Actieve ingrediënten: Apixaban
Eliquis 5 mg filmomhulde tabletten
Bijsluiters van Eliquis zijn verkrijgbaar voor verpakkingsgrootten:- Eliquis 2,5 mg filmomhulde tabletten
- Eliquis 5 mg filmomhulde tabletten
Indicaties Waarom wordt Eliquis gebruikt? Waar is het voor?
Eliquis bevat de werkzame stof apixaban en behoort tot een groep geneesmiddelen die anticoagulantia worden genoemd. Dit geneesmiddel helpt de vorming van bloedstolsels te voorkomen door Factor Xa, een belangrijk bestanddeel van de bloedstolling, te blokkeren.
Eliquis wordt gebruikt bij volwassenen:
- om de vorming van bloedstolsels in het hart te voorkomen bij patiënten met een onregelmatige hartslag (atriumfibrilleren) en met ten minste één extra risicofactor. Bloedstolsels kunnen afbreken en naar de hersenen reizen, wat leidt tot een beroerte, of naar andere organen die de normale bloedtoevoer naar die organen verhinderen (ook bekend als systemische embolie). Een beroerte kan levensbedreigend zijn en vereist onmiddellijke medische aandacht.
- om bloedstolsels in de aderen van de benen (diepe veneuze trombose) en in de bloedvaten van de longen (longembolie) te behandelen en om de vorming van bloedstolsels in de bloedvaten van de benen en/of longen te voorkomen.
Contra-indicaties Wanneer Eliquis niet mag worden gebruikt
Neem Eliquis niet in als:
- u bent allergisch voor apixaban of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- overmatig bloedverlies hebben
- een ziekte heeft in een lichaamsorgaan die leidt tot een verhoogd risico op ernstige bloedingen (zoals een recente of aanhoudende zweer in de maag of darmen, recente bloeding in de hersenen)
- een leverziekte heeft die leidt tot een verhoogd risico op bloedingen (levercoagulopathie)
- u geneesmiddelen gebruikt om bloedstolsels te voorkomen (bijvoorbeeld warfarine, rivaroxaban, dabigatran of heparine), behalve wanneer u uw antistollingsbehandeling verandert of terwijl u een veneuze of arteriële katheter heeft en heparine daardoor wegneemt om het te behouden open.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Eliquis inneemt
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel inneemt als u een van de volgende aandoeningen heeft:
een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
- bloedingsstoornissen, waaronder aandoeningen die leiden tot verminderde bloedplaatjesactiviteit
- zeer hoge bloeddruk, niet onder controle te krijgen door medische behandeling
- als u ouder bent dan 75 jaar
- als u 60 kg of minder weegt
- ernstige nierziekte of als u dialyse ondergaat
- leverproblemen of een voorgeschiedenis van leverproblemen
Eliquis zal met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met tekenen van een verminderde leverfunctie.
- heeft een prothetische hartklep
- als uw arts vaststelt dat uw bloeddruk onstabiel is of als een andere behandeling of chirurgische ingreep gepland is om een bloedstolsel uit de longen te verwijderen.
Als u een operatie moet ondergaan of een ingreep moet ondergaan die bloedingen kan veroorzaken, kan uw arts u vragen om tijdelijk te stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.Als u niet zeker weet of een ingreep bloedingen kan veroorzaken, vraag dan uw arts.
Kinderen en adolescenten
Eliquis wordt niet aanbevolen voor kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Eliquis veranderen
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Sommige geneesmiddelen kunnen het effect van Eliquis versterken en andere kunnen het verminderen.Uw arts zal beslissen of u met Eliquis moet worden behandeld wanneer u deze geneesmiddelen gebruikt en hoe zorgvuldig u moet worden geobserveerd.
De volgende geneesmiddelen kunnen het effect van Eliquis versterken en de kans op ongewenste bloedingen vergroten:
- sommige geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. ketoconazol, enz.)
- sommige antivirale geneesmiddelen tegen hiv/aids (bijv. ritonavir)
- andere geneesmiddelen die worden gebruikt om de bloedstolling te verminderen (bijv. enoxaparine, enz.)
- ontstekingsremmers of pijnstillers (bijv. aspirine of naproxen). Vooral als u ouder bent dan 75 jaar en aspirine gebruikt, heeft u een grotere kans op bloedingen. - geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk of hartproblemen (bijv. diltiazem)
De volgende geneesmiddelen kunnen het effect van Eliquis op het voorkomen van bloedstolsels verminderen:
- geneesmiddelen tegen epilepsie of toevallen (bijv. fenytoïne, enz.)
- sint-janskruid (een kruidenproduct dat wordt gebruikt bij depressie)
- geneesmiddelen om tuberculose of andere infecties te behandelen (bijv. rifampicine)
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts, apotheker of verpleegkundige om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Het effect van Eliquis op de zwangerschap en het ongeboren kind is niet bekend. U mag Eliquis niet gebruiken als u zwanger bent. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zwanger wordt terwijl u Eliquis gebruikt.
Het is niet bekend of Eliquis in de moedermelk terechtkomt. Raadpleeg uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel inneemt terwijl u borstvoeding geeft. Zij zullen u adviseren of u de borstvoeding moet staken of de behandeling met Eliquis moet staken/niet starten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Eliquis had geen effect op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
Eliquis bevat lactose (een soort suiker).
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Eliquis te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts, apotheker of verpleegkundige
Dosis
Om bloedstolsels in het hart te voorkomen bij patiënten met een onregelmatige hartslag en ten minste één extra risicofactor
De aanbevolen dosering is tweemaal daags één tablet van 5 mg Eliquis.
De aanbevolen dosering is tweemaal daags één Eliquis 2,5 mg tablet als:
- een ernstig verminderde nierfunctie hebben
- als het onder twee of meer van de volgende voorwaarden valt:
- bloedtestresultaten wijzen op een slechte nierfunctie (serumcreatininewaarde is 1,5 mg/dl (133 micromol/l) of hoger)
- is "80 jaar of ouder
- het gewicht is 60 kg of minder.
De aanbevolen dosering is tweemaal daags één tablet, bijvoorbeeld eenmaal 's ochtends en eenmaal 's avonds. Probeer de tabletten elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen om het beste effect van de behandeling te krijgen
Slik de tablet door met wat water. Eliquis kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Uw arts zal beslissen hoe lang u de behandeling moet voortzetten.
Voor de behandeling van bloedstolsels in de aderen van de benen en in de bloedvaten van de longen
De aanbevolen dosering is twee tabletten Eliquis 5 mg tweemaal per dag gedurende de eerste 7 dagen, bijvoorbeeld twee 's ochtends en twee 's avonds.
Na 7 dagen is de aanbevolen dosering tweemaal daags één Eliquis 5 mg-tablet, bijvoorbeeld één 's morgens en één 's avonds. Probeer de tabletten elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen om het beste effect van de behandeling te krijgen.
Om te voorkomen dat zich opnieuw bloedstolsels vormen nadat de behandeling 6 maanden is voltooid
De aanbevolen dosering is tweemaal daags één Eliquis 2,5 mg tablet, bijvoorbeeld één 's ochtends en één 's avonds. Probeer de tabletten elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen om het beste effect van de behandeling te krijgen.
Uw arts zal beslissen hoe lang u de behandeling moet voortzetten.
Uw arts kan uw antistollingsbehandeling als volgt wijzigen:
- Overstappen van Eliquis op een antistollingsmiddel
Stop met het innemen van Eliquis Start de behandeling met het antistollingsmiddel (bijv. heparine) wanneer u de volgende tablet had moeten innemen.
- Overstappen van een antistollingsmiddel op Eliquis
Stop met het innemen van het antistollingsmiddel Start de behandeling met Eliquis wanneer u de volgende dosis van het antistollingsmiddel had moeten innemen, en ga dan verder zoals u gewend bent.
- Overstappen van antistollingsbehandeling met een vitamine K-antagonist (bijv. warfarine) op Eliquis
Stop met het gebruik van het geneesmiddel dat de vitamine K-antagonist bevat. Uw arts zal bloedonderzoek moeten doen en u moeten vertellen wanneer u met de behandeling met Eliquis moet beginnen.
- Overschakelen van Eliquis naar behandeling met een antistollingsmiddel dat een vitamine K-antagonist bevat (bijv. warfarine).
Als uw arts u zegt te beginnen met het innemen van een geneesmiddel dat een vitamine K-antagonist bevat, ga dan door met het innemen van Eliquis gedurende ten minste 2 dagen na de eerste dosis van het geneesmiddel dat een vitamine K-antagonist bevat. wanneer u moet stoppen met het gebruik van Eliquis.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Eliquis heeft ingenomen?
Vertel het uw arts onmiddellijk als u meer dan de voorgeschreven dosis Eliquis heeft ingenomen. Neem de medicijnverpakking mee, ook als er geen tabletten meer zijn.Als u meer Eliquis heeft ingenomen dan aanbevolen, heeft u mogelijk een hoger risico op bloedingen.Als er een bloeding optreedt, moet u mogelijk een operatie of transfusie ondergaan.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Eliquis in te nemen
Neem de tablet in zodra u eraan denkt en:
- neem de volgende Eliquis-tablet op het gebruikelijke tijdstip in
- ga dan verder zoals gepland.
Als u niet zeker weet wat u moet doen of als u meer dan één dosis heeft gemist, raadpleeg dan uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Als u stopt met het innemen van Eliquis
Stop niet met het innemen van Eliquis zonder eerst met uw arts te overleggen, aangezien het risico op het ontwikkelen van een bloedstolsel groter kan zijn als u te snel met de behandeling stopt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Eliquis
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Eliquis kan worden gegeven voor twee verschillende medische aandoeningen. De bekende bijwerkingen en de frequentie waarmee ze optreden kunnen verschillen en worden hieronder apart vermeld. Voor beide aandoeningen is bloeding de meest voorkomende algemene bijwerking van Eliquis, die mogelijk levensbedreigend kan zijn en onmiddellijke medische aandacht vereist.
Het is bekend dat de volgende bijwerkingen optreden wanneer Eliquis wordt gebruikt om bloedstolsels in het hart te voorkomen bij patiënten met een onregelmatige hartslag en met ten minste één extra risicofactor.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
- Bloeden, waaronder:
- in de ogen
- in de maag, darmen of donker/zwart bloed in de ontlasting
- bloed in de urine gevonden in laboratoriumtests
- uit de neus
- van het tandvlees
- blauwe plekken en zwellingen
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
- Bloeden, waaronder:
- in de hersenen of wervelkolom
- in de mond of bloed in het sputum bij hoesten
- in de buik, endeldarm en vagina
- helder / rood bloed in de ontlasting
- bloeding die optreedt na een operatie, waaronder blauwe plekken en zwellingen, bloed- of vochtverlies uit de operatiewond/incisie (wondafscheiding) of uit de injectieplaats.
- jeuk
- Allergische (overgevoeligheids)reacties die kunnen veroorzaken: zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong en/of keel en ademhalingsmoeilijkheden. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van deze symptomen ervaart.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 mensen)
- bloeding in de longen of keel
- bloeding in de ruimte achter de buikholte
Van de volgende bijwerkingen is bekend dat ze optreden wanneer Eliquis wordt gebruikt om de vorming van bloedstolsels in de aderen van de benen en in de bloedvaten van de longen te behandelen of te voorkomen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
- Bloeden, waaronder:
- uit de neus
- van het tandvlees
- bloed in de urine (waardoor de urine roze of rood wordt)
- blauwe plekken en zwellingen
- in de maag, darmen, rectum
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
- Bloeden, waaronder:
- in het oog en oogkneuzingen
- in de mond of bloed in het sputum bij hoesten
- donker/zwart bloed in de ontlasting
- in de baarmoeder of vagina
- tests die bloed in de ontlasting of urine aantonen
- blauwe plekken en zwelling van een operatiewond of injectieplaats
- jeuk
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 mensen)
- abnormale neiging tot spontane bloeding, verlies van rode bloedcellen door bloeding
- Bloeden, waaronder:
- in de hersenen
- in de buik, longen of het membraan rond het hart
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. bijwerkingen die u kunt helpen meer informatie geven over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en blister na EXP of EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Inhoud van de verpakking en andere informatie
Wat bevat Eliquis
Het werkzame bestanddeel is apixaban. Elke tablet bevat 5 mg apixaban.
- De hulpstoffen zijn:
Tabletkern: watervrije lactose, microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat (E470b).
Omhulling: lactosemonohydraat, hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), triacetine, rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Eliquis er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De filmomhulde tabletten zijn roze, ovale tabletten met de inscriptie "894" aan de ene kant en "5" aan de andere.
- Ze zitten in blisterverpakkingen verpakt in dozen van 14, 20, 28, 56, 60, 168 en 200 filmomhulde tabletten.
- Geperforeerde blisterverpakkingen voor eenmalig gebruik zijn ook verkrijgbaar in dozen van 100 x 1 filmomhulde tabletten voor ziekenhuisdistributie.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ELIQUIS 2,5 MG TABLETTEN OMHOOG MET FILM
▼ Geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring. Dit zal de snelle identificatie van nieuwe veiligheidsinformatie mogelijk maken. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor informatie over het melden van bijwerkingen.
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg apixaban.
Hulpstoffen met bekende effecten:
Elke filmomhulde tablet van 2,5 mg bevat 51,43 mg lactose (zie rubriek 4.4).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten (tablet)
Ronde, gele tabletten met aan de ene kant de inscriptie 893 en aan de andere kant 2½.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Preventie van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie ondergaan.
Preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF), met een of meer risicofactoren, zoals een eerdere beroerte of transient ischemic attack (TIA), leeftijd ≥ 75 jaar, hypertensie, diabetes mellitus, symptomatische hartfalen (NYHA-klasse ≥ II).
Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) en preventie van herhaling van DVT en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor patiënten met hemodynamisch instabiele PE).
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
VTE-preventie (pTEV): electieve heup- of knievervangende operatie
De aanbevolen dosis Eliquis is tweemaal daags 2,5 mg oraal. De startdosis moet 12 tot 24 uur na de operatie worden ingenomen.
Bij het bepalen van het tijdstip van toediening binnen dit tijdsinterval, kunnen clinici rekening houden met de mogelijke voordelen van eerdere antistolling voor VTE-profylaxe, evenals met het risico op postoperatieve bloedingen.
Patiënten die een heupvervangende operatie ondergaan
De aanbevolen behandelingsduur is 32 tot 38 dagen.
Patiënten die een knievervangende operatie ondergaan
De aanbevolen behandelingsduur is 10 tot 14 dagen.
Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF)
De aanbevolen dosis Eliquis is tweemaal daags 5 mg oraal.
Dosisverlaging
De aanbevolen dosis Eliquis is 2,5 mg tweemaal daags oraal bij patiënten met nvAF en ten minste twee van de volgende: leeftijd ≥80 jaar, lichaamsgewicht ≤ 60 kg of serumcreatinine ≥ 1,5 mg/dL (133 micromol/l).
De therapie moet langdurig worden voortgezet.
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaling van DVT en PE (tTEV)
De aanbevolen dosis Eliquis voor de behandeling van acute DVT en voor de behandeling van PE is tweemaal daags 10 mg oraal gedurende de eerste 7 dagen, gevolgd door tweemaal daags 5 mg oraal. Volgens de beschikbare medische richtlijnen moet een kortdurende behandeling (minimaal 3 maanden) gebaseerd zijn op voorbijgaande risicofactoren (zoals recente operatie, trauma, immobilisatie).
De aanbevolen dosis Eliquis voor de preventie van herhaling van DVT en PE is tweemaal daags oraal 2,5 mg. Wanneer preventie van herhaling van DVT en PE geïndiceerd is, dient de dagelijkse dosis van 2,5 mg tweemaal daags te worden gestart na voltooiing van zes maanden behandeling met Eliquis 5 mg tweemaal daags of met een ander anticoagulans, zoals hieronder aangegeven in Tabel 1. (zie ook rubriek 5.1).
Tafel 1:
De totale duur van de behandeling moet individueel worden bepaald na zorgvuldige afweging van de voordelen van de behandeling tegen het risico op bloedingen (zie rubriek 4.4).
Vergeetachtigheid van een dosis
Als een dosis wordt gemist, moet de patiënt Eliquis onmiddellijk innemen en vervolgens tweemaal daags blijven innemen zoals voorheen.
Overstappen
Overschakelen van parenterale antistollingstherapie naar Eliquis en vice versa kan worden gedaan wanneer de volgende dosis is gepland (zie rubriek 4.5). Deze middelen mogen niet gelijktijdig worden toegediend.
Overschakelen van therapie met vitamine K-antagonisten (AVK) naar Eliquis
Wanneer patiënten overschakelen van vitamine K-antagonist (VKA)-therapie naar Eliquis, stop dan met warfarine of andere VKA-therapie en start met Eliquis wanneer de internationale genormaliseerde ratio (INR)
Overstappen van Eliquis naar AVK-therapie
Als patiënten overschakelen van Eliquis naar vitamine K-antagonisttherapie, ga dan door met de toediening van Eliquis gedurende ten minste twee dagen na het starten van de AVK-therapie. Voer na twee dagen gelijktijdige toediening van Eliquis en AVK-therapie een INR-test uit vóór de volgende geplande dosis Eliquis. Ga door met gelijktijdige toediening van Eliquis en AVK-therapie totdat de internationale genormaliseerde ratio (INR) ≥ 2,0 is.
Patiënten met nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15 - 29 ml/min) gelden de volgende aanbevelingen (zie rubrieken 4.4 en 5.2):
- voor de preventie van VTE bij electieve heup- of knievervangende chirurgie (pTEV), voor de behandeling van DVT, voor de behandeling van PE en preventie van herhaling van DVT en PE (tTEV) moet apixaban met voorzichtigheid worden gebruikt;
- Voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF dienen patiënten de laagste dosis apixaban van tweemaal daags 2,5 mg te krijgen.
Patiënten met serumcreatinine ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l) geassocieerd met een leeftijd ≥ 80 jaar of een lichaamsgewicht ≤ 60 kg dienen de laagste dosis apixaban van 2,5 mg tweemaal daags te krijgen.
Bij dialysepatiënten met creatinineklaring is er geen klinische ervaring en daarom wordt het gebruik van apixaban niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met leverinsufficiëntie
Eliquis is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch significant risico op bloedingen (zie rubriek 4.3).
Het wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Het moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (Child Pugh A of B). Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met verhoogde leverenzymen (ALAT / ASAT > 2 x ULN) of totaal birilubine ≥ 1,5 x ULN werden uitgesloten van klinische onderzoeken. Eliquis dient daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze populatie (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd voordat de behandeling met Eliquis wordt gestart.
Lichaamsgewicht
pTEV en tTEV- Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2). NVAF- Er is geen dosisaanpassing nodig tenzij aan de criteria voor dosisverlaging wordt voldaan (zie: Dosisverlaging aan het begin van paragraaf 4.2).
Seks
Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Bejaarden
pTEV en tTEV - Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
NVAF - Er is geen dosisaanpassing nodig tenzij aan de criteria voor dosisverlaging wordt voldaan (zie Dosisverlaging aan het begin van paragraaf 4.2).
Cardioversie (NVAF)
Patiënten die cardioversie ondergaan, kunnen de behandeling met apixaban voortzetten.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Eliquis bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Eliquis moet worden doorgeslikt met water, met of zonder voedsel.
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Klinisch significante bloeding aan de gang.
• Leverziekte geassocieerd met coagulopathie en klinisch relevant bloedingsrisico (zie rubriek 5.2).
• Verwondingen of aandoeningen die als significante risicofactoren voor ernstige bloedingen worden beschouwd.
Deze kunnen bestaan uit huidige of recente gastro-intestinale ulcera, aanwezigheid van maligne neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of ruggenmergletsel, recente hersen-, ruggengraat- of oogchirurgie, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede oesofageale varices, arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige intraspinale of intracerebrale vasculaire anomalieën.
• Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia zoals ongefractioneerde heparine (ENF), laagmoleculaire heparine (enoxaparine, dalteparine enz.), heparinederivaten (fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, dabigatran enz.)
behalve in specifieke omstandigheden van verandering van antistollingstherapie (zie rubriek 4.2) of wanneer ENF wordt toegediend in doses die nodig zijn om een centraal veneuze of arteriële katheter open te houden (zie rubriek 4.5).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Risico op bloedingen
Net als bij andere anticoagulantia moeten patiënten die Eliquis gebruiken geobserveerd worden op tekenen van bloeding. Het wordt aanbevolen om het met voorzichtigheid te gebruiken in omstandigheden met een verhoogd risico op bloedingen. Als er ernstige bloedingen optreden, moet de toediening van Eliquis worden gestaakt (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Hoewel de behandeling met apixaban geen routinematige controle van het blootstellingsniveau vereist, kan een gekalibreerde kwantitatieve anti-FXa-assay in uitzonderlijke omstandigheden nuttig zijn wanneer kennis van het blootstellingsniveau van apixaban klinische beslissingen kan helpen ondersteunen, bijvoorbeeld een overdosis en een spoedoperatie (zie rubriek 5.1).
Interacties met andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig gebruik van Eliquis met plaatjesaggregatieremmers verhoogt het risico op bloedingen (zie rubriek 4.5).
Als patiënten gelijktijdig worden behandeld met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), waaronder acetylsalicylzuur, is voorzichtigheid geboden.
Gelijktijdig gebruik van Eliquis, na een operatie, met andere remmers van de bloedplaatjesaggregatie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met atriumfibrilleren en aandoeningen die mono- of duale plaatjesaggregatieremmers vereisen, moeten de mogelijke voordelen tegen de mogelijke risico's zorgvuldig worden afgewogen voordat een dergelijke therapie met Eliquis wordt gecombineerd.
In een klinische studie bij patiënten met atriumfibrilleren verhoogde gelijktijdig gebruik van ASA het risico op ernstige bloedingen met apixaban van 1,8% per jaar tot 3,4% per jaar en verhoogde het risico op bloedingen met warfarine van 2,7% per jaar tot 4,6% per jaar. jaar. Gelijktijdig gebruik met dubbele plaatjesaggregatieremmers in dit klinische onderzoek was beperkt (2,1%). In een klinisch onderzoek bij patiënten met een hoog risico op postacuut coronair syndroom, gekenmerkt door meerdere cardiale en niet-cardiale comorbiditeiten die ASA kregen o de combinatie van ASA en clopidogrel werd een significant verhoogd risico op ernstige ISTH-bloedingen gemeld voor apixaban (5,13% per jaar) in vergelijking met placebo (2,04% per jaar).
Gebruik van trombolytica voor de behandeling van acute ischemische beroerte
Ervaring met het gebruik van trombolytica voor de behandeling van acute ischemische beroerte bij patiënten die apixaban toegediend krijgen, is zeer beperkt.
Patiënten met een prothetische hartklep
De veiligheid en werkzaamheid van Eliquis bij patiënten met een hartklepprothese, met of zonder atriumfibrilleren, zijn niet onderzocht, daarom wordt het gebruik van Eliquis in deze setting niet aanbevolen.
Chirurgie en invasieve procedures
Eliquis moet ten minste 48 uur vóór een electieve operatie of invasieve procedure worden stopgezet met een risico op matige of hoge bloedingen. Hieronder vallen interventies waarvoor een klinisch relevante kans op bloeding niet kan worden uitgesloten of waarbij het risico op bloeding niet acceptabel zou zijn.
Eliquis moet ten minste 24 uur vóór een electieve operatie of invasieve procedure met een laag bloedingsrisico worden gestopt. Dit omvat interventies waarvoor het verwachte bloedingsrisico minimaal is, niet kritisch is voor de locatie of gemakkelijk te beheersen is.
Als een operatie of invasieve ingreep niet kan worden uitgesteld, moet de nodige voorzichtigheid worden betracht, rekening houdend met een verhoogd risico op bloedingen.Dit bloedingsrisico moet worden afgewogen tegen de urgentie van een operatie.
Na een invasieve procedure of operatie moet apixaban zo snel mogelijk opnieuw worden gestart, op voorwaarde dat de klinische situatie dit toelaat en er voldoende hemostase is vastgesteld (voor cardioversie zie rubriek 4.2).
Tijdelijke onderbreking
Stopzetting van anticoagulantia, waaronder Eliquis, voor aanhoudende bloedingen, electieve chirurgie of invasieve procedures stelt patiënten bloot aan een verhoogd risico op trombose. Pauzes in de therapie moeten worden vermeden en als de antistolling met Eliquis om welke reden dan ook tijdelijk moet worden onderbroken, moet de therapie zo snel mogelijk worden hervat.
Spinale / epidurale anesthesie of punctie Bij gebruik van neuraxiale anesthesie (spinale / epidurale anesthesie) of spinale / epidurale punctie lopen patiënten die worden behandeld met antitrombotica ter preventie van trombo-embolische complicaties het risico een epiduraal of spinaal hematoom te ontwikkelen, wat kan leiden tot langdurige of permanente verlamming.
Het risico op deze voorvallen kan worden verhoogd bij postoperatief gebruik van epidurale verblijfskatheters of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden.Epidurale of intrathecale verblijfskatheters moeten ten minste 5 uur vóór de eerste dosis Eliquis worden verwijderd.Het risico kan ook worden verhoogd met traumatische of herhaalde epidurale of spinale punctie Patiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van neurologische uitval (bijv. gevoelloosheid of zwakte in de benen, darm- of blaasdisfunctie) neurologische stoornis wordt opgemerkt, onmiddellijke diagnose en behandeling zijn vereist Voorafgaand aan neuraxiale chirurgie , moeten artsen het potentiële voordeel afwegen tegen het risico dat aanwezig is bij patiënten die anticoagulantia krijgen of bij patiënten die anticoagulantia moeten gebruiken voor tromboprofylaxe.
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van apixaban met intrathecale of epidurale verblijfskatheters. Als dit het geval is, en op basis van algemene farmacokinetische gegevens die kenmerkend zijn voor apixaban, moet er een tijdsinterval van 20-30 uur (dwz 2 maal de halfwaardetijd) verstrijken tussen de laatste dosis apixaban en het verwijderen van de katheter. er moet ten minste één dosis worden weggelaten voordat de katheter wordt verwijderd. De volgende dosis apixaban moet ten minste 5 uur na verwijdering van de katheter worden toegediend. Zoals met alle nieuwe anticoagulantia is de ervaring met neuraxiaal blok beperkt, en daarom wordt uiterste voorzichtigheid aanbevolen bij het gebruik van apixaban in de aanwezigheid van een neuraxiaal blok.
Patiënten met hemodynamisch instabiele PE of patiënten die pulmonale trombolyse of embolectomie nodig hebben
Eliquis wordt niet aanbevolen als alternatief voor ongefractioneerde heparine bij patiënten met longembolie die hemodynamisch instabiel zijn of die mogelijk longtrombolyse of embolectomie ondergaan, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van Eliquis bij deze klinische aandoeningen niet zijn vastgesteld.
Actieve kankerpatiënten
De werkzaamheid en veiligheid van apixaban bij de behandeling van DVT, bij de behandeling van PE en bij de preventie van herhaling van DVT en PE (tTEV) bij patiënten met actieve kanker zijn niet vastgesteld.
Nierfunctiestoornis
Beperkte klinische gegevens wijzen erop dat de plasmaconcentraties van apixaban bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-29 ml/min) verhoogd zijn, wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen.
Apixaban moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min), voor de preventie van VTE bij electieve heup- of knievervangende chirurgie (pTEV), voor de behandeling van DVT, voor de behandeling van PE en preventie van herhaling van DVT en PE (tTEV) (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF, patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/min) en patiënten met serumcreatinine ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l) geassocieerd met een leeftijd van ≥ 80 jaar of lichaamsgewicht ≤ 60 kg dient de laagste dosis apixaban van 2,5 mg tweemaal daags te krijgen (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met creatinineklaring
Oudere patiënten
Met "toenemende leeftijd" kan het risico op bloedingen toenemen (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening van Eliquis met ASA bij oudere patiënten moet ook met voorzichtigheid worden gebruikt vanwege een mogelijk hoger risico op bloedingen.
Lichaamsgewicht
Een laag lichaamsgewicht (
leverfunctiestoornis
Eliquis is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leverziekte geassocieerd met coagulopathie en met een risico op klinisch relevante bloedingen (zie rubriek 4.3).
Het wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Het moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (Child Pugh A of B) (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met verhoogde leverenzymen ALT/AST> 2 x ULN of totaal birilubine ≥ 1,5 x ULN werden uitgesloten van klinische onderzoeken. Eliquis moet daarom met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze populatie (zie rubriek 5.2). Leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd voordat de behandeling met Eliquis wordt gestart.
Interactie met remmers van zowel cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) als P-glycoproteïne (P-gp)
Het gebruik van Eliquis wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig systemische therapie krijgen met krachtige remmers van zowel CYP3A4 als P-gp, zoals azol-antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) en proteaseremmers, HIV (bijv. ritonavir).
Deze geneesmiddelen kunnen de blootstelling aan apixaban verdubbelen (zie rubriek 4.5), of meer in aanwezigheid van bijkomende factoren die de blootstelling aan apixaban verhogen (bv. ernstige nierfunctiestoornis).
Interactie met inductoren van zowel CYP3A4 als P-gp
Gelijktijdig gebruik van Eliquis met krachtige inductoren van zowel CYP3A4 als P-gp (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid) kan leiden tot een verlaging van ongeveer 50% van de blootstelling aan "apixaban". In een klinische studie bij patiënten met atriumfibrilleren, een afname van de werkzaamheid en een hoger bloedingsrisico werden waargenomen bij gelijktijdige toediening van apixaban en sterke inductoren van zowel CYP3A4 als P-gp dan wanneer apixaban alleen werd toegediend.
Bij patiënten die gelijktijdig systemische behandeling krijgen met krachtige inductoren van zowel CYP3A4 als P-gp zijn de volgende aanbevelingen van toepassing (zie rubriek 4.5):
- voor de preventie van VTE bij electieve heup- of knievervangende chirurgie, voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF en de preventie van herhaling van DVT en PE, apixaban moet met voorzichtigheid worden gebruikt;
- voor de behandeling van DVT en de behandeling van PE mag apixaban niet worden gebruikt omdat de werkzaamheid kan worden aangetast.
Heupfractuuroperatie
De werkzaamheid en veiligheid van apixaban zijn niet geëvalueerd in klinische onderzoeken bij patiënten die een heupfractuuroperatie ondergaan. Daarom wordt het gebruik bij deze patiënten niet aanbevolen.
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht worden stollingstesten (bijv. PT, INR en aPTT) beïnvloed door het werkingsmechanisme van apixaban. De veranderingen die in deze stollingstesten worden waargenomen, bij de beoogde therapeutische doses, zijn minimaal en onderhevig aan een hoge mate van variabiliteit (zie paragraaf 5.1).
Informatie over hulpstoffen
Eliquis bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
CYP3A4- en P-gp-remmers
Gelijktijdige toediening van apixaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags), een krachtige remmer van zowel CYP3A4 als P-gp, resulteerde in een 2-voudige toename van de gemiddelde apixaban AUC en een 1,6-voudige toename van de gemiddelde Cmax van apixaban.
Het gebruik van Eliquis wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig systemische therapie krijgen met krachtige remmers van zowel CYP3A4 als P-gp, zoals azol-antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) en proteaseremmers. rubriek 4.4).
Van werkzame stoffen die niet worden beschouwd als sterke remmers van CYP3A4 en P-gp (bijv. diltiazem, naproxen, amiodaron, verapamil, kinidine) wordt verwacht dat ze de plasmaconcentraties van apixaban in mindere mate verhogen. Diltiazem (360 mg eenmaal daags), dat wordt beschouwd als een matige remmer van CYP3A4 en een zwakke remmer van P-gp, resulteerde bijvoorbeeld in een 1,4-voudige verhoging van de gemiddelde AUC van apixaban en een 1,3-voudige verhoging van de Cmax. (enkele dosis van 500 mg), een P-gp maar geen CYP3A4-remmer, induceerde respectievelijk een 1,5- en 1,6-voudige toename van de gemiddelde AUC en de gemiddelde Cmax van apixaban. Er zijn geen dosisaanpassingen van apixaban nodig in geval van gelijktijdige behandeling met minder krachtige CYP3A4- en/of P-gp-remmers.
Inductoren van CYP3A4 en P-gp
Gelijktijdige toediening van apixaban en rifampicine, een krachtige inductor van zowel CYP3A4 als P-gp, resulteerde in een afname van respectievelijk ongeveer 54% en 42% van de gemiddelde AUC en Cmax van apixaban Gelijktijdig gebruik van apixaban en andere krachtige inductoren van CYP3A4 en P- gp (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid) kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van apixaban. Er is geen dosisaanpassing van apixaban nodig tijdens gelijktijdige behandeling met deze middelen, maar bij patiënten die gelijktijdig systemische behandeling krijgen met krachtige inductoren van zowel CYP3A4 als P-gp, moet apixaban met voorzichtigheid worden gebruikt ter preventie van VTE. (pTEV), voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF en voor de preventie van herhaling van DVT en PE. Apixaban wordt niet aanbevolen voor de behandeling van DVT en PE bij patiënten die gelijktijdig systemische behandeling krijgen met krachtige inductoren van zowel CYP3A4 als P-gp, aangezien de werkzaamheid verminderd kan zijn (zie rubriek 4.4).
Anticoagulantia, bloedplaatjesaggregatieremmers en NSAID's
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Na toediening van enoxaparine (40 mg enkelvoudige dosis) in combinatie met apixaban (5 mg enkelvoudige dosis) werd een additief effect op de anti-factor Xa-activiteit waargenomen.
Er werden geen farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer apixaban gelijktijdig werd toegediend met ASA in een dosis van 325 mg eenmaal daags. In klinische fase I-onderzoeken vertoonde apixaban, gelijktijdig toegediend met clopidogrel (75 mg eenmaal daags), of de combinatie van clopidogrel 75 mg en ASA 162 mg eenmaal daags, of met prasugrel (60 mg gevolgd door 10 mg eenmaal daags) geen relevante toename van de bloedingstijd, of "verdere remming van" bloedplaatjesaggregatie, vergeleken met de toediening van plaatjesaggregatieremmers zonder apixaban Verhogingen van stollingstesten (PT, INR en aPTT) kwamen overeen met de effecten van apixaban alleen.
Naproxen (500 mg), een P-gp-remmer, induceerde respectievelijk een 1,5- en 1,6-voudige toename van de gemiddelde AUC en Cmax van apixaban. Er werd een overeenkomstige toename van de stollingstestresultaten waargenomen. Geen veranderingen in het effect van naproxen op Door arachidonzuur geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie werd waargenomen en er werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening van apixaban en naproxen.
Ondanks deze bevindingen kunnen er personen zijn met een meer uitgesproken farmacodynamische respons wanneer trombocytenaggregatieremmers gelijktijdig met apixaban worden toegediend. Eliquis moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij gelijktijdige toediening met NSAID's (waaronder acetylsalicylzuur), omdat deze geneesmiddelen doorgaans het risico op bloedingen verhogen.In een klinische studie bij patiënten met acuut coronair syndroom, met de drievoudige combinatie van apixaban, ASA en clopidogrel, er is een significant verhoogd risico op bloedingen gemeld (zie rubriek 4.4).
Middelen die gepaard gaan met een ernstig bloedingsrisico, zoals trombolytica, GP IIb/IIIa-receptorantagonisten, thienopyridines (bijv. clopidogrel), dipyridamol, dextran en sulfinpyrazon worden niet aanbevolen bij gelijktijdige behandeling met Eliquis.
Andere gelijktijdige therapieën
Bij gelijktijdige toediening van apixaban met atenolol of famotidine werden geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen. Gelijktijdige toediening van apixaban 10 mg met atenolol 100 mg had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van apixaban.
Na gelijktijdige toediening van de twee geneesmiddelen waren de gemiddelde AUC en Cmax van apixaban 15% en 18% lager dan wanneer alleen gegeven.Toediening van apixaban 10 mg met famotidine 40 mg had geen effect op de AUC.o de Cmax van apixaban.
Effect van apixaban op andere geneesmiddelen
studies in vitro op apixaban vertoonde geen remmend effect op CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 of CYP3A4-activiteit (IC50> 45 M) en vertoonde een zwak remmend effect op CYP2C19-activiteit (IC50> 20 M) bij plasmaconcentraties die significant hoger waren concentraties waargenomen bij patiënten. Apixaban veroorzaakte geen inductie van CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 bij een concentratie tot 20 mcM. Daarom wordt niet verwacht dat apixaban de metabole klaring verandert van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door deze enzymen worden gemetaboliseerd. Apixaban is geen significante remmer van P-gp.
In onderzoeken bij gezonde proefpersonen, zoals hieronder beschreven, veranderde apixaban de farmacokinetiek van digoxine, naproxen of atenolol niet significant.
Digoxine: Gelijktijdige toediening van apixaban (20 mg eenmaal daags) en digoxine (0,25 mg eenmaal daags), een substraat van P-gp, had geen effect op de AUC of Cmax van digoxine.Daarom remt apixaban het P-gp-gemedieerde substraattransport niet .
Naproxen: Gelijktijdige toediening van een enkele dosis apixaban (10 mg) en naproxen (500 mg), een veelgebruikte NSAID, had geen effect op de AUC of Cmax van naproxen.
Atenolol: Gelijktijdige toediening van een enkele dosis apixaban (10 mg) en atenolol (100 mg), een veel voorkomende bètablokker, veranderde de farmacokinetiek van atenolol niet.
Geactiveerde koolstof
Toediening van actieve kool vermindert de blootstelling aan apixaban (zie rubriek 4.9).
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van apixaban bij zwangere vrouwen Dierstudies wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductietoxiciteit Apixaban wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Zwangerschap
Het is niet bekend of apixaban of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Gegevens uit dierstudies toonden aan dat apixaban in de moedermelk wordt uitgescheiden. Een hoge verhouding van melk tot maternaal plasma (Cmax ongeveer 8, AUC ongeveer 30) werd gevonden in rattenmelk, mogelijk als gevolg van actief transport in de melk. Een risico voor pasgeborenen en zuigelingen kan niet uitgesloten worden.
Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met apixaban moet worden gestaakt/afgezien.
Vruchtbaarheid
Studies bij dieren die doses apixaban kregen, hebben geen effecten op de vruchtbaarheid aangetoond (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Eliquis heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van apixaban werd geëvalueerd in 7 klinische fase III-onderzoeken met meer dan 21.000 patiënten: meer dan 5.000 patiënten in de pTEV-onderzoeken, meer dan 11.000 patiënten in de nvAF-onderzoeken en meer dan 4.000 patiënten in de VTE-behandelingsonderzoeken (tTEV) voor een gemiddelde totale blootstelling van respectievelijk 20 dagen, 1,7 jaar en 221 dagen (zie rubriek 5.1).
Vaak voorkomende bijwerkingen waren: bloedingen, kneuzingen, epistaxis en hematoom (zie tabel 2 voor het bijwerkingenprofiel en frequenties per indicatie).
In de pTEV-onderzoeken ondervond in totaal 11% van de patiënten die werden behandeld met apixaban 2,5 mg tweemaal daags bijwerkingen. De totale incidentie van bloedingsgerelateerde bijwerkingen met apixaban was 10% in de apixaban-onderzoeken versus enoxaparine.
In de nvAF-onderzoeken was de totale incidentie van bloedingsgerelateerde bijwerkingen met apixaban 24,3% in de apixaban vs warfarine-studie en 9,6% in de apixaban vs aspirine-studie In de apixaban vs warfarine-studie was de incidentie van ISTH ernstige gastro-intestinale bloedingen ( inclusief bloeding in het bovenste deel van het maagdarmkanaal, bloeding in het onderste deel van het maagdarmkanaal en rectale bloeding) met apixaban 0,76% / jaar. De incidentie van ISTH ernstige intraoculaire bloeding met apixaban was 0,18% / jaar.
In de tTEV-onderzoeken was de totale incidentie van bloedingsgerelateerde bijwerkingen met apixaban 15,6% in het apixaban vs. enoxaparine/warfarine-onderzoek en 13,3% in het apixaban vs. placebo-onderzoek (zie rubriek 5.1).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 2 toont de bijwerkingen ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en naar frequentie met gebruikmaking van de volgende conventies: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100,
tafel 2
Het gebruik van Eliquis kan in verband worden gebracht met een verhoogd risico op openlijke of occulte bloedingen in weefsels of organen, wat kan leiden tot posthemorragische anemie. Tekenen, symptomen en ernst variëren per plaats en graad of allemaal. "De mate van bloeding (zie rubriek 4.4 en paragraaf 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
04.9 Overdosering
Er is geen tegengif voor Eliquis. Een overdosis apixaban kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen. In het geval van bloedingscomplicaties moet de behandeling worden gestaakt en moet worden gezocht naar de oorsprong van de bloeding. Het instellen van een geschikte behandeling moet worden overwogen. chirurgische hemostase of transfusie van vers bevroren plasma.
In gecontroleerde klinische onderzoeken werd orale toediening van apixaban aan gezonde proefpersonen in doses tot 50 mg per dag gedurende een periode van 3 tot 7 dagen (25 mg tweemaal daags (bid) gedurende 7 dagen, of 50 mg eenmaal daags (OD) voor 3 dagen) geen klinisch relevante bijwerkingen hadden.
Bij gezonde proefpersonen verminderde toediening van actieve kool 2 en 6 uur na inname van een dosis van 20 mg apixaban de gemiddelde AUC met respectievelijk 50% en 27% en had geen invloed op de Cmax. De gemiddelde halfwaardetijd van apixaban daalde van 13,4 uur (indien alleen gegeven) tot 5,3 uur en 4,9 uur wanneer geactiveerde kool respectievelijk 2 en 6 uur na apixaban werd toegediend. Daarom kan de toediening van actieve kool nuttig zijn bij de behandeling van overdosering of accidentele inname van apixaban.
Als levensbedreigende bloedingen niet onder controle kunnen worden gebracht met de beschreven maatregelen, kan toediening van recombinant factor VIIa worden overwogen.
Tot op heden is er echter geen ervaring met het gebruik van recombinant factor VIIa bij personen die met apixaban worden behandeld. Een nieuwe dosering van recombinant factor VIIa zou kunnen worden overwogen en getitreerd op basis van verbetering van de bloeding.
Op basis van lokale beschikbaarheid dient overleg met een stollingsdeskundige te worden overwogen bij ernstige bloedingen.
Wanneer een enkele dosis apixaban van 5 mg oraal werd toegediend aan proefpersonen met terminale nierziekte (ESRD), verminderde hemodialyse de AUC van apixaban met 14%.
Daarom is het onwaarschijnlijk dat hemodialyse een effectieve methode is om een overdosis apixaban te behandelen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: directe factor Xa-remmers, ATC-code: B01AF02
Werkingsmechanisme
Apixaban is een krachtige orale, reversibele, directe en zeer selectieve remmer van de actieve plaats van factor Xa. Het heeft geen antitrombine III nodig om antitrombotische activiteit uit te oefenen. Apixaban remt vrije en stolselgebonden factor Xa en protrombinase-activiteit Apixaban heeft geen direct effect op de bloedplaatjesaggregatie, maar remt indirect de door trombine geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie Door factor Xa te remmen, voorkomt apixaban de vorming van trombine en trombusontwikkeling. Preklinische studies van apixaban in diermodellen hebben antitrombotische werkzaamheid aangetoond bij de preventie van arteriële en veneuze trombose bij doses die hemostase behouden.
Farmacodynamische effecten
De farmacodynamische effecten van apixaban weerspiegelen het werkingsmechanisme (remming van FXa) Als gevolg van remming van FXa verlengt apixaban stollingstesten zoals protrombinetijd (PT), INR en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) De veranderingen die zijn waargenomen bij deze stollingstesten bij de beoogde therapeutische doses zijn klein en onderhevig aan een hoge mate van variabiliteit. Deze tests worden niet aanbevolen voor het evalueren van de farmacodynamische effecten van apixaban.
Apixaban vertoont ook anti-FXa-activiteit, zoals blijkt uit de vermindering van Factor Xa-enzymactiviteit in meerdere commerciële anti-FXa-kits, maar de resultaten tussen kits verschillen. Alleen gegevens voor de Rotachrom Heparine-chromogene methode zijn beschikbaar uit klinische onderzoeken. L "anti- FXa-activiteit vertoont een nauw direct lineair verband met de plasmaconcentratie van apixaban en bereikt piekwaarden op het moment van de piekplasmaconcentraties van apixaban. De relatie tussen apixaban-plasmaconcentratie en anti-FXa-activiteit is ongeveer lineair over een breed spectrum van apixaban-doses.
Tabel 3 hieronder toont de verwachte steady-state blootstelling en anti-Xa-factoractiviteit voor elke indicatie. Bij patiënten die apixaban gebruiken ter preventie van VTE na een heup- of knievervangende operatie, tonen de resultaten een minder dan 1,6-voudige fluctuatie in piek- en dalspiegels Bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren die apixaban gebruiken ter preventie van beroerte en systemische embolie , resultaten laten een minder dan 1,7-voudige fluctuatie in piek- en dalspiegels zien Bij patiënten die apixaban gebruiken voor de behandeling van DVT en PE of voor preventie van terugkerende DVT en PE, tonen de resultaten een minder dan 2,2-voudige fluctuatie in piek- en dalspiegels .
Tabel 3: Apixaban-blootstelling verwacht bij steady-state en anti-Xa-activiteit
* Dosis aangepast per populatie volgens 2 van de 3 criteria voor dosisverlaging in het ARISTOTLE-onderzoek
Hoewel de behandeling met apixaban geen routinematige blootstellingsmonitoring vereist, kan een gekalibreerde kwantitatieve anti-FXa-dosering nuttig zijn in uitzonderlijke omstandigheden waarin het kennen van de blootstelling aan apixaban klinische beslissingen kan helpen ondersteunen, zoals een overdosis en een spoedoperatie.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
VTE-preventie (pTEV): electieve heup- of knievervangende operatie
Het klinische programma van apixaban is ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van apixaban bij de preventie van veneuze trombo-embolische voorvallen aan te tonen bij een breed spectrum van volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervanging ondergaan.In totaal werden 8.464 patiënten gerandomiseerd in twee dubbelblinde, multinationale pilots. studies waarin tweemaal daags oraal toegediende apixaban 2,5 mg (4.236 patiënten) en eenmaal daags 40 mg enoxaparine (4.228 patiënten) werden vergeleken.
Inbegrepen in dit totaal waren 1.262 patiënten (618 in de apixaban-groep) van 75 jaar of ouder, 1.004 patiënten (499 in de apixaban-groep) met een laag lichaamsgewicht (≤ 60 kg), 1.495 patiënten (743 in de apixaban-groep) met BMI ≥ 33 kg/m2 en 415 patiënten (203 in de apixaban-groep) met een matige nierfunctiestoornis.
Het ADVANCE-3-onderzoek omvatte 5.407 patiënten die een electieve heupvervanging ondergingen en het ADVANCE-2-onderzoek omvatte 3.057 patiënten die een electieve knievervanging ondergingen. De proefpersonen kregen ofwel tweemaal daags oraal apixaban 2,5 mg (per os tweemaal daags) ofwel enoxaparine 40 mg eenmaal subcutaan toegediend dagelijks (sc od) De eerste dosis apixaban werd 12 tot 24 uur na de operatie toegediend, terwijl enoxaparine 9 tot 15 uur voor de interventie werd gestart. Zowel apixaban als enoxaparine werden gedurende 32-38 dagen toegediend in de ADVANCE-3-studie en gedurende 10-14 dagen in de ADVANCE-2-studie.
Op basis van de klinische geschiedenis van patiënten in de ADVANCE-3- en ADVANCE-2-onderzoekspopulatie (8.464 patiënten), had 46% hypertensie, 10% had hyperlipidemie, 9% had diabetes en 8% had coronaire hartziekte.
Bij electieve vervangingschirurgie van zowel heup als knie vertoonde apixaban een statistisch significante reductie in vergelijking met enoxaparine voor het primaire eindpunt, bestaande uit de combinatie van VTE-voorvallen/sterfgevallen door welke oorzaak dan ook, en voor het belangrijkste VTE-eindpunt bestaande uit het geheel van proximale DVT, niet-fatale longembolie (PE) en VTE-gerelateerd overlijden (zie tabel 4).
Tabel 4 werkzaamheidsresultaten van de fase III-pilotstudies
De veiligheidseindpunten van ernstige bloedingen, de combinatie van ernstige en klinisch relevante niet-ernstige bloedingen (CRNM) en alle bloedingen vertoonden vergelijkbare percentages voor patiënten behandeld met apixaban 2,5 mg vergeleken met enoxaparine 40 mg (zie tabel 5.) Alle bloedingsparameters omvatten bloeding op de operatieplaats.
Tabel 5: Bloedingsresultaten van de cruciale fase III-onderzoeken *
* Alle bloedingsparameters omvatten bloedingen op de operatieplaats
1 Inclusief voorvallen die optraden na de eerste dosis enoxaparine (preoperatief)
2 Inclusief voorvallen die optraden na de eerste dosis apixaban (postoperatief)
In klinische fase II- en fase III-onderzoeken bij electieve heup- en knievervangende chirurgie was de totale incidentie van bijwerkingen van bloeding, anemie en transaminaseveranderingen (bijv. alanine-aminotransferasespiegels) numeriek lager bij patiënten die werden behandeld met apixaban versus enoxaparine.
In het klinische onderzoek naar knievervangende chirurgie werden 4 gevallen van PE gediagnosticeerd in de apixaban-arm tijdens de beoogde behandelingsperiode, vergeleken met geen enkele in de enoxaparine-arm. Er kan geen verklaring worden gegeven voor dit toegenomen aantal PE-gevallen.
Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF)
In totaal werden 23.799 patiënten gerandomiseerd naar het klinische programma (ARISTOLE: apixaban versus warfarine, AVERROES: apixaban versus ASA), waarvan 11.927 gerandomiseerd naar apixaban.
Het programma is ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van apixaban aan te tonen bij de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF) en een of meer aanvullende risicofactoren zoals:
• eerdere beroerte of voorbijgaande ischemische aanval (TIA)
• leeftijd ≥ 75 jaar
• hypertensie
• suikerziekte
• symptomatisch hartfalen (NYHA klasse ≥ II)
STUDIO ARISTOTELES
In de ARISTOTLE-studie werden in totaal 18.201 patiënten gerandomiseerd voor dubbelblinde behandeling met apixaban 5 mg tweemaal daags (of 2,5 mg tweemaal daags bij geselecteerde patiënten [4,7%], zie rubriek 4.2) o warfarine (INR-streefbereik 2,0-3,0) ; patiënten werden gemiddeld 20 maanden blootgesteld aan het onderzoeksgeneesmiddel.
De gemiddelde leeftijd was 69,1 jaar, de gemiddelde CHADS2-score was 2,1 en 18,9% van de patiënten had eerder een beroerte of TIA gehad.
In het onderzoek bereikte apixaban statistisch significante superioriteit in het primaire doel van preventie van beroerte (hemorragisch of ischemisch) en systemische embolie ten opzichte van warfarine (zie tabel 6).
Tabel 6: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met atriumfibrilleren in het ARISTOTLE-onderzoek
Voor patiënten die waren gerandomiseerd naar warfarine, was het mediane percentage van de tijd in het therapeutisch interval (TTR) (INR 2-3) 66%.
Apixaban vertoonde een vermindering van beroerte en systemische embolie vergeleken met warfarine over verschillende TTR-niveaus per centrum; binnen het bovenste kwartiel van de centrumgerelateerde TTR was de hazardratio voor apixaban versus warfarine 0,73 (95%-BI: 0,38, 1,40).
Het secundaire eindpunt van ernstige bloedingen en mortaliteit door alle oorzaken werd getest in een vooraf gespecificeerde hiërarchische strategie om de algehele fout van type 1 in het onderzoek te beheersen. Statistisch significante superioriteit werd ook bereikt in de belangrijkste secundaire eindpunten van beide bloedingen. sterfte veroorzaken (zie tabel 7). Met verbeterde monitoring van INR neemt het waargenomen voordeel van apixaban ten opzichte van warfarine in mortaliteit door alle oorzaken af.
Tabel 7: Secundaire doelstellingen bij patiënten met atriumfibrilleren in het ARISTOTLE-onderzoek
* Ernstige bloeding gedefinieerd volgens de criteria van de International Society on Thrombosis and Hemostase (ISTH).
In de ARISTOTLE-studie was het totale stopzettingspercentage als gevolg van bijwerkingen 1,8% voor apixaban en 2,6% voor warfarine.
De werkzaamheidsresultaten voor vooraf gespecificeerde subgroepen, waaronder CHADS2-score, leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht, nierfunctiestatus, eerdere beroerte of TIA, en diabetes waren consistent met de primaire werkzaamheidsresultaten voor de totale onderzoekspopulatie.
De incidentie van ISTH ernstige gastro-intestinale bloedingen (inclusief bovenste, onderste en rectale gastro-intestinale bloeding) was 0,76% / jaar met apixaban en 0,86% / jaar met warfarine.
Resultaten van ernstige bloedingen voor vooraf gespecificeerde subgroepen, waaronder CHADS2-score, leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht, nierfunctiestatus, eerdere beroerte of TIA, en diabetes waren consistent met de primaire werkzaamheidsresultaten voor de totale onderzoekspopulatie.
STUDIO AVERROES
In de AVERROES-studie werden in totaal 5.598 patiënten die door onderzoekers werden beschouwd als niet in aanmerking komend voor VKA gerandomiseerd naar behandeling met apixaban 5 mg tweemaal daags (of 2,5 mg tweemaal daags bij geselecteerde patiënten [6,4%], zie rubriek 4.2) of ASA. ASA werd toegediend in een enkele dagelijkse dosis van 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) of 324 mg (6,6%) naar goeddunken van de onderzoeker. Patiënten werden gemiddeld 14 maanden blootgesteld aan het onderzoeksgeneesmiddel. De gemiddelde leeftijd was 69,9 jaar, de gemiddelde CHADS2-score was 2,0 en 13,6% van de patiënten had een eerdere beroerte of TIA gehad.
In de AVERROES-studie waren veelvoorkomende redenen voor het niet in aanmerking komen voor AVK-therapie: het niet kunnen/waarschijnlijk niet bereiken van een INR met de vereiste tussenpozen (42,6%), de patiënt weigering van AVK-behandeling (37,4%), CHADS2-score = 1, AVK niet aanbevolen door de arts (21,3%), onbetrouwbaarheid van de patiënt bij het opvolgen van instructies over het innemen van AVK (15,0%) en verwachte moeilijkheden/moeilijkheden om contact op te nemen met de patiënt in geval van een dringende dosiswijziging (11,7%).
AVERROES werd vroegtijdig stopgezet op basis van een aanbeveling van de onafhankelijke Data Monitoring Committee vanwege duidelijk bewijs van verminderde beroerte en systemische embolie met een acceptabel veiligheidsprofiel.
In de AVERROES-studie was het totale stopzettingspercentage als gevolg van bijwerkingen 1,5% voor apixaban en 1,3% voor ASA.
In het onderzoek bereikte apixaban een statistisch significante superioriteit ten opzichte van ASA in het primaire doel van preventie van beroerte (hemorragisch, ischemisch of niet-gespecificeerd) of systemische embolie (zie tabel 8).
Tabel 8: Belangrijkste werkzaamheidsresultaten bij patiënten met atriumfibrilleren in het AVERROES-onderzoek
* Geëvalueerd met behulp van een sequentiële analysestrategie die is ontworpen om de algemene type I-fout in het onderzoek te beheersen
† Secundaire doelstelling.
Er waren geen statistisch significante verschillen in de incidentie van ernstige bloedingen tussen apixaban en ASA (zie tabel 9).
Tabel 9: Bloedingen bij patiënten met atriumfibrilleren in het AVERROES-onderzoek
* Ernstige bloeding gedefinieerd volgens de criteria van de International Society on Thrombosis and Hemostase (ISTH).
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaling van DVT en PE (tTEV)
Het klinische programma (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparine/warfarine, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) werd ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van apixaban bij de behandeling van DVT en/of PE (AMPLIFY) en de verlenging van de therapie voor de preventie van herhaling van DVT en PE na 6-12 maanden antistollingsbehandeling voor DVT en/of PE (AMPLIFY-EXT).
Beide onderzoeken waren multinationaal, gerandomiseerd, parallelle groep, dubbelblind, bij patiënten met symptomatische proximale DVT of symptomatische PE. Alle belangrijke werkzaamheids- en veiligheidseindpunten werden als zodanig geblindeerd door een onafhankelijke commissie.
VERSTERK STUDIO
In de AMPLIFY-studie werden in totaal 5.395 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met apixaban 10 mg tweemaal daags oraal gedurende 7 dagen gevolgd door apixaban 5 mg tweemaal daags oraal gedurende 6 maanden, of enoxaparine 1 mg/kg tweemaal daags subcutaan gedurende ten minste 5 dagen (tot INR ≥ 2) en warfarine (doel-INR in het bereik van 2,0-3,0) oraal gedurende 6 maanden.
De gemiddelde leeftijd was 56,9 jaar en 89,8% van de gerandomiseerde patiënten had niet-uitgelokte VTE-voorvallen ervaren.
Voor patiënten die waren gerandomiseerd naar warfarine, was het gemiddelde percentage van de tijd in het therapeutisch bereik (INR 2,0-3,0) 60,9 Apixaban vertoonde een vermindering van terugval van symptomatische VTE of VTE-gerelateerd overlijden tussen de verschillende niveaus per centrum van TTR; kwartiel van centrumgerelateerde TTR, was het relatieve risico voor apixaban vs enoxaparine/warfarine 0,79 (95% BI; 0,39; 1,61).
In de studie bleek apixaban niet-inferieur te zijn aan enoxaparine/warfarine op het gecombineerde primaire eindpunt van symptomatische recidiverende VTE (niet-fatale DVT of niet-fatale PE) of vastgestelde VTE-gerelateerd overlijden (zie tabel 10).
Tabel 10: Werkzaamheidsresultaten in het AMPLIFY-onderzoek
* Niet onderdoen voor enoxaparine/warfarine (p-waarde
De werkzaamheid van apixaban bij de initiële behandeling van VTE was consistent bij patiënten die werden behandeld voor PE [relatief risico 0,9; 95% BI (0,5; 1,6)] of DVT [relatief risico 0,8; 95%-BI (0,5, 1,3)].
De werkzaamheid in alle subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, body mass index (BMI), nierfunctie, PE-indexextensie, DVT-trombusplaats en eerder gebruik van heparine-injectie, was over het algemeen consistent.
Het primaire veiligheidseindpunt was ernstige bloeding.In de studie was apixaban significant superieur aan enoxaparine/warfarine in het primaire veiligheidseindpunt [Relative Risk 0.31; 95% betrouwbaarheidsinterval (0,17; 0,55), p-waarde
Tabel 11: Bloedingsresultaten in het AMPLIFY-onderzoek
Ernstige bloedingen en CRNM-bloedingen op een bepaalde anatomische plaats waren over het algemeen lager in de apixaban-groep dan in de enoxaparine/warfarine-groep.
ISTH ernstige gastro-intestinale bloeding trad op bij 6 patiënten (0,2%) behandeld met apixaban en bij 17 (0,6%) patiënten behandeld met enoxaparine/warfarine.
STUDIO AMPLIFY-EXT
In de AMPLIFY-EXT-studie werden in totaal 2.482 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met apixaban 2,5 mg tweemaal daags oraal, apixaban 5 mg tweemaal daags oraal of placebo gedurende 12 maanden na voltooiing van 6 tot 12 maanden initiële anticoagulantiabehandeling. Van deze 836 patiënten (33,7%) namen voorafgaand aan de inschrijving in de AMPLIFY-EXT-studie deel aan de inschrijving in het AMPLIFY-onderzoek.
De gemiddelde leeftijd was 56,7 jaar en 91,7% van de gerandomiseerde patiënten had niet-uitgelokte VTE-voorvallen ervaren.
In het onderzoek waren beide doses apixaban statistisch superieur aan placebo wat betreft het primaire eindpunt van terugkerende symptomatische VTE (niet-fatale DVT of niet-fatale PE) of overlijden door alle oorzaken (zie tabel 12).
Tabel 12: Werkzaamheidsresultaten in het AMPLIFY-EXT-onderzoek
¥ p-waarde
* Voor patiënten met meer dan één voorval dat bijdraagt aan het samengestelde eindpunt, werd alleen het eerste voorval gerapporteerd (bijvoorbeeld als een proefpersoon DVT meldde en daarna ook PE, werd alleen DVT gemeld)
† Individuele proefpersonen kunnen meer dan één gebeurtenis rapporteren en in beide classificaties vertegenwoordigd zijn
De werkzaamheid van apixaban bij het voorkomen van herhaling van VTE bleef behouden in alle subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, BMI en nierfunctie.
Het primaire veiligheidseindpunt was ernstige bloeding tijdens de behandelingsperiode.
In de studie was de incidentie van ernstige bloedingen voor beide doses apixaban niet statistisch verschillend van placebo. Er was geen statistisch significant verschil in de incidentie van ernstige bloedingen + CRNM, kleine en alle bloedingen tussen apixaban 2,5 mg tweemaal daags en placebo. behandelingsgroepen (zie tabel 13).
Tabel 13: Bloedingsresultaten in het AMPLIFY-EXT-onderzoek
ISTH toegekende ernstige gastro-intestinale bloeding trad op bij 1 patiënt (0,1%) behandeld met apixaban 5 mg tweemaal daags, bij geen enkele patiënt behandeld met apixaban 2,5 mg tweemaal daags en bij 1 (0,1%) patiënt behandeld met placebo.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Eliquis in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met veneuze en arteriële embolie en trombose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De biologische beschikbaarheid van apixaban is ongeveer 50% voor doses tot 10 mg. Apixaban wordt snel geabsorbeerd met piekconcentraties (Cmax) die 3 tot 4 uur na inname van de tablet optreden.Inname met voedsel heeft geen invloed op de AUC of Cmax van apixaban bij een dosis van 10 mg.
Apixaban kan ongeacht voedsel worden ingenomen.
Apixaban vertoont lineaire farmacokinetiek met dosisproportionele verhogingen van de blootstelling voor orale doses tot 10 mg Bij doses ≥ 25 mg vertoont apixaban beperkte absorptie uit oplossing, met verminderde biologische beschikbaarheid Apixaban-blootstellingsparameters vertonen variabiliteit van laag tot matig, wat tot uiting komt in een variabiliteit van ongeveer 20% CV en ongeveer 30% CV, respectievelijk in hetzelfde vak en tussen verschillende vakken.
Verdeling
De binding aan menselijk plasma-eiwit is ongeveer 87%. Het distributievolume (Vss) is ongeveer 21 liter.
Biotransformatie en eliminatie
Apixaban heeft meerdere eliminatieroutes. Van de toegediende dosis apixaban bij de mens werd ongeveer 25% gedetecteerd als metabolieten, waarvan het merendeel in de feces.Renale excretie van apixaban vertegenwoordigt ongeveer 27% van de totale klaring. Bijkomende bijdragen die werden waargenomen in klinische en niet-klinische onderzoeken waren respectievelijk gal- en directe intestinale excretie.
Apixaban heeft een totale klaring van ongeveer 3,3 l/u en een halfwaardetijd van ongeveer 12 uur.
O-demethylering en 3-oxopiperidinylhydroxylering zijn de belangrijkste plaatsen van biotransformatie.
Apixaban wordt voornamelijk gemetaboliseerd via CYP3A4/5 met kleine bijdragen van CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 en 2J2. Onveranderd apixaban is de belangrijkste geneesmiddelgerelateerde component in humaan plasma, zonder actieve metabolieten in de circulatie. Apixaban is een substraat van P-gp-transporteiwitten en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP).
Nierfunctiestoornis
Er was geen invloed van nierinsufficiëntie op de plasmapiek van apixaban. C "was een toename van de blootstelling aan apixaban die gecorreleerd was met een afname van de nierfunctie, zoals vastgesteld door meting van de creatinineklaring. Bij personen met een lichte (creatinineklaring 51-80 ml/min), matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) en ernstige (creatinineklaring 15-29 ml/min) nierfunctiestoornis, namen de plasmaconcentraties van apixaban (AUC) toe met respectievelijk 16, 29 en 44% vergeleken met proefpersonen met een normale creatinineklaring. Nierfunctiestoornis had geen duidelijk effect op de relatie tussen apixaban-plasmaconcentraties en anti-FXa-activiteit.
Bij proefpersonen met nierziekte in het eindstadium (ESRD), wanneer een enkelvoudige dosis apixaban van 5 mg onmiddellijk na hemodialyse werd toegediend, nam de AUC van apixaban toe met 36%, vergeleken met de AUC die werd gezien bij proefpersonen met een nierfunctie. Hemodialyse die twee uur na toediening van een enkele dosis apixaban van 5 mg werd gestart, verlaagde de AUC van apixaban met 14% bij personen met ESRD, wat overeenkomt met een apixaban-dialyseklaring van 18 ml/min. Daarom is het onwaarschijnlijk dat hemodialyse een effectieve methode is om een overdosis apixaban te behandelen.
leverfunctiestoornis
In een onderzoek waarin 8 patiënten met een lichte leverfunctiestoornis, Child-Pugh A-score 5 (n = 6) en 6 (n = 2), en 8 patiënten met een matige leverfunctiestoornis, score 7 (n = 6) en Child-Pugh B-score 8 (n = 2) vergeleken met 16 gezonde controlepersonen, waren de farmacokinetiek en farmacodynamiek van een enkelvoudige dosis van 5 mg apixaban niet veranderd bij patiënten met leverinsufficiëntie. De veranderingen in anti-factor Xa-activiteit en INR waren vergelijkbaar tussen proefpersonen met een lichte tot matige leverfunctiestoornis en gezonde proefpersonen.
Bejaarden
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) hadden hogere plasmaconcentraties dan jongere patiënten, met gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 32% hoger waren en geen verschil in Cmax.
Seks
Blootstelling aan apixaban was ongeveer 18% hoger bij vrouwen dan bij mannen.
Etnische afkomst en ras
Resultaten van alle fase I-onderzoeken toonden geen waarneembare verschillen in de farmacokinetiek van apixaban tussen blanke/kaukasische, Aziatische en zwarte/afro-Amerikaanse proefpersonen. De resultaten van een farmacokinetische analyse bij patiënten die apixaban kregen, waren over het algemeen consistent met de fase I-resultaten.
Lichaamsgewicht
Vergeleken met "apixabanblootstelling bij proefpersonen met een gewicht van 65 tot 85 kg, was lichaamsgewicht> 120 kg geassocieerd met" ongeveer 30% lagere blootstelling en lichaamsgewicht
Farmacokinetische / farmacodynamische relatie
De farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) relatie tussen plasmaconcentraties van apixaban en verschillende PD-eindpunten (anti-FXa-activiteit, INR, PT, aPTT) werd geëvalueerd na toediening van een breed spectrum aan doses (0,5 - 50 mg). De relatie tussen apixaban-plasmaconcentraties en anti-factor Xa-activiteit werd het best geïllustreerd door een lineair model.De PK/PD-verhouding die werd waargenomen bij patiënten was consistent met die vastgesteld bij gezonde proefpersonen.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, vruchtbaarheid, embryo-foetale ontwikkeling en juveniele toxiciteit.
In toxiciteitsstudies met herhaalde dosering waren de grootste effecten die werden waargenomen gerelateerd aan de farmacodynamische werking van apixaban op de bloedstollingsparameters.In toxiciteitsstudies werd een neiging tot lichte tot geen toename van bloedingen waargenomen. Aangezien dit echter te wijten kan zijn aan een lagere gevoeligheid van de niet-klinische soorten in vergelijking met mensen, moet dit resultaat met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd wanneer het wordt geëxtrapoleerd naar de mens.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Tabletkern:
Watervrije lactose
Microkristallijne cellulose (E460)
Croscarmellosenatrium
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat (E470b)
Bekleding:
Lactosemonohydraat
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Triacetine (E1518)
Geel ijzeroxide (E172)
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Aluminium-PVC/PVdC blisterverpakkingen Dozen van 10, 20, 60, 168 en 200 filmomhulde tabletten.
Aluminium-PVC / PVdC blisterverpakking voor éénmalig gebruik van 60x1 en 100x1 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,
Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex
UB8 1DH
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/11/691/001
041225018
EU / 1/11/691/002
041225020
EU / 1/11/691/003
041225032
EU / 1/11/691/004
041225044
EU / 1/11/691/005
041225057
EU / 1/11/691/013
041225133
EU / 1/11/691/015
041225158
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 18 mei 2011
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
februari 2015
