Actieve ingrediënten: Rituximab
MabThera 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Mabthera bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- MabThera 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
- MabThera 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie
- MabThera 1400 mg oplossing voor subcutane injectie
Indicaties Waarom wordt Mabthera gebruikt? Waar is het voor?
Wat is MabThera
MabThera bevat de werkzame stof 'rituximab', een type eiwit dat een 'monoklonaal antilichaam' wordt genoemd en dat zich bindt aan het oppervlak van bepaalde witte bloedcellen, de zogenaamde B-lymfocyten. Wanneer rituximab zich aan het oppervlak van deze cellen bindt, doodt het deze.
Waar wordt MabThera voor gebruikt?
MabThera kan worden gebruikt om veel verschillende aandoeningen bij volwassenen te behandelen. Uw arts kan MabThera voorschrijven voor de behandeling van:
a) Non-Hodgkin-lymfoom
Non-Hodgkin-lymfoom is een ziekte van het lymfeweefsel (onderdeel van het immuunsysteem) waarbij B-lymfocyten betrokken zijn, een speciaal type witte bloedcel.
MabThera kan worden gegeven als monotherapie (alleen) of met andere geneesmiddelen die gezamenlijk 'chemotherapie' worden genoemd.
Bij patiënten bij wie de behandeling effectief blijkt te zijn, kan MabThera worden gebruikt als onderhoudstherapie gedurende 2 jaar na voltooiing van de initiële behandeling.
b) Chronische lymfatische leukemie
Chronische lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende vorm van leukemie bij volwassenen. Bij CLL is een bepaalde lymfocyt betrokken, de B-cel, die zijn oorsprong vindt in het beenmerg en rijpt in de lymfeklieren. Patiënten met CLL hebben te veel abnormale lymfocyten, waardoor ze accumuleren voornamelijk in het beenmerg en in het bloed De proliferatie van deze abnormale B-lymfocyten is de oorzaak van de symptomen die u kunt hebben MabThera in combinatie met chemotherapie vernietigt deze cellen die geleidelijk door biologische processen uit het lichaam worden verwijderd.
c) Reumatoïde artritis
MabThera wordt gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis Reumatoïde artritis is een ziekte die de gewrichten aantast. B-lymfocyten zijn verantwoordelijk voor enkele van de symptomen die u heeft. MabThera wordt gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis bij mensen die andere geneesmiddelen hebben geprobeerd maar niet meer werken, niet goed genoeg werkten of bijwerkingen veroorzaakten MabThera wordt gewoonlijk ingenomen met een ander geneesmiddel, methotrexaat genaamd MabThera vertraagt de gewrichtsschade veroorzaakt door reumatoïde artritis en verhoogt het vermogen om normale dagelijkse activiteiten uit te voeren.
De beste respons op MabThera is waargenomen bij mensen met een positieve bloedtest voor reumafactor (RF) en/of anticyclisch gecitrullineerd peptide (anti-CCP). Beide tests zijn vaak positief bij reumatoïde artritis en helpen de diagnose te bevestigen.
d) Granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis
MabThera wordt gebruikt voor de inductie van remissie van granulomatose met polyangiitis (formeel de ziekte van Wegener genoemd) of microscopische polyangiitis, in combinatie met glucocorticoïden Granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis zijn twee vormen van ontsteking van de bloedvaten die voornamelijk de longen en de nieren aantasten, maar kan ook andere organen aantasten. B-lymfocyten zijn betrokken bij de oorzaak van deze aandoeningen.
Contra-indicaties Wanneer Mabthera niet mag worden gebruikt
Neem MabThera niet in:
- als u allergisch bent voor rituximab, andere eiwitten die vergelijkbaar zijn met rituximab of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6);
- als u momenteel een "ernstige actieve infectie heeft;
- als uw immuunsysteem zwak is;
- als u ernstig hartfalen of ernstige ongecontroleerde hartziekte heeft en reumatoïde artritis, granulomatose met polyangiitis of microscopische polyangiitis heeft.
Gebruik MabThera niet als een van bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u het niet zeker weet, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u MabThera krijgt toegediend.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Mabthera inneemt
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u MabThera krijgt:
- als u in het verleden een hepatitis-infectie heeft gehad of deze nu kunt krijgen, zoals in een klein aantal gevallen kan MabThera ervoor zorgen dat hepatitis B opnieuw wordt geactiveerd, wat in zeer zeldzame gevallen fataal kan zijn. Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B-infectie zullen door de arts nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van deze infectie;
- als u ooit hartproblemen heeft gehad (zoals angina, hartkloppingen of hartfalen) of ademhalingsproblemen heeft gehad.
Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is (of als u niet zeker bent), neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u MabThera krijgt toegediend.Uw arts moet mogelijk speciale aandacht aan u besteden tijdens het gebruik van MabThera.
Als u reumatoïde artritis, granulomatose met polyangiitis of microscopische polyangiitis heeft, neem dan contact op met uw arts
- als u denkt dat u een infectie heeft, zelfs een lichte infectie zoals een verkoudheid.De cellen die worden aangetast door MabThera worden gebruikt om infecties te bestrijden en u moet wachten tot de infectie is verdwenen voordat u MabThera inneemt. Vertel het uw arts ook als u in het verleden meerdere infecties heeft gehad of als u lijdt aan ernstige infecties;
- als u denkt dat u in de nabije toekomst vaccinaties nodig heeft, inclusief vaccinaties die nodig zijn om naar andere landen te reizen Sommige vaccins mogen niet tegelijk met MabThera of in de maanden na inname van MabThera worden gegeven. Uw arts zal overwegen of u zich kunt laten vaccineren voordat u MabThera inneemt.
Kinderen en adolescenten
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel toedient als u of uw kind jonger is dan 18 jaar, aangezien er momenteel niet veel informatie beschikbaar is over het gebruik van MabThera bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Mabthera veranderen?
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of mogelijk gaat gebruiken, inclusief receptvrije en kruidengeneesmiddelen, omdat MabThera de manier waarop sommige geneesmiddelen werken kan beïnvloeden en vice versa.
Vertel uw arts in het bijzonder:
- als u geneesmiddelen gebruikt om hypertensie te behandelen Het kan zijn dat u wordt gevraagd om 12 uur voordat u MabThera inneemt te stoppen met het gebruik van deze geneesmiddelen, aangezien sommige mensen een bloeddrukdaling ervaren tijdens het gebruik van MabThera;
- als u in het verleden geneesmiddelen heeft gebruikt die het immuunsysteem beïnvloeden - zoals chemotherapie of immunosuppressiva.
Als een van het bovenstaande op u van toepassing is (of als u het niet zeker weet), neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u MabThera krijgt toegediend.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Vertel het uw arts of verpleegkundige als u zwanger bent, vermoedt of van plan bent zwanger te worden, aangezien MabThera de placenta kan passeren en de baby kan beïnvloeden.
Als de mogelijkheid bestaat dat u zwanger wordt, moeten u en uw partner effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met MabThera en binnen 12 maanden na de laatste behandeling met MabThera.
MabThera kan overgaan in de moedermelk, dus u mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met dit geneesmiddel, en ook niet gedurende 12 maanden na uw laatste behandeling met MabThera.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet bekend of MabThera de rijvaardigheid en het vermogen om gereedschappen of machines te bedienen beïnvloedt.
Dosering en wijze van gebruik Hoe gebruikt u Mabthera: Dosering
Administratie
MabThera zal aan u worden toegediend door een arts of verpleegkundige die ervaring heeft met het gebruik van deze behandeling.Zij zullen u tijdens de toediening van dit geneesmiddel nauwlettend in de gaten houden om eventuele bijwerkingen op te sporen.
MabThera zal altijd worden toegediend als een druppel-voor-druppel infusie in een ader (intraveneuze infusie).
Geneesmiddelen die vóór elke MabThera-infusie worden gegeven
Voorafgaand aan de MabThera-infusie krijgt u andere geneesmiddelen (premedicatie) om mogelijke bijwerkingen te voorkomen of te verminderen.
Hoeveel en hoe vaak krijgt u therapie
a) Als u wordt behandeld voor non-Hodgkinlymfoom
- Als u alleen MabThera krijgt toegediend
MabThera zal gedurende 4 weken eenmaal per week aan u worden toegediend. Herhaalde kuren met MabThera zijn mogelijk.
- Als u MabThera krijgt in combinatie met chemotherapie
U krijgt MabThera op dezelfde dag dat u chemotherapie krijgt; hun toediening vindt over het algemeen plaats om de 3 weken gedurende maximaal 8 keer
- Als u goed reageert op de behandeling, kan MabThera u gedurende twee jaar om de 2 tot 3 maanden als onderhoudstherapie worden gegeven. Op basis van uw reactie op het geneesmiddel kan uw arts dit toedieningsschema wijzigen.
b) Als u wordt behandeld voor chronische lymfatische leukemie
Als u wordt behandeld met MabThera in combinatie met chemotherapie, krijgt u MabThera-infusies op dag 0 van cyclus 1, daarna op dag 1 van elke cyclus voor een totaal van 6 cycli. Elke cyclus duurt 28 dagen. Na de MabThera-infusie dient chemotherapie te worden gegeven.Uw arts zal beslissen of u gelijktijdig ondersteunende therapie moet krijgen.
c) Als u wordt behandeld voor reumatoïde artritis
Elke behandelingscyclus bestaat uit twee afzonderlijke infusies, die met een tussenpoos van 2 weken tussen elkaar worden toegediend. Herhaalde kuren met MabThera zijn mogelijk. Op basis van de tekenen en symptomen van uw ziekte zal uw arts beslissen wanneer u verdere kuren moet geven. Dit kan binnen enkele maanden gebeuren.
d) Als u wordt behandeld voor granulomatose met polyangiitis of microscopische polyangiitis
Behandeling met MabThera omvat vier afzonderlijke infusies die met tussenpozen van een week worden gegeven. Corticosteroïden zullen via een injectie worden toegediend voordat de behandeling met MabThera wordt gestart. Orale toediening van corticosteroïden kan op elk moment door uw arts worden gestart om uw aandoening te behandelen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Mabthera
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
De meeste bijwerkingen zijn licht of matig, maar in sommige gevallen kunnen ze ernstig zijn en behandeling vereisen. In zeldzame gevallen waren sommige van deze reacties fataal.
Infusiereacties
Tijdens of binnen de eerste 2 uur na de eerste infusie kunt u koorts, koude rillingen en tremor krijgen. Minder vaak kunnen sommige patiënten pijn hebben op de plaats van infusie, blaarvorming, jeukende huid, malaise, vermoeidheid, hoofdpijn, ademhalingsmoeilijkheden, gezwollen tong of keel, irritatie of loopneus, braken, een warm of warm gevoel hartkloppingen, hartaanval of verminderde aantal bloedplaatjes. Als u een hartaandoening of angina heeft, kunnen deze reacties erger worden. Als u een van deze symptomen ervaart, vertel dit dan onmiddellijk aan de persoon die u de infusie toedient, aangezien de snelheid van de infusie mogelijk moet worden verlaagd of stopgezet Aanvullende behandeling kan nodig zijn, bijvoorbeeld met een antihistaminicum of paracetamol. opgelost of verbeterd, kan de infusie worden hervat. Het is minder waarschijnlijk dat deze reacties optreden na de tweede infusie. Uw arts kan besluiten de behandeling met MabThera stop te zetten als deze reacties ernstig zijn.
infecties
Vertel het uw arts onmiddellijk als u tekenen van een infectie heeft, waaronder:
- koorts, hoesten, keelpijn, branderig gevoel bij het plassen, zwak of algemeen onwel voelen;
- geheugenverlies, moeite met denken, moeite met lopen of verlies van gezichtsvermogen - deze kunnen het gevolg zijn van een zeer zeldzame "ernstige infectie die fataal is geweest (progressieve multifocale leuko-encefalopathie of PML). Tijdens de behandeling met MabThera kunt u gemakkelijker infecties krijgen.
- Dit zijn vaak verkoudheden, maar er zijn gevallen geweest van longontsteking of urineweginfecties. Deze aandoeningen staan vermeld in de "lijst onder" Overige bijwerkingen "hieronder.
Als u wordt behandeld voor reumatoïde artritis, vindt u deze informatie ook op de patiëntenwaarschuwingskaart die u van uw arts krijgt.Het is belangrijk dat u deze waarschuwingskaart bij u draagt en aan uw familielid of iemand anders laat zien. zorg anders voor haar.
Huidreacties
Zeer zelden kunnen ernstige huidreacties met blaarvorming optreden, die levensbedreigend kunnen zijn. Roodheid, vaak geassocieerd met blaren, kan verschijnen op de huid of slijmvliezen, zoals in de mond, geslachtsdelen of oogleden, en koorts kan aanwezig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van deze symptomen krijgt.
Andere bijwerkingen
a) Als u wordt behandeld voor non-Hodgkin-lymfoom of chronische lymfatische leukemie
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
- bacteriële of virale infecties, bronchitis
- laag aantal witte bloedcellen, met of zonder koorts, of bloedplaatjes (bloedcellen)
- misselijkheid
- gebieden met kaalheid op de hoofdhuid, koude rillingen, hoofdpijn
- verlaging van het immuunsysteem - als gevolg van een verlaging van de hoeveelheid van bepaalde antilichamen, 'immunoglobulinen' (IgG) genaamd, in het bloed die het lichaam helpen zichzelf te beschermen tegen infecties.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
- bloedinfecties (sepsis), longontsteking, gordelroos, verkoudheid, bronchiale infectie, schimmelinfecties, infecties van onbekende oorsprong, sinusitis, hepatitis B
- laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede), laag aantal van alle bloedcellen
- allergische reacties (overgevoeligheid)
- hoge bloedsuikerspiegel, gewichtsverlies, zwelling van het gezicht en lichaam, hoge spiegels van het "enzym" LDH "in het bloed, lage calciumspiegels in het bloed
- abnormale gewaarwordingen in de huid - zoals gevoelloosheid, tintelingen, tintelingen, branderig gevoel, een uitgerekte huid, verminderde tastzin
- gevoel van rusteloosheid, moeilijk in slaap vallen
- duidelijke roodheid van het gezicht en andere huidgebieden als gevolg van verwijding van bloedvaten
- duizeligheid of angst
- verhoogde traanproductie, traanbuisproblemen, oogontsteking (conjunctivitis)
- continu piepen in de oren, pijn in het oor
- hartproblemen - zoals een hartaanval, onregelmatige of snelle hartslag
- hoge of lage bloeddruk (verlaging van de bloeddruk, vooral bij het staan)
- samentrekking van de spieren in de luchtwegen waardoor piepende ademhaling (bronchospasme), ontsteking, irritatie in de longen, keel en sinussen, kortademigheid, loopneus
- braken, diarree, maagpijn, irritatie of zweren van keel en mond, slikproblemen, constipatie, indigestie
- eetstoornissen: onvoldoende voedselinname resulterend in gewichtsverlies
- netelroos, meer zweten, nachtelijk zweten
- spierproblemen - zoals spierstijfheid, gewrichts- of spierpijn, rug- en nekpijn
- algemene malaise, rusteloosheid of vermoeidheid, tremoren, tekenen van griep
- multi-orgaanfalen.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
- bloedingsproblemen, verminderde productie van rode bloedcellen en verhoogde vernietiging van rode bloedcellen (hemolytische en aplastische anemie), zwelling of vergroting van de lymfeklieren
- slecht humeur en verlies van interesse of plezier in het doen van activiteiten, nervositeit
- problemen in verband met smaak - zoals veranderingen in de smaakzin
- hartproblemen - zoals een trage hartslag of pijn op de borst (angina pectoris)
- astma, onvoldoende hoeveelheid zuurstof die de organen van het lichaam bereikt
- opgeblazen gevoel van de maag.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
- kortdurende verhoging van de hoeveelheid van bepaalde soorten antilichamen (immunoglobulinen - IgM) in het bloed, chemische verandering in het bloed als gevolg van de afbraak van stervende kankercellen
- schade aan de zenuwen van de armen en benen, verlamming van het gezicht
- hartfalen
- ontsteking van bloedvaten, inclusief die welke huidsymptomen veroorzaken
- ademhalingsfalen
- beschadiging van de darmwand (perforatie)
- ernstige huidproblemen met blaarvorming, mogelijk fataal. Roodheid, vaak geassocieerd met blaren, kan verschijnen op de huid of slijmvliezen, zoals in de mond, geslachtsdelen of oogleden, en koorts kan aanwezig zijn.
- nierfalen
- ernstig gezichtsverlies.
Niet bekend (de frequentie waarmee deze bijwerkingen optreden is niet bekend):
- niet-onmiddellijke vermindering van witte bloedcellen
- vermindering van het aantal bloedplaatjes kort na infusie - omkeerbare aandoening, maar in zeldzame gevallen mogelijk fataal
- gehoorverlies, verlies van andere zintuigen.
b) Als u wordt behandeld voor reumatoïde artritis
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
- infecties zoals longontsteking (bacterieel)
- pijn bij het plassen (urineweginfectie)
- allergische reacties die waarschijnlijk optreden tijdens de infusie, maar die tot 24 uur na de infusie kunnen optreden
- veranderingen in bloeddruk, misselijkheid, huiduitslag, koorts, jeukend gevoel, loopneus of verstopte neus, niezen, trillen, snelle hartslag en vermoeidheid
- hoofdpijn
- veranderingen in de door de arts vereiste laboratoriumtests. Deze omvatten een vermindering van de hoeveelheid van bepaalde specifieke eiwitten in het bloed (immunoglobulinen) die helpen beschermen tegen infectie.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
- infecties zoals bronchiale ontsteking (bronchitis)
- een gevoel van pijn en volheid achter de neus, wangen en ogen (sinusitis), pijn in de buik, braken en diarree, moeite met ademhalen
- voetschimmelinfectie (voetschimmel)
- hoog cholesterolgehalte in het bloed
- abnormale gewaarwordingen op de huid, zoals gevoelloosheid, tintelingen, tintelingen of een branderig gevoel, ischias, migraine, duizeligheid
- haaruitval
- angst, depressie
- indigestie, diarree, zure reflux, irritatie en/of ulceratie van de keel en mond
- pijn in de buik, rug, spieren en/of gewrichten.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
- overmatige vochtretentie in het gezicht en lichaam
- ontsteking, irritatie en/of spanning in de longen, keel, hoesten
- huidreacties, waaronder netelroos, jeuk, uitslag
- allergische reacties waaronder piepende ademhaling of kortademigheid, zwelling van het gezicht en de tong, collaps.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
- een complex van symptomen die optreden binnen enkele weken na de infusie van MabThera, waaronder allergische reacties zoals huiduitslag, jeuk, pijnlijke gewrichten, gezwollen lymfeklieren en koorts
- ernstige huidreacties met blaarvorming die levensbedreigend kunnen zijn. Roodheid, vaak geassocieerd met blaren, kan verschijnen op de huid of slijmvliezen, zoals in de mond, geslachtsdelen of oogleden, en koorts kan aanwezig zijn.
Andere zelden gemelde bijwerkingen van behandeling met MabThera zijn onder meer een afname van het aantal witte bloedcellen (neutrofielen) die worden gebruikt om infecties te bestrijden. Sommige infecties kunnen ernstig zijn (zie de informatie over infecties in deze rubriek).
c) Als u wordt behandeld voor granulomatose met polyangiitis of voor microscopische polyangiitis
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
- infecties, zoals longinfecties, urineweginfecties (pijn bij het plassen), verkoudheid en herpesinfecties
- allergische reacties die waarschijnlijk optreden tijdens de infusie, maar die tot 24 uur na de infusie kunnen optreden
- diarree
- hoesten of kortademigheid
- bloedneus
- verhoogde bloeddruk
- pijn in de gewrichten of rug
- spiertrekkingen of beven
- duizelig voelen
- tremoren (tremor, vaak in de handen)
- slaapstoornissen (slapeloosheid)
- zwelling van de handen en enkels.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
- indigestie
- constipatie
- huiduitslag, inclusief acne of puistjes
- blozen of roodheid van de huid
- verstopte neus
- spierstijfheid of spierpijn
- pijn in de spieren of handen of voeten
- laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede)
- laag aantal bloedplaatjes in het bloed verhoging van de hoeveelheid kalium in het bloed
- veranderingen in het hartritme of de hartslag sneller dan normaal.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
- ernstige huidreacties met blaarvorming die levensbedreigend kunnen zijn. Roodheid, vaak geassocieerd met blaren, kan verschijnen op de huid of slijmvliezen, zoals in de mond, geslachtsdelen of oogleden, en koorts kan aanwezig zijn.
- herhaling van een eerdere hepatitis B-infectie.
MabThera kan ook veranderingen veroorzaken in de laboratoriumtests die uw arts vereist.
Als u MabThera in combinatie met andere geneesmiddelen gebruikt, kunnen sommige van de bijwerkingen die u ervaart te wijten zijn aan de andere geneesmiddelen.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na EXP De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C). Bewaar de container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat MabThera
- De werkzame stof in MabThera is rituximab. De injectieflacon bevat 100 mg rituximab (10 mg/ml).
- De andere stoffen in dit middel zijn natriumcitraat, polysorbaat 80, natriumchloride, natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties.
Hoe ziet MabThera er uit en wat is de inhoud van de verpakking
MabThera is een heldere en kleurloze oplossing die wordt geleverd als concentraat voor oplossing voor infusie. De injectieflacons van 10 ml zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 2 injectieflacons.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MABTHERA 100 MG CONCENTRAAT VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat 10 mg rituximab.
Elke injectieflacon bevat 100 mg rituximab.
Rituximab is een genetisch gemanipuleerd chimeer muis/humaan monoklonaal antilichaam dat bestaat uit een geglycosyleerd immunoglobuline met humaan IgG1-constante regio's en murine lichte keten variabele regio-sequenties.
Het antilichaam wordt geproduceerd met behulp van een celsuspensiecultuur van zoogdieren (ovarium van de Chinese hamster) en gezuiverd door affiene chromatografie en ionenuitwisseling, inclusief specifieke procedures voor het inactiveren en verwijderen van virussen.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Heldere en kleurloze vloeistof.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
MabThera is geïndiceerd bij volwassenen voor de volgende indicaties:
Non-Hodgkin-lymfoom (NHL)
MabThera is geïndiceerd voor de behandeling van niet eerder behandelde patiënten met stadium III-IV folliculair lymfoom in combinatie met chemotherapie.
MabThera onderhoudstherapie is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met folliculair lymfoom die reageren op inductietherapie.
MabThera monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met stadium III-IV folliculair lymfoom die chemoresistent zijn of bij wie een tweede of volgende recidief optreedt na chemotherapie.
MabThera is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met CD20-positief diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom in combinatie met CHOP-chemotherapie (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon).
Chronische lymfatische leukemie (CLL)
MabThera in combinatie met chemotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met niet eerder behandelde en recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie. Er zijn slechts beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid beschikbaar voor patiënten die eerder werden behandeld met monoklonale antilichamen, waaronder MabThera, of voor patiënten die ongevoelig waren voor eerdere behandeling met MabThera plus chemotherapie.
Zie paragraaf 5.1 voor meer informatie.
Reumatoïde artritis
MabThera in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige actieve reumatoïde artritis bij volwassen patiënten die een "ontoereikende respons of" intolerantie hebben vertoond voor andere ziektemodificerende antirheumatische geneesmiddelen (DMARD's), waaronder een of meer remmers van de factor tumornecrose. (TNF).
Van MabThera is aangetoond dat het de snelheid van progressie van gewrichtsschade vermindert, zoals beoordeeld door röntgenfoto's, en het fysieke functioneren verbetert wanneer het wordt gegeven in combinatie met methotrexaat.
Granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis
MabThera in combinatie met glucocorticoïden is geïndiceerd voor de inductie van remissie bij volwassen patiënten met granulomatose met (Wegener's) polyangiitis (GPA) en ernstige actieve microscopische polyangiitis (MPA).
04.2 Dosering en wijze van toediening
MabThera dient te worden toegediend onder nauw toezicht van een ervaren beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en in een omgeving met onmiddellijke beschikbaarheid van reanimatieapparatuur (zie rubriek 4.4).
Premedicatie met een antipyreticum en een antihistaminicum, bijvoorbeeld paracetamol en difenhydramine, moet altijd vóór elke toediening van MabThera worden ingenomen.
Bij patiënten met non-Hodgkin-lymfoom en chronische lymfatische leukemie (CLL) moet premedicatie met glucocorticoïden worden overwogen als MabThera niet wordt gegeven in combinatie met glucocorticoïde-bevattende chemotherapie.
Bij patiënten met reumatoïde artritis dient premedicatie met intraveneus 100 mg methylprednisolon 30 minuten vóór de infusie van MabThera te worden voltooid om de incidentie en ernst van infusiegerelateerde reacties (IRR's) te verminderen.
Bij patiënten met granulomatose met polyangiitis (Wegener's) of microscopische polyangiitis wordt intraveneuze methylprednisolon aanbevolen in een dosis van 1000 mg/dag gedurende 1 tot 3 dagen vóór de eerste infusie van MabThera (de laatste dosis methylprednisolon kan op dezelfde dag worden toegediend als de eerste infusie van MabThera) Dit moet worden gevolgd door orale prednison in een dosis van 1 mg/kg/dag (80 mg/dag mag niet worden overschreden en afbouwen moet zo snel mogelijk gebeuren, afhankelijk van de klinische toestand) tijdens en na behandeling met MabThera.
Dosering
& EGRAVEN; Het is belangrijk om het etiket van het geneesmiddel te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste formulering (intraveneus of subcutaan) aan de patiënt wordt toegediend zoals voorgeschreven.
Non-Hodgkin-lymfoom
Folliculair non-Hodgkin-lymfoom
Associatietherapie
De aanbevolen dosis MabThera in combinatie met chemotherapie voor inductiebehandeling van niet eerder behandelde of recidiverende/refractaire patiënten met folliculair lymfoom is 375 mg/m2 lichaamsoppervlak per cyclus, gedurende maximaal 8 cycli.
MabThera moet worden toegediend op dag 1 van elke chemotherapiecyclus, na i.v. de glucocorticoïde component van chemotherapie, indien van toepassing.
Onderhoudstherapie
• Niet eerder behandeld folliculair lymfoom
De aanbevolen dosis MabThera die wordt gebruikt als onderhoudsbehandeling voor niet eerder behandelde patiënten met folliculair lymfoom die reageerden op inductiebehandeling is: 375 mg/m2 lichaamsoppervlak eenmaal per twee maanden (beginnend 2 maanden na de laatste dosis therapie) inductie) tot ziekte progressie of voor een periode van maximaal twee jaar.
• Recidiverend/refractair folliculair lymfoom
De aanbevolen dosis MabThera, gebruikt als onderhoudsbehandeling voor patiënten met recidiverend/resistent folliculair lymfoom die reageerden op inductiebehandeling, is 375 mg/m2 lichaamsoppervlak eenmaal per 3 maanden (beginnend 3 maanden na de laatste dosis therapie). ziekteprogressie of voor een periode van maximaal twee jaar.
Monotherapie
• Recidiverend/refractair folliculair lymfoom
De aanbevolen dosis MabThera monotherapie, gebruikt als inductiebehandeling voor volwassen patiënten met stadium III-IV folliculair lymfoom die chemoresistent zijn of bij wie een tweede of volgende recidief optreedt na chemotherapie, is 375 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie. één keer per week gedurende vier weken.
Voor herbehandeling met MabThera monotherapie voor patiënten die reageerden op eerdere behandeling met MabThera monotherapie voor recidiverend/refractair folliculair lymfoom, is de aanbevolen dosis 375 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende vier weken (zie rubriek 5.1). ).
Diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom
MabThera moet worden gebruikt in combinatie met CHOP-chemotherapie. De aanbevolen dosering is 375 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend op dag 1 van elke chemotherapiecyclus gedurende 8 cycli na intraveneuze infusie van de glucocorticoïde component van CHOP. De veiligheid en werkzaamheid van MabThera in combinatie met andere chemotherapieën bij diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom zijn nog niet vastgesteld.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling
Dosisverlagingen van MabThera worden niet aanbevolen. Als MabThera in combinatie met chemotherapie wordt gegeven, moeten standaard dosisverlagingen voor geneesmiddelen voor chemotherapie worden toegepast.
Chronische lymfatische leukemie
Voor patiënten met CLL wordt profylaxe met adequate hydratatie en toediening van uricostaten vanaf 48 uur voor aanvang van de therapie aanbevolen om het risico op tumorlysissyndroom te verminderen.Voor CLL-patiënten bij wie het aantal lymfocyten > 25 x 109/l is, wordt aanbevolen prednison/prednisolon 100 mg intraveneus onmiddellijk voorafgaand aan de MabThera-infusie om de snelheid en ernst van acute infusiereacties en/of cytokine-afgiftesyndroom te verminderen.
De aanbevolen dosering van MabThera in combinatie met chemotherapie bij niet eerder behandelde en recidiverende/refractaire patiënten is 375 mg/m2 lichaamsoppervlak gegeven op dag 0 van de eerste behandelcyclus gevolgd door 500 mg/m2 lichaamsoppervlak gegeven op dag 1 van elke volgende behandeling. cyclus voor 6 totale cycli. Chemotherapie moet worden gegeven na infusie met MabThera.
Reumatoïde artritis
Patiënten die MabThera krijgen, dienen bij elke infusie de Patiëntenwaarschuwingskaart te krijgen.
Een kuur met MabThera bestaat uit twee intraveneuze infusies van elk 1000 mg. De aanbevolen dosering van MabThera is 1000 mg via intraveneuze infusie, gevolgd door een tweede intraveneuze infusie van 1000 mg twee weken later.
De noodzaak van verdere behandeling moet 24 weken na de vorige cyclus worden beoordeeld. Herbehandeling moet op dat moment worden uitgevoerd als er nog resterende ziekteactiviteit is, anders moet de herbehandeling worden uitgesteld totdat de resterende ziekteactiviteit opnieuw optreedt.
Beschikbare gegevens suggereren dat klinische respons gewoonlijk binnen 16 tot 24 weken na een initiële behandelingskuur wordt bereikt. Bij patiënten die binnen deze periode geen therapeutisch voordeel zien, moet zorgvuldig worden overwogen of de behandeling moet worden voortgezet.
Granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis
Patiënten die met MabThera worden behandeld, dienen bij elke infusie de patiëntenwaarschuwingskaart te krijgen.
De aanbevolen dosering van MabThera voor inductietherapie van remissie van granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis is 375 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend via intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende 4 weken (4 totale infusies).
Voor patiënten met granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis wordt tijdens en na de behandeling met MabThera profylaxe van pneumonie aanbevolen. Pneumocystis jiroveci, (PCP), naargelang het geval.
Speciale populaties
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van MabThera bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten (> 65 jaar) is geen dosisaanpassing nodig.
Wijze van toediening
De bereide MabThera-oplossing moet worden toegediend via een intraveneuze infusie via een speciale lijn. Het mag niet als intraveneuze push of bolus worden toegediend. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op het optreden van het cytokine-release-syndroom (zie rubriek 4.4) Bij patiënten die ernstige reacties ontwikkelen, in het bijzonder ernstige dyspneu, bronchospasme of hypoxie, moet de infusie onmiddellijk worden stopgezet. Patiënten met non-Hodgkin-lymfoom moeten vervolgens worden beoordeeld op de aanwezigheid van tumorlysissyndroom door het uitvoeren van geschikte laboratoriumtests en op de aanwezigheid van pulmonale infiltratie door thoraxfoto Bij alle patiënten mag de infusie niet worden hervat totdat alle symptomen volledig zijn verdwenen. symptomen en normalisatie van laboratoriumwaarden en thoraxfoto.Alleen dan kan de infusie worden hervat met een aanvankelijke snelheid die met de helft is verlaagd van die eerder werd gebruikt.Als dezelfde ernstige bijwerkingen opnieuw optreden, moet de beslissing om de behandeling te staken zorgvuldig per geval worden overwogen.
Milde of matige infusiegerelateerde reacties (IRR's) (zie rubriek 4.8) reageren over het algemeen op een verlaging van de infusiesnelheid.Als de symptomen verbeteren, kan de infusiesnelheid worden verhoogd.
Eerste infusie
De aanbevolen initiële infusiesnelheid is 50 mg / uur; na de eerste 30 minuten kan het elke 30 minuten worden verhoogd in stappen van 50 mg/u, tot een maximum van 400 mg/u.
Volgende infusies
Voor alle indicaties
Volgende doses MabThera kunnen worden toegediend met een initiële infusiesnelheid van 100 mg/u en verhoogd met 100 mg/u met tussenpozen van 30 minuten, tot een maximum van 400 mg/u.
Alleen voor reumatoïde artritis
Alternatief schema voor snellere toediening van volgende infusies
Als bij de eerste of volgende infusies gegeven in een dosis van 1000 mg MabThera volgens het standaard infusieschema, patiënten geen ernstige infusiegerelateerde reactie hebben gehad, kunnen de tweede en volgende infusies met een hogere snelheid worden gegeven, met dezelfde snelheid concentratie van de vorige infusies (4 mg/ml voor een volume van 250 ml).
Start de infusie met een snelheid van 250 mg/u gedurende de eerste 30 minuten en daarna met 600 mg/u gedurende de volgende 90 minuten. Als de snellere infusie goed wordt verdragen, kan hetzelfde infusieschema worden gebruikt voor de toediening van volgende infusies .
De snellere infusie mag niet worden gegeven aan patiënten met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder aritmieën, of die in het verleden ernstige reacties hebben gehad op de infusie van rituximab of een eerdere biologische therapie.
04.3 Contra-indicaties
Contra-indicaties voor gebruik bij non-Hodgkin-lymfoom en chronische lymfatische leukemie
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor muriene eiwitten of voor één van de andere in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Patiënten in een ernstig immuungecompromitteerde toestand.
Contra-indicaties voor gebruik bij reumatoïde artritis, bij granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor muriene eiwitten of voor één van de andere in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Patiënten in een ernstig immuungecompromitteerde toestand.
Ernstig hartfalen (New York Heart Association klasse IV) of ernstige, ongecontroleerde hartziekte (zie rubriek 4.4 voor andere hartaandoeningen).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moet de productnaam MabThera duidelijk in het patiëntendossier worden vermeld.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie
Alle patiënten die met MabThera worden behandeld voor reumatoïde artritis, granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis moeten bij elke infusie de patiëntenwaarschuwingskaart krijgen De waarschuwingskaart bevat belangrijke veiligheidsinformatie voor patiënten met betrekking tot het risico van mogelijk ernstige infecties, waaronder progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
Zeer zeldzame fatale gevallen van PML zijn gemeld na het gebruik van MabThera Patiënten dienen regelmatig gecontroleerd te worden op nieuwe of verergerende neurologische symptomen of op tekenen die wijzen op PML Als PML wordt vermoed, dienen verdere toedieningen te worden opgeschort totdat de diagnose van PML is uitgesloten De arts dient de patiënt te evalueren om te bepalen of de symptomen wijzen op neurologische disfunctie en, zo ja, of deze symptomen mogelijk op PML wijzen. Indien klinisch geïndiceerd, dient neurologisch advies te worden ingewonnen.
Bij twijfel moet verdere evaluatie worden overwogen, inclusief tests zoals MRI, bij voorkeur met contrast, cerebrospinale vloeistof (CSF) testen om JC-virus-DNA te evalueren, en herhaalde neurologische evaluaties.
Artsen dienen vooral alert te zijn op symptomen die op PML wijzen en die de patiënt mogelijk niet opmerkt (bijvoorbeeld cognitieve, neurologische of psychiatrische symptomen). De patiënt moet ook worden geadviseerd om zijn partner of verzorger over de behandeling te informeren, aangezien hij symptomen kan opmerken waarvan de patiënt zich niet bewust is.
Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van MabThera definitief worden gestaakt.
Na reconstitutie van het immuunsysteem bij immuungecompromitteerde patiënten met PML werd stabilisatie of verbetering opgemerkt. Het is niet bekend of vroege detectie van PML en stopzetting van de behandeling met MabThera zal leiden tot vergelijkbare stabilisatie of verbetering.
Non-Hodgkin-lymfoom en chronische lymfatische leukemie
Infusiegerelateerde reacties
MabThera wordt in verband gebracht met infusiegerelateerde reacties, die mogelijk geassocieerd zijn met de afgifte van cytokines en/of andere chemische mediatoren.Cytokine-afgiftesyndroom kan klinisch niet te onderscheiden zijn van acute overgevoeligheidsreacties.
Deze reeks reacties, waaronder het cytokine-afgiftesyndroom, het tumorlysissyndroom en anafylactische en overgevoeligheidsreacties, worden hieronder beschreven. Deze reacties zijn niet specifiek gerelateerd aan de toedieningsweg van MabThera en kunnen bij beide formuleringen worden waargenomen.
Ernstige en fatale infusiegerelateerde reacties zijn gemeld tijdens postmarketinggebruik van de intraveneuze formulering van MabThera, met aanvang binnen 30 minuten tot 2 uur na aanvang van de eerste IV-infusie van MabThera Deze reacties werden gekenmerkt door pulmonale voorvallen en in sommige gevallen gevallen omvatten snelle tumorlysis en symptomen van tumorlysissyndroom, evenals koorts, koude rillingen, rillingen, hypotensie, urticaria, angio-oedeem en andere symptomen (zie rubriek 4.8).
Ernstig cytokine-afgiftesyndroom wordt gekenmerkt door ernstige dyspneu, vaak gepaard gaande met bronchospasme en hypoxie, evenals koorts, koude rillingen, rillingen, netelroos en angio-oedeem. Dit syndroom kan gepaard gaan met bepaalde kenmerken van het tumorlysissyndroom, zoals hyperurikemie, hyperkaliëmie, hypocalciëmie, hyperfosfatemie, acuut nierfalen, verhoogde lactaatdehydrogenase (LDH)-concentratie en kan gepaard gaan met acuut respiratoir falen en overlijden. Acute respiratoire insufficiëntie kan gepaard gaan met voorvallen zoals pulmonale interstitiële infiltratie of longoedeem, zichtbaar op thoraxfoto's Het syndroom treedt vaak op binnen één tot twee uur na het starten van de eerste infusie. Patiënten met een voorgeschiedenis van longinsufficiëntie of longtumorinfiltratie kunnen een verhoogd risico lopen op slechte resultaten en dienen met grotere voorzichtigheid te worden behandeld. Bij patiënten die een ernstig cytokine-afgiftesyndroom ontwikkelen, moet de infusie onmiddellijk worden stopgezet (zie rubriek 4.2) en moet een agressieve symptomatische behandeling worden gegeven.Aangezien de initiële verbetering van de klinische symptomen kan worden gevolgd door verergering, moeten deze patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd tot het tumorlysissyndroom en pulmonale infiltratie worden opgelost of uitgesloten.
Verdere behandeling van patiënten nadat de symptomen en tekenen volledig verdwenen zijn, heeft zelden geleid tot herhaling van het ernstige cytokine-release-syndroom.
Patiënten met een hoge tumorlast of met een hoog aantal (≥ 25 x 109/l) circulerende neoplastische cellen zoals CLL-patiënten, die een verhoogd risico kunnen lopen op een bijzonder ernstig cytokine-release-syndroom, moeten met uiterste voorzichtigheid worden behandeld. Deze patiënten moeten tijdens de eerste infusie zeer nauwlettend worden gevolgd. Bij dergelijke patiënten dient te worden overwogen een verlaagde infusiesnelheid voor de eerste infusie te gebruiken of een gespreide dosis over twee dagen tijdens de eerste cyclus en elke volgende cyclus als het aantal lymfocyten nog steeds > 25 x 109/l is.
Infusiegerelateerde bijwerkingen van alle soorten (inclusief cytokine-release-syndroom gepaard gaande met hypotensie en bronchospasme bij 10% van de patiënten) zijn waargenomen bij 77% van de patiënten die met MabThera werden behandeld (zie rubriek 4.8). Deze symptomen zijn over het algemeen reversibel. van de MabThera-infusie en met de toediening van antipyretica, antihistaminica en, af en toe, zuurstof, intraveneuze zoutoplossing of bronchodilaterende geneesmiddelen, en indien nodig glucocorticoïden. Zie voor ernstige reacties het hierboven beschreven cytokine-release-syndroom.
Anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties zijn gemeld bij patiënten na intraveneuze toediening van eiwitten. In tegenstelling tot het cytokine-afgiftesyndroom treden overgevoeligheidsreacties doorgaans op binnen enkele minuten na het starten van de infusie. In geval van een allergische reactie tijdens de toediening van MabThera, kunnen geneesmiddelen voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties, bijv. epinefrine (adrenaline), antihistaminica en glucocorticoïden moeten voor onmiddellijk gebruik beschikbaar zijn.Klinische manifestaties van anafylaxie kunnen lijken op klinische manifestaties van het cytokine-release-syndroom (hierboven beschreven). Reacties die worden toegeschreven aan overgevoeligheid zijn minder vaak gemeld dan reacties die worden toegeschreven aan de afgifte van cytokine.
Bijkomende reacties die in sommige gevallen werden gemeld, waren myocardinfarct, atriumfibrilleren, longoedeem en acute reversibele trombocytopenie. Hypotensie kan optreden tijdens toediening van MabThera, daarom dient stopzetting van antihypertensiva 12 uur voorafgaand aan de MabThera-infusie te worden overwogen.
Hartaandoeningen
Gevallen van angina pectoris, hartritmestoornissen, zoals atriale flutter en fibrillatie, hartfalen en/of myocardinfarct zijn opgetreden bij patiënten die met MabThera werden behandeld. Daarom moeten patiënten met een voorgeschiedenis van hartaandoeningen en/of cardiotoxische chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd.
Hematologische toxiciteit
Hoewel MabThera op zichzelf niet myelosuppressief is, dient bijzondere voorzichtigheid te worden betracht bij het overwegen van de behandeling van patiënten met autologe beenmergbloedplaatjesneutrofielen en andere risicogroepen met vermoedelijk verminderde beenmergfunctie zonder myelotoxiciteit te induceren.
Volledige bloedtellingen, inclusief aantal neutrofielen en bloedplaatjes, dienen regelmatig te worden uitgevoerd tijdens de behandeling met MabThera.
infecties
Ernstige infecties, waaronder dodelijke afloop, kunnen optreden tijdens de behandeling met MabThera (zie rubriek 4.8).
MabThera mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige actieve infecties (bijv. tuberculose, sepsis en opportunistische infecties, zie rubriek 4.3).
Artsen dienen voorzichtig te zijn bij het overwegen van het gebruik van MabThera bij patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties of met onderliggende aandoeningen die patiënten verder vatbaar kunnen maken voor ernstige infecties (zie rubriek 4.8).
Gevallen van hepatitis B-reactivering zijn gemeld bij proefpersonen die MabThera kregen, waaronder meldingen van fulminante hepatitis met fatale afloop. De meeste van deze proefpersonen kregen ook cytotoxische chemotherapie. Beperkte informatie uit een onderzoek bij patiënten met recidiverende/refractaire CLL suggereert dat behandeling met MabThera ook de uitkomst van primaire hepatitis B-infecties kan verslechteren. Bij alle patiënten moet screening op het hepatitis B-virus (HBV) worden uitgevoerd. Deze tests kunnen dan worden aangevuld met andere geschikte markers volgens lokale richtlijnen Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie mogen niet worden behandeld met MabThera Patiënten met positieve hepatitis B-serologie (zowel HBsAg als HBcAb) moeten worden geëvalueerd door een hepatoloog-clinicus voorafgaand aan de start van de behandeling en moet worden gecontroleerd en opgevolgd volgens lokale klinische normen om hepatitis B-reactivering te voorkomen.
Zeer zeldzame gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld tijdens postmarketinggebruik van MabThera bij NHL en CLL (zie rubriek 4.8) De meeste patiënten hadden MabThera gekregen in combinatie met chemotherapie of als onderdeel van een hematopoëtische stamceltransplantatieprogramma.
Immunisatie
De veiligheid van immunisatie met levende virale vaccins na behandeling met MabThera is niet onderzocht voor NHL- en CLL-patiënten en vaccinatie met levende virusvaccins wordt niet aanbevolen Patiënten die met MabThera worden behandeld, kunnen niet-virusvaccinaties krijgen, maar responspercentages op niet-levend virus In een niet-gerandomiseerde studie hadden patiënten met recidiverende laaggradige NHL die MabThera monotherapie kregen in vergelijking met onbehandelde gezonde vrijwilligerscontroles een lagere respons op vaccinatie met tetanus-boosterantigenen (16% versus 81%) en Keyhole Limpet Haemocyanine (KLH) neo-antigenen (4% versus 76% bij evaluatie op > 2-voudige toename van antilichaamtiter) Verwacht wordt dat CLL vergelijkbare resultaten zal hebben gezien de overeenkomsten tussen de twee ziekten, maar dit is niet geëvalueerd door klinische onderzoeken . pretherapeutische antilichamen tegen een antigeenpanel (Streptococcus pneumoniae, influenza A, bof, rubella, waterpokken) werd gedurende ten minste 6 maanden gehandhaafd na behandeling met MabThera.
Huidreacties
Ernstige huidreacties zoals toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) en Stevens-Johnson-syndroom, waarvan sommige met fatale afloop, zijn gemeld (zie rubriek 4.8).In het geval van dergelijke gebeurtenissen, als een relatie met MabThera wordt vermoed, moet de behandeling permanent worden stopgezet. Reumatoïde artritis, granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis.
Populaties met reumatoïde artritis die niet eerder met methotrexaat (MTX) waren behandeld
Het gebruik van MabThera wordt niet aanbevolen bij MTX-naïeve patiënten omdat er geen gunstige baten-risicoverhouding is vastgesteld.
Infusiegerelateerde reacties
Bij patiënten met reumatoïde artritis, moet premedicatie met glucocorticoïden altijd vóór elke infusie met MabThera worden toegediend om de frequentie en ernst van IRR's te verminderen (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Ernstige gevallen van IRR met fatale afloop zijn gemeld bij patiënten met reumatoïde artritis in de postmarketingsetting.
Bij de behandeling van reumatoïde artritis waren de meeste infusiegerelateerde reacties in klinische onderzoeken licht tot matig van intensiteit. De meest voorkomende symptomen waren allergische reacties zoals hoofdpijn, jeuk, irritatie van de keel, roodheid, huiduitslag, netelroos, hypertensie en koorts. Over het algemeen was het aantal patiënten dat enige infusiereactie ondervond, hoger na de eerste infusie dan na de tweede in elke behandelingscyclus.De incidentie van IRR nam af in volgende kuren (zie rubriek 4.8). De gemelde reacties waren over het algemeen reversibel bij het verlagen van de infusiesnelheid of het stoppen van de toediening van MabThera en het innemen van koortswerende middelen, antihistaminica en, af en toe, zuurstof, intraveneuze zoutoplossing of luchtwegverwijders, en glucocorticoïden, indien nodig. aandoeningen en degenen die eerdere cardiopulmonale bijwerkingen hebben gehad Afhankelijk van de ernst van de IRR's en de vereiste interventie, moet de toediening van MabThera tijdelijk of permanent worden stopgezet. In de meeste gevallen kan de infusie worden hervat door de snelheid te verlagen tot 50% (bijv. van 100 mg/u naar 50 mg/u) wanneer de symptomen volledig verdwenen zijn.
Geneesmiddelen voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties, bijv. epinefrine (adrenaline), antihistaminica en glucocorticoïden, moeten beschikbaar zijn voor onmiddellijk gebruik, in geval van allergische reacties tijdens de toediening van MabThera.
Er zijn geen gegevens over de veiligheid van MabThera bij patiënten met matig hartfalen (NYHA klasse III) of ernstige, ongecontroleerde hartziekte. Bij patiënten die met MabThera werden behandeld, is waargenomen dat reeds bestaande aandoeningen van cardiale ischemie, zoals angina pectoris, symptomatisch werden, evenals atriumfibrilleren en fladderen. eerdere reacties cardiopulmonale bijwerkingen, het risico op cardiovasculaire complicaties als gevolg van infusiereacties moet worden overwogen voorafgaand aan de behandeling met MabThera en patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd tijdens toediening Hypotensie kan optreden tijdens MabThera-infusie, daarom stopzetting van antihypertensiva 12 uur vóór de MabThera-infusie.
De IRR's voor patiënten met granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis waren vergelijkbaar met die waargenomen in klinische onderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis (zie rubriek 4.8).
Hartaandoeningen
Gevallen van angina pectoris, hartritmestoornissen, zoals atriale flutter en fibrillatie, hartfalen en/of myocardinfarct zijn opgetreden bij patiënten die met MabThera werden behandeld. Daarom moeten patiënten met een voorgeschiedenis van hartaandoeningen nauwlettend worden gecontroleerd (zie "Infusiegerelateerde reacties" hierboven).
infecties
Op basis van het werkingsmechanisme van MabThera en de wetenschap dat B-cellen een belangrijke rol spelen bij het in stand houden van een normale immuunrespons, hebben patiënten een verhoogd risico op infecties na behandeling met MabThera (zie rubriek 5.1). behandeling met MabThera (zie rubriek 4.8) MabThera mag niet worden gegeven aan patiënten met een ernstige actieve infectie (bijv. tuberculose, sepsis en opportunistische infecties, zie rubriek 4.3) of aan ernstig immuungecompromitteerde patiënten.
(bijv. waar CD4- of CD8-waarden erg laag zijn). Artsen dienen voorzichtig te zijn bij het overwegen van het gebruik van MabThera bij patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties of met onderliggende aandoeningen die patiënten verder vatbaar kunnen maken voor ernstige infecties, bijv. hypogammaglobulinemie (zie rubriek 4.8).immunoglobulinen worden bepaald voordat de behandeling met MabThera wordt gestart.
Patiënten die tekenen en symptomen van infectie ervaren na behandeling met MabThera dienen onmiddellijk te worden geëvalueerd en adequaat te worden behandeld. Alvorens een volgende behandelingskuur met MabThera te starten, dienen patiënten opnieuw te worden beoordeeld op elk mogelijk risico op infecties.
Zeer zeldzame gevallen van fatale progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld na het gebruik van MabThera voor de behandeling van reumatoïde artritis en auto-immuunziekten, waaronder systemische lupus erythematodes (SLE) en vasculitis.
Hepatitis B-infectie
Gevallen van hepatitis B-reactivering, waaronder die met fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten met reumatoïde artritis, granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis die MabThera kregen.
Screening op hepatitis B-virus (HBV) dient bij alle patiënten te worden uitgevoerd voordat de behandeling met MabThera wordt gestart en moet ten minste HBsAg- en HBcAb-tests omvatten. Deze tests kunnen dan worden aangevuld met andere geschikte markers volgens lokale richtlijnen. Patiënten met actieve hepatitis B-infectie mag niet worden behandeld met MabThera Patiënten met positieve hepatitis B-serologie (zowel HBsAg als HBcAb) moeten worden beoordeeld door een hepatoloog-clinicus en moeten worden gecontroleerd en opgevolgd volgens lokale klinische normen om hepatitis B-reactivering te voorkomen.
Laat optredende neutropenie
Meet de neutrofielen vóór elke MabThera-kuur en met regelmatige tussenpozen tot 6 maanden na het stoppen van de behandeling en in geval van tekenen of symptomen van infectie (zie rubriek 4.8).
Huidreacties
Ernstige huidreacties zoals toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) en Stevens-Johnson-syndroom, waarvan sommige met fatale afloop, zijn gemeld (zie rubriek 4.8). In het geval van dergelijke gebeurtenissen, als een relatie met MabThera wordt vermoed, moet de behandeling permanent worden stopgezet.
Immunisatie
Artsen dienen de vaccinatiestatus van de patiënt te beoordelen en de huidige immunisatierichtlijnen te volgen voorafgaand aan de behandeling met MabThera.Vaccinatie dient ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van MabThera te zijn voltooid.
De veiligheid van immunisatie met levende virale vaccins na behandeling met MabThera is niet onderzocht, daarom wordt vaccinatie met levende virusvaccins niet aanbevolen tijdens MabThera-therapie of tijdens de periode van perifere B-celdepletie.
Patiënten die met MabThera worden behandeld, kunnen niet-levende virusvaccinaties krijgen. De respons op niet-levende virusvaccins kan echter worden verminderd. In een gerandomiseerde studie hadden patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met MabThera en methotrexaat vergelijkbare responspercentages als die van patiënten die alleen methotrexaat kregen tegen tetanus-boosterantigenen (39% versus 42%), verlaagde percentages op het polysacharidevaccin. 82% tegen ten minste 2 anti-pneumokokken-antilichaamserotypen) en KLH-neoantigenen (47% versus 93%), indien 6 maanden na MabThera toegediend. Als tijdens de behandeling met MabThera niet-levende virusvaccinaties nodig zijn, dienen deze ten minste 4 weken voor de start van de volgende MabThera-kuur te zijn voltooid.
In de "wereldwijde ervaring van herhaalde behandelingen van MabThera in één jaar in de" setting van reumatoïde artritis, is het percentage patiënten met positieve antilichaamtiters tegen S. pneumoniae, influenza, bof, rubella, waterpokken en tetanustoxine waren over het algemeen vergelijkbaar met de uitgangswaarden.
Gelijktijdig/opeenvolgend gebruik van andere DMARD's bij de behandeling van reumatoïde artritis
Gelijktijdig gebruik van MabThera en andere antireumatische therapieën dan die gespecificeerd in de indicatie en dosering voor reumatoïde artritis wordt niet aanbevolen.
Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken om de veiligheid van opeenvolgend gebruik na MabThera van andere DMARD's (inclusief TNF-remmers en andere biologische geneesmiddelen) (zie rubriek 4.5) volledig te evalueren.Beschikbare gegevens geven aan dat het aantal klinisch relevante infecties onveranderd blijft wanneer dergelijke therapieën worden uitgevoerd. gebruikt bij patiënten die eerder met MabThera zijn behandeld; patiënten moeten echter nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van infectie als biologische agentia en/of DMARD's worden gebruikt na behandeling met MabThera.
neoplasmata
Immunomodulerende geneesmiddelen kunnen het risico op kanker verhogen. Op basis van de beperkte ervaring met MabThera bij patiënten met reumatoïde artritis (zie rubriek 4.8) lijken de huidige gegevens geen verhoogd risico op maligniteiten te suggereren, maar het mogelijke risico op het ontwikkelen van solide tumoren kan momenteel niet worden uitgesloten.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn momenteel beperkte gegevens over mogelijke geneesmiddelinteracties met MabThera.
Bij CLL-patiënten lijkt gelijktijdige toediening met MabThera geen effect te hebben op de farmacokinetiek van fludarabine of cyclofosfamide. Bovendien is er geen duidelijk effect van fludarabine en cyclofosfamide op de farmacokinetiek van MabThera.
Gelijktijdige toediening met methotrexaat had geen effect op de farmacokinetiek van MabThera bij patiënten met reumatoïde artritis.
Patiënten die anti-muis- of anti-chimere antilichamen (HAMA/HACA) hebben ontwikkeld, kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties krijgen wanneer ze worden behandeld met andere diagnostische of therapeutische monoklonale antilichamen.
Bij patiënten met reumatoïde artritis kregen 283 patiënten vervolgens biologische DMARD-therapie na MabThera. Bij deze patiënten was het aantal klinisch relevante infecties tijdens behandeling met MabThera 6,01 per 100 patiëntjaren vergeleken met 4,97 per 100 patiëntjaren na behandeling met biologische DMARD.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Omdat rituximab een lange retentietijd heeft bij patiënten met B-celdepletie, dienen vrouwen die zwanger kunnen worden effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en tot 12 maanden na voltooiing van de behandeling met MabThera.
Zwangerschap
Van IgG-immunoglobulinen is bekend dat ze de placentabarrière passeren.
B-celniveaus bij menselijke zuigelingen na maternale blootstelling aan MabThera zijn niet geëvalueerd in klinische onderzoeken. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde gegevens uit onderzoeken bij zwangere vrouwen, maar voorbijgaande B-celdepletie en lymfocytopenie zijn gemeld bij zuigelingen van moeders die tijdens de zwangerschap aan MabThera waren blootgesteld. Vergelijkbare effecten werden waargenomen in dierstudies (zie rubriek 5.3). Om deze reden mag MabThera niet aan zwangere vrouwen worden toegediend, tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.
Borstvoeding
Het is niet bekend of rituximab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat IgG van de moeder echter wordt uitgescheiden in de moedermelk en rituximab werd gedetecteerd in de melk van zogende apen, mogen vrouwen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met MabThera en gedurende 12 maanden na de behandeling met MabThera.
Vruchtbaarheid
Dierstudies lieten geen schadelijke effecten van rituximab op de voortplantingsorganen zien.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten van MabThera op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, hoewel de farmacologische activiteit en bijwerkingen die tot nu toe zijn gemeld, erop wijzen dat MabThera geen of een verwaarloosbare invloed heeft op de rijvaardigheid of het vermogen om voertuigen te besturen.
04.8 Bijwerkingen
Ervaring met non-Hodgkin-lymfoom en chronische lymfatische leukemie
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algemene veiligheidsprofiel van MabThera bij non-Hodgkin-lymfoom en chronische lymfatische leukemie is gebaseerd op gegevens van patiënten in klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance. Deze patiënten werden behandeld met MabThera als monotherapie (als inductiebehandeling of als post-inductie onderhoudsbehandeling) of in combinatie met chemotherapie.
De vaakst waargenomen bijwerkingen (ADR's) bij patiënten die MabThera kregen, waren de IRR's die optraden bij de meerderheid van de patiënten tijdens de eerste infusie. De incidentie van infusiegerelateerde symptomen neemt significant af bij volgende infusies en is minder dan 1% na acht doses MabThera.
Infectieuze voorvallen (voornamelijk bacterieel en viraal) kwamen voor bij ongeveer 30-55% van de NHL-patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld en bij ongeveer 30-50% van de CLL-patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld. De meest gemelde of waargenomen ernstige bijwerkingen waren:
• IRR (inclusief cytokine-release-syndroom en tumorlysissyndroom), zie rubriek 4.4.
• Infecties, zie rubriek 4.4.
• Cardiovasculaire voorvallen, zie rubriek 4.4.
Andere gemelde ernstige bijwerkingen zijn onder meer hepatitis B-reactivering en PML (zie rubriek 4.4).
Lijst van bijwerkingen in de vorm van een tabel
De frequenties van bijwerkingen gemeld met MabThera alleen of in combinatie met chemotherapie zijn samengevat in Tabel 1.Binnen elke frequentieklasse zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot
Bijwerkingen die alleen tijdens postmarketingsurveillance werden vastgesteld en waarvan de frequentie niet kan worden bepaald, worden vermeld onder "niet bekend".
Tabel 1 Bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken of tijdens postmarketingsurveillance bij NHL- en CLL-patiënten die werden behandeld met MabThera als monotherapie/onderhoudsbehandeling of in combinatie met chemotherapie
De volgende termen zijn gemeld als bijwerkingen tijdens klinische onderzoeken; hematologische toxiciteit, neutropenische infectie, urineweginfectie, sensorische stoornissen en koorts werden echter gemeld met een vergelijkbare of lagere incidentie in de MabThera-armen in vergelijking met de controle-armen.
Kenmerkende tekenen en symptomen van een infusiegerelateerde reactie zijn gemeld bij meer dan 50% van de patiënten in klinische onderzoeken en zijn voornamelijk waargenomen tijdens de eerste infusie, meestal in de eerste twee uur.Deze symptomen omvatten voornamelijk koorts, koude rillingen en stijfheid. Andere symptomen zijn blozen, angio-oedeem, bronchospasme, braken, misselijkheid, urticaria/uitslag, vermoeidheid, hoofdpijn, keelirritatie, rhinitis, pruritus, pijn, tachycardie, hypertensie, hypotensie, dyspneu, dyspepsie, asthenie en symptomen van tumorlysissyndroom. gerelateerde reacties (zoals bronchospasme, hypotensie) kwamen voor in maximaal 12% van de gevallen. Bijkomende reacties die in sommige gevallen werden gemeld, waren myocardinfarct, atriumfibrilleren, longoedeem en acute reversibele trombocytopenie. Exacerbatie van reeds bestaande hartaandoeningen zoals angina pectoris of congestief hartfalen of ernstige hartziekte (hartfalen, myocardinfarct, atriale fibrillatie), longoedeem, multi-orgaanfalen, tumorlysissyndroom, cytokine-release-syndroom, nierfalen en respiratoire falen is gemeld met een lagere of onbekende frequentie. De incidentie van infusiegerelateerde symptomen nam aanzienlijk af bij volgende infusies en is
Beschrijving van een selectie van bijwerkingen
infecties
MabThera induceert B-celdepletie bij ongeveer 70-80% van de patiënten, maar deze gebeurtenis is bij slechts een minderheid van de patiënten in verband gebracht met een afname van serumimmunoglobuline.
Gelokaliseerde candida-infecties zoals herpes zoster zijn gemeld met een hogere incidentie in de MabThera-arm in gerandomiseerde onderzoeken. Ernstige infecties werden gemeld bij ongeveer 4% van de patiënten die werden behandeld met MabThera monotherapie. Er werden hogere percentages van alle infecties, inclusief graad 3 of 4 infecties, waargenomen tijdens de tweejarige onderhoudsbehandeling met MabThera in vergelijking met observatie.Er was geen cumulatieve toxiciteit in termen van infecties gemeld tijdens de tweejarige behandelingsperiode. andere ernstige virale infecties, nieuw, gereactiveerd of verergerd, zijn gemeld tijdens de behandeling met MabThera, waarvan sommige fataal waren De meeste patiënten kregen MabThera in combinatie met chemotherapie of als onderdeel van een hematopoëtische stamceltransplantatie Voorbeelden van deze ernstige virale infecties zijn infecties veroorzaakt door herpetische virussen (Cytomegalovirus, Varicella Zoster-virus en Herpes Simplex), JC-virus (progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)) en virus hepatitis C. Gevallen van fatale PML zijn ook gemeld tijdens klinische onderzoeken en zijn voorgekomen ti na ziekteprogressie en herbehandeling. Er zijn gevallen van hepatitis B-reactivering gemeld, waarvan de meeste optraden bij patiënten die MabThera kregen in combinatie met cytotoxische chemotherapie. Bij patiënten met recidiverende/refractaire CLL was de incidentie van graad 3/4 hepatitis B-infectie (reactivering en primaire infectie) 2% bij R-FC versus 0% bij FC Progressie van Kaposi-sarcoom werd waargenomen bij aan MabThera blootgestelde patiënten met reeds bestaand Kaposi-sarcoom Deze gevallen kwamen voor bij niet-goedgekeurde indicaties en de meerderheid van de patiënten was hiv-positief.
Hematologische bijwerkingen
In klinische onderzoeken waarbij MabThera als monotherapie gedurende 4 weken werd toegediend, traden hematologische afwijkingen op bij een minderheid van de patiënten en waren over het algemeen licht en reversibel. Ernstige (graad 3/4) neutropenie werd gemeld bij 4,2% van de patiënten, anemie bij 1,1% en trombocytopenie bij 1,7% van de patiënten. Tijdens de tweejarige onderhoudsbehandeling met MabThera kan leukopenie (5% vs 2%, graad 3/4) en neutropenie (10% vs 4%, graad 3/4) werden gerapporteerd met een hogere incidentie in vergelijking met observatie. De incidentie van trombocytopenie was laag (vs CHOP 79%, R-FC 23% vsHR 12%), neutropenie (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs HR 19% bij niet eerder behandelde CLL), pancytopenie (R-FC 3% vs CF 1% bij niet eerder behandelde CLL), werden over het algemeen met hogere frequenties gerapporteerd in vergelijking met alleen chemotherapie. De hogere incidentie van neutropenie bij patiënten die werden behandeld met MabThera en chemotherapie was echter niet geassocieerd met een hogere incidentie van infecties en parasitaire aandoeningen in vergelijking met patiënten die alleen met chemotherapie werden behandeld. Eerder onbehandelde en recidiverende/refractaire CLL-onderzoeken toonden aan dat bij 25% van de behandelde patiënten met R-FC was de neutropenie verlengd (gedefinieerd als het aantal neutrofiele granulocyten van minder dan 1x109/l tussen dag 24 en dag 42 na de laatste dosis) of trad op met een laat begin (gedefinieerd als het aantal neutrofiele granulocyten van minder dan 1x109/l na dag 42 na de laatste dosis bij patiënten die geen eerdere langdurige neutropenie hadden of die herstelden vóór dag 42) na behandeling met MabThera en CF.
Er zijn geen verschillen in de incidentie van anemie gemeld Er zijn enkele gevallen van late neutropenie gemeld die meer dan vier weken na de laatste infusie van MabThera optraden. In het eerstelijns CLL-onderzoek ondervonden Binet-stadium C-patiënten meer bijwerkingen in de R-FC-arm dan in de FC-arm (R-FC 83% vs HR 71%). In het recidiverende/refractaire CLL-onderzoek werd graad 3/4 trombocytopenie gemeld bij 11% van de patiënten in de RFC-groep versus 9% van de patiënten in de CF-groep.
In onderzoeken met MabThera bij patiënten met Waldestrom's macroglobulinemie zijn voorbijgaande stijgingen van de serum-IgM-spiegels waargenomen na het starten van de behandeling, wat in verband kan worden gebracht met hyperviscositeit en gerelateerde symptomen. De voorbijgaande toename van IgM keert over het algemeen terug naar ten minste het niveau van baseline binnen 4 maanden.
Cardiovasculaire bijwerkingen
In klinische onderzoeken met alleen MabThera werden cardiovasculaire reacties gemeld bij 18,8% van de patiënten met hypotensie en hypertensie als de meest gemelde voorvallen. Gevallen van graad 3 of 4 aritmieën (inclusief ventriculaire en supraventriculaire tachycardie) en angina pectoris zijn gemeld tijdens de infusie. Tijdens onderhoudsbehandeling was de incidentie van graad 3/4 hartaandoeningen vergelijkbaar bij behandelde patiënten. met MabThera en observatie. Cardiale voorvallen waren gemeld als ernstige bijwerkingen (waaronder atriumfibrilleren, myocardinfarct, linkerventrikelfalen, myocardischemie) bij 3% van de patiënten behandeld met MabThera vergeleken met graad 3 en 4 hartritmestoornissen, vooral supraventriculaire aritmieën zoals tachycardie en atriumflutter/fibrillatie, werd hoger in de RCHOP-groep (14 patiënten, 6,9%) in vergelijking met de CHOP-groep (3 patiënten, 1,5%). Al deze aritmieën traden op in de context van de MabThera-infusie of waren geassocieerd met predisponerende aandoeningen zoals koorts, infectie, acuut myocardinfarct of reeds bestaande ademhalings- en cardiovasculaire ziekte. Er werd geen verschil waargenomen tussen de R-CHOP- en CHOP-groep in termen van incidentie van andere graad 3 en 4 cardiale voorvallen, waaronder hartfalen, myocardziekte en manifestaties van coronaire hartziekte. Bij CLL was de algehele incidentie van graad 3 of 4 hartaandoeningen laag in zowel het eerstelijnsonderzoek (4% R-FC, 3% FC) als het recidiverende/refractaire onderzoek (4% R-FC, 4% FC) .
Ademhalingssysteem
Er zijn gevallen van interstitiële longziekte gemeld, waarvan sommige met fatale afloop.
Neurologische pathologieën
Tijdens de behandelingsperiode (fase van inductietherapie bestaande uit R-CHOP gedurende maximaal acht cycli) kregen vier patiënten (2%) die met R-CHOP werden behandeld, allemaal met cardiovasculaire risicofactoren, cerebrovasculaire trombo-embolische accidenten tijdens de eerste behandelingscyclus. Er was geen verschil tussen de behandelingsgroepen wat betreft de incidentie van andere trombo-embolische voorvallen. Daarentegen hadden drie patiënten (1,5%) cerebrovasculaire voorvallen in de CHOP-groep, die allemaal optraden tijdens de follow-upperiode. CLL, de algehele incidentie van graad 3 of 4 zenuwstelselaandoeningen was laag in zowel het eerstelijnsonderzoek (4% R-FC, 4% FC) als het recidief/refractaire onderzoek (3% R-FC, 3% FC) .
Gevallen van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) / posterieur reversibel leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS) zijn gemeld. Tekenen en symptomen waren onder meer visuele stoornissen, hoofdpijn, toevallen en veranderingen in de mentale toestand, met of zonder bijbehorende hypertensie. Een diagnose van PRES / RPLS, vereist bevestiging met in beeld brengen cerebraal. De gemelde gevallen hebben erkende risicofactoren voor PRES/RPLS, waaronder de gelijktijdige ziektestatus van de patiënt, hypertensie, immunosuppressieve therapie en/of chemotherapie.
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale perforatie is waargenomen, die in sommige gevallen tot de dood leidde bij patiënten die MabThera kregen voor de behandeling van non-Hodgkin-lymfoom. In de meeste van deze gevallen werd MabThera toegediend met chemotherapie.
IgG-niveaus
In de klinische studie waarin MabThera werd geëvalueerd als onderhoudsbehandeling bij recidiverend/refractair folliculair lymfoom, waren de mediane IgG-spiegels onder de ondergrens van normaal (LLN) (
Een klein aantal spontane en literatuurgevallen gerelateerd aan hypogammaglobulinemie, in sommige gevallen ernstig en waarvoor langdurige immunoglobulinevervangende therapie nodig was, is waargenomen bij pediatrische patiënten die met MabThera werden behandeld. De gevolgen van langdurige B-celdepletie bij pediatrische patiënten zijn niet bekend.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gevallen van toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) en Stevens-Johnson-syndroom, waarvan sommige met fatale afloop, zijn zeer zelden gemeld.
Subpopulaties van patiënten - MabThera monotherapie
Oudere patiënten (≥ 65 jaar):
De incidentie van alle graad en graad 3/4 bijwerkingen was vergelijkbaar bij oudere versus jongere patiënten (
Omvangrijke ziekte
Er was een "hogere incidentie van graad 3/4 bijwerkingen bij patiënten met bulky disease dan bij patiënten zonder bulky disease (25,6% vs 15,4%). De incidentie van bijwerkingen van alle graad was vergelijkbaar in deze twee groepen.
herbehandeling
Het percentage patiënten dat bijwerkingen meldde tijdens herbehandeling met verdere kuren met MabThera was vergelijkbaar met het percentage patiënten dat bijwerkingen meldde tijdens initiële blootstelling (alle graad en graad 3/4 bijwerkingen).
Subpopulaties van patiënten - Combinatietherapie met MabThera
Oudere patiënten (≥ 65 jaar oud)
De incidentie van bijwerkingen van graad 3/4 in het bloed en het lymfestelsel was hoger bij oudere patiënten dan bij jongere patiënten (
Ervaring met reumatoïde artritis
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algehele veiligheidsprofiel van MabThera bij reumatoïde artritis is gebaseerd op gegevens van patiënten die in klinische onderzoeken zijn behandeld en op postmarketingsurveillance.
Het veiligheidsprofiel van MabThera bij patiënten met matige tot ernstige reumatoïde artritis is samengevat in de onderstaande rubrieken. In klinische onderzoeken kregen meer dan 3.100 patiënten ten minste één behandelingskuur en werden ze gevolgd gedurende een periode van 6 maanden tot meer dan 5 jaar; ongeveer 2400 patiënten kregen twee of meer behandelingskuren en meer dan 1000 patiënten kregen 5 of meer kuren. De veiligheidsinformatie verzameld uit postmarketingervaring weerspiegelt het verwachte bijwerkingenprofiel dat al is waargenomen in klinische onderzoeken voor MabThera (zie rubriek 4.4).
Patiënten kregen 2 1000 mg doses MabThera met een interval van twee weken, in combinatie met methotrexaat (10-25 mg/week). MabThera-infusies werden toegediend na een intraveneuze infusie van 100 mg methylprednisolon; patiënten kregen ook een orale prednisonbehandeling gedurende 15 dagen.
Lijst van bijwerkingen in de vorm van een tabel
Bijwerkingen staan vermeld in tabel 2. De frequentie is gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot
De meest voorkomende bijwerkingen waarvan werd aangenomen dat ze het gevolg waren van het gebruik van MabThera waren IRR's De totale incidentie van IRR's in klinische onderzoeken was 23% bij de eerste infusie en nam af bij volgende infusies. Ernstige IRR's kwamen soms voor (0,5% van de patiënten) en traden voornamelijk op tijdens de initiële cyclus. Naast de bijwerkingen die zijn waargenomen in klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis die zijn uitgevoerd met MabThera, zijn tijdens postmarketingervaring progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) en serumziekteachtige reacties gemeld.
Tabel 2 Samenvatting van bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken of tijdens postmarketingsurveillance die optraden bij patiënten met reumatoïde artritis die MabThera kregen.
Herhaalde cycli
Herhaalde behandelingskuren gaan gepaard met een bijwerkingenprofiel dat vergelijkbaar is met dat waargenomen na de eerste blootstelling. Het aantal bijwerkingen na de eerste blootstelling aan MabThera was het hoogst tijdens de eerste 6 maanden en nam daarna af. Dit was vooral het geval voor IRR's (meestal tijdens de eerste behandeling), verergering van reumatoïde artritis en infecties; deze kwamen allemaal vaker voor in de eerste 6 maanden van de behandeling.
Infusiegerelateerde reacties
In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende bijwerkingen na behandeling met MabThera IRR's (zie Tabel 2). Van de 3189 patiënten die met MabThera werden behandeld, hadden 1135 (36%) ten minste één IRR, waarbij 733/3189 (23%) van de patiënten een IRR ervoeren na de eerste infusie van de eerste MabThera-behandeling. De incidentie van IRR's neemt af bij volgende infusies In klinische onderzoeken ondervond minder dan 1% (17/3189) van de patiënten een ernstige IRR. Er waren geen Common Toxicity Criteria (CTC) graad 4 IRR's en geen sterfgevallen als gevolg van IRR's in klinische onderzoeken. Het aandeel van CTC-graad 3-voorvallen en IRR's die leidden tot stopzetting van de behandeling nam af in de loop van de behandelingen en was zeldzaam vanaf cyclus 3. Intraveneuze premedicatie met glucocorticoïden verminderde de incidentie en ernst van IRR's significant (zie rubrieken 4.2 en 4.4) Ernstige gevallen van IRR met fatale afloop zijn gemeld in de postmarketingsetting.
In een studie die was opgezet om de veiligheid te evalueren van een "snellere infusie van MabThera bij patiënten met reumatoïde artritis, mochten patiënten met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis die geen ernstige IRR kregen tijdens of binnen 24 uur na de eerste infusie die werd onderzocht, een 2 uur durende intraveneuze infusie van MabThera ondergaan. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige infusiereacties op een biologische therapie voor reumatoïde artritis werden niet tot het onderzoek toegelaten. De incidentie, typen en ernst van IRR's kwamen overeen met historische gegevens.Er werden geen ernstige IRR's waargenomen.
Beschrijving van een selectie van bijwerkingen
infecties
De totale incidentie van infecties was ongeveer 94 per 100 patiëntjaren in de MabThera-groep Infecties waren meestal licht tot matig en omvatten voornamelijk infecties van de bovenste luchtwegen en urinewegen ze vereisten IV antibiotica het was ongeveer 4 van de 100 patiëntjaren. De incidentie van ernstige infecties vertoonde geen significante toename na herhaalde kuren met MabThera. In klinische onderzoeken werden lagere luchtweginfecties (inclusief pneumonie) gemeld, met een vergelijkbare incidentie in de MabThera-groepen als in de MabThera-groepen. Controlegevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie met fatale afloop resultaten zijn gemeld na het gebruik van MabThera voor de behandeling van auto-immuunziekten. Deze omvatten reumatoïde artritis en auto-immuunziekten die buiten de indicatie vallen, zoals systemische lupus erythematodes (SLE) en vasculitis. Reactivering van hepatitis B is gemeld bij patiënten met non-Hodgkin-lymfoom die MabThera kregen in combinatie met cytotoxische chemotherapie (zie non-Hodgkin-lymfoom). .) Reactivaties van hepatitis B-infectie zijn ook zeer zelden gemeld bij RA-patiënten die MabThera kregen (zie rubriek 4.4).
Cardiovasculaire bijwerkingen
Ernstige hartreacties werden waargenomen met een incidentie van 1,3 per 100 patiëntjaren bij degenen die met MabThera werden behandeld en 1,3 per 100 patiëntjaren bij patiënten die met placebo werden behandeld. Het aantal patiënten met hartreacties (allemaal of ernstig) nam niet toe in de verschillende cycli.
Neurologische gebeurtenissen
Gevallen van posterieur reversibel encefalopathisch syndroom (PRES) / posterieur reversibel leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS) zijn gemeld. Tekenen en symptomen waren onder meer visuele stoornissen, hoofdpijn, toevallen en veranderde mentale toestand, met of zonder bijbehorende hypertensie. Een diagnose van PRES / RPLS vereist bevestiging door middel van beeldvorming van de hersenen. De beschreven gevallen hadden bekende risicofactoren voor PRES/RPLS, waaronder de onderliggende ziekte van de patiënt, hypertensie, immunosuppressieve therapie en/of chemotherapie.
Neutropenie
Gevallen van neutropenie zijn waargenomen na behandeling met MabThera, waarvan de meeste van voorbijgaande aard en licht of matig van intensiteit waren. Neutropenie kan enkele maanden na toediening van MabThera optreden (zie rubriek 4.4).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken ontwikkelde 0,94% (13/382) van de met MabThera behandelde patiënten en 0,27% (2/731) van de met placebo behandelde patiënten ernstige neutropenie.
Neutropenische voorvallen, waaronder ernstige en aanhoudende laat optredende neutropenie, waarvan sommige in verband zijn gebracht met fatale infecties, zijn zelden gemeld tijdens postmarketingervaring.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gevallen van toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) en Stevens-Johnson-syndroom, waarvan sommige met fatale afloop, zijn zeer zelden gemeld.
Laboratoriumafwijkingen
Hypogammaglobulinemie (IgG of IgM onder de ondergrens van normaal) is waargenomen bij patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met MabThera. Er was geen toename van het aantal algemene of ernstige infecties na lage IgG- of IgM-spiegels (zie rubriek 4.4).
Een klein aantal spontane en literatuurgevallen gerelateerd aan hypogammaglobulinemie, in sommige gevallen ernstig en waarvoor langdurige immunoglobulinevervangende therapie nodig was, is waargenomen bij pediatrische patiënten die met MabThera werden behandeld. De gevolgen van langdurige B-celdepletie bij pediatrische patiënten zijn niet bekend.
Ervaring met granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis
In een klinische studie van granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis werden 99 patiënten behandeld met MabThera (375 mg/m2, eenmaal per week gedurende 4 weken) en glucocorticoïden (zie rubriek 5.1).
Lijst van bijwerkingen in de vorm van een tabel
De bijwerkingen in tabel 3 vertegenwoordigen alle bijwerkingen die optraden met een incidentie ≥ 5% in de MabThera-groep.
Tabel 3. Bijwerkingen die optreden bij ≥ 5% van de patiënten die MabThera kregen en met een hogere frequentie dan de vergelijkingsgroep in de 6 maanden durende klinische hoofdstudie.
Selectie van bijwerkingen
Infusiegerelateerde reacties
IRR's in klinische onderzoeken met betrekking tot granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis werden gedefinieerd als elke bijwerking die binnen 24 uur na infusie optrad en door de onderzoeker in de veiligheidspopulatie als infusiegerelateerd beschouwd. 99 patiënten werden behandeld met MabThera en 12% ervoer ten minste één IRR. Alle IRR's waren graad 1 of 2 volgens CTC.De meest voorkomende IRR omvatte het cytokine-afgiftesyndroom, opvliegers, keelirritatie en tremor MabThera werd gegeven in combinatie met intraveneuze glucocorticoïden, wat de incidentie en ernst van deze voorvallen kan verminderen.
infecties
Bij de 99 patiënten die met MabThera werden behandeld, was het totale aantal infecties ongeveer 237 per 100 patiëntjaren (95% BI 197-285) bij het primaire eindpunt van 6 maanden.Infecties waren overwegend licht tot matig en bestonden voornamelijk uit infecties. luchtweg-, herpes zoster- en urineweginfecties Het aantal ernstige infecties was ongeveer 25 per 100 patiëntjaren De meest gemelde ernstige infectie in de MabThera-groep was pneumonie met een frequentie van 4%.
neoplasmata
De incidentie van maligniteiten bij patiënten die met MabThera werden behandeld in klinische onderzoeken met betrekking tot granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis was 2,00 per 100 patiëntjaren op de einddatum van de gezamenlijke studie (toen de laatste patiënt de follow-upperiode had voltooid). Op basis van de gestandaardiseerde incidentieverhouding lijkt de incidentie van maligniteiten vergelijkbaar te zijn met de incidentie die eerder werd gerapporteerd bij patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis.
Cardiovasculaire bijwerkingen
Cardiale voorvallen traden op met een frequentie van ongeveer 273 per 100 patiëntjaren (95% BI 149-470) bij het primaire eindpunt van 6 maanden. Het aantal ernstige cardiale voorvallen was 2,2 per 100 patiëntjaren (95% BI 3-15). De meest frequent gemelde bijwerking was tachycardie (4%) en atriale fibrillatie (3%) (zie rubriek 4.4).
Neurologische gebeurtenissen
Gevallen van posterieur reversibel encefalopathisch syndroom (PRES) / posterieur reversibel leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS) zijn gemeld. Tekenen en symptomen waren onder meer visuele stoornissen, hoofdpijn, toevallen en veranderde mentale toestand, met of zonder bijbehorende hypertensie. Een diagnose van PRES / RPLS vereist bevestiging door middel van beeldvorming van de hersenen. De beschreven gevallen hadden bekende risicofactoren voor PRES/RPLS, waaronder de onderliggende ziekte van de patiënt, hypertensie, immunosuppressieve therapie en/of chemotherapie.
Reactivering van hepatitis B
Een klein aantal gevallen van hepatitis B-reactivering, waarvan sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten met granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis die werden behandeld met MabThera in de postmarketingsetting.
Hypogammaglobulinemie
Hypogammaglobulinemie (IgA, IgG of IgM onder de ondergrens van normaal) is waargenomen bij patiënten met granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis die werden behandeld met MabThera. In de 6 maanden durende, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, actief-gecontroleerde non-inferioriteitsstudie in de MabThera-groep, had 27%, 58% en 51% van de patiënten met normale immunoglobulinespiegels bij aanvang lage IgA-spiegels, IgG en IgM, respectievelijk, vergeleken met 25%, 50% en 46% van de cyclofosfamidegroep. Bij patiënten met lage niveaus van IgA, IgG of IgM werd geen verhoogd aantal algemene infecties of ernstige infecties waargenomen.
Neutropenie
In de multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, actief-gecontroleerde non-inferioriteitsstudie van MabThera voor granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis, 24% van de patiënten in de MabThera-groep (enkele cyclus) en 23% van de patiënten in de cyclofosfamidegroep neutropenie van CTC-graad 3 of hoger hebben ontwikkeld. Neutropenie ging niet gepaard met een waargenomen toename van ernstige infecties bij patiënten die met MabThera werden behandeld. Het effect van meerdere kuren met MabThera op de ontwikkeling van neutropenie bij patiënten met granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis is niet onderzocht in klinische onderzoeken.
Aandoeningen van de huid en het onderhuidse weefsel:
Afleveringen van toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) en Stevens-Johnson-syndroom, waarvan sommige met fatale afloop, zijn zeer zelden gemeld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
04.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring met klinische onderzoeken bij mensen met doses die hoger zijn dan die goedgekeurd voor de intraveneuze formulering van MabThera. De hoogste intraveneuze dosis MabThera die tot nu toe bij mensen is getest, is 5000 mg (2250 mg/m2), getest in een dosisescalatie-onderzoek in patiënten met chronische lymfatische leukemie. Er werden geen verdere veiligheidstekens geïdentificeerd.
Patiënten die een overdosis krijgen, moeten de infusie onmiddellijk stoppen en nauwlettend worden gecontroleerd.
Na het op de markt brengen zijn vijf gevallen van een overdosis MabThera gemeld. Drie van deze gevallen rapporteerden geen bijwerkingen. De twee gemelde bijwerkingen waren griepachtige symptomen bij een dosis van 1,8 g rituximab en fataal ademhalingsfalen bij een dosis van 2 g rituximab.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01X C02.
Rituximab bindt specifiek aan CD20-transmembraanantigeen, een niet-geglycosyleerd fosfoproteïne, gevonden op pre-B-lymfocyten en rijpe B-lymfocyten. Het antigeen wordt tot expressie gebracht op meer dan 95% van alle non-Hodgkin-cellymfomen B (NHL's).
CD20 wordt aangetroffen in normale en neoplastische B-cellen, maar niet in hematopoëtische stamcellen, pro-B-cellen, normale plasmacellen of andere normale weefsels. Het antigeen wordt niet geïnternaliseerd na antilichaambinding en wordt niet verspreid van het celoppervlak CD20 circuleert niet in het bloed als een vrij antigeen en concurreert daarom niet met antilichaambinding Het Fab-domein van rituximab bindt aan het CD20-antigeen op B-lymfocyten en het Fc-domein kan effectorfuncties van het immuunsysteem activeren met als doel lysis van B-cellen te veroorzaken Mogelijke mechanismen van effector-gemedieerde cellysis omvatten complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC) door binding aan C1q en antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC ) gemedieerd door een of meer Fcγ-receptoren op het oppervlak van granulocyten, macrofagen en NK-cellen Het is ook aangetoond dat binding van rituximab aan CD20-antigeen op B-lymfocyten celdood door apoptose induceert.
Het aantal perifere B-cellen daalde tot onder normaal na de toediening van de eerste dosis MabThera. Bij patiënten die worden behandeld voor hematologische kankers, wordt het herstel van B-cellen binnen 6 maanden na de behandeling gestart en keert het gewoonlijk binnen 12 maanden na voltooiing van de therapie terug naar normale niveaus, hoewel het herstel bij sommige patiënten langer kan duren (met een mediaan van herstel van 23 maanden na inductie). therapie). Bij patiënten met reumatoïde artritis werd onmiddellijke depletie van B-cellen in perifeer bloed waargenomen na twee infusies van elk van 1000 mg MabThera, met een tussenpoos van 14 dagen. Het aantal perifere B-cellen begint vanaf week 24 te stijgen en vanaf week 40 worden bij de meeste patiënten tekenen van herstel gezien, zowel wanneer MabThera als monotherapie wordt gegeven als wanneer het in combinatie met methotrexaat wordt gegeven. Een klein percentage van de patiënten ervoer langdurige depletie van perifere B-cellen gedurende 2 jaar of langer na de laatste dosis MabThera Bij patiënten met granulomatose met polyangiitis of microscopische polyangiitis nam het aantal B-cellen in het perifere bloed af tot 2 en bleef op dit niveau gedurende meeste patiënten tot tijd punt 6 maanden. De meeste patiënten (81%) vertoonden tekenen van reconstitutie van B-cellen met aantallen > 10 cellen/μl binnen 12 maanden, en bereikten 87% van de patiënten tegen maand 18.
Klinische ervaring bij non-Hodgkin-lymfoom en chronische lymfatische leukemie
Folliculair lymfoom
Monotherapie
Initiële behandeling, wekelijks voor 4 doses
In het hoofdonderzoek kregen 166 patiënten met recidiverend of chemoresistent laaggradig of folliculair B-cel NHL 375 mg/m2 MabThera als intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende vier weken. Het percentage van de totale respons (ORR) in de populatie beoordeeld volgens de "intentie om analyse te behandelen (ITT) was 48% (95% BI 41% - 56%) met 6% complete responsen (CR) en 42% partiële responsen (PR). De mediane tijd tot progressie (TTP)-projectie voor reagerende patiënten was 13,0 maanden. In een subgroepanalyse was de ORR hoger bij patiënten met IWF histologische subtypes B, C en D in vergelijking met die met IWF histologisch subtype A (58% vs 12%), bij patiënten met een grotere laesiediameter 7 cm (53% vs 38% ) en bij patiënten met een chemosensitieve terugval versus die met een chemoresistente terugval (gedefinieerd als duur van de respons
De ORR bij patiënten die eerder waren behandeld met autologe beenmergtransplantatie (ABMT) was 78% versus 43% bij patiënten die niet eerder met ABMT waren behandeld Leeftijd, geslacht, mate van lymfoom, initiële diagnose, aan- of afwezigheid van bulky disease, normale of verhoogde LDH , had de aanwezigheid van extranodale ziekte geen statistisch significant effect (Fisher's exact test) op de respons op MabThera. Er werd een statistisch significante correlatie vastgesteld tussen responspercentage en beenmergaantasting 40% van de patiënten met beenmergaantasting reageerde versus 59% van de patiënten zonder betrokkenheid van het beenmerg (p = 0,0186) Deze bevinding werd niet ondersteund door de zogenaamde "stapsgewijze logistische regressie"-analyse waarin de volgende factoren als prognostische factoren werden geïdentificeerd: histologisch type, baseline bcl-2-positiviteit, resistentie tegen laatste chemotherapie en omvangrijke ziekte.
Initiële behandeling, wekelijks voor 8 doses
In een multicenter, eenarmige studie kregen 37 patiënten met recidiverende of chemoresistente, laaggradige of folliculaire B-cel NHL MabThera 375 mg/m2 als wekelijkse intraveneuze infusie voor acht doses. De ORR was 57% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) met een mediane TTP-projectie voor responders van 19,4 maanden (bereik 5,3 tot 38,9 maanden).
Eerste behandeling, omvangrijke ziekte, wekelijks voor 4 doses
In een datapool van 3 onderzoeken kregen 39 patiënten met recidiverende of chemoresistente NHL, bulky disease (enkele laesie ≥ 10 cm in diameter), laaggradige of folliculaire B-celziekte MabThera 375 mg/m2 als wekelijkse intraveneuze infusie gedurende vier doses. De ORR was 36% (95% BI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) met een mediane TTP voor responsieve patiënten van 9,6 maanden (bereik 4,5 - 26,8 maanden).
Herbehandeling, wekelijks voor 4 doses
In een multicenter, eenarmige studie werden 58 patiënten met recidiverende of chemoresistente laaggradige of folliculaire B-cel NHL die een objectieve klinische respons hadden bereikt op een eerdere behandelingskuur met MabThera, opnieuw behandeld met 375 mg/m2 MabThera als wekelijkse intraveneuze infusie voor vier doses. Drie van deze patiënten hadden twee kuren MabThera gekregen voorafgaand aan de inschrijving en kregen dus een derde kuur in het onderzoek. Twee patiënten werden tweemaal in het onderzoek opnieuw behandeld. Voor de 60 herbehandelingen in het onderzoek was de ORR 38% (95% BI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) met een mediane TTP-projectie voor responsieve patiënten van 17,8 maanden (bereik 5, 4-26,6) . Deze gegevens zijn beter dan de TTP verkregen na de eerste kuur met MabThera (12,4 maanden).
Eerste behandeling, in combinatie met chemotherapie
In een gerandomiseerde open-label klinische studie werden in totaal 322 niet eerder behandelde patiënten met folliculair lymfoom gerandomiseerd naar ofwel CVP-chemotherapie (cyclofosfamide 750 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 tot een maximum van 2 mg op dag 1 en prednisolon 40 mg/m2/dag op dag 1-5) elke 3 weken gedurende 8 cycli of MabThera 375 mg/m2 in combinatie met CVP (R-CVP). MabThera werd toegediend op de eerste dag van elke behandelcyclus. In totaal 321 patiënten (162 R-CVP, 159 CVP) kregen therapie en werden geanalyseerd op werkzaamheid. De mediane follow-up van de patiënten was 53 maanden. R-CVP resulteerde in een significant voordeel ten opzichte van CVP voor het primaire eindpunt, d.w.z. tijd tot falen van de behandeling (27 maanden versus 6,6 maanden, p.
Het verschil tussen de behandelgroepen in totale overleving liet een significant klinisch verschil zien (p = 0,029, log-rank test gestratificeerd per centrum): het overlevingspercentage na 53 maanden was 80,9% voor patiënten in de R-groep, CVP vergeleken met 71,1% voor patiënten in de CVP-groep.
Resultaten van drie andere gerandomiseerde onderzoeken met MabThera in combinatie met niet-CVP-chemotherapieregimes (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) lieten ook significante verbeteringen zien in responspercentages, tijdsafhankelijke parameters en algehele overleving. De belangrijkste resultaten van alle vier de onderzoeken zijn samengevat in tabel 4.
Tabel 4 Samenvatting van de belangrijkste bevindingen van de vier gerandomiseerde fase III-onderzoeken ter evaluatie van het voordeel van MabThera met verschillende chemotherapieregimes bij folliculair lymfoom.
EFS - Evenementvrije overleving
TTP - Tijd tot progressie of overlijden
PFS - Progressievrije overleving
TTF - Tijd tot falen van de behandeling
OS-percentages - overlevingspercentages op het moment van de analyse
Onderhoudstherapie
Eerder onbehandeld folliculair lymfoom
In een prospectieve, open-label, internationale, multicenter, fase III-studie kregen 1193 patiënten met niet eerder behandeld gevorderd folliculair lymfoom inductietherapie met R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) of R-FCM (n = 44), op basis van de keuze van de onderzoeker. In totaal reageerden 1078 patiënten op inductietherapie, waarvan 1018 werden gerandomiseerd naar MabThera-onderhoudsbehandeling (n = 505) of observatie (n = 513). De twee behandelingsgroepen waren goed uitgebalanceerd met betrekking tot baselinekenmerken en ziektestatus. Onderhoudsbehandeling met MabThera bestond uit een enkelvoudige infusie van MabThera toegediend in een dosis van 375 mg/m2 lichaamsoppervlak om de 2 maanden tot ziekteprogressie of gedurende maximaal 2 jaar.
Na een mediane observatietijd van 25 maanden vanaf randomisatie, produceerde onderhoudstherapie met MabThera een klinisch relevante en statistisch significante verbetering in het door de onderzoeker beoordeelde primaire eindpunt van progressievrije overleving (PFS) in vergelijking met observatie bij patiënten met niet eerder behandeld folliculair lymfoom (tabel 5).
Een significant voordeel van MabThera-onderhoudsbehandeling werd ook waargenomen voor de secundaire eindpunten gebeurtenisvrije overleving (EFS), tijd tot de volgende antilymfoombehandeling (TNLT), tijd tot de volgende chemotherapie (TNCT) en algemeen responspercentage (ORR) (tabel 5) . De resultaten van de primaire analyse werden bevestigd met een langere follow-up (mediane observatietijd: 48 maanden en 73 maanden) en de bijgewerkte resultaten werden toegevoegd aan Tabel 5 om de vergelijking tussen de follow-up periode van 25, 48 en 73 te illustreren. maanden.
Tabel 5 Onderhoudsfase: samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van MabThera vs. observatie na 73 maanden mediane observatietijd (vergeleken met de resultaten van de primaire analyse op basis van de mediane observatietijd van 25 maanden en de bijgewerkte analyse op basis van de mediane observatietijd van 48 maanden)
* Aan het einde van onderhoud/observatie; # p-waarden uit chikwadraattoets.
De belangrijkste waarden komen overeen met de mediane observatietijd van 73 maanden, de cursief gedrukte waarden tussen haakjes komen overeen met 48 maanden mediane observatietijd en de waarden tussen haakjes komen overeen met de mediane observatietijd van 25 maanden (primaire analyse).
PFS: progressievrije overleving; EFS: gebeurtenisvrije overleving; OS: algehele overleving; TNLT: tijd tot de volgende anti-lymfoombehandeling; TNCT: tijd tot volgende chemotherapiebehandeling; ORR: totale respons: NR: niet bereikbaar op het moment van afsnijden klinisch; OF: oddsratio.
Onderhoudstherapie met MabThera leverde consistent voordeel op in alle geteste subgroepen: geslacht (mannelijk, vrouwelijk), leeftijd (= 60 jaar), FLIPI-score (= 3), inductietherapie (R-CHOP, R-CVP of R-FCM) en ongeacht van de kwaliteit van de respons op inductietherapie (CR, CRu of PR). Verkennende analyses van het voordeel van onderhoudsbehandeling lieten een minder uitgesproken effect zien bij oudere patiënten (> 70 jaar), hoewel de steekproefomvang klein was.
Recidiverend / refractair folliculair lymfoom
In een prospectieve, open-label, internationale, multicenter, fase III-studie werden 465 patiënten met recidiverend/resistent folliculair lymfoom in een eerste fase gerandomiseerd naar inductietherapie met CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednisolon; n = 231) o MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234). De twee behandelingsgroepen waren goed uitgebalanceerd met betrekking tot baselinekenmerken en ziektestatus. Een totaal van 334 patiënten die volledige of gedeeltelijke remissie bereikten na inductietherapie, werden gerandomiseerd naar een tweede fase naar MabThera-onderhoudstherapie (n = 167) of observatie (n = 167). Onderhoudsbehandeling met MabThera bestond uit een enkelvoudige infusie van MabThera van 375 mg/m2 lichaamsoppervlak, elke 3 maanden toegediend tot ziekteprogressie of gedurende maximaal twee jaar.
De uiteindelijke werkzaamheidsanalyse omvatte alle patiënten die in beide delen van het onderzoek waren gerandomiseerd. Na een mediane observatietijd van 31 maanden voor patiënten die in de inductiefase waren gerandomiseerd, verbeterde R-CHOP de prognose van patiënten met lymfoom significant. CHOP (zie tabel 6).
Tabel 6 Inductiefase: lijst van werkzaamheidsresultaten van CHOP vergeleken met R-CHOP (mediane observatietijd 31 maanden).
1) De schatting is berekend met relatief risico.
2) Laatste tumorrespons zoals beoordeeld door de onderzoeker. De "primaire" statistische test voor "respons" was de trendtest van CR versus PR versus non-respons (p
Afkortingen: NVT, niet beschikbaar; ORR: percentage van wereldwijde reacties; CR: volledig antwoord; PR: gedeeltelijke reactie.
Voor patiënten die gerandomiseerd waren naar de onderhoudsfase van het onderzoek, was de mediane observatietijd 28 maanden vanaf randomisatie tot onderhoud. Onderhoudsbehandeling met MabThera resulteerde in een klinisch relevante en statistisch significante verbetering van het primaire eindpunt, PFS (tijd vanaf randomisatie voor onderhoud tot recidief, ziekteprogressie of overlijden), vergeleken met observatie alleen (p
Tabel 7 Onderhoudsfase: lijst van MabThera werkzaamheidsresultaten met betrekking tot observatie (28 maanden mediane observatietijd).
NR: niet bereikt; a: Alleen van toepassing op patiënten die CR bereiken.
Het voordeel van onderhoudsbehandeling met MabThera werd bevestigd in alle geanalyseerde subgroepen, ongeacht het inductieschema (CHOP of R-CHOP) of de kwaliteit van de respons op de inductiebehandeling (CR of PR) (tabel 7). Onderhoudsbehandeling met MabThera verlengde significant de mediaan van PFS bij patiënten die reageerden op inductietherapie met CHOP (mediaan van PFS 37,5 maanden versus 11,6 maanden, p
Diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom
In een gerandomiseerde, open-label studie kregen in totaal 399 niet eerder behandelde oudere patiënten (in de leeftijd van 60 tot 80 jaar) met diffuus grootcellig B-cellymfoom standaard kuren CHOP-chemotherapie (cyclofosfamide 750 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 tot een maximum van 2 mg gegeven op dag 1 en prednisolon 40 mg/m2/dag gegeven op dag 1-5) elke 3 weken gedurende acht cycli, of MabThera 375 mg/m2 in combinatie met CHOP (R -KARBONADE).
MabThera werd toegediend op de eerste dag van de behandelcyclus.
De uiteindelijke analyse van de werkzaamheidsgegevens omvatte alle gerandomiseerde patiënten (197 CHOP, 202 R-CHOP) en vertoonde een mediane follow-upduur van ongeveer 31 maanden. De twee behandelingsgroepen waren goed in balans met betrekking tot ziektekenmerken en status bij baseline. De uiteindelijke analyse bevestigde dat behandeling met R-CHOP geassocieerd was met een klinisch relevante en statistisch significante verbetering in de duur van de voorvalvrije overleving (de primaire werkzaamheidsparameter; voorvallen waren overlijden, terugval of progressie van lymfoom, of overschakeling op een nieuw anti- lymfoombehandeling) (p = 0,0001). De Kaplan-Meier-schatting van de mediane duur van de gebeurtenisvrije overleving was 35 maanden in de R-CHOP-arm versus 13 maanden in de CHOP-arm, wat neerkomt op een risicoreductie van 41%. Na 24 maanden was de geschatte totale overleving 68,2% in de R-CHOP-arm versus 57,4% in de CHOP-arm. Een daaropvolgende analyse van de totale overlevingsduur, uitgevoerd bij een mediane follow-upduur van 60 maanden, bevestigde het voordeel van R-CHOP-behandeling boven CHOP (p = 0,0071), wat neerkomt op een risicoreductie van 32%.
De analyse van alle secundaire parameters (responssnelheid, progressievrije overleving, ziektevrije overleving, responsduur) verifieerde de werkzaamheid van de R-CHOP-behandeling in vergelijking met CHOP. Het volledige responspercentage na 8 cycli was 76,2% in de R-CHOP-groep en 62,4% in de CHOP-groep (p = 0,0028). Het risico op ziekteprogressie werd verminderd met 46% en het risico op terugval met 51%.
In alle subgroepen van patiënten (geslacht, leeftijd, voor leeftijd gecorrigeerde IPI, Ann Arbor-stadium, ECOG, β2-microglobuline, LDH, albumine, B-symptomen, omvangrijke ziekte, extranodale plaatsen, betrokkenheid van het beenmerg), de hazard ratio's gebeurtenisvrije overleving en totale overleving (RCHOP vergeleken met CHOP) was respectievelijk minder dan 0,83 en 0,95. R-CHOP was geassocieerd met een verbeterde prognose bij zowel hoog- als laagrisicopatiënten volgens voor leeftijd gecorrigeerde IPI.
Klinische laboratoriumgegevens
Van de 67 patiënten die de HAMA-test (humaan antilichaam tegen muis) ondergingen, werden geen reacties waargenomen. Van de 356 patiënten die de HACA-test ondergingen, testten 1,1% (4 patiënten) positief.
Chronische lymfatische leukemie
In twee gerandomiseerde open-label onderzoeken werden in totaal 817 patiënten met niet eerder behandelde CLL en 552 patiënten met recidiverende/refractaire CLL gerandomiseerd om CF-chemotherapie te krijgen (fludarabine 25 mg/m2, cyclofosfamide 250 mg/m2, dag 1- 3) 4 weken gedurende 6 cycli of MabThera in combinatie met FC (R-FC). MabThera werd toegediend in een dosering van 375 mg/m2 tijdens de eerste cyclus, één dag voor chemotherapie, en in een dosering van 500 mg/m2 op dag 1 van elke volgende behandelcyclus. Patiënten werden uitgesloten van het recidiverende/refractaire CLL-onderzoek als ze eerder waren behandeld met monoklonale antilichamen of als ze refractair waren (gedefinieerd als het niet bereiken van gedeeltelijke remissie gedurende ten minste 6 maanden) voor fludarabine of een nucleoside-analoog. Een totaal van 810 patiënten (403 R-FC, 407 FC) voor de eerstelijnsstudie (Tabel 8a en Tabel 8b) en 552 patiënten (276 R-FC, 276 FC) voor de recidiverende/refractaire studie (Tabel 9), werden geanalyseerd op werkzaamheid.
In het eerstelijnsonderzoek was de mediane PFS na een mediane observatietijd van 48,1 maanden 55 maanden in de R-FC-groep en 33 maanden in de FC-groep (p
Algehele overlevingsanalyse toonde een significant voordeel aan van RFC-behandeling in vergelijking met CF-chemotherapie alleen (p = 0,0319, log-rank-test) (tabel 8a). PFS-voordeel werd consistent waargenomen in de meeste patiëntensubgroepen, geanalyseerd op basis van ziekterisico bij baseline (met name Binet AC-stadia). ) (tabel 8b).
Tabel 8a Eerstelijnsbehandeling van chronische lymfatische leukemie Beschrijving van werkzaamheidsresultaten van MabThera plus CF vs. HR alleen - 48,1 maanden mediane observatietijd.
Percentage reacties en percentage CR geanalyseerd volgens de chikwadraattoets. NR: niet bereikt; n.v.t.: niet
van toepassing.
*: Alleen van toepassing op patiënten die een CR, nPR, PR krijgen.
**: Alleen van toepassing op patiënten die CR bereiken.
Tabel 8b Eerstelijnsbehandeling van chronische lymfatische leukemie Hazard ratio van progressievrije overleving volgens Binet-stadium (ITT) - 48,1 maanden mediane observatietijd
CI: Betrouwbaarheidsinterval.
In het recidief/refractaire onderzoek was de mediane progressievrije overleving (primair eindpunt) 30,6 maanden in de R-FC-groep en 20,6 maanden in de FC-groep (p = 0,0002, log-rank-test).
Het PFS-voordeel werd waargenomen in bijna alle patiëntensubgroepen die werden geanalyseerd op basis van ziekterisico bij baseline. In de R-FC-arm werd een lichte maar niet significante verbetering van de totale overleving gemeld in vergelijking met de FC-arm.
Tabel 9 Behandeling van recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie - beschrijving van de werkzaamheidsresultaten van MabThera plus HR vs HR alleen (mediaan 25,3 maanden observatietijd).
Percentage reacties en percentage CR geanalyseerd volgens de chikwadraattoets.
*: alleen van toepassing op patiënten die een CR, nPR, PR krijgen; NR = niet bereikt; n.v.t. = niet van toepassing.
**: Alleen van toepassing op patiënten die CR bereiken.
Ook de resultaten van andere ondersteunende onderzoeken waarbij MabThera werd gebruikt in combinatie met andere chemotherapieregimes (waaronder CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine en cladribine) voor de behandeling van niet eerder behandelde en/of recidiverende patiënten met CLL/refractaire, toonden een "hoog percentage van globale reacties met voordelen in procenten van PFS, hoewel met een iets hogere toxiciteit (vooral myelotoxiciteit). Deze onderzoeken ondersteunen het gebruik van MabThera bij elke chemotherapie.
Gegevens van ongeveer 180 patiënten die voorbehandeld waren met MabThera toonden klinisch voordeel (inclusief CR) en ondersteunen herbehandeling met MabThera.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met MabThera in alle subgroepen van pediatrische patiënten met folliculair lymfoom en chronische lymfatische leukemie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische ervaring bij reumatoïde artritis
De werkzaamheid en veiligheid van MabThera bij het verlichten van de symptomen en tekenen van reumatoïde artritis bij patiënten met onvoldoende respons op TNF-remmers werden aangetoond in een centraal, gerandomiseerd, gecontroleerd, dubbelblind, multicenter onderzoek (onderzoek 1).
Studie 1 evalueerde 517 patiënten met onvoldoende respons of intolerantie voor een of meer TNF-remmers. In aanmerking komende patiënten hadden "actieve reumatoïde artritis, gediagnosticeerd volgens de criteria van het American College of Rheumatology (ACR). MabThera werd toegediend als 2 iv infusies. gescheiden door een interval van 15 dagen. Patiënten kregen 2 x 1000 mg intraveneuze infusies van MabThera of placebo in combinatie met MTX. Alle patiënten kregen gelijktijdig 60 mg prednisolon oraal op dag 2-7 en 30 mg op dag 8 tot 14 na de eerste infusie. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat een ACR20-respons bereikte in week 24. Patiënten werden langer dan 24 weken gevolgd voor langetermijndoelen, waaronder radiografische beoordeling na 56 weken en 104 weken. Tijdens deze periode was de "81% van de patiënten van de oorspronkelijke placebogroep kregen MabThera tussen week 24 en 56, als onderdeel van een "open-label" protocolverlengingsonderzoek.
Studies met MabThera bij patiënten met stadiumartritis vroeg (patiënten die niet eerder met methotrexaat waren behandeld en patiënten die onvoldoende reageerden op methotrexaat maar nog niet werden behandeld met TNF-alfa-remmers) bereikten hun primaire eindpunten. MabThera is niet geïndiceerd voor deze patiënten omdat veiligheidsgegevens over langdurige behandeling met MabThera onvoldoende zijn, vooral met betrekking tot het risico op het ontwikkelen van kanker of PML.
Resultaten van ziekteactiviteit
MabThera in combinatie met methotrexaat verhoogde significant het percentage patiënten dat een verbetering van ten minste 20% in ACR-respons bereikte in vergelijking met patiënten behandeld met alleen methotrexaat (tabel 10). In alle hoofdonderzoeken was het behandelingsvoordeel vergelijkbaar bij patiënten, ongeacht leeftijd, geslacht, lichaamsoppervlak, ras, aantal eerdere behandelingen of ziektestatus.
Klinisch en statistisch significante verbeteringen werden ook waargenomen in alle individuele componenten van de ACR-respons (pijnlijke en gezwollen gewrichten, globale beoordeling van patiënt en arts, invaliditeitsindex (HAQ), pijn en C-reactief proteïne (mg/dl)).
Tabel 10 Klinische responsresultaten bij het primaire eindpunt van onderzoek 1 (ITT-populatie).
† Resultaat bij 24 weken.
Significant verschil met placebo + MTX al tijd punt primair: *** p ≤ 0,0001.
Patiënten die werden behandeld met MabThera in combinatie met methotrexaat hadden een significant grotere verlaging van DAS28 (Ziekteactiviteitsscore) vergeleken met patiënten die met alleen methotrexaat werden behandeld (tabel 9). Evenzo was in alle onderzoeken een EULAR-respons (Europese Liga Tegen Reuma) goed tot matig werd bereikt door significant meer patiënten behandeld met MabThera en methotrexaat dan patiënten behandeld met alleen methotrexaat (Tabel 10).
radiologische reactie
Structurele gewrichtsschade werd radiologisch vastgesteld en uitgedrukt als verandering in de gewijzigde totale scherpe score (mTSS) en de componenten ervan, de erosiescore en de score voor het verkleinen van de gewrichtsspleet.
In onderzoek 1, uitgevoerd bij proefpersonen met onvoldoende respons of intolerantie voor therapieën met een of meer TNF-antagonisten die MabThera in combinatie met methotrexaat kregen, hadden patiënten significant minder radiografische progressie in week 56 dan degenen die oorspronkelijk alleen methotrexaat hadden gekregen. Van de patiënten die oorspronkelijk met alleen methotrexaat werden behandeld, kreeg 81% MabThera als noodbehandeling tussen week 16 en 24, of als verlenging van het onderzoek, vóór week 56. Bovendien kreeg een groter deel van de patiënten die de "oorspronkelijke behandeling met MabThera / MTX toonde geen progressie van erosieve laesies gedurende 56 weken (tabel 11).
Tabel 11 Radiologische resultaten na 1 jaar (mITT-populatie)
150 patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd in onderzoek 1 voor placebo + MTX kregen ten minste één kuur met RTX + MTX
in een jaar.
* P
Remming van de snelheid van progressie van gewrichtsschade werd ook waargenomen op de lange termijn. De 2-jarige radiografische analyse in Studie 1 toonde een significante vermindering van progressie van structurele gewrichtsschade aan bij patiënten die MabThera in combinatie met methotrexaat kregen in vergelijking met die op methotrexaat alleen en een significant hoger percentage patiënten zonder progressie van gewrichtsschade na 2 jaar.
Resultaten lichamelijk functioneren en kwaliteit van leven
Significante verlagingen van de invaliditeitsindex (HAQ-DI) en asthenie (FACIT-Fatigue) werden waargenomen bij patiënten die met MabThera werden behandeld in vergelijking met patiënten die met alleen methotrexaat werden behandeld. Het deel van de met MabThera behandelde patiënten die een klinisch belangrijk minimaal verschil (MCID) in HAQ-DI vertoonden (gedefinieerd als een verlaging van de individuele totaalscore > 0,22) was ook groter dan het aandeel dat werd gezien bij patiënten die alleen methotrexaat kregen (tabel 12). .
Er is een significante verbetering van de gezondheid in termen van kwaliteit van leven aangetoond met een significante verbetering van zowel de fysieke gezondheidsscore (PHS) als de mentale gezondheidsscore (MHS) van de SF-36. Bovendien is er een significant hoger percentage patiënten behaalde MCID voor deze scores (tabel 12).
Tabel 12 Resultaten fysiek functioneren en kwaliteit van leven in week 24 in onderzoek 1.
† Resultaten in week 24.
Significant verschil van placebo naar tijd punt primair: * p
MCID HAQ-DI ≥0.22, MCID SF-36 PHS> 5.42, MCID SF-36 MHS> 6.33.
Werkzaamheid bij seropositieve patiënten met auto-antilichamen (RF en/of anti-CCP)
Reumatoïde Factor (RF) en/of Cyclic Peptide Citrullinaat (anti-CCP) seropositieve patiënten die werden behandeld met MabThera in combinatie met methotrexaat vertoonden een betere respons dan patiënten die negatief waren op beide.
De werkzaamheidsresultaten bij patiënten die met MabThera werden behandeld, werden geanalyseerd op basis van de auto-antilichaamstatus voorafgaand aan de start van de behandeling.In week 24 hadden patiënten die bij aanvang seropositief waren voor RF en/of anti-CCP’s een significant grotere ACR20- en 50-respons dan bij seronegatieve patiënten (p = 0,0312 en p = 0,0096) (tabel 13). Deze resultaten werden gerepliceerd in week 48, waar auto-antilichaam-seropositiviteit de kans op het bereiken van ACR70 significant verhoogde. In week 48 hadden seropositieve patiënten 2-3 keer meer kans om een ACR-respons te bereiken dan seronegatieve patiënten. Seronegatieve patiënten hadden ook een significant grotere verlaging van DAS28 -ESR dan seronegatieve patiënten.
Tabel 13 Samenvatting van de werkzaamheid op basis van auto-antilichaamstatus bij baseline.
Significante niveaus werden gedefinieerd als: * P
Werkzaamheid op lange termijn bij herhaalde therapiekuren
Behandeling met MabThera in combinatie met methotrexaat gedurende meerdere cycli resulteerde in dramatische verbeteringen in klinische tekenen en symptomen van reumatoïde artritis, zoals aangegeven door ACR-, DAS28-VES- en EULAR-responsen die duidelijk waren in alle onderzochte populaties. Ze werden waargenomen. Aanzienlijke verbeteringen in fysiek functioneren zoals aangegeven door de HAQ-DI-score en het percentage patiënten dat MCID bereikte voor HAQ-DI.
Resultaten van het klinisch laboratorium
In klinische onderzoeken testten in totaal 392 van de 3095 (12,7%) patiënten met reumatoïde artritis positief op HACA na behandeling met MabThera. Bij de meeste patiënten ging het optreden van HACA niet gepaard met klinische verslechtering of een verhoogd risico op reacties op volgende infusies.De aanwezigheid van HACA kan in verband worden gebracht met verergering van infusie- of allergische reacties na de tweede infusie van volgende kuren.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met MabThera in alle subgroepen van pediatrische patiënten met auto-immuun artritis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische ervaring bij granulomatose met polyangiitis (Wegener's) en microscopische polyangiitis In totaal werden 197 patiënten van 15 jaar en ouder met actieve en ernstige polyangiitis met polyangiitis (75%) en microscopische polyangiitis (24%) geïncludeerd en behandeld in het multicenter, gerandomiseerd , dubbelblind, actief vergelijkend non-inferioriteitsonderzoek.
Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1: 1 om oraal cyclofosfamide dagelijks (2 mg/kg/dag) gedurende 3-6 maanden of MabThera (375 mg/m2) eenmaal per week gedurende 4 weken te krijgen. Alle patiënten in de cyclofosfamide-arm kregen tijdens de follow-up onderhoudstherapie met azathioprine. De patiënten in beide armen kregen 1000 mg intraveneuze bolus methylprednisolon (of een andere equivalente dosis glucocorticoïde) per dag gedurende 1 tot 3 dagen, gevolgd door oraal prednison (1 mg/kg/dag, niet meer dan 80 mg/dag). Prednisonreductie was voltooid binnen 6 maanden na aanvang van de onderzoeksbehandeling.De primaire eindpuntmaat was het bereiken van volledige remissie na 6 maanden gedefinieerd als een Vasculitis-activiteit in Birmingham voor Wegener's granulomatose (BVAS / WG) van 0 en afwezigheid van glucocorticoïde therapie. De standaard non-inferioriteitsmarge voor het verschil tussen behandelingen was 20%. De studie toonde non-inferioriteit aan van MabThera ten opzichte van cyclofosfamide voor volledige remissie (CR) na 6 maanden (tabel 14). De werkzaamheid werd waargenomen voor zowel nieuw gediagnosticeerde patiënten als patiënten met recidiverende ziekte (tabel 15).
Tabel 14 Percentage patiënten dat volledige remissie bereikte na 6 maanden (intent-to-treat-populatie *).
Tabel 15 Volledige remissie na 6 maanden naar ziektestatus.
Worst case attributie wordt toegepast op patiënten met ontbrekende gegevens.
Volledige remissie na 12 en 18 maanden
In de MabThera-groep bereikte 48% van de patiënten CR na 12 maanden en 39% van de patiënten bereikte CR na 18 maanden. Bij patiënten die werden behandeld met cyclofosfamide (gevolgd door azathioprine voor handhaving van volledige remissie), bereikte 39% van de patiënten CR na 12 maanden en 33% van de patiënten bereikte CR na 18 maanden. Van maand 12 tot maand 18 werden 8 recidieven waargenomen in de MabThera-groep vergeleken met 4 in de cyclofosfamidegroep.
Herbehandeling met MabThera
Op basis van het oordeel van de onderzoeker ontvingen 15 patiënten een tweede kuur met MabThera-therapie voor de behandeling van terugval van ziekteactiviteit die optrad tussen 6 en 18 maanden na de eerste kuur met MabThera. Beperkte gegevens van het huidige onderzoek sluiten enige conclusies uit met betrekking tot de werkzaamheid van daaropvolgende kuren met MabThera bij patiënten met granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis.
Continue immunosuppressieve therapie kan met name geschikt zijn bij patiënten met een risico op terugval (bijv. met een voorgeschiedenis van eerdere terugvallen en granulomatose met polyangiitis, of patiënten met reconstitutie van B-cellen naast PR3-ANCA tijdens monitoring). Wanneer remissie met MabThera is bereikt, kan voortzetting van de immunosuppressieve therapie worden overwogen om terugval te voorkomen. De werkzaamheid en veiligheid van MabThera bij onderhoudstherapie zijn niet vastgesteld.
Laboratorium testen
Een totaal van 23/99 (23%) van de patiënten die in het onderzoek met MabThera werden behandeld, testten binnen 18 maanden positief op HACA. Geen van de 99 patiënten die met MabThera werden behandeld, was HACA-positief bij de screening. De klinische betekenis van de ontwikkeling van HACA bij patiënten die met MabThera worden behandeld, is onduidelijk.
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Non-Hodgkin-lymfoom
Gebaseerd op een "populatie-farmacokinetische analyse van 298 NHL-patiënten die een" enkelvoudige of meervoudige infusies van MabThera als enkelvoudig middel of in combinatie met CHOP-therapie (doses MabThera gebruikt variërend van 100 tot 500 mg/m2), typische populatieschattingen voor niet-specifieke klaring (CL1), specifieke klaring (CL2) met waarschijnlijke bijdrage van B-cellen of tumormassa, en distributievolume in het centrale compartiment (V1) waren respectievelijk 0,14 l/dag, 0,59 l/dag en 2,7 l. De mediane geschatte terminale eliminatiehalfwaardetijd van MabThera was 22 dagen (bereik: 6,1 - 52 dagen). patiënten die 375 mg/m2 als intraveneuze infusie namen voor 4 wekelijkse doses Patiënten met hogere CD19-positieve celtellingen of grotere tumorlaesies hadden een hogere CL2 Er bleef echter een grote component van interindividuele variabiliteit voor CL2 na correctie voor CD19 positief celgetal en diameter van tumorlaesie V1 varieerde op basis van lichaamsoppervlak (Lichaamsoppervlak, BSA) en CHOP-therapie. Deze variabiliteit in V1 (27,1% en 19,0%) bepaald door respectievelijk het BSA-bereik (1,53 tot 2,32 m2) en gelijktijdige CHOP-therapie was relatief klein. Leeftijd, geslacht en prestatie WHO-status had geen effect op de farmacokinetiek van MabThera. analyse suggereert dat aanpassing van de dosis MabThera met een van de geëvalueerde covariabelen waarschijnlijk niet zal leiden tot een significante vermindering van de farmacokinetische variabiliteit.
MabThera, toegediend als een intraveneuze infusie met een dosis van 375 mg/m2 met wekelijkse intervallen voor 4 doses aan 203 NHL-patiënten die niet eerder met MabThera waren behandeld, resulteerde in een gemiddelde Cmax na de vierde infusie van 486 mcg/ml (bereik: 77,5 - 996, 6 mcg/ml). Rituximab was aantoonbaar in patiëntenserum 3-6 maanden na voltooiing van de laatste behandeling.
Na toediening van MabThera in een dosis van 375 mg/m2 als i.v. met wekelijkse tussenpozen voor 8 doses tot 37 NHL-patiënten, nam de gemiddelde Cmax toe bij elke volgende infusie, variërend van gemiddeld 243 mcg/ml (bereik: 16 - 582 mcg/ml) na de eerste infusie tot 550 mcg/ml (bereik: 171 - 1177 mcg/ml) na de achtste infusie.
Het farmacokinetische profiel van MabThera bij toediening als 6 infusies van 375 mg/m2 in combinatie met 6 cycli CHOP-chemotherapie was vergelijkbaar met dat gezien met MabThera alleen.
Chronische lymfatische leukemie
MabThera werd toegediend door middel van intraveneuze infusie met de eerste cyclusdosis van 375 mg/m2 verhoogd tot 500 mg/m2 voor elke volgende cyclus, voor 5 doses, in combinatie met fludarabine en cyclofosfamide bij patiënten met CLL. De gemiddelde Cmax (N = 15) na de vijfde infusie van 500 mg/m2 was 408 mcg/ml (bereik 97-764 mcg/ml) en de gemiddelde terminale halfwaardetijd was 32 dagen (bereik 14-62 dagen).
Reumatoïde artritis
Na twee intraveneuze infusies van MabThera in een dosis van 1000 mg, met een tussenpoos van twee weken, was de gemiddelde terminale halfwaardetijd 20,8 dagen (bereik 8,58 tot 35,9 dagen), de gemiddelde systemische klaring was 0,23 l/dag (bereik 0,091 tot 0,67 l/ dag) en het gemiddelde steady-state distributievolume was 4,6 l (bereik 1,7 tot 7,51 l). De populatie van dezelfde gegevens gaf vergelijkbare gemiddelde waarden voor systemische klaring en halfwaardetijd, van 0,26 l / dag en 20,4 dagen, respectievelijk. Farmacokinetische populatieanalyses lieten zien dat lichaamsoppervlak en geslacht de belangrijkste covarianten waren om de interindividuele variabiliteit in farmacokinetische parameters te verklaren. Na correctie voor lichaamsoppervlak hadden mannelijke proefpersonen een hoger distributievolume en een snellere klaring dan vrouwelijke proefpersonen. Geslachtsgerelateerde farmacokinetische verschillen werden niet als klinisch relevant beschouwd en er was geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie.
De farmacokinetiek van rituximab werd geëvalueerd na twee intraveneuze (i.v.) doses van 500 mg en 1000 mg op dag 1 en 15 in vier onderzoeken. In al deze onderzoeken was de farmacokinetiek van rituximab dosisproportioneel over het beperkte doseringsbereik dat werd bestudeerd.De gemiddelde serum-Cmax van rituximab na de eerste infusie varieerde van 157 tot 171 mcg/ml voor de dosis van 2 x 500 mg en tussen 298 en 341 mcg/ml voor de dosis van 2 x 1000 mg Na de tweede infusie was de gemiddelde Cmax-waarde tussen 183 en 198 mcg/ml voor de dosis van 2 à 500 mg en tussen 355 en 404 mcg/ml voor de dosis van 2 is 1000 De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd was tussen 15 en 16 dagen voor de dosis van 2 x 500 mg en tussen 17 en 21 dagen voor de dosis van 2 is 1000 mg Cmax was tussen 16 en 19%, hoger na de tweede infusie vergeleken met tot de eerste infusie voor beide doseringen.
De farmacokinetiek van rituximab werd geëvalueerd na twee i.v. 500 mg en 1000 mg na opwerking in de tweede cyclus. De gemiddelde serum-Cmax van rituximab na de eerste infusie varieerde van 170 tot 175 mcg/ml voor de dosis van 2 x 500 mg en tussen 317 en 370 mcg/ml voor de dosis van 2 x 1000 mg. Na de tweede infusie was de gemiddelde Cmax-waarde 207 mcg/ml voor de dosis van 2 x 500 mg en tussen 377 en 386 mcg/ml voor de dosis van 2 x 1000 mg. De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd na de tweede infusie, na de tweede cyclus, was 19 dagen voor de dosis van 2 x 500 mg en tussen 21 en 22 dagen voor de dosis van 2 x 1000 mg. De farmacokinetische parameters voor rituximab waren vergelijkbaar over de twee behandelingskuren.
Farmacokinetische parameters in de populatie van proefpersonen met onvoldoende respons op TNF-antilichamen, onderworpen aan hetzelfde doseringsschema (2 x 1000 mg iv, 2 weken uit elkaar), waren vergelijkbaar met een gemiddelde maximale serumconcentratie van 369 mcg/ml en een "half- levensduur" gemiddelde terminal van 19,2 dagen.
Granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis Op basis van populatiefarmacokinetische analyses van gegevens van 97 patiënten met granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis die gedurende vier weken eenmaal per week 375 mg/m2 MabThera kregen, was de geschatte terminale eliminatiehalfwaardetijd 23 dagen (bereik 9 tot 49 dagen). De gemiddelde klaring en het distributievolume van rituximab waren respectievelijk 0,313 l/dag (bereik 0,116 tot 0,726 l/dag) en 4,50 l (bereik 2,25 tot 7,39 l). De farmacokinetische parameters van rituximab bij deze patiënten lijken vergelijkbaar met die bij patiënten met reumatoïde artritis.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Rituximab bleek zeer specifiek te zijn voor het CD20-antigeen op B-cellen cynomolgus ze lieten geen andere effecten zien dan de verwachte farmacologische uitputting van B-cellen in perifeer bloed en lymfeklierweefsel.
Er zijn evolutionaire toxiciteitsstudies uitgevoerd bij apen cynomolgus met doses tot 100 mg/kg (behandeling op draagtijd 20-50 dagen) en hebben aangetoond dat er geen bewijs is van foetale toxiciteit als gevolg van rituximab. Er is echter uitputting waargenomen in de lymfoïde organen van de foetus dosisafhankelijke B-cel farmacologie, die werd gehandhaafd tot na de geboorte en geassocieerd was met verlaagde IgG-spiegels bij aangetaste pasgeboren dieren.B-celtellingen keerden terug naar normaal bij deze dieren binnen 6 maanden na de geboorte en hadden geen nadelige invloed op de immunisatiereacties.
Standaardtests om mutageniteit te onderzoeken zijn niet uitgevoerd, omdat deze testen niet relevant zijn voor dit molecuul. Er zijn geen dierstudies op lange termijn uitgevoerd om het carcinogene potentieel van rituximab te bepalen.
Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd om de effecten van rituximab op de vruchtbaarheid te bepalen. Over het algemeen in toxiciteitsonderzoeken bij apencynomolgus er werden geen schadelijke effecten op mannelijke of vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Natriumcitraat
Polysorbaat 80
Natriumchloride
Natriumhydroxide
Zoutzuur
Water voor injecties
06.2 Incompatibiliteit
Er werden geen onverenigbaarheden waargenomen tussen MabThera en polyvinylchloride of polyethyleen zakken of infuusapparatuur.
06.3 Geldigheidsduur
30 maanden
De voor de infusie bereide oplossing van MabThera is fysisch en chemisch stabiel gedurende 24 uur bij een temperatuur tussen 2 °C en 8 °C en vervolgens gedurende 12 uur bij kamertemperatuur.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet de bereide oplossing voor infusie onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze normaal gesproken niet worden overschreden 24 uur bij een temperatuur tussen 2 ° C en 8 ° C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C). Bewaar de container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities na verdunning van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Doorzichtige type I glazen injectieflacons met een butylrubberen stop die 100 mg rituximab in 10 ml bevat. Verpakkingen van 2 injectieflacons.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
MabThera wordt geleverd in steriele, conserveermiddelvrije, niet-pyrogene injectieflacons voor eenmalig gebruik.
Zuig, onder steriele omstandigheden, de vereiste hoeveelheid MabThera op en verdun tot een berekende concentratie van 1 tot 4 mg/ml rituximab in een infuuszak die steriele, pyrogeenvrije natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie bevat. ), of 5% D-glucose in water. Om de oplossing te mengen, keert u de zak langzaam om om schuimvorming te voorkomen. Er moet voor worden gezorgd dat de steriliteit van de bereide oplossingen wordt gewaarborgd. Aangezien het geneesmiddel geen antimicrobiële conserveermiddelen of bacteriostatische middelen bevat, dienen aseptische technieken in acht te worden genomen. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel worden gecontroleerd op deeltjes of verkleuring.
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registratie Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/98/067/001
033315019
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 2 juni 1998
Datum van laatste verlenging: 2 juni 2008
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11.0 VOOR RADIO DRUGS, VOLLEDIGE GEGEVENS OVER DE INTERNE STRALINGSDOSIMETRIE
12.0 VOOR RADIO DRUGS, AANVULLENDE GEDETAILLEERDE INSTRUCTIES OVER UITLEGENDE VOORBEREIDING EN KWALITEITSCONTROLE
