Actieve ingrediënten: Etoricoxib
EXINEF 30 mg filmomhulde tabletten
EXINEF 60 mg filmomhulde tabletten
EXINEF 90 mg filmomhulde tabletten
EXINEF 120 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Exinef gebruikt? Waar is het voor?
- EXINEF behoort tot een groep geneesmiddelen die selectieve COX-2-remmers worden genoemd. Deze behoren tot een familie van geneesmiddelen die bekend staan als niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's).
- EXINEF helpt pijn en zwelling (ontsteking) in de gewrichten en spieren van mensen met artrose, reumatoïde artritis, spondylitis ankylopoetica en jicht te verminderen.
- EXINEF wordt ook gebruikt voor de kortdurende behandeling van matige pijn na een tandheelkundige ingreep.
Wat is artrose (OA)?
Artrose is een gewrichtsaandoening die wordt veroorzaakt door de progressieve verslechtering van het kraakbeen dat de uiteinden van de botten bedekt, wat leidt tot zwelling (ontsteking), pijn, gevoeligheid, stijfheid en invaliditeit.
Wat is reumatoïde artritis?
Reumatoïde artritis is een langdurige inflammatoire gewrichtsziekte.Het veroorzaakt pijn, stijfheid, zwelling en progressief bewegingsverlies in aangetaste gewrichten.Het kan ook ontstekingen in andere delen van het lichaam veroorzaken.
Wat is jicht?
Jicht is een ziekte met plotselinge en terugkerende aanvallen van zeer pijnlijke ontstekingen en roodheid van de gewrichten. Het wordt veroorzaakt door de afzetting van minerale kristallen in de gewrichten.
Wat is spondylitis ankylopoetica?
Spondylitis ankylopoetica is een ontstekingsziekte van de wervelkolom en grote gewrichten.
Contra-indicaties Wanneer Exinef niet mag worden gebruikt
Gebruik EXINEF niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor etoricoxib of voor één van de andere bestanddelen van EXINEF (zie Aanvullende informatie
- als u allergisch bent voor niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), waaronder aspirine en COX-2-remmers (zie Mogelijke bijwerkingen)
- als u een actieve maagzweer of een actieve maag- of darmbloeding heeft
- als u een ernstige leverziekte heeft
- als u een ernstige nierziekte heeft
- als u zwanger bent of als er een mogelijkheid bestaat dat u zwanger bent, of als u borstvoeding geeft (zie "Zwangerschap en borstvoeding")
- als u jonger bent dan 16 jaar
- als u een inflammatoire darmaandoening heeft, zoals de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of colitis
- als uw arts heeft vastgesteld dat u hartproblemen heeft, zoals hartfalen (matig of ernstig), angina (pijn op de borst); of als u een hartaanval heeft gehad; o als u een bypassoperatie aan de kransslagader heeft ondergaan; als u een "perifere arteriële aandoening heeft gehad (verminderde bloedsomloop in de benen en voeten als gevolg van vernauwde of geblokkeerde bloedvaten) of als u een type beroerte heeft gehad (inclusief mini-beroerte, voorbijgaande ischemische aanval of TIA)." etoricoxib kan toenemen licht het risico op een hartaanval en beroerte; om deze reden mag het niet worden gebruikt bij mensen die al hartproblemen of beroertes hebben gehad
- als u een hoge bloeddruk heeft die niet onder controle kan worden gebracht door behandeling (vraag uw arts of apotheker als u niet zeker weet of uw bloeddruk voldoende onder controle is).
Als u denkt dat een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, neem deze tabletten dan niet in voordat u uw arts heeft geraadpleegd.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Exinef inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u EXINEF inneemt als:
- Heb een voorgeschiedenis van maagbloedingen of zweren.
- U bent uitgedroogd, bijvoorbeeld door een langdurige episode van braken of diarree.
- U heeft zwelling door vochtophoping.
- Heb een voorgeschiedenis van hartfalen of een andere vorm van hartziekte.
- Heeft een voorgeschiedenis van hoge bloeddruk. Bij sommige mensen kan EXINEF, vooral in hoge doses, de bloeddruk verhogen en uw arts zal uw bloeddruk regelmatig controleren.
- Heb een voorgeschiedenis van lever- of nierziekte.
- Hij wordt behandeld voor een 'infectie'. EXINEF kan koorts maskeren of verbergen, wat een teken van infectie is.
- Ze is een vrouw die probeert zwanger te worden.
- Hij is een bejaarde (ouder dan 65 jaar).
- U heeft diabetes, een hoog cholesterolgehalte of een gewoonte om te roken. Dit zijn aandoeningen die uw risico op hartaandoeningen kunnen verhogen.
Als u twijfelt over een van de zojuist genoemde aandoeningen, neem dan contact op met uw arts voordat u EXINEF inneemt om te zien of het geneesmiddel geschikt voor u is.
EXINEF heeft dezelfde werkzaamheid bij zowel de jongere als de oudere patiënt. Als u ouder bent (ouder dan 65 jaar), zal uw arts u op gepaste wijze controleren. Voor oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen en adolescenten
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongeren tot 16 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Exinef . veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder doktersrecept kunt kopen.
Met name als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, moet uw arts mogelijk worden gecontroleerd om te zien of deze geneesmiddelen goed werken nadat u bent begonnen met het gebruik van EXINEF:
- bloedverdunners (anticoagulantia), zoals warfarine
- rifampicine (een antibioticum)
- methotrexaat (een geneesmiddel dat wordt gebruikt om het immuunsysteem te onderdrukken en dat vaak wordt gebruikt bij de behandeling van reumatoïde artritis)
- geneesmiddelen voor hoge bloeddruk en hartfalen, ACE-remmers en angiotensinereceptorblokkers genaamd, zoals enalapril en ramipril, en losartan en valsartan
- lithium (een medicijn dat wordt gebruikt bij sommige vormen van depressie)
- diuretica
- ciclosporine of tacrolimus (geneesmiddelen die worden gebruikt om het immuunsysteem te onderdrukken)
- digoxine (een geneesmiddel om hartfalen en een onregelmatig hartritme te behandelen)
- minoxidil (een geneesmiddel tegen hoge bloeddruk)
- salbutamol-tabletten of drank (een geneesmiddel om astma te behandelen)
- orale anticonceptiva
- hormoonvervangende therapie
- aspirine, is het risico op maagzweren groter als u EXINEF samen met aspirine gebruikt.
EXINEF kan worden ingenomen met lage doses aspirine. Als u wordt behandeld met een lage dosis aspirine om een hartaanval of beroerte te voorkomen, moet u niet stoppen met het innemen van aspirine zonder uw arts te raadplegen.
U mag geen hoge doses aspirine of ontstekingsremmende geneesmiddelen gebruiken terwijl u EXINEF gebruikt.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
EXINEF-tabletten mogen niet tijdens de zwangerschap worden ingenomen. Als u zwanger bent of vermoed wordt dat u zwanger bent, of als u denkt zwanger te kunnen worden, mag u de tabletten niet innemen. Als u zwanger wordt, stop dan met het innemen van de tabletten en raadpleeg uw arts.
Als u hier niet zeker van bent of als u hier meer informatie over nodig heeft, raadpleeg dan uw arts. Het is niet bekend of EXINEF wordt uitgescheiden in de moedermelk. Als u borstvoeding geeft of denkt borstvoeding te gaan geven, neem dan contact op met uw arts voordat u EXINEF inneemt. Als u EXINEF gebruikt, mag u geen borstvoeding geven.
Waarop moet u letten met eten en drinken
Het effect van EXINEF kan sneller optreden wanneer het zonder voedsel wordt ingenomen.
Rijvaardigheid of het gebruik van machines
Sommige patiënten die EXINEF gebruiken, hebben melding gemaakt van duizeligheid en slaperigheid.
Rijd niet als u zich duizelig of slaperig voelt.
Gebruik geen gereedschap of machines als u zich duizelig of slaperig voelt.
EXINEF bevat lactose
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Exinef te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
EXINEF-tabletten mogen niet worden ingenomen door kinderen of jongeren onder de 16 jaar.
Neem EXINEF-tabletten eenmaal daags oraal in. EXINEF kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neem niet meer dan de aanbevolen dosis voor de behandeling van uw ziekte. Uw arts zal uw behandeling periodiek evalueren. Het is belangrijk dat u de laagste dosis voor pijnbestrijding gebruikt en dat u EXINEF niet langer inneemt dan nodig is. Dit komt omdat het risico op hartaanvallen en beroertes kan toenemen na langdurige behandeling, vooral bij hoge doses.
Artrose
De aanbevolen dosering is 30 mg eenmaal daags, die indien nodig kan worden verhoogd tot maximaal 60 mg eenmaal daags.
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosering is eenmaal daags 90 mg.
Spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is eenmaal daags 90 mg. Acute pijnaandoeningen Etoricoxib mag alleen worden gebruikt voor de periode van acute pijn.
Jicht
De aanbevolen dosis is 120 mg eenmaal daags, die alleen mag worden gebruikt voor de periode van acute pijn, beperkt tot maximaal 8 dagen behandeling.
Postoperatieve pijn door een tandheelkundige ingreep
De aanbevolen dosis is 90 mg eenmaal daags, beperkt tot een maximum van 3 dagen behandeling.
Mensen met leverproblemen
- Als u een lichte leverziekte heeft, mag u niet meer dan 60 mg per dag innemen.
- Als u een matige leverziekte heeft, mag u niet meer dan 30 mg per dag innemen.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Exinef heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van EXINEF heeft ingenomen dan u zou mogen
U mag nooit meer tabletten innemen dan door uw arts is aanbevolen. Als u te veel EXINEF-tabletten heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact opnemen met een arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten EXINEF . in te nemen
Het is belangrijk dat u zich aan de door uw arts aangegeven dosis EXINEF houdt. Als u een dosis bent vergeten, hervat dan gewoon uw gebruikelijke doseringsschema de volgende dag. Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Exinef
Zoals alle geneesmiddelen kan EXINEF bijwerkingen veroorzaken, maar deze treden niet bij alle patiënten op.
Als een van de volgende symptomen optreedt, moet u stoppen met het gebruik van EXINEF en onmiddellijk contact opnemen met uw arts:
- kortademigheid, pijn op de borst of zwelling van de enkels die zich ontwikkelen of erger worden
- geel worden van de huid en ogen (geelzucht) - dit zijn symptomen van leverproblemen
- ernstige of aanhoudende maagpijn of ontlasting die zwart wordt
- een allergische reactie die huidproblemen kan omvatten, zoals zweren of blaren, of zwelling van het gezicht, de lippen, de tong of de keel waardoor ademhalen moeilijk kan worden.
De frequentie van mogelijke bijwerkingen die hieronder worden vermeld, is gedefinieerd aan de hand van de volgende conventie:
Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
Vaak (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op 100)
Soms (komt voor bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers)
Zelden (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op 10.000)
Zeer zelden (komt voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)
De volgende bijwerkingen kunnen optreden tijdens de behandeling met EXINEF:
Heel gewoon:
- buikpijn
Gemeenschappelijk:
- alveolitis (ontsteking en pijn na een "tandextractie)
- zwelling van de benen en/of voeten door vochtophoping (oedeem)
- duizeligheid, hoofdpijn
- hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag), onregelmatig hartritme (aritmie)
- verhoogde bloeddruk
- piepende ademhaling of kortademigheid (bronchospasme)
- constipatie, winderigheid (overmatig gas), gastritis (ontsteking van het binnenoppervlak van de maag), brandend maagzuur, diarree, indigestie (dyspepsie) / maagklachten, misselijkheid, kokhalzen (braken), ontsteking van de slokdarm, mondzweren
- veranderingen in sommige bloedonderzoeken die verband houden met de leverfunctie
- kneuzingen
- zwakte en vermoeidheid, griepachtige ziekte
Ongewoon:
- gastro-enteritis (ontsteking van het maagdarmkanaal waarbij zowel de maag als de dunne darm betrokken zijn), infectie van de bovenste luchtwegen, urineweginfectie
- afname van het aantal rode bloedcellen, afname van het aantal witte bloedcellen, afname van bloedplaatjes
- overgevoeligheid (een allergische reactie inclusief netelroos die ernstig genoeg kan zijn om onmiddellijke medische aandacht te vereisen)
- toename of afname van eetlust, gewichtstoename
- angst, depressie, verminderde mentale scherpte, visuele, gevoelige of auditieve waarnemingen die niet worden veroorzaakt door echte stimuli (hallucinaties)
- verandering in smaak, slaapproblemen, tintelingen of gevoelloosheid, slaperigheid
- wazig zien, irritatie en roodheid van de ogen
- oorsuizen, duizeligheid (aanhoudend gevoel van duizeligheid)
- abnormaal hartritme (atriumfibrilleren), snelle hartslag, hartfalen, beklemd gevoel, druk of zwaarte op de borst (angina pectoris), hartaanval
- blozen, beroerte, mini-beroerte (voorbijgaande ischemische aanval), ernstige verhoging van de bloeddruk, ontsteking van bloedvaten
- hoesten, kortademigheid, neusbloedingen
- opgeblazen gevoel van de maag of darmen, veranderingen in de stoelgang, droge mond, maagzweer, ontsteking van de binnenkant van de maag die ernstig kan worden en kan leiden tot bloedingen, prikkelbaredarmsyndroom, ontsteking van de alvleesklier
- zwelling van het gezicht, huiduitslag of jeukende huid, roodheid van de huid
- spierkrampen/spasmen, spierpijn/stijfheid
- hoge kaliumspiegels in het bloed, veranderingen in bepaalde bloed- of urinetests die verband houden met de nierfunctie, ernstige nierproblemen
- pijn op de borst
Bijzonder:
- angio-oedeem (een allergische reactie met zwelling van het gezicht, lippen, tong en/of keel die ademhalings- en slikproblemen kan veroorzaken, die ernstig genoeg kunnen zijn om onmiddellijke medische hulp te vereisen) / anafylactische / anafylactoïde reacties waaronder shock (een ernstige allergische reactie die onmiddellijke medische aandacht vereist)
- verwarring, rusteloosheid
- leverproblemen (hepatitis)
- lage natriumspiegels in het bloed
- leverfalen, geel worden van de huid en/of ogen (geelzucht)
- ernstige huidreacties
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik EXINEF niet meer na de vervaldatum die op de verpakking staat vermeld. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de aangegeven maand.
Fles: Houd de container goed gesloten om het geneesmiddel tegen vocht te beschermen.
Blaren: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om het geneesmiddel tegen vocht te beschermen.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat EXINEF
- De werkzame stof is etoricoxib Elke filmomhulde tablet bevat 30, 60, 90 of 120 mg etoricoxib.
- De andere ingrediënten zijn:
Binnenkant van de tabletten: watervrij dibasisch calciumfosfaat, croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose.
Tabletomhulling: carnaubawas, lactosemonohydraat, hypromellose, titaniumdioxide (E171), triacetine. De tabletten van 30, 60 en 120 mg bevatten ook geel ijzeroxide (kleur E172) en indigokarmijn (kleur E132).
Hoe ziet EXINEF eruit en wat bevat de verpakking?
EXINEF-tabletten zijn verkrijgbaar in vier formuleringen:
30 mg dubbelbolle, appelvormige, blauwgroene tabletten, met de inscriptie "101" aan de ene kant en "ACX 30" aan de andere kant
60 mg, biconvexe, appelvormige, donkergroene tabletten, met de inscriptie "200" aan de ene kant en glad aan de andere kant;
90 mg, biconvexe, appelvormige, witte tabletten met de inscriptie "202" aan de ene kant en glad aan de andere kant;
120 mg, biconvexe, appelvormige, lichtgroene tabletten, met de inscriptie "204" aan de ene kant en glad aan de andere kant.
verpakkingen:
30mg:
Verpakkingen van 2, 7, 14, 20, 28, 49 tabletten of multiverpakkingen van 98 (2 verpakkingen van 49) tabletten in blisterverpakkingen.
60, 90 en 120mg:
Verpakkingen van 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 100 tabletten of multiverpakkingen van 98 (2 verpakkingen van 49) tabletten in blisterverpakkingen; of 30 en 90 tabletten in flessen, met droogmiddelcontainers. Het droogmiddel (een of twee containers) in de fles, die wordt gebruikt om de tabletten droog te houden, mag niet worden ingeslikt.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXINEF
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 30, 60, 90 of 120 mg etoricoxib.
Hulpstoffen met bekende effecten:
30 mg: lactose 1,3 mg
60 mg: lactose 2,7 mg
90 mg: lactose 4,0 mg
120 mg: lactose 5,3 mg
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten (tabletten).
30 mg tabletten: Groenblauwe, appelvormige, biconvexe tabletten, met de inscriptie "101" aan de ene kant en "ACX 30" aan de andere kant.
60 mg tabletten: donkergroene, appelvormige, biconvexe tabletten, met de inscriptie "200" aan de ene kant en glad aan de andere kant.
90 mg tabletten: Witte, appelvormige, biconvexe tabletten met de inscriptie "202" aan de ene kant en glad aan de andere kant.
120 mg tabletten: appelvormige, lichtgroene biconvexe tabletten, met de inscriptie "204" aan de ene kant en glad aan de andere kant.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Voor de symptomatische behandeling van osteoartritis (OA), reumatoïde artritis (RA), spondylitis ankylopoetica en de pijn en tekenen van ontsteking geassocieerd met acute jichtartritis.
Voor de kortdurende behandeling van matige pijn bij tandheelkundige ingrepen.
De beslissing om een selectieve COX-2-remmer voor te schrijven moet gebaseerd zijn op een beoordeling van de totale risico's van de individuele patiënt (zie rubrieken 4.3, 4.4).
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Aangezien de cardiovasculaire risico's van etoricoxib kunnen toenemen met de dosis en de duur van de blootstelling, moet de behandelingsduur zo kort mogelijk zijn en moet de laagste effectieve dagelijkse dosis worden gebruikt. De noodzaak van behandeling voor symptomatische verlichting en respons op de therapie moet periodiek opnieuw worden beoordeeld, vooral bij patiënten met artrose (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.8 en 5.1).
artrose
De aanbevolen dosering is eenmaal daags 30 mg. Bij sommige patiënten met onvoldoende verlichting van de symptomen kan een verhoging van de dosis tot 60 mg eenmaal daags de werkzaamheid verhogen.Als er geen verhoogd therapeutisch voordeel is, moeten andere therapeutische alternatieven worden overwogen.
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosering is eenmaal daags 90 mg.
Spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is eenmaal daags 90 mg.
Voor acute pijnaandoeningen mag etoricoxib alleen worden gebruikt tijdens de acute symptoomfase.
Acute jichtartritis
De aanbevolen dosering is 120 mg eenmaal daags. In klinische onderzoeken naar acute jichtartritis werd etoricoxib gedurende 8 dagen toegediend.
Postoperatieve pijn van tandheelkundige chirurgie
De aanbevolen dosis is 90 mg eenmaal daags, beperkt tot een maximum van 3 dagen. Sommige patiënten hebben mogelijk aanvullende "postoperatieve analgesie" nodig.
Doses die hoger zijn dan de aanbevolen doses voor elke indicatie hebben geen grotere werkzaamheid laten zien of zijn niet onderzocht. Bijgevolg:
De dosis voor OA mag niet hoger zijn dan 60 mg / dag.
De dosis voor RA en spondylitis ankylopoetica mag niet hoger zijn dan 90 mg / dag.
De dosis voor acute jichtartritis mag niet hoger zijn dan 120 mg / dag, beperkt tot maximaal 8 dagen behandeling.
De dosis voor acute postoperatieve pijn bij tandheelkundige ingrepen mag niet hoger zijn dan 90 mg/dag, beperkt tot een maximum van 3 dagen.
Speciale populaties
Bejaarden
Bij ouderen zijn geen dosisaanpassingen nodig. Net als bij andere geneesmiddelen is voorzichtigheid geboden bij oudere patiënten (zie rubriek 4.4).
Leverinsufficiëntie
Ongeacht de indicatie mag een dosis van 60 mg eenmaal daags niet worden overschreden bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 5-6). Bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 7-9), ongeacht de indicatie, mag een dosis van 30 mg eenmaal daags niet worden overschreden.
De klinische ervaring is met name beperkt bij patiënten met matige leverdisfunctie en voorzichtigheid is geboden. Er is geen klinische ervaring bij patiënten met ernstige leverdisfunctie (Child-Pugh-score ≥ 10); het gebruik van het geneesmiddel is daarom gecontra-indiceerd bij deze patiënten (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierfalen
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een creatinineklaring 30 ml/min (zie rubriek 5.2). Het gebruik van etoricoxib bij patiënten met creatinineklaring
Pediatrische patiënten
Etoricoxib is gecontra-indiceerd bij kinderen en adolescenten jonger dan 16 jaar (zie rubriek 4.3).
Wijze van toediening
EXINEF wordt oraal toegediend en kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Het begin van het effect van het geneesmiddel kan worden verwacht wanneer EXINEF tussen de maaltijden wordt toegediend. Hiermee moet rekening worden gehouden als snelle symptoomverlichting vereist is.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen van dit product vermeld in rubriek 6.1.
Actieve maagzweer of actieve gastro-intestinale (GI) bloeding.
Patiënten die bronchospasme, acute rhinitis, neuspoliepen, angioneurotisch oedeem, urticaria of allergische reacties hebben ontwikkeld na inname van acetylsalicylzuur of NSAID's, waaronder COX-2 (cyclo-oxygenase-2)-remmers.
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
Ernstige leverfunctiestoornis (serumalbumine)
Geschatte renale creatinineklaring
Kinderen en jongeren onder de 16 jaar.
Chronische ontsteking van de darm.
Congestief hartfalen (NYHA II-IV).
Hypertensieve patiënten bij wie de bloeddruk aanhoudend hoger is dan 140/90 mmHg en niet voldoende onder controle is.
Gevestigde ischemische hartziekte, perifere arteriële ziekte en/of cerebrale vasculaire ziekte.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Gastro-intestinale effecten
Complicaties van het bovenste deel van het maagdarmkanaal [perforatie, zweren of bloeding (SUP)] zijn opgetreden bij patiënten die werden behandeld met etoricoxib, waarvan sommige fataal waren.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met het grootste risico op het ontwikkelen van gastro-intestinale complicaties met NSAID's: ouderen, patiënten die andere NSAID's of gelijktijdig acetylsalicylzuur gebruiken, of patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale stoornissen, zoals zweren en bloedingen van het maagdarmkanaal.
Wanneer etoricoxib samen met acetylsalicylzuur wordt ingenomen (zelfs bij een lage dosis), is er een verder verhoogd risico op gastro-intestinale bijwerkingen (gastro-intestinale zweer of andere gastro-intestinale complicaties) gastro-intestinale veiligheid tussen selectieve COX-2-remmers + acetylsalicylzuur en NSAID's + acetylsalicylzuur (zie rubriek 5.1).
Cardiovasculaire effecten
Klinische studies suggereren dat de selectieve klasse van COX-2-remmers geassocieerd kan zijn met een risico op trombotische voorvallen (vooral myocardinfarct en beroerte) in vergelijking met placebo en sommige NSAID's. Aangezien de cardiovasculaire risico's van etoricoxib kunnen toenemen met de dosis en de duur van de blootstelling, moet de behandelingsduur zo kort mogelijk zijn en moet de laagste effectieve dagelijkse dosis worden gebruikt.De noodzaak van behandeling en de respons op de therapie moeten periodiek opnieuw worden beoordeeld, vooral bij patiënten met artrose (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.8 en 5.1).
Patiënten met significante risicofactoren voor cardiovasculaire voorvallen (bijv. hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus, rookgewoonte) mogen alleen na zorgvuldige overweging met etoricoxib worden behandeld (zie rubriek 5.1).
Selectieve COX-2-remmers vervangen acetylsalicylzuur niet bij de profylaxe van cardiovasculaire trombo-embolische aandoeningen, aangezien ze geen antibloedplaatjeseffect hebben.Daarom mag de antibloedplaatjestherapie niet worden onderbroken (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Niereffecten
Nierprostaglandinen kunnen een compenserende rol spelen bij het in stand houden van de nierperfusie. Bijgevolg kan de toediening van etoricoxib bij aandoeningen van verminderde nierperfusie resulteren in een vermindering van de prostaglandineproductie en, in tweede instantie, in de renale bloedstroom en dus een verslechtering van de nierfunctie.Patiënten met het hoogste risico op dit effect zijn patiënten met een reeds bestaande significante nierfunctiestoornis. gestoorde werking, gedecompenseerd hartfalen of cirrose. Bij dergelijke patiënten moet monitoring van de nierfunctie worden overwogen.
Vochtretentie, oedeem en hypertensie
Net als bij andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de prostaglandinesynthese remmen, zijn vochtretentie, oedeem en hypertensie waargenomen bij patiënten die etoricoxib gebruiken. Alle niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), inclusief etoricoxib, kunnen in verband worden gebracht met het opnieuw optreden van congestief hartfalen of het opnieuw optreden ervan.Voor informatie over de dosisgerelateerde therapeutische respons van etoricoxib, zie rubriek 5.1.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen, linkerventrikeldisfunctie of hypertensie en bij patiënten met reeds bestaand oedeem om een andere reden. Als er klinische aanwijzingen zijn voor verslechtering van de toestand van deze patiënten, dienen passende maatregelen te worden genomen, waaronder stopzetting van de behandeling met etoricoxib.
Etoricoxib kan in verband worden gebracht met ernstigere en frequentere hypertensie dan andere NSAID's en selectieve COX-2-remmers, vooral bij hoge doses. Daarom moet hypertensie vóór behandeling met etoricoxib onder controle worden gehouden (zie rubriek 4.3) en moet speciale aandacht worden besteed aan bloeddrukcontrole tijdens de behandeling met etoricoxib De bloeddruk moet binnen 2 weken na aanvang van de behandeling worden gecontroleerd en daarna periodiek. Als de bloeddruk aanzienlijk stijgt, moet een alternatieve behandeling worden overwogen.
Levereffecten
In klinische onderzoeken zijn verhogingen van alanineaminotransferase (ALAT) en/of aspartaataminotransferase (ASAT) gemeld bij ongeveer 1% van de patiënten die werden behandeld met 30, 60 en 90 mg etoricoxib per dag gedurende maximaal één jaar (ongeveer 3 of meer maal de bovengrens van de norm).
Patiënten met tekenen en/of symptomen van leverdisfunctie of met abnormale leverfunctietesten moeten worden geëvalueerd. Als tekenen van leverfalen worden waargenomen of aanhoudende afwijkingen (drie keer hoger dan normaal) in leverfunctietesten worden gevonden, moet de behandeling met etoricoxib worden stopgezet.
Voorzorgsmaatregelen in het algemeen
Als tijdens de behandeling bij patiënten een verslechtering van de functie van een van de hierboven beschreven orgaansystemen optreedt, dienen passende maatregelen te worden genomen en dient te worden overwogen de behandeling met etoricoxib te staken. Oudere patiënten en patiënten met nier-, lever- of hartdisfunctie die met etoricoxib worden behandeld, moeten onder adequate medische observatie worden gehouden.
Wees voorzichtig bij het starten van een behandeling met etoricoxib bij gedehydrateerde patiënten. Het is raadzaam om patiënten te rehydrateren voordat de behandeling met etoricoxib wordt gestart.
Ernstige huidreacties, waarvan sommige fataal, waaronder exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse, zijn zeer zelden gemeld tijdens postmarketingervaring in verband met het gebruik van NSAID's en sommige selectieve COX-2-remmers (zie rubriek 4.8). Patiënten lijken een hoger risico te lopen op deze reacties tijdens de vroege fase van de behandeling, met het begin van de symptomen in de meeste gevallen binnen de eerste maand van de behandeling Ernstige overgevoeligheidsreacties zijn gemeld bij patiënten die met etoricoxib werden behandeld (zoals anafylaxie en angio-oedeem). (zie rubriek 4.8.) Sommige selectieve COX-2-remmers zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op huidreacties bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelenallergie. De behandeling met etoricoxib dient te worden gestaakt bij de eerste tekenen van huiduitslag, mucosale laesies of andere tekenen van overgevoeligheid.
Etoricoxib kan koorts en andere tekenen van ontsteking maskeren.
Voorzichtigheid is geboden wanneer etoricoxib gelijktijdig wordt toegediend met warfarine of andere orale anticoagulantia (zie rubriek 4.5).
Het gebruik van etoricoxib, zoals met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de cyclo-oxygenase/prostaglandinesynthese remmen, wordt niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger willen worden (zie rubrieken 4.6, 5.1 en 5.3).
EXINEF-tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Orale anticoagulantiaBij patiënten die gestabiliseerd waren op chronische warfarinetherapie, ging de toediening van etoricoxib 120 mg/dag gepaard met een toename van ongeveer 13% van de International Normalised Ratio (INR) van de protrombinetijd. Daarom moet de INR van de protrombinetijd van patiënten die orale anticoagulantia krijgen nauwlettend worden gecontroleerd, vooral tijdens de allereerste dagen, wanneer de behandeling met etoricoxib wordt gestart of wanneer de dosis etoricoxib wordt aangepast (zie rubriek 4.4).
Diuretica, ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten (AII-A): NSAID's kunnen het effect van diuretica en andere antihypertensiva verminderen Bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bijv. gedehydrateerde patiënten of oudere patiënten met een verminderde nierfunctie) kan gelijktijdige toediening van een ACE-remmer of receptorantagonist van angiotensine II en cyclo-oxygenaseremmers leiden tot tot verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, dat gewoonlijk reversibel is.Met deze interacties moet rekening worden gehouden bij patiënten die etoricoxib gelijktijdig gebruiken met ACE-remmers of angiotensine II-receptorantagonisten. De combinatie moet daarom met voorzichtigheid worden toegediend, vooral bij oudere patiënten.Patiënten moeten voldoende gehydrateerd zijn, met aandacht voor monitoring van de nierfunctie bij het starten van gelijktijdige therapie en periodiek daarna.
Acetylsalicylzuur: in een onderzoek bij gezonde personen had etoricoxib 120 mg eenmaal daags bij steady state geen effect op de antibloedplaatjesactiviteit van acetylsalicylzuur (81 mg eenmaal daags). Etoricoxib kan samen met acetylsalicylzuur worden gebruikt in de doses die worden gebruikt voor cardiovasculaire profylaxe (lage dosis acetylsalicylzuur). Gelijktijdige toediening van een lage dosis acetylsalicylzuur met etoricoxib kan echter resulteren in een verhoogde incidentie van ulceratie van het maagdarmkanaal of andere complicaties in vergelijking met alleen etoricoxib. Gelijktijdige toediening van etoricoxib met hogere doses acetylsalicylzuur dan hierboven beschreven voor cardiovasculaire profylaxe of met andere NSAID's wordt niet aanbevolen (zie rubrieken 5.1 en 4.4).
Ciclosporine en tacrolimus: Hoewel deze interactie met etoricoxib niet is onderzocht, kan gelijktijdige toediening van ciclosporine of tacrolimus met elk type NSAID het nefrotoxische effect van ciclosporine of tacrolimus versterken. De nierfunctie moet worden gecontroleerd wanneer etoricoxib wordt toegediend met een van deze geneesmiddelen.
Farmacokinetische interacties
Het effect van etoricoxib op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Lithium: NSAID's verminderen de renale excretie van lithium en verhogen bijgevolg de lithiumconcentratie in het plasma. Controleer indien nodig de lithiumspiegel in het bloed zorgvuldig en pas de lithiumdosis aan tijdens gelijktijdige inname van geneesmiddelen en wanneer de behandeling met NSAID's wordt onderbroken.
Methotrexaat: twee onderzoeken evalueerden de effecten van etoricoxib 60, 90 of 120 mg eenmaal daags gedurende zeven dagen bij patiënten die reumatoïde artritis kregen met methotrexaatdoses van 7,5 tot 20 mg eenmaal per week. Etoricoxib in doses van 60 en 90 mg had geen effect op de plasmaconcentraties van methotrexaat of de renale klaring. In één onderzoek had etoricoxib 120 mg geen effect, maar in het andere onderzoek verhoogde etoricoxib 120 mg de plasmaconcentraties van methotrexaat met 28% en verminderde de renale klaring van methotrexaat met 13%. Adequate controle op toxiciteit wordt aanbevolen. -toegediend met methotrexaat en etoricoxib.
Orale anticonceptiva: etoricoxib 60 mg gelijktijdig toegediend met een oraal anticonceptivum dat 35 mcg ethinylestradiol (EE) en 0,5 - 1 mg norethindron bevat gedurende 21 dagen verhoogde de steady-state AUC0-24h EE met 37%. Etoricoxib 120 mg gelijktijdig toegediend met hetzelfde orale anticonceptivum of in afzonderlijke toedieningen met een tussenpoos van 12 uur, verhoogde de steady-state AUC0-24h van EE van 50 tot 60%. Met deze verhoging van de EE-concentraties moet rekening worden gehouden bij het kiezen van een oraal anticonceptiemiddel voor gebruik met etoricoxib Een verhoogde blootstelling aan EE kan de incidentie van bijwerkingen die verband houden met orale anticonceptiva (bijv. veneuze trombo-embolische voorvallen bij vrouwen met een verhoogd risico) verhogen.
HRT: Toediening van 120 mg etoricoxib met geconjugeerde hormoonsubstitutietherapie op basis van oestrogeen (0,625 mg PREMARIN) gedurende 28 dagen verhoogde de gemiddelde steady-state AUC0-24 uur van ongeconjugeerd oestron (41%), equiline (76%) en 17-β- oestradiol (22%). Het effect van de aanbevolen chronische doses etoricoxib (30, 60 en 90 mg) is niet onderzocht.De effecten van etoricoxib 120 mg op de blootstelling (AUC0-24h) aan de bovengenoemde oestrogene componenten van PREMARIN waren minder dan de helft van de effecten. waargenomen bij toediening van PREMARIN alleen en de dosis werd verhoogd van 0,625 tot 1,25 mg. De klinische significantie van deze verhogingen is niet bekend en hogere doses PREMARIN zijn niet onderzocht in combinatie met etoricoxib. Met dergelijke verhogingen van de oestrogeenconcentratie moet rekening worden gehouden bij het selecteren van postmenopauzale hormoonvervangingstherapie voor gebruik met etoricoxib, aangezien een verhoogde blootstelling aan oestrogeen het risico op bijwerkingen geassocieerd met HST kan verhogen.
Prednison / prednisolon: in geneesmiddelinteractiestudies had etoricoxib geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van prednison/prednisolon.
Digoxine: etoricoxib 120 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen aan gezonde vrijwilligers veranderde niets aan de plasma-steady-state AUC0-24h of de "renale eliminatie van digoxine. Cmax" was een verhoging van de digoxine Cmax (ongeveer 33%). Deze toename was over het algemeen niet relevant voor de meeste patiënten. Patiënten met een hoog risico op digoxinetoxiciteit moeten echter worden gecontroleerd op gelijktijdige toediening van etoricoxib en digoxine.
Effecten van etoricoxib op geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door sulfotransferasen
Etoricoxib is een remmer van de menselijke sulfotransferase-activiteit, met name SULT1E1, en het is aangetoond dat het de serumconcentraties van ethinylestradiol verhoogt. Hoewel de kennis over de effecten van verschillende sulfotransferasen momenteel beperkt is en de klinische gevolgen voor veel geneesmiddelen nog worden onderzocht, kan het verstandig zijn voorzichtigheid te betrachten bij gelijktijdige toediening van etoricoxib met andere geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door menselijke sulfotransferasen (bijv. salbutamol en minoxidil per os). .
Effecten van etoricoxib op geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door iso-enzymen van het CYP-systeem
Op basis van onderzoeken in vitroetoricoxib remt naar verwachting de cytochromen P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4 niet. In een onderzoek bij gezonde proefpersonen veranderde de dagelijkse toediening van 120 mg etoricoxib de CYP3A4-leveractiviteit niet zoals gemeten met de erytromycine-ademtest.
Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van etoricoxib
De belangrijkste metabole route van etoricoxib is afhankelijk van CYP-enzymen. CYP3A4 lijkt bij te dragen aan het metabolisme van etoricoxib in vivo. Opleiding in vitro geven aan dat CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 en CYP2C19 ook de belangrijkste metabole route kunnen katalyseren, maar hun kwantitatieve rol is nog niet onderzocht in Ik leef.
Ketoconazol: ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer, eenmaal daags 400 mg gedurende 11 dagen voor gezonde vrijwilligers, had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van een enkele dosis van 60 mg etoricoxib (43% toename van de AUC).
Voriconazol en Miconazol: gelijktijdige toediening van orale voriconazol of topische miconazol orale gel, sterke remmers van CYP3A4, met etoricoxib veroorzaakte een lichte verhoging van de blootstelling aan etoricoxib, maar wordt op basis van gepubliceerde gegevens niet als klinisch significant beschouwd.
Rifampicine: Gelijktijdige toediening van etoricoxib met rifampicine, een krachtige inductor van CYP-enzymen, resulteerde in een afname van 65% van de plasmaconcentraties van etoricoxib. Deze interactie kan resulteren in terugval van symptomen wanneer etoricoxib gelijktijdig wordt toegediend met rifampicine. Hoewel dit een dosisverhoging kan suggereren, zijn hogere doses etoricoxib dan verwacht voor elke indicatie niet onderzocht in combinatie met rifampicine en worden daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Antacida: antacida hebben geen klinisch significante invloed op de farmacokinetiek van etoricoxib.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens over blootstelling aan etoricoxib bij zwangere vrouwen Dierproeven hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3) Het potentiële risico bij zwangere vrouwen is niet bekend Etoricoxib kan, net als andere geneesmiddelen die de prostaglandinesynthese remmen, de baarmoeder veroorzaken. traagheid en voortijdige sluiting van het arteriële kanaal tijdens het laatste trimester. Etoricoxib is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Als tijdens de behandeling zwangerschap optreedt, moet de behandeling met etoricoxib worden stopgezet.
Voedertijd
Het is niet bekend of etoricoxib wordt uitgescheiden in de moedermelk. Etoricoxib wordt uitgescheiden in de melk van de rat. Vrouwen die etoricoxib gebruiken, mogen geen borstvoeding geven (zie rubrieken 4.3 en 5.3).
Vruchtbaarheid
Het gebruik van etoricoxib, zoals dat van andere farmacologische stoffen waarvan bekend is dat ze COX-2 remmen, wordt niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger willen worden.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten die duizeligheid, vertigo of slaperigheid ervaren tijdens het gebruik van etoricoxib, dienen af te zien van het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinische onderzoeken werd de veiligheid van etoricoxib beoordeeld bij 7.152 personen, waaronder 4.614 patiënten met artrose, RA, chronische lage rugpijn of spondylitis ankylopoetica (ongeveer 600 patiënten met artrose of RA werden gedurende één jaar of langer behandeld).
In klinische onderzoeken was het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar bij patiënten met artrose of RA die gedurende één jaar of langer met etoricoxib werden behandeld.
In een klinische studie bij acute jichtartritis werden patiënten behandeld met etoricoxib 120 mg eenmaal daags gedurende 8 dagen. Het bijwerkingenprofiel in deze studie was over het algemeen vergelijkbaar met de gecombineerde uitkomst die werd gerapporteerd in de onderzoeken naar artrose, RA en lage rugpijn chronisch.
In een op uitkomsten gebaseerd onderzoeksprogramma naar cardiovasculaire veiligheid, waarin gepoolde gegevens van drie actieve comparator-gecontroleerde onderzoeken werden geëvalueerd, werden 17.412 patiënten met artrose of RA behandeld met etoricoxib (60 mg of 90 mg) voor een gemiddelde duur van ongeveer 18 maanden. Veiligheidsgegevens en details van dit onderzoek worden gepresenteerd in rubriek 5.1.
In klinische onderzoeken naar acute postoperatieve tandpijn na een operatie, waarbij 614 patiënten werden behandeld die werden behandeld met etoricoxib (90 mg of 120 mg), was het bijwerkingenprofiel in deze onderzoeken over het algemeen vergelijkbaar met dat gerapporteerd in de gecombineerde onderzoeken naar OA, RA en chronisch laag. rugpijn.
Tabel met bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinische onderzoeken, met een hogere incidentie dan placebo bij patiënten met artrose, RA, chronische lage rugpijn of spondylitis ankylopoetica die werden behandeld met etoricoxib 30 mg, 60 mg of 90 mg tot de aanbevolen dosis gedurende maximaal na 12 weken; in onderzoeken met MEDAL-programma's tot 3½ jaar, in onderzoeken naar acute pijn op korte termijn tot 7 dagen; of in postmarketingervaring (zie tabel 1):
Tafel 1:
De volgende ernstige bijwerkingen zijn gemeld in verband met het gebruik van NSAID's en kunnen bij etoricoxib niet worden uitgesloten: nefrotoxiciteit inclusief interstitiële nefritis, nefrotisch syndroom.
04.9 Overdosering
In klinische onderzoeken resulteerden enkelvoudige doses etoricoxib tot 500 mg en meervoudige doses tot 150 mg/dag gedurende 21 dagen niet in significante toxiciteit. Er zijn meldingen geweest van acute overdosering met etoricoxib, hoewel in de meeste gevallen geen bijwerkingen werden gemeld. De vaakst waargenomen bijwerkingen kwamen overeen met het veiligheidsprofiel van etoricoxib (bijv. gastro-intestinale voorvallen, cardiorenale voorvallen).
In het geval van een overdosis is het redelijk om algemene ondersteunende maatregelen te nemen, zoals het verwijderen van niet-geabsorbeerd materiaal uit het maagdarmkanaal, klinische monitoring van de patiënt en het instellen van ondersteunende zorg indien nodig.
Etoricoxib is niet dialyseerbaar door hemodialyse; het is niet bekend of etoricoxib door peritoneale dialyse kan worden gedialyseerd.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: ontstekingsremmende en antireumatische geneesmiddelen, niet-steroïden, coxibs.
ATC-code: M01 AH05.
Werkingsmechanisme
Etoricoxib is een selectieve remmer van cyclo-oxygenase 2 (COX-2) binnen het klinische dosisbereik, voor orale toediening.
In alle klinische farmacologische onderzoeken resulteerde EXINEF in dosisafhankelijke remming van COX-2 zonder remming van COX-1 bij doses tot 150 mg/dag. Etoricoxib remde de prostaglandinesynthese in de maag niet en had geen effect op de bloedplaatjesfunctie.
Cyclo-oxygenase is verantwoordelijk voor de productie van prostaglandinen. Er zijn twee isovormen geïdentificeerd, COX-1 en COX-2. COX-2 is de "isovorm" van het enzym waarvan is aangetoond dat het wordt geïnduceerd door pro-inflammatoire stimuli en waarvan wordt aangenomen dat het primair verantwoordelijk is voor de synthese van prostanoïde mediatoren van pijn, ontsteking en koorts. COX-2 is ook betrokken bij ovulatie, bij de implantatie van het embryo en bij de sluiting van het arteriële kanaal, bij de regulatie van de nierfunctie en bij sommige functies van het centrale zenuwstelsel (inductie van koorts, pijnperceptie en cognitieve functie). Het kan ook een rol spelen bij de genezing van maagzweren. COX-2 is geïdentificeerd in de weefsels rond maagzweren bij mensen, maar de relevantie ervan bij het genezen van maagzweren is niet vastgesteld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
effectiviteit
Bij patiënten met osteoartritis (OA) resulteerde etoricoxib 60 mg eenmaal daags in significante verbeteringen in pijn en patiëntbeoordeling van de ziektestatus. Deze positieve effecten werden al op de tweede dag van de therapie waargenomen en hielden tot 52 weken aan. Studies met etoricoxib 30 mg eenmaal daags toonden superieure werkzaamheid aan ten opzichte van placebo gedurende de 12 weken durende behandelingsperiode (waarbij vergelijkbare evaluaties als de bovenstaande studies werden gebruikt). eindpunten gedurende de behandelingsperiode van 6 weken De dosis van 30 mg is niet onderzocht bij artrose van de handen.
Bij patiënten met reumatoïde artritis (RA) resulteerde etoricoxib 90 mg eenmaal daags in significante verbeteringen in pijn, ontsteking en mobiliteit. Deze positieve effecten bleven gedurende de behandelingsperioden van 12 weken behouden.
Bij patiënten met acute aanvallen van jichtartritis gaf etoricoxib 120 mg eenmaal daags gedurende een behandelingsperiode van acht dagen matige tot aanzienlijke verlichting van gewrichtspijn en -ontsteking vergeleken met indomethacine 50 mg driemaal daags. Pijnverlichting werd al vier uur na het starten waargenomen behandeling.
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica gaf etoricoxib 90 mg eenmaal daags significante verbeteringen in pijn, ontsteking, stijfheid en functie van de wervelkolom. Het klinische voordeel van behandeling met etoricoxib werd al op de tweede dag van de behandeling waargenomen en hield aan gedurende de 52 weken durende behandelingsperiode.
In een klinisch onderzoek naar postoperatieve tandpijn werd etoricoxib 90 mg eenmaal daags gedurende maximaal drie dagen toegediend. In de subgroep van patiënten met matige pijn bij aanvang, vertoonde etoricoxib 90 mg een analgetisch effect dat vergelijkbaar was met dat van ibuprofen 600 mg (16,11 vs. 16,39; P = 0,722), en beter dan dat van paracetamol/codeïne 600 mg/60 mg ( 11.00; P
Veiligheid
MEDAL-programma (multinationale etoricoxib en diclofenac artritis lange termijn)
Het MEDAL-programma was een prospectief studieprogramma over: resultaat cardiovasculaire (CV) veiligheid uit gepoolde gegevens van drie gerandomiseerde, dubbelblinde, actieve comparator-gecontroleerde klinische onderzoeken, de MEDAL-, EDGE II- en EDGE-onderzoeken.
Het MEDAL-onderzoek was een onderzoek naar: resultaat CV uitgevoerd op 17.804 patiënten met artrose en 5.700 patiënten met RA behandeld met etoricoxib 60 (OA) of 90 mg (OA en RA) of diclofenac 150 mg/dag gedurende een gemiddelde periode van 20,3 maanden (maximaal 42,3 maanden, mediaan 21,3 maanden) . Alleen ernstige bijwerkingen en stopzettingen als gevolg van een bijwerking werden in deze studie geregistreerd.
In de EDGE- en EDGE II-onderzoeken werd de gastro-intestinale verdraagbaarheid van etoricoxib vergeleken met diclofenac. De EDGE-studie omvatte 7.111 patiënten met artrose die werden behandeld met een dosis etoricoxib 90 mg/dag (1,5 maal de aanbevolen dosis voor artrose) of diclofenac 150 mg/dag gedurende een gemiddelde periode van 9,1 maanden (maximaal 16, 6 maanden, mediaan 11,4 maanden ). De EDGE II-studie omvatte 4.086 RA-patiënten die werden behandeld met etoricoxib 90 mg/dag of diclofenac 150 mg/dag gedurende gemiddeld 19,2 maanden (maximaal 33,1 maanden, mediaan 24 maanden).
In het MEDAL-programma met gepoolde gegevens werden 34.701 patiënten met artrose of RA behandeld voor een gemiddelde duur van 17,9 maanden (maximaal 42,3 maanden, mediaan 16,3 maanden), waarbij ongeveer 12.800 patiënten langer dan 24 maanden werden behandeld. Patiënten die deelnamen aan het programma hadden een grote bereikvan cardiovasculaire en gastro-intestinale risicofactoren bij aanvang. Patiënten met een recente geschiedenis van myocardinfarct, coronaire bypass-transplantaat of PCI binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving werden uitgesloten. Het gebruik van maagbeschermende middelen en een lage dosis aspirine was toegestaan in de onderzoeken.
Wereldwijde beveiliging:
Er was geen significant verschil tussen de frequentie van cardiovasculaire trombotische voorvallen van etoricoxib en die van diclofenac. Cardiorenale bijwerkingen werden vaker waargenomen bij etoricoxib dan bij diclofenac, en dit effect was dosisafhankelijk (zie specifieke resultaten hieronder). Gastro-intestinale en leverbijwerkingen werden significant vaker waargenomen bij diclofenac dan bij etoricoxib. De incidentie van bijwerkingen in EDGE en EDGE II en van bijwerkingen die als ernstig werden beschouwd of waarschijnlijk zouden leiden tot stopzetting van het MEDAL-onderzoek, was hoger bij etoricoxib dan bij diclofenac.
Cardiovasculaire veiligheidsresultaten:
De incidentie van ernstige bevestigde trombotische cardiovasculaire bijwerkingen (cardiale, cerebrovasculaire en perifere vasculaire voorvallen) was vergelijkbaar tussen etoricoxib en diclofenac, en de gegevens zijn samengevat in de onderstaande tabel Er waren geen statistisch significante verschillen in de incidentie van trombotische voorvallen met etoricoxib en diclofenac in alle geanalyseerde subgroepen, inclusief alle categorieën patiënten met cardiovasculair risico bij baseline. De relatieve risico's voor bevestigde ernstige trombotische cardiovasculaire bijwerkingen afzonderlijk beschouwd met etoricoxib 60 mg of 90 mg versus diclofenac 150 mg waren vergelijkbaar.
CV mortaliteit en algehele mortaliteit waren vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen met etoricoxib en diclofenac.
Cardiorenale gebeurtenissen:
Ongeveer 50% van de patiënten die deelnamen aan het MEDAL-onderzoek had bij aanvang een voorgeschiedenis van hypertensie. In de studie was de incidentie van stopzettingen als gevolg van aan hypertensie gerelateerde bijwerkingen statistisch significant hoger voor etoricoxib dan voor diclofenac. De incidentie van bijwerkingen voor congestief hartfalen (onderbrekingen en ernstige voorvallen) kwam met vergelijkbare frequenties voor met etoricoxib 60 mg vergeleken met diclofenac 150 mg, maar was hoger voor etoricoxib 90 mg dan voor diclofenac 150 mg (statistisch significant voor etoricoxib 90 mg vs. diclofenac 150 mg in het MEDAL OA-cohort. De incidentie van bevestigde bijwerkingen voor congestief hartfalen (ernstige voorvallen die leidden tot ziekenhuisopname of een bezoek aan de spoedeisende hulp) was significant hoger. niet significant met etoricoxib vergeleken met diclofenac 150 mg, en dit effect was de dosis -afhankelijk. De incidentie van stopzettingen vanwege oedeemgerelateerde bijwerkingen was hoger voor etoricoxib dan voor diclofenac 150 mg, en dit effect was dosisafhankelijk (statistisch significant voor etoricoxib 90 mg, maar niet voor etoricoxib 60 mg).
De cardiorenale resultaten voor EDGE en EDGE II waren in lijn met die beschreven voor de MEDAL-studie.
In individuele onderzoeken van het MEDAL-programma was de absolute incidentie van stopzettingen in alle behandelingsgroepen voor etoricoxib (60 mg of 90 mg) tot 2,6% voor hypertensie, tot 1,9% voor oedeem en tot 1,1% voor congestief hartfalen , waarbij hogere stopzettingspercentages werden waargenomen met etoricoxib 90 mg in vergelijking met etoricoxib 60 mg.
Gastro-intestinale verdraagbaarheidsresultaten van het MEDAL-programma:
Binnen elk van de drie onderzoeken die deel uitmaakten van het MEDAL-programma, werd een significant lager percentage stopzettingen waargenomen voor etoricoxib dan voor diclofenac voor alle GI-bijwerkingen (bijv. dyspepsie, buikpijn, zweer). patiëntjaren over de gehele onderzoeksperiode waren als volgt: 3,23 voor etoricoxib en 4,96 voor diclofenac in de MEDAL-studie; 9,12 met etoricoxib en 12,28 met diclofenac in het EDGE-onderzoek; en 3,71 met etoricoxib en 4,81 met diclofenac in het EDGE II-onderzoek.
Gastro-intestinale veiligheidsresultaten van het MEDAL-programma:
Bovenste GI-gebeurtenissen werden gedefinieerd als perforaties, zweren en bloedingen. De subset van alle bovenste GI-gebeurtenissen die als gecompliceerd werden beschouwd, omvatten perforaties, obstructies en gecompliceerde bloedingen; de subset van bovenste GI-gebeurtenissen die als ongecompliceerd werden beschouwd, omvatten ongecompliceerde bloedingen en ongecompliceerde ulcera. Bij etoricoxib werd een significant lager algemeen GI-gebeurtenis waargenomen dan bij diclofenac. Er was geen significant verschil tussen etoricoxib en diclofenac met betrekking tot het aantal gecompliceerde voorvallen. Voor de subgroep van bloedingen in het bovenste deel van het maagdarmkanaal (gecombineerde gecompliceerde en ongecompliceerde gegevens) was er geen significant verschil tussen etoricoxib en diclofenac. Bij patiënten die gelijktijdig een lage dosis aspirine kregen (ongeveer 33% van de patiënten) was er geen significant voordeel met etoricoxib ten opzichte van diclofenac in het bovenste deel van het maagdarmkanaal.
De percentages per 100 patiëntjaren van bevestigde gecompliceerde en ongecompliceerde bovenste GI-voorvallen (perforaties, ulcera en bloedingen (PUB's)) waren 0,67 (95% BI 0,57; 0,77) met etoricoxib en 0,97 (95% BI 0,85; 1,10) met diclofenac, resulterend in een relatief risico van 0,69 (95% BI 0,57; 0,83).
Het percentage bevestigde bovenste GI-voorvallen bij oudere patiënten werd geëvalueerd en de grootste afname werd gezien bij patiënten 75 jaar, 1,35 [95% BI 0,94, 1,87] vs. 2,78 [95% BI 2,14, 3,56] voorvallen per 100 patiëntjaren voor respectievelijk etoricoxib en diclofenac.
Het aantal bevestigde klinische voorvallen die het onderste maagdarmkanaal aantasten (perforatie, obstructie of bloeding van de dunne of dikke darm (POB)) was niet significant verschillend tussen etoricoxib en diclofenac.
Leverveiligheidsresultaten van het MEDAL-programma:
Etoricoxib werd in verband gebracht met een significant lagere stopzetting van de behandeling als gevolg van bijwerkingen aan de lever dan diclofenac. In de gecombineerde gegevens van het MEDAL-programma stopte 0,3% van de patiënten die etoricoxib kregen en 2,7% van de patiënten die diclofenac kregen vanwege bijwerkingen aan de lever.
Het percentage per 100 patiëntjaren was 0,22 voor etoricoxib en 1,84 voor diclofenac (p-waarde was
Aanvullende veiligheidsgegevens met betrekking tot cardiovasculaire trombotische voorvallen
In klinische onderzoeken, met uitzondering van de onderzoeken van het MEDAL-programma, werden ongeveer 3.100 patiënten gedurende 12 weken of langer behandeld met etoricoxib ≥60 mg/dag. Er waren geen merkbare verschillen in de frequentie van ernstige bevestigde trombotische cardiovasculaire voorvallen tussen patiënten die werden behandeld met etoricoxib ≥60 mg, placebo of NSAID's met uitzondering van naproxen. De incidentie van deze voorvallen was echter hoger bij patiënten die werden behandeld met etoricoxib dan bij patiënten die werden behandeld met naproxen 500 mg tweemaal daags. Het verschil in antibloedplaatjesactiviteit tussen sommige COX-1-remmer NSAID's en COX-2 selectieve remmers kan de klinische significantie beïnvloeden bij patiënten op risico op trombo-embolische voorvallen COX-2-remmers verminderen de vorming van systemische (en dus mogelijk endotheliale) prostacycline zonder de bloedplaatjestromboxaan te beïnvloeden. De klinische relevantie van deze bevindingen is niet vastgesteld.
Aanvullende gastro-intestinale veiligheidsgegevens
In twee dubbelblinde endoscopieonderzoeken van 12 weken was de cumulatieve incidentie van gastro-intestinale ulcera significant lager bij patiënten die werden behandeld met etoricoxib 120 mg eenmaal daags in vergelijking met patiënten die werden behandeld met naproxen 500 mg tweemaal daags of ibuprofen 800 mg driemaal daags. een hogere incidentie van gastro-intestinale ulcera dan placebo.
Nierfunctieonderzoek bij ouderen
De effecten van 15 dagen behandeling met etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg tweemaal daags), naproxen (500 mg tweemaal daags) en placebo op de natriumexcretie, bloeddruk en andere nierfunctieparameters in de leeftijd van 60 en 85 jaar op een voedingsschema van 200 mEq / dag natrium, werden geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met parallelle groepen. Etoricoxib, celecoxib en naproxen hadden vergelijkbare effecten op de natriumexcretie via de urine gedurende een behandeling van 2 weken. Alle actieve comparatoren lieten een toename van de systolische bloeddrukwaarden zien in vergelijking met placebo; etoricoxib ging echter gepaard met een toename. statistisch significant op dag 14 vergeleken met celecoxib en naproxen (gemiddelde verandering ten opzichte van baseline voor systolische bloeddruk: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Oraal toegediende etoricoxib wordt goed geabsorbeerd. De gemiddelde biologische beschikbaarheid na orale toediening is ongeveer 100%. Bij eenmaal daagse toediening van 120 mg werd de piekplasmaconcentratie (geometrisch gemiddelde Cmax = 3,6 g/ml) steady-state waargenomen na ongeveer 1 uur (Tmax) na dosering bij nuchtere volwassenen Het geometrische gemiddelde van de oppervlakte onder de curve (AUC0-24h) was 37,8 mcg • h/ml. De farmacokinetiek van etoricoxib is lineair over het klinische dosisspectrum.
Voedselinname (een vetrijke maaltijd) had geen effect op de mate van absorptie van een dosis etoricoxib van 120 mg. De absorptiesnelheid was veranderd, met een afname van 36% van de Cmax en een toename van twee uur van de Tmax. Deze gegevens worden niet als klinisch significant beschouwd.In klinische onderzoeken werd etoricoxib toegediend zonder rekening te houden met voedsel.
Verdeling
Etoricoxib is voor ongeveer 92% gebonden aan humane plasma-eiwitten in concentraties variërend van 0,05 tot 5 mcg/ml Bij mensen was het steady-state distributievolume (Vdss) ongeveer 120 l.
Etoricoxib passeert de placenta bij ratten en konijnen, en de bloed-hersenbarrière bij ratten.
Metabolisme
Etoricoxib wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de urine als moedergeneesmiddel. De belangrijkste metabole route voor de vorming van het 6-hydroxymethylderivaat wordt gekatalyseerd door CYP-enzymen. CYP3A4 lijkt bij te dragen aan het metabolisme van etoricoxib. in vivo. In vitro-onderzoeken geven aan dat CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 en CYP2C19 ook de belangrijkste metabole route kunnen katalyseren, maar hun kwantitatieve rol is niet onderzocht. in vivo.
Bij de mens zijn vijf metabolieten geïdentificeerd. De belangrijkste metaboliet is het 6"-carbonzuurderivaat van etoricoxib dat wordt gevormd door" verdere oxidatie van het 6"-hydroxymethylderivaat. Deze belangrijkste metabolieten vertoonden ofwel geen meetbare activiteit of vertoonden slechts een zwakke activiteit. -2 remmers Geen van deze metabolieten remt COX-1.
Eliminatie
Na toediening van een enkelvoudige intraveneuze dosis van 25 mg radioactief gelabeld etoricoxib aan gezonde proefpersonen, werd 70% van de radioactiviteit gedetecteerd in de urine en 20% in de feces, meestal in de vorm van metabolieten. Minder dan 2% werd als onveranderd geneesmiddel aangetroffen.
Eliminatie van etoricoxib vindt bijna uitsluitend plaats via metabolisme, gevolgd door uitscheiding via de nieren. Steady-state concentraties van etoricoxib worden binnen zeven dagen bereikt met een eenmaal daagse toediening van 120 mg, met een accumulatiesnelheid van ongeveer 2, wat overeenkomt met een accumulatiehalfwaardetijd van ongeveer 22 uur. De plasmaklaring wordt geschat op ongeveer 50 ml/min na een intraveneuze dosis van 25 mg.
Kenmerken van patiënten
BejaardenDe farmacokinetiek bij ouderen (65 jaar en ouder) is vergelijkbaar met die bij jongeren.
Seks: de farmacokinetiek van etoricoxib is vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Leverinsufficiëntie: Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 5-6) resulteerde eenmaal daagse toediening van 60 mg etoricoxib in een gemiddelde AUC die ongeveer 16% hoger was dan die bij gezonde proefpersonen die dezelfde dosis kregen. Bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 7-9) die 60 mg etoricoxib kregen toegediend elke andere dag, De gemiddelde AUC was vergelijkbaar met die van gezonde proefpersonen die etoricoxib 60 mg eenmaal daags kregen; etoricoxib 30 mg eenmaal daags is niet onderzocht bij deze populatie. Er zijn geen klinische of farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige disfunctie. lever (Child-Pugh-score ≥ 10), (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
Nierfalen: De farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis van 120 mg etoricoxib bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie en bij hemodialysepatiënten met nierziekte in het eindstadium verschilde niet significant van die van gezonde proefpersonen. Hemodialyse droeg verwaarloosbaar bij aan de eliminatie (dialyseklaring ongeveer 50 ml/min) (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Pediatrische patiënten: de farmacokinetiek van etoricoxib bij pediatrische patiënten (
In een farmacokinetisch onderzoek (n = 16) uitgevoerd bij adolescenten (leeftijd 12-17), was de farmacokinetiek bij adolescenten met een gewicht van 40 tot 60 kg die werden behandeld met etoricoxib 60 mg eenmaal daags en adolescenten > 60 kg behandeld met etoricoxib 90 mg eenmaal daags vergelijkbaar met die bij volwassenen die worden behandeld met etoricoxib 90 mg eenmaal daags. De veiligheid en werkzaamheid van etoricoxib bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In preklinische onderzoeken bleek etoricoxib niet genotoxisch te zijn. Etoricoxib was niet carcinogeen bij muizen. Ratten die dagelijks werden behandeld gedurende ongeveer twee jaar met doses > 2 maal de dagelijkse dosis voor mensen [90 mg] op basis van systemische blootstelling ontwikkelden hepatocellulaire adenomen en folliculaire adenomen van Dit type tumor dat bij ratten wordt waargenomen, wordt beschouwd als een soortspecifiek gevolg van de inductie van lever-CYP-enzymen bij de rat. Van etoricoxib is niet aangetoond dat het bij mensen lever-CYP3A-enzyminductie induceert.
Bij ratten nam de gastro-intestinale toxiciteit van etoricoxib toe met de dosis en het tijdstip van blootstelling. In een 14 weken durende toxiciteitsstudie bij ratten veroorzaakte etoricoxib gastro-intestinale ulcera bij doses hoger dan de therapeutische dosis bij de mens. In het 53 en 106 weken durende toxiciteitsonderzoek werden ook gastro-intestinale ulcera waargenomen bij blootstellingen vergelijkbaar met die waargenomen bij mensen bij therapeutische doses. Bij hoge blootstelling werden nier- en gastro-intestinale veranderingen waargenomen bij honden.
Etoricoxib was niet teratogeen in reproductietoxiciteitsstudies uitgevoerd bij ratten met 15 mg/kg/dag (blootstelling ongeveer 1,5 maal de dagelijkse dosis voor mensen [90 mg] op basis van systemische blootstelling). Bij konijnen werd een dosisgerelateerde toename van cardiovasculaire misvormingen waargenomen bij blootstellingsniveaus die lager waren dan de klinische blootstelling die bij mensen bij de dagelijkse dosis (90 mg) kan worden bereikt. Er werden echter geen aan de behandeling gerelateerde foetale skelet- of externe misvormingen waargenomen. Bij ratten en konijnen was er een dosisgerelateerde toename van post-implantatieverlies bij blootstellingen groter dan of gelijk aan 1,5 maal de blootstelling bij de mens (zie rubrieken 4.3 en 4.6).
Etoricoxib wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten in concentraties die ongeveer tweemaal zo hoog zijn als die van plasma. Er was gewichtsverlies bij nakomelingen die waren blootgesteld aan melk van zogende dieren die waren behandeld met etoricoxib.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Binnenkant van de tabletten:
Watervrij dibasisch calciumfosfaat
Croscarmellosenatrium
Magnesium stearaat
Microkristallijne cellulose
Coating van tabletten:
Carnaubawas
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Triacetine
De tabletten van 30, 60 en 120 mg bevatten ook indigokarmijnlak (E132) en geel ijzeroxide (E172).
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Flessen: Houd de container goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
Blaren: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
30 mg
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen in verpakkingen van 2, 7, 14, 20, 28, 49 tabletten of multiverpakkingen van 98 (2 verpakkingen van 49) tabletten.
60, 90 en 120 mg
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen in verpakkingen van 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 100 tabletten of multiverpakkingen van 98 (2 verpakkingen van 49) tabletten.
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen (enkele dosis) in verpakkingen van 50 en 100 tabletten.
Witte, ronde HDPE-flessen met een witte polypropyleen sluiting met 30 tabletten met twee containers van 1 gram met droogmiddel en 90 tabletten met één container van 1 gram met droogmiddel.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abiogen Pharma S.p.A.
Via Meucci, 36 - Ospedaletto - Pisa
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
"30 mg filmomhulde tabletten" 7 tabletten in blister Al / Al AIC n.035822446 / M
"30 mg filmomhulde tabletten" 28 tabletten in Al / Al blister AIC n.035822434 / M
"60 mg filmomhulde tabletten" 2 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822016 / M
"60 mg filmomhulde tabletten" 5 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822028 / M
"60 mg filmomhulde tabletten" 7 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822030 / M
"60 mg filmomhulde tabletten" 10 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822042 / M
"60 mg filmomhulde tabletten" 14 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822055 / M
"60 mg filmomhulde tabletten" 20 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822067 / M
"60 mg filmomhulde tabletten" 28 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822079 / M
"60 mg filmomhulde tabletten" 30 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822081 / M
"60 mg filmomhulde tabletten" 50 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822093 / M
"60 mg filmomhulde tabletten" 98 (2x49) tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822105 / M
"60 mg filmomhulde tabletten" 100 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822117 / M
"60 mg filmomhulde tabletten" 50x1 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822129 / M
"60 mg filmomhulde tabletten" 100x1 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822131 / M
"60 mg filmomhulde tabletten" 30 tabletten in HDPE fles AIC n. 035822143 / M
"90 mg filmomhulde tabletten" 2 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822156 / M
"90 mg filmomhulde tabletten" 5 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822168 / M
"90 mg filmomhulde tabletten" 7 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822170 / M
"90 mg filmomhulde tabletten" 10 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822182 / M
"90 mg filmomhulde tabletten" 14 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822194 / M
"90 mg filmomhulde tabletten" 20 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822206 / M
"90 mg filmomhulde tabletten" 28 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822218 / M
"90 mg filmomhulde tabletten" 30 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822220 / M
"90 mg filmomhulde tabletten" 50 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822232 / M
"90 mg filmomhulde tabletten" 98 (2x49) tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822244 / M
"90 mg filmomhulde tabletten" 100 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822257 / M
"90 mg filmomhulde tabletten" 50x1 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822269 / M
"90 mg filmomhulde tabletten" 100x1 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822271 / M
"90 mg filmomhulde tabletten" 30 tabletten in HDPE fles AIC n. 035822283 / M
"120 mg filmomhulde tabletten" 2 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822295 / M
"120 mg filmomhulde tabletten" 5 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822307 / M
"120 mg filmomhulde tabletten" 7 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822319 / M
"120 mg filmomhulde tabletten" 10 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822321 / M
"120 mg filmomhulde tabletten" 14 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822333 / M
"120 mg filmomhulde tabletten" 20 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822345 / M
"120 mg filmomhulde tabletten" 28 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822358 / M
"120 mg filmomhulde tabletten" 30 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822360 / M
"120 mg filmomhulde tabletten" 50 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822372 / M
"120 mg filmomhulde tabletten" 98 (2x49) tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822384 / M
"120 mg filmomhulde tabletten" 100 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822396 / M
"120 mg filmomhulde tabletten" 50x1 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822408 / M
"120 mg filmomhulde tabletten" 100x1 tabletten in blister Al / Al AIC n. 035822410 / M
"120 mg filmomhulde tabletten" 30 tabletten in HDPE fles AIC n. 035822422 / M
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
februari 2004 / februari 2012
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
mei 2013
