabolieten oefenen aneugene activiteit uit bij verschillende concentratieniveaus, dit wordt erkend als een risicofactor voor verminderde vruchtbaarheid bij de mens.
Carcinogeen potentieel is niet geëvalueerd.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
MuscoRil 4 mg harde capsules
lactosemonohydraat, maïszetmeel, magnesiumstearaat, dragerhulpstof: gelatine (heldere capsule).
MuscoRil 8 mg harde capsules
lactosemonohydraat, maïszetmeel, magnesiumstearaat, hulpstoffen in de schil: gelatine, titaniumdioxide, geel ijzeroxide (witgele capsule #2).
MuscoRil 8 mg orodispergeerbare tabletten:
Crospovidon, aspartaam, mannitol, magnesiumstearaat.
MuscoRil 4 mg / 2 ml oplossing voor injectie voor intramusculair gebruik
natriumchloride, 1M zoutzuur, water voor injecties
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
Het is mogelijk de geïmproviseerde associatie in de spuit van MuscoRil met speciale injectieflacons voor parenterale toediening die bevatten: tenoxicam, piroxicam, ketoprofen, ketorolac-trometamine, diclofenac-natrium, lysine-acetylsalicylaat, betamethason-dinatriumfosfaat, cyanocobalamine (vitamine B121) en vitamine B6-complexen B12.
06.3 Geldigheidsduur
MuscoRil 4 mg harde capsules: 5 jaar.
MuscoRil 8 mg harde capsules: 2 jaar.
MuscoRil 8 mg orodispergeerbare tabletten: 3 jaar
MuscoRil 4 mg/2 ml oplossing voor injectie: 3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
MuscoRil 4 mg harde capsules en MuscoRil 8 mg harde capsules:
Bewaren bij een temperatuur van maximaal 30 ° C.
MuscoRil 8 mg orodispergeerbare tabletten en MuscoRil 4 mg / 2 ml oplossing voor injectie:
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
MuscoRil 4 mg harde capsules:
Kartonnen doos met 2 PVC/Aluminium blisterverpakkingen van elk 10 capsules.
MuscoRil 8 mg harde capsules:
Kartonnen doos met 1 PVC/Aluminium blisterverpakking van 10 capsules.
MuscoRil 8 mg orodispergeerbare tabletten:
Kartonnen doos met 1 blister van polyamide, aluminium, PVC/aluminium van 10 tabletten
MuscoRil 4 mg/2 ml oplossing voor injectie voor intramusculair gebruik:
Kartonnen doos met 6 witte glazen ampullen type I 2 ml.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi S.p.A. - Viale L. Bodio, 37 / B - Milaan
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MuscoRil 4 mg harde capsules - 20 capsules .......................................... ................................. AIC n. 015896020
MuscoRil 8 mg harde capsules - 10 capsules .......................................... ................................. AIC n. 015896083
MuscoRil 8 mg orodispergeerbare tabletten - 10 tabletten .......................................... ...... AIC-n.015896095
MuscoRil 4 mg / 2 ml oplossing voor injectie voor intramusculair gebruik - 6 ampullen van 2 ml ....... AIC n. 015896018
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
MuscoRil 4 mg harde capsules -20 harde capsules: Autorisatie: 23.01.1960. Vernieuwing 01.06.2005
MuscoRil 4 mg / 2 ml oplossing voor injectie voor intramusculair gebruik - 6 ampullen van 2 ml: Autorisatie: 12.03.1959. Verlenging: 01.06.2005
Muscoril 8 mg harde capsules - 10 harde capsules: Autorisatie: 27.02.2008
Muscoril 8 mg orodispergeerbare tabletten - 10 tabletten: Autorisatie: 05.05.2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
oktober 2014