Actieve ingrediënten: Allopurinol
ZYLORIC 100 mg tabletten
ZYLORISCH 300 mg Tab
Waarom wordt Zyloric gebruikt? Waar is het voor?
FARMACOTHERAPEUTISCHE CATEGORIE
Antijicht - preparaten die de vorming van urinezuur remmen.
THERAPEUTISCHE INDICATIES
ZYLORIC is geïndiceerd voor de belangrijkste klinische manifestaties van urinezuur/uraatafzetting. Deze omvatten: gewrichtsjicht, tophi en/of nierbetrokkenheid als gevolg van kristalprecipitatie of urolithiasis. Deze situaties doen zich voor bij jicht, uratische lithiasis en acute urinezuurnefropathie, bij neoplastische en myeloproliferatieve ziekten met een hoge celvernieuwing, waarbij er hoge niveaus van uraat zijn, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van cytotoxische therapie en bij bepaalde enzymatische aandoeningen (in het bijzonder) Lesch-Nyhan-syndroom).
ZYLORIC is ook geïndiceerd voor de preventie en behandeling van oxalocalcische lithiasis in aanwezigheid van hyperurikemie en/of hyperuricurie.
Contra-indicaties Wanneer Zyloric niet mag worden gebruikt
Overgevoeligheid voor allopurinol of voor één van de hulpstoffen ZYLORIC is gecontra-indiceerd bij de behandeling van acute jichtaanvallen.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Zyloric inneemt
Zyloric moet onmiddellijk worden stopgezet wanneer huiduitslag of andere tekenen en symptomen van overgevoeligheid optreden. Zyloric moet onmiddellijk en permanent worden stopgezet bij de eerste tekenen van intolerantie.
De behandeling met ZYLORIC (allopurinol) moet onmiddellijk worden stopgezet zodra huidreacties of andere tekenen die op een allergische reactie kunnen duiden, optreden.
Ernstige huidreacties (overgevoeligheidssyndroom, Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse) zijn gemeld bij het gebruik van allopurinol en conjunctivitis (rode en gezwollen ogen). Deze ernstige huidreacties worden vaak voorafgegaan door griepachtige symptomen zoals koorts, hoofdpijn, wijdverspreide pijntjes. De uitslag kan zich ontwikkelen tot het verschijnen van diffuse blaren of het vervellen van de huid.
Deze ernstige huidreacties kunnen vaker voorkomen bij personen van Han-Chinese en Thaise afkomst. Als u huiduitslag of deze huidsymptomen krijgt, moet u stoppen met het gebruik van allopurinol en onmiddellijk contact opnemen met uw arts.Het grootste risico op ernstige huidreacties treedt op binnen de eerste 8 weken van de behandeling.
Als het Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse is opgetreden bij het gebruik van ZYLORIC, mag dit geneesmiddel niet langer worden gebruikt.
In zeldzame gevallen manifesteert de allergische reactie zich als een vertraagde overgevoeligheidsstoornis van meerdere organen (bekend als overgevoeligheidssyndroom of DRESS) met koorts, vasculitis, lymfadenopathie, pseudolymfoom, artralgie, leukopenie, eosinofilie, hepatosplenomegalie, abnormale leverfunctietests en intrahepatische galwegverdwijningssyndroom, in verschillende combinaties. Andere organen (bijv. lever, longen, nieren, pancreas, myocard en colon) kunnen ook betrokken zijn. Bij patiënten met een reeds bestaande leverziekte wordt aanbevolen om periodieke leverfunctietesten uit te voeren en geschikte lagere doses van het geneesmiddel aan te nemen.
Overgevoeligheidsreacties kunnen gemakkelijker optreden bij patiënten met nierfunctiestoornissen die ZYLORIC en thiaziden tegelijkertijd gebruiken. Daarom moet in deze klinische setting de bovenstaande combinatie met voorzichtigheid worden toegediend en moeten patiënten onder nauwlettend toezicht worden gehouden.
Asymptomatische hyperurikemie wordt op zichzelf over het algemeen niet als een indicatie voor het gebruik van ZYLORIC beschouwd. Veranderingen in voeding en vocht, samen met de behandeling van de onderliggende aandoening, kunnen urinezuur corrigeren.
Behandeling met allopurinol mag niet worden gestart voordat een eerdere acute aanval van jicht volledig is gestopt, omdat behandeling met allopurinol verdere aanvallen kan veroorzaken. Als zich een acute aanval ontwikkelt bij patiënten die worden behandeld met allopurinol, moet de behandeling worden voortgezet met dezelfde dosering, terwijl de acute aanval moet worden behandeld met een geschikt ontstekingsremmend geneesmiddel.
Bij spierpijn is het raadzaam een meting uit te voeren van de niveaus van CPK en andere indicatoren van spierbeschadiging.De wijziging van deze parameters houdt de stopzetting van de therapie in.
Aan het begin van de behandeling met ZYLORIC kan ook een acute aanval van jicht optreden bij personen met een normale urineweginfectie. Daarom is het raadzaam om aan het begin van de behandeling profylactische onderhoudsdoses colchicine toe te dienen. Het is ook aan te raden om de behandeling te starten met een lage dosis (100 mg/dag) en deze wekelijks te verhogen met 100 mg tot een uricemie van 6 mg/100 ml is bereikt en zonder de maximaal aanbevolen dosis (800 mg/dag) te overschrijden. . Het gebruik van colchicine of andere ontstekingsremmende geneesmiddelen kan in sommige gevallen nodig zijn om jichtaanvallen te onderdrukken De aanvallen worden gewoonlijk korter en minder hevig na een paar maanden therapie De mobilisatie van uraat uit weefselafzettingen waardoor het niveau schommelt bloed urinezuur kan een mogelijke verklaring zijn voor deze episodes. Zelfs met een adequate behandeling met ZYLORIC kan het enkele maanden duren voordat de acute aanvallen onder controle zijn.
Het is raadzaam om voldoende vocht in te nemen om een dagelijks urinevolume van ten minste 2 liter te bepalen, met neutrale of licht alkalische urine om de theoretische mogelijkheid van vorming van xanthinestenen te voorkomen en om het neerslaan van uraat te helpen voorkomen bij patiënten die gelijktijdig uricosurische therapie. Adequate therapie met ZYLORIC omvat het oplossen van urinezuur-nierstenen met het geringe risico dat ze in de urineleider verstopt raken.
Bij sommige patiënten met een reeds bestaande nierziekte of met een lage uraatklaring is een verhoging van azotemie gevonden tijdens de behandeling met ZYLORIC Hoewel het mechanisme dat hiervoor verantwoordelijk is niet is vastgesteld, moeten patiënten met een verminderde nierfunctie zorgvuldig worden geobserveerd bij aanvang van de behandeling. van ZYLORIC-toediening.
Als de nierfunctiestoornis toeneemt, moet de dosering van het geneesmiddel worden verlaagd of moet de toediening worden gestaakt.
Bij patiënten bij wie de nierfunctiestoornis toenam na het starten van de behandeling met ZYLORIC, waren er gelijktijdige ziekten zoals multipel myeloom of congestief hartfalen Nierfalen wordt ook vaak geassocieerd met jichtige nefropathie en zelden met geassocieerde overgevoeligheidsreacties voor ZYLORIC. Allopurinol en zijn primaire actieve metaboliet oxipurinol worden geklaard door de nieren. Om deze reden hebben veranderingen in de nierfunctie ingrijpende effecten op de dosering. Beenmergdepressie is gemeld bij patiënten die ZYLORIC gebruikten. De meeste van deze patiënten kregen gelijktijdige therapieën. effect.
Dit deed zich voor tussen 6 weken en 6 jaar na de start van de behandeling met ZYLORIC.
Individuele patiënten die alleen met ZYLORIC worden behandeld, kunnen in verschillende mate beenmergdepressie ontwikkelen, waarbij een of meer cellijnen worden aangetast.
Bij patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie moet een lagere dosering worden gebruikt. Patiënten die worden behandeld voor hypertensie of hartfalen, bijv. met diuretica of ACE-remmers, kunnen gelijktijdig nierinsufficiëntie hebben en daarom moet allopurinol met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiëntengroep.
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of met bijkomende ziekten die de nierfunctie kunnen beïnvloeden, zoals hypertensie of diabetes mellitus, moet de nierfunctie periodiek worden gecontroleerd, met name bloedureumstikstof en creatinine- of creatinineklaring, en mogelijk moet de dosering van ZYLORIC worden aangepast.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Zyloric . veranderen?
6-mercaptopurine en azathioprine
Azathioprine wordt gemetaboliseerd tot 6-mercaptopurine, dat wordt geïnactiveerd door de werking van xanthine-oxidase. Bij patiënten die 6-mercaptopurine of azathioprine krijgen, vereist de gelijktijdige toediening van 300-600 mg ZYLORIC per dag een verlaging van de dosis 6-mercaptopurine of azathioprine tot een kwart van de gebruikelijke dosis. Dit komt omdat de remming van xanthine-oxidase een verlenging van de activiteit van deze geneesmiddelen bepaalt.
De dosis mercaptopurine of azathioprine zal vervolgens worden aangepast op basis van de beoordeling van de therapeutische respons en het optreden van toxische effecten.
Vidarabine (adenine arabinoside)
In aanwezigheid van allopurinol is de plasmahalfwaardetijd van adenine-arabinoside verhoogd.Bij gelijktijdig gebruik van de twee producten moet bijzondere voorzichtigheid worden betracht om een toename van toxische effecten te benadrukken.
Salicylaten en uricosurica
Oxipurinol, de belangrijkste metaboliet van allopurinol, die ook therapeutisch actief is, wordt op dezelfde manier als uraten door de nieren uitgescheiden.
Daarom kunnen middelen met uricosurische activiteit (zoals probenecide of hoge doses salicylaten) de uitscheiding van oxypurinol versnellen.Dit kan resulteren in een afname van de therapeutische activiteit van ZYLORIC, maar de klinische significantie hiervan moet per geval worden beoordeeld. basis.
Gelijktijdige toediening van uricosurica en ZYLORIC ging gepaard met een afname van de uitscheiding van oxypurines (hypoxanthine en xanthine) en een toename van de uitscheiding van urinezuur in vergelijking met die waargenomen met alleen ZYLORIC.
Hoewel er tot op heden geen klinische aanwijzingen zijn voor precipitatie van oxypurines door de nieren bij patiënten die ZYLORIC krijgen, alleen of in combinatie met uricosurica, moet deze mogelijkheid per geval in gedachten worden gehouden.
Chloorpropamide
Als ZYLORIC gelijktijdig met chloorpropamide wordt toegediend wanneer de nierfunctie slecht is, kan er een verhoogd risico zijn op langdurige bloedglucoseverlagende activiteit, aangezien allopurinol en chloorpropamide kunnen concurreren om uitscheiding in de niertubuli.
Coumarine anticoagulantia
Er zijn zeldzame meldingen geweest van een verhoogd effect van warfarine en andere cumarine-anticoagulantia bij gelijktijdige toediening met allopurinol.Daarom moeten alle patiënten die anticoagulantia gebruiken nauwlettend worden gecontroleerd.
fenytoïne
Allopurinol kan de leveroxidatie van fenytoïne remmen, maar de klinische betekenis hiervan is onduidelijk.
theofylline
Er is melding gemaakt van remming van het theofyllinemetabolisme. Het interactiemechanisme kan worden verklaard door het feit dat xanthine-oxidase betrokken is bij het metabolisme van theofylline bij de mens.
De theofyllinespiegels moeten worden gecontroleerd bij patiënten die beginnen met een behandeling met allopurinol of die hogere doses gebruiken.
Ampicilline / Amoxicilline
Een verhoogde frequentie van huidreacties is gemeld bij patiënten die ampicilline of amoxicilline samen met ZYLORIC gebruikten in vergelijking met patiënten die geen van beide geneesmiddelen kregen. De oorzaak van deze associatie is niet bekend.
Het wordt echter aanbevolen een alternatieve therapie voor ampicilline of amoxicilline te gebruiken bij patiënten die indien beschikbaar allopurinol krijgen.
Cyclofosfamide, doxorubicine, bleomycine, procarbazine, mecloroetamine
Bij patiënten met neoplastische ziekten, behalve leukemie, is een toename van beenmergdepressie als gevolg van cyclofosfamide en andere cytotoxische stoffen beschreven in aanwezigheid van ZYLORIC, echter in een gecontroleerd onderzoek bij patiënten die gecombineerde therapie kregen.
ZYLORIC verhoogde de beenmergtoxiciteit van cyclofosfamide, doxorubicine, bleomycine, procarbazine en/of mechloorethamine (mustinehydrochloride) niet.
Cyclosporine
Sommige rapporten suggereren dat de plasmaconcentratie van ciclosporine verhoogd kan worden tijdens gelijktijdige behandeling met allopurinol.
Daarom moet bij gelijktijdige toediening van de twee geneesmiddelen rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een toename van de toxiciteit van ciclosporine.
Didanosine
Bij gezonde vrijwilligers en bij met HIV geïnfecteerde patiënten die didanosine kregen toegediend, werden de plasma-Cmax en AUC-waarden van didanosine ongeveer verdubbeld met gelijktijdige toediening van allopurinol (300 mg per dag) zonder de terminale halfwaardetijd te beïnvloeden. allupurinol.
Thiazidediuretica
Meldingen dat gelijktijdig gebruik van ZYLORIC en thiazidediuretica kan bijdragen aan de verhoogde toxiciteit van allopurinol bij sommige patiënten zijn beoordeeld in een poging het mechanisme en de oorzaak-gevolgrelatie vast te stellen.
Een beoordeling van de casusbeschrijvingen geeft aan dat de meeste patiënten thiazidediuretica kregen voor hypertensie en dat evaluaties die nierinsufficiëntie secundair aan hypertensieve nefropathie uitsloten, vaak niet werden uitgevoerd.
Bij patiënten bij wie nierinsufficiëntie werd gedocumenteerd, werd de aanbeveling om de dosis ZYLORIC te verlagen echter niet waargenomen.
Hoewel er geen mechanisme of oorzaak-en-gevolg-relatie is vastgesteld, moet de nierfunctie worden gecontroleerd bij patiënten die ZYLORIC en thiazidediuretica krijgen, zelfs als er geen nierinsufficiëntie is, en de dosering moet verder worden verlaagd bij patiënten die combinatietherapie krijgen indien gedetecteerd. verminderde nierfunctie.
Tolbutamide
Het is aangetoond dat de omzetting van tolbutamide in inactieve metabolieten wordt gekatalyseerd door xanthine-oxidase uit de rattenlever.De mogelijke klinische relevantie van deze waarnemingen is niet bekend.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
ZYLORIC bevat lactose: neem in geval van vastgestelde intolerantie voor suikers contact op met uw arts voordat u het geneesmiddel inneemt.
Teratogenese
Een onderzoek bij muizen die werden behandeld met intraperitoneale doses van 50 of 100 mg/kg op dag 10 of 13 van de dracht bracht foetale afwijkingen aan het licht, maar in een vergelijkbaar onderzoek bij ratten die op dag 12 van de dracht met 120 mg/kg werden behandeld, werden geen afwijkingen waargenomen. Grote studies met hoge orale doses allopurinol bij muizen tot 100 mg/kg/dag, bij ratten tot 200 mg/kg/dag en bij konijnen tot 150 mg/kg/dag van de achtste tot de zestiende dag van de dracht niet bewezen teratogeniteit.
Een in vitro onderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van gekweekte foetale speekselklieren van muizen om embryotoxiciteit te detecteren, gaf aan dat allopurinol naar verwachting geen embryotoxiciteit veroorzaakt zonder gelijktijdige maternale toxiciteit.
Zwangerschap en vruchtbaarheid
In een onderzoek uitgevoerd met hoge doses intraperitoneaal allopurinol bij muizen werden foetale afwijkingen waargenomen, maar in verdere onderzoeken met oraal allopurinol bij ratten en konijnen werden geen afwijkingen waargenomen. Er is onvoldoende bewijs beschikbaar met betrekking tot de veiligheid van ZYLORIC tijdens de zwangerschap bij de mens, hoewel het al vele jaren op grote schaal wordt gebruikt zonder duidelijke nadelige gevolgen.
Gebruik tijdens de zwangerschap wordt alleen aanbevolen als er geen veiliger alternatief is en wanneer de ziekte zelf een risico vormt voor de moeder of de foetus.
Voedertijd
De gegevens wijzen erop dat allopurinol en oxipurinol worden uitgescheiden in de moedermelk. Concentraties van 1,4 mg/liter allopurinol en 53,7 mg/liter oxypurinol werden aangetroffen in de melk van een vrouw die dagelijks 300 mg allopurinol slikte.
Aangezien er geen gegevens zijn over de effecten van allopurinol of zijn metabolieten op zuigelingen die borstvoeding krijgen, dient toediening van ZYLORIC aan een zogende moeder met voorzichtigheid te gebeuren.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Aangezien bijwerkingen zoals slaperigheid, duizeligheid en ataxie zijn gemeld bij patiënten die allopurinol gebruiken, moeten patiënten voorzichtig zijn voordat ze gaan autorijden, machines bedienen of gevaarlijke activiteiten uitvoeren totdat ze redelijk zeker zijn dat allopurinol geen negatieve invloed heeft op hun prestaties.
Dosering en wijze van gebruik Hoe gebruikt u Zyloric: Dosering
Bij volwassenen is de gemiddelde dagelijkse dosis 300 mg eenmaal per dag.
Wanneer hoge niveaus van urinemie en/of uricurie hogere doses vereisen, kan de arts de dosis verhogen tot een maximum van 800 mg, verdeeld over 2-3 dagelijkse toedieningen na de maaltijd.
Om de kans op acute jichtaanvallen te verminderen, wordt aanbevolen de behandeling te starten met lage doses (100 mg) met wekelijkse stappen van 100 mg totdat de optimale onderhoudsdosering is bereikt.
Normalisatie van de urinezuurfrequentie wordt bereikt in een periode van 1 tot 3 weken. Voor de preventie van secundaire uratische nefropathieën, als gevolg van overmatig nucleoproteïnekatabolisme bij neoplastische ziekten, moet behandeling met ZYLORIC, waar mogelijk, worden toegepast vóór cytotoxische therapie om eventuele reeds bestaande hyperurikemie en/of hyperuricurie te corrigeren.
De therapie met ZYLORIC kan worden voortgezet tijdens de antimitotische therapie en kan ook voor onbepaalde tijd worden verlengd bij de profylaxe van hyperurikemie die mogelijk ontstaat tijdens de natuurlijke crisis van de ziekte. Bij de langdurige behandeling is een dosis van 300-400 mg/dag allopurinol meestal voldoende om de urinezuurspiegel te normaliseren.
Aangezien allopurinol en zijn metabolieten door de nieren worden geëlimineerd, kan een verlenging van de plasmahalfwaardetijd van het geneesmiddel optreden in geval van een slechte functie van dit orgaan.
Om mogelijke daaruit voortvloeiende risico's te vermijden, kan de behandeling worden gestart met een dosis van 100 mg allopurinol per dag, waarbij de dosis alleen wordt verhoogd als de urine- of serumuraatspiegels niet voldoende dalen. Als alternatief voor de voorgestelde behandeling kan de dosering worden gebaseerd op creatinineklaringswaarden, volgens het volgende schema:
Allopurinol en zijn metabolieten worden geëlimineerd door nierdialyse Bij patiënten die twee of drie keer per week hemodialyse ondergaan, wordt onmiddellijk na elke dialyse een dosis van 300-400 mg ZYLORIC aanbevolen. Er mag geen verdere toediening worden gegeven tussen de sessies dialyse en de andere.
Bij oudere patiënten moet bijzondere aandacht worden besteed aan het handhaven van de dosering tot het minimum dat nodig is om normale serum- en urinespiegels van urinezuur te behouden.
Bij jongens en kinderen onder de 15 jaar is de dosis 10-20 mg/kg lichaamsgewicht per dag, of 100-400 mg per dag.
De indicatie bij kinderen is echter zeldzaam (leukemie en bepaalde enzymatische aandoeningen zoals het Lesch-Nyhan-syndroom).
ZYLORIC moet bij voorkeur altijd op hetzelfde tijdstip van de dag worden ingenomen, na een maaltijd.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Zyloric heeft ingenomen?
Symptomen en tekenen
Er is melding gemaakt van een inname van allopurinol tot 22,5 g zonder bijwerkingen te ervaren. Bij één patiënt die 20 g allopurinol had ingenomen, werden tekenen en symptomen gemeld, waaronder misselijkheid, braken, diarree en duizeligheid. De patiënt die herstelde na het nemen van algemene ondersteunende maatregelen .
Behandeling
Massale absorptie van allopurinol kan leiden tot een aanzienlijke remming van de xanthine-oxidase-activiteit die geen ongewenste effecten zou moeten hebben, afgezien van de mogelijke invloed op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen, met name 6-mercaptopurine en/of azathioprine. Adequate hydratatie om een optimale diurese te behouden, vergemakkelijkt de uitscheiding van allopurinol en zijn metabolieten. Indien nodig kan dialyse worden toegepast.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Zyloric
De incidentie van bijwerkingen kan variëren afhankelijk van de ontvangen dosis en ook van de mogelijke gelijktijdige toediening van andere therapeutische middelen De frequentiecategorieën die zijn toegewezen aan de bijwerkingen die hieronder worden weergegeven, zijn schattingen: voor de meeste reacties zijn geen gegevens beschikbaar geschikt voor het berekenen van de bijwerkingen. incidentie. Bijwerkingen die zijn vastgesteld via postmarketingmonitoring worden als zeldzaam of zeer zeldzaam beschouwd. De volgende conventie werd gebruikt voor frequentieclassificatie:
- Zeer vaak> 1/10 (> 10%)
- Vaak> 1/100 en 1% e
- Soms> 1 / 1.000 en 0,1% e
- Zeldzaam> 1 / 10.000 en 0,01% e
Bijwerkingen geassocieerd met allopurinol zijn zeldzaam in de totale behandelde populatie en zijn meestal licht van ernst. De incidentie is hoger bij nier- en/of leveraandoeningen Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden: furunculose
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel
Zeer zelden: agranulocytose, aplastische anemie, trombocytopenie, leukocytose, pancytopenie
Zeer zeldzame gevallen van trombocytopenie, agranulocytose en aplastische anemie zijn gemeld, vooral bij personen met nier- en/of leverinsufficiëntie; dit bepaalt de noodzaak om bijzondere aandacht te besteden aan deze groep patiënten.
Aandoeningen van het immuunsysteem
Zelden: overgevoeligheidsreacties met koorts en koude rillingen, hoofdpijn, pijn in het lichaam (griepachtige symptomen) en algemene malaise
Zeer zelden: DRESS, angio-immunoblastische lymfadenopathie
Een multi-orgaanovergevoeligheidsstoornis (DRESS) is gemeld, waaronder koorts, huiduitslag, gewrichtspijn en veranderingen in bloed- en leverfunctietesten.
Anafylactische shock is zeer zelden gemeld. Aangezien dergelijke reacties op elk moment tijdens de behandeling kunnen optreden, moet de behandeling met allopurinol ONMIDDELLIJK EN PERMANENT worden stopgezet.
Angio-immunoblastische lymfadenopathie, die reversibel lijkt te zijn na stopzetting van allopurinol, is zeer zelden beschreven na biopsie voor gegeneraliseerde lymfadenopathie.
Metabolisme en voedingsstoornissen
Zeer zelden: diabetes mellitus, hyperlipidemie
Psychische stoornissen
Zeer zelden: depressie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer zelden: coma, verlamming, ataxie, neuropathie, paresthesie, slaperigheid, hoofdpijn, veranderde smaak
Oogaandoeningen
Zeer zelden: staar, gezichtsstoornissen, maculaire veranderingen
Oor- en labyrintaandoeningen
Zeer zelden: duizeligheid
Cardiale pathologieën
Zeer zelden: angina, bradycardie
Vasculaire pathologieën
Zeer zelden: hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms: braken, misselijkheid
Zeer zelden: recidiverende hematemesis, steatorroe, stomatitis, alvusveranderingen, gastro-intestinale bloeding.
In vroege klinische onderzoeken werden gevallen van misselijkheid en braken gemeld. Recentere gegevens suggereren dat deze reacties geen significant probleem vormen en kunnen worden vermeden door allopurinol na de maaltijd in te nemen.
Lever- en galaandoeningen
Soms: asymptomatische verhoging van leverfunctietestwaarden Zelden: hepatitis (inclusief levernecrose en granulomateuze hepatitis)
Leverdisfunctie is gemeld zonder duidelijk bewijs van meer algemene overgevoeligheid.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: uitslag
Zelden: Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse, angio-oedeem, vaste geneesmiddeluitbarsting
Zeer zelden: alopecia, haarverkleuring. Huidreacties zijn de meest voorkomende reacties en kunnen op elk moment tijdens de behandeling optreden.
Bij ernstige huidreacties ontwikkelt de uitslag zich tot diffuse blaarvorming en vervelling van de huid, zweren in de mond, keel, neus, geslachtsorganen en conjunctivitis. Als deze reacties optreden, stop dan onmiddellijk met het gebruik van allopurinol en informeer onmiddellijk uw arts.
Angio-oedeem is waargenomen met en zonder tekenen en symptomen van een meer algemene overgevoeligheidsreactie op allopurinol.
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer zelden: hematurie, uremie
Ziekten van het voortplantingssysteem en de borst
Zeer zelden: mannelijke onvruchtbaarheid, erectiestoornissen, gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer zelden: oedeem, algemene malaise, asthenie, koorts
Koorts is waargenomen met en zonder tekenen en symptomen van een meer algemene overgevoeligheidsreactie op allopurinol (zie Immuunsysteemaandoeningen).
Ook gemeld: diarree, gastritis, dyspepsie, intermitterende buikpijn, hepatomegalie, geelzucht, hyperbilirubinemie, neuritis, nierfalen, myopathie, epistaxis, ecchymose, necrotiserende angiitis, pericarditis, perifere vasculaire aandoeningen, tromboflebitis, vasodilatatie, hypercalciëmie, hypercalciëmie, bloedziekte vergroting, tongoedeem, anorexia, bronchospasme, astma, faryngitis, rhinitis, iritis, conjunctivitis, amblyopie, verlamming, optische neuritis, verwardheid, duizeligheid, verlamming van de onderste ledematen, verminderd libido, oorsuizen, slapeloosheid, nachtelijke enuresis, nefritis.
Acute aanvallen van jicht in de gewrichten kunnen optreden tijdens de beginfase van de behandeling met ZYLORIC, net als bij uricosurica.
Daarom wordt een preventieve behandeling, gedurende ten minste één maand, met een ontstekingsremmer of colchicine aanbevolen (zie "Dosering, wijze en tijdstip van toediening" en "Passende voorzorgen bij gebruik").
Wanneer uraatvorming toeneemt (bijv. neoplasmata en verwante therapie, Lesch-Nyhan-syndroom), kan xanthine-precipitatie optreden in de urinewegen (zie "Passende voorzorgen bij gebruik").
Albuminurie is waargenomen bij patiënten die klinische jicht ontwikkelden na chronische glomerulonefritis of chronische pyelonefritis. De vloeistofinname moet zodanig zijn dat er voldoende urinevolume is.
Xanthinekristallen zijn waargenomen in het spierweefsel van patiënten die allopurinol kregen, maar dit lijkt geen klinische betekenis te hebben.
Naleving van de instructies in de bijsluiter verkleint de kans op bijwerkingen.
Het is belangrijk om de arts of apotheker op de hoogte te stellen van elke bijwerking, ook als deze niet in de bijsluiter staat beschreven.
Vervaldatum en retentie
Vervaldatum: zie de vervaldatum op de verpakking.
Waarschuwing: gebruik het geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar het product in intacte verpakking, correct bewaard.
Conserveringsregels
Op een droge plaats bewaren.
Samenstelling en farmaceutische vorm
SAMENSTELLING
ZYLORIC 100 mg tabletten
Eén tablet bevat:
Actief bestanddeel: allopurinol 100 mg
Hulpstoffen: lactose, maïszetmeel, povidon, magnesiumstearaat.
ZYLORIC 300 mg tabletten
Eén tablet bevat:
Actief bestanddeel: allopurinol 300 mg
Hulpstoffen: lactose, maïszetmeel, povidon, magnesiumstearaat.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
ZYLORIC 100 mg tabletten: blisterverpakkingen van 50 deelbare tabletten
ZYLORIC 300 mg tabletten: blisterverpakkingen van 30 deelbare tabletten
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYLOR-TABLETTEN
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
ZYLORIC 300 mg tabletten
Eén tablet bevat:
Actief bestanddeel: allopurinol 300 mg
ZYLORIC 100 mg tabletten
Eén tablet bevat:
Actief bestanddeel: allopurinol 100 mg
Voor de lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
ZYLORIC is geïndiceerd voor de belangrijkste klinische manifestaties van urinezuur/uraatafzetting. Deze omvatten: gewrichtsjicht, tophi en/of nierbetrokkenheid als gevolg van kristalprecipitatie of urolithiasis.
Deze situaties doen zich voor bij jicht, uratische lithiasis en acute urinezuurnefropathie, bij neoplastische en myeloproliferatieve ziekten met een hoge celvernieuwing, waarbij er hoge niveaus van uraat zijn, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van cytotoxische therapie en bij bepaalde enzymatische aandoeningen (in het bijzonder) Lesch-Nyhan-syndroom).
ZYLORIC is ook geïndiceerd voor de preventie en behandeling van oxalocalcische lithiasis in aanwezigheid van hyperurikemie en/of hyperuricurie.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Bij volwassenen is de gemiddelde dagelijkse dosis 300 mg eenmaal per dag.
Wanneer hoge niveaus van urinemie en/of uricurie hogere doses vereisen, kan de arts de dosis verhogen tot een maximum van 800 mg, verdeeld over 2-3 dagelijkse toedieningen na de maaltijd.
Om de kans op acute jichtaanvallen te verminderen, wordt aanbevolen de behandeling te starten met lage doses (100 mg) met wekelijkse stappen van 100 mg totdat de optimale onderhoudsdosering is bereikt.
Normalisatie van de urinezuurfrequentie wordt bereikt in een periode van 1 tot 3 weken. Voor de preventie van secundaire uratische nefropathieën, als gevolg van overmatig nucleoproteïnekatabolisme bij neoplastische ziekten, moet behandeling met ZYLORIC, waar mogelijk, worden toegepast vóór cytotoxische therapie om eventuele reeds bestaande hyperurikemie en/of hyperuricurie te corrigeren.
De behandeling met ZYLORIC kan worden voortgezet tijdens de antimitotische therapie en kan ook voor onbepaalde tijd worden verlengd bij de profylaxe van hyperurikemie die mogelijk ontstaat tijdens de natuurlijke crisis van de ziekte. Bij de langdurige behandeling is een dosis van 300-400 mg/dag allopurinol gewoonlijk voldoende om de urinezuurspiegel te normaliseren Aangezien allopurinol en zijn metabolieten door de nieren worden uitgescheiden, kan een verlenging van de plasmahalfwaardetijd van het geneesmiddel optreden in geval van een slechte functie van dit orgaan.
Om mogelijke daaruit voortvloeiende risico's te vermijden, kan de behandeling worden gestart met een dosis van 100 mg allopurinol per dag, waarbij de dosis alleen wordt verhoogd als de urine- of serumuraatspiegels niet voldoende dalen.
Als alternatief voor de voorgestelde behandeling kan de dosering worden gebaseerd op creatinineklaringswaarden, volgens het volgende schema:
Allopurinol en zijn metabolieten worden geëlimineerd door nierdialyse Bij patiënten die twee of drie keer per week hemodialyse ondergaan, wordt onmiddellijk na elke dialyse een dosis van 300-400 mg ZYLORIC aanbevolen. Er mag geen verdere toediening worden gegeven tussen de sessies dialyse en de andere.
Bij oudere patiënten moet bijzondere aandacht worden besteed aan het handhaven van de dosering tot het minimum dat nodig is om normale serum- en urinespiegels van urinezuur te behouden.
Bij jongens en kinderen onder de 15 jaar is de dosis 10-20 mg/kg lichaamsgewicht per dag, of 100-400 mg per dag. De indicatie bij kinderen is echter zeldzaam (leukemie en bepaalde enzymatische aandoeningen zoals het Lesch-Nyhan-syndroom).
ZYLORIC moet bij voorkeur altijd op hetzelfde tijdstip van de dag worden ingenomen, na een maaltijd.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor allopurinol of voor één van de hulpstoffen.
ZYLORIC is gecontra-indiceerd bij de behandeling van acute jichtaanvallen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Zyloric moet onmiddellijk worden stopgezet wanneer huiduitslag of andere tekenen en symptomen van overgevoeligheid optreden. Zyloric moet onmiddellijk en permanent worden stopgezet bij de eerste tekenen van intolerantie.
Overgevoeligheidssyndroom, Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN)
Overgevoeligheidsreacties op allopurinol kunnen zich op zeer verschillende manieren manifesteren, waaronder maculopapulaire uitslag, overgevoeligheidssyndroom (ook bekend als DRESS), Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse (SSJ/TEN).
Deze reacties zijn klinische diagnoses; hun uiterlijk vormt de basis voor de klinische beslissing. Als dergelijke reacties op enig moment tijdens de behandeling optreden, moet allopurinol onmiddellijk worden gestaakt. Een nieuwe behandeling mag niet worden ondernomen bij patiënten met het overgevoeligheidssyndroom en SSJ/TEN. Corticosteroïden kunnen nuttig zijn om overgevoeligheidsreacties van de huid te overwinnen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Het grootste risico op het ontwikkelen van SJS en TEN doet zich voor in de eerste acht weken van de behandeling.
Als er symptomen of tekenen van SJS of TEN optreden (bijv. progressieve huiduitslag, vaak met blaarvorming of mucosale laesies), moet de behandeling met ZYLORIC worden stopgezet.
De beste resultaten bij de behandeling van SJS en TEN worden verkregen met een vroege diagnose en onmiddellijke stopzetting van de behandeling met elk verdacht geneesmiddel.Vroegtijdige stopzetting is geassocieerd met een betere prognose.
Als de patiënt SJS of TEN heeft ontwikkeld bij het gebruik van ZYLORIC, mag ZYLORIC niet langer bij deze patiënt worden gebruikt.
In zeldzame gevallen manifesteert de allergische reactie zich als een vertraagde overgevoeligheidsstoornis van meerdere organen (bekend als overgevoeligheidssyndroom of DRESS) met koorts, vasculitis, lymfadenopathie, pseudolymfoom, artralgie, leukopenie, eosinofilie, hepatosplenomegalie, abnormale leverfunctietests en intrahepatische galwegverdwijningssyndroom in verschillende combinaties. Andere organen (bijv. lever, longen, nieren, pancreas, myocard en colon) kunnen ook betrokken zijn. Als anorexia, gewichtsverlies of pruritus optreedt bij patiënten die ZYLORIC krijgen, moet een leverfunctietest worden opgenomen in de diagnostische evaluatie.
Bij patiënten met een reeds bestaande leverziekte wordt aanbevolen om periodieke leverfunctietesten uit te voeren en geschikte lagere doses van het geneesmiddel aan te nemen.
Overgevoeligheidsreacties kunnen gemakkelijker optreden bij patiënten met nierfunctiestoornissen die ZYLORIC en thiaziden tegelijkertijd gebruiken.
Daarom moet in deze klinische setting de bovenstaande combinatie met voorzichtigheid worden toegediend en moeten patiënten onder nauwlettend toezicht worden gehouden.
Allel HLA-B * 5801
Van het HLA-B * 5801-allel is aangetoond dat het geassocieerd is met het risico op het ontwikkelen van allopurinol-gerelateerd overgevoeligheidssyndroom en SJS/TEN. De frequentie van het HLA-B * 5801-allel varieert sterk tussen etnische groepen: tot 20% bij de Han-Chinese bevolking, ongeveer 12% bij de Koreaanse bevolking en 1-2% bij personen van Japanse of Europese afkomst. een screeningsinstrument om te beslissen of al dan niet een behandeling met allopurinol moet worden gestart, is niet vastgesteld. Als de patiënt een bekende drager is van HLA-B * 5801, kan het gebruik van allupurinol worden overwogen als de voordelen opwegen tegen de risico's. Extra waakzaamheid is vereist voor tekenen van overgevoeligheidssyndroom of SJS / TEN en de patiënt moet worden geïnformeerd van de noodzaak om de behandeling onmiddellijk stop te zetten bij het eerste optreden van symptomen.
Asymptomatische hyperurikemie wordt op zichzelf over het algemeen niet als een indicatie voor het gebruik van ZYLORIC beschouwd. Veranderingen in voeding en vocht, samen met de behandeling van de onderliggende aandoening, kunnen urinezuur corrigeren.
Behandeling met allopurinol mag niet worden gestart voordat een eerdere acute aanval van jicht volledig is gestopt, omdat behandeling met allopurinol verdere aanvallen kan veroorzaken. Als zich een acute aanval ontwikkelt bij patiënten die worden behandeld met allopurinol, moet de behandeling worden voortgezet met dezelfde dosering, terwijl de acute aanval moet worden behandeld met een geschikt ontstekingsremmend geneesmiddel.
Aan het begin van de behandeling met ZYLORIC kan een acute aanval van jicht optreden, zelfs bij personen met een normale urineweginfectie. Daarom is het raadzaam om aan het begin van de behandeling profylactische onderhoudsdoses colchicine toe te dienen. Het is ook aan te raden om de behandeling te starten met een lage dosis (100 mg/dag) en deze wekelijks te verhogen met 100 mg tot een uricemie van 6 mg/100 ml is bereikt en zonder de maximaal aanbevolen dosis (800 mg/dag) te overschrijden. . Het gebruik van colchicine of andere ontstekingsremmende geneesmiddelen kan in sommige gevallen nodig zijn om jichtaanvallen te onderdrukken Aanvallen worden gewoonlijk korter en minder hevig na een paar maanden therapie De mobilisatie van uraat uit weefselafzettingen die fluctuaties in de urinezuurspiegel in het bloed veroorzaken een mogelijke verklaring zijn voor deze afleveringen.
Zelfs met adequate therapie met ZYLORIC kan het vele maanden duren voordat acute aanvallen onder controle zijn.
Het is raadzaam om voldoende vocht in te nemen om een dagelijks urinevolume van ten minste 2 liter te bepalen, met neutrale of licht alkalische urine om de theoretische mogelijkheid van vorming van xanthinestenen te voorkomen en om het neerslaan van uraat te helpen voorkomen bij patiënten die gelijktijdig uricosurische therapie.
Adequate therapie met ZYLORIC omvat het oplossen van urinezuur-nierstenen met het geringe risico dat ze in de urineleider verstopt raken.
Een verhoging van de bloedureumstikstof is gemeld bij sommige patiënten met een reeds bestaande nierziekte of een lage uraatklaring tijdens de behandeling met ZYLORIC.
Hoewel het mechanisme dat hiervoor verantwoordelijk is niet is vastgesteld, moeten patiënten met een verminderde nierfunctie zorgvuldig worden geobserveerd bij het begin van de toediening van ZYLORIC.Als de nierfunctiestoornis toeneemt, moet de dosering van het geneesmiddel worden verlaagd of stopgezet.
Bij patiënten bij wie de nierfunctiestoornis toenam na het starten van de behandeling met ZYLORIC, waren er gelijktijdige ziekten zoals multipel myeloom of congestief hartfalen Nierfalen wordt ook vaak geassocieerd met jichtige nefropathie en zelden met geassocieerde overgevoeligheidsreacties voor ZYLORIC.
Allopurinol en zijn primaire actieve metaboliet oxipurinol worden door de nieren geklaard.Om deze reden hebben veranderingen in de nierfunctie ingrijpende effecten op de dosering.
Beenmergdepressie is gemeld bij patiënten die ZYLORIC kregen. De meeste van deze patiënten gebruikten gelijktijdige therapieën die dit effect konden veroorzaken.
Dit deed zich voor tussen 6 weken en 6 jaar na de start van de behandeling met ZYLORIC.
Individuele patiënten die alleen met ZYLORIC worden behandeld, kunnen in verschillende mate beenmergdepressie ontwikkelen, waarbij een of meer cellijnen worden aangetast.
Bij patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie moet een lagere dosering worden gebruikt. Patiënten die worden behandeld voor hypertensie of hartfalen, bijv. met diuretica of ACE-remmers, kunnen gelijktijdig nierinsufficiëntie hebben en daarom moet allopurinol met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiëntengroep.
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of met bijkomende ziekten die de nierfunctie kunnen beïnvloeden, zoals hypertensie of diabetes mellitus, moet de nierfunctie periodiek worden gecontroleerd, met name bloedureumstikstof en creatinine- of creatinineklaring, en mogelijk moet de dosering van ZYLORIC worden aangepast.
Dit geneesmiddel bevat lactose: Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
In geval van spierpijn moet een meting van CPK-niveaus en andere indicatoren van spierbeschadiging worden uitgevoerd. De wijziging van deze parameters houdt de opschorting van de therapie in.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
6-mercaptopurine en azathioprine
Azathioprine wordt gemetaboliseerd tot 6-mercaptopurine, dat wordt geïnactiveerd door de werking van xanthine-oxidase. Bij patiënten die 6-mercaptopurine of azathioprine krijgen, vereist de gelijktijdige toediening van 300-600 mg ZYLORIC per dag een verlaging van de dosis 6-mercaptopurine of azathioprine tot ongeveer een derde of een kwart van de gebruikelijke dosis. Dit komt omdat de remming van xanthine-oxidase een verlenging van de activiteit van deze geneesmiddelen bepaalt.
De dosis mercaptopurine of azathioprine zal vervolgens worden aangepast op basis van de evaluatie van de therapeutische respons en het optreden van toxische effecten.
Vidarabine (Adenina Arabinoside)
In aanwezigheid van allopurinol is de plasmahalfwaardetijd van adenine-arabinoside verhoogd.Bij gelijktijdig gebruik van de twee producten moet bijzondere voorzichtigheid worden betracht om een toename van toxische effecten te benadrukken.
Salicylaten en uricosurica
Oxipurinol, de belangrijkste metaboliet van allopurinol, die ook therapeutisch actief is, wordt op dezelfde manier als uraten door de nieren uitgescheiden.
Daarom kunnen uricosurische middelen (zoals probenecide of hoge doses salicylaten) de uitscheiding van oxypurinol versnellen.Dit kan resulteren in een afname van de therapeutische activiteit van ZYLORIC, maar de klinische betekenis hiervan moet per geval worden beoordeeld .
Gelijktijdige toediening van uricosurica en ZYLORIC ging gepaard met een afname van de uitscheiding van oxypurines (hypoxanthine en xanthine) en een toename van de uitscheiding van urinezuur in vergelijking met die waargenomen met alleen ZYLORIC.
Hoewel er tot op heden geen klinische aanwijzingen zijn voor precipitatie van oxypurines door de nieren bij patiënten die ZYLORIC krijgen, alleen of in combinatie met uricosurica, moet deze mogelijkheid per geval in gedachten worden gehouden.
Chloorpropamide
Als ZYLORIC gelijktijdig met chloorpropamide wordt toegediend wanneer de nierfunctie slecht is, kan er een verhoogd risico zijn op langdurige bloedglucoseverlagende activiteit, aangezien allopurinol en chloorpropamide kunnen concurreren om uitscheiding in de niertubuli.
Coumarine anticoagulantia
Er zijn zeldzame meldingen geweest van een verhoogd effect van warfarine en andere cumarine-anticoagulantia bij gelijktijdige toediening met allopurinol.Daarom moeten alle patiënten die anticoagulantia gebruiken nauwlettend worden gecontroleerd.
fenytoïne
Allopurinol kan de leveroxidatie van fenytoïne remmen, maar de klinische betekenis hiervan is onduidelijk.
theofylline
Er is melding gemaakt van remming van het theofyllinemetabolisme. Het interactiemechanisme kan worden verklaard door het feit dat xanthine-oxidase betrokken is bij het metabolisme van theofylline bij de mens.
De theofyllinespiegels moeten worden gecontroleerd bij patiënten die beginnen met een behandeling met allopurinol of die hogere doses gebruiken.
Ampicilline / Amoxicilline
Een verhoogde frequentie van huidreacties is gemeld bij patiënten die ampicilline of amoxicilline samen met ZYLORIC gebruikten in vergelijking met patiënten die geen van beide geneesmiddelen kregen. De oorzaak van deze associatie is niet bekend.
Het wordt echter aanbevolen een alternatieve therapie voor ampicilline of amoxicilline te gebruiken bij patiënten die indien beschikbaar allopurinol krijgen.
Cyclofosfamide, doxorubicine, bleomycine, procarbazine, mecloroetamine
Bij patiënten met andere neoplastische ziekten dan leukemie is een verhoogde beenmergdepressie door cyclofosfamide en andere cytotoxica beschreven in aanwezigheid van ZYLORIC, maar in een gecontroleerd onderzoek bij patiënten met lymfoom in combinatietherapie verhoogde ZYLORIC de beenmergtoxiciteit van cyclofosfamide niet. , doxorubicine, bleomycine, procarbazine en/of mecloroetamine (mustinehydrochloride).
Cyclosporine
Sommige rapporten suggereren dat de plasmaconcentratie van ciclosporine verhoogd kan worden tijdens gelijktijdige behandeling met allopurinol. Daarom moet bij gelijktijdige toediening van de twee geneesmiddelen rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een toename van de toxiciteit van ciclosporine.
Didanosine
Bij gezonde vrijwilligers en bij met HIV geïnfecteerde patiënten die didanosine kregen toegediend, werden de plasma-Cmax en AUC-waarden van didanosine ongeveer verdubbeld met gelijktijdige toediening van allopurinol (300 mg per dag) zonder de terminale halfwaardetijd te beïnvloeden. allupurinol.
Thiazidediuretica
Meldingen dat gelijktijdig gebruik van ZYLORIC en thiazidediuretica kan bijdragen aan de verhoogde toxiciteit van allopurinol bij sommige patiënten zijn beoordeeld in een poging het mechanisme en de oorzaak-gevolgrelatie vast te stellen.
Een beoordeling van de casusbeschrijvingen geeft aan dat de meeste patiënten thiazidediuretica kregen voor hypertensie en dat evaluaties die nierinsufficiëntie secundair aan hypertensieve nefropathie uitsloten, vaak niet werden uitgevoerd.
Bij patiënten bij wie nierinsufficiëntie werd gedocumenteerd, werd de aanbeveling om de dosis ZYLORIC te verlagen echter niet waargenomen.
Hoewel er geen mechanisme of oorzaak-en-gevolg-relatie is vastgesteld, moet de nierfunctie worden gecontroleerd bij patiënten die ZYLORIC en thiazidediuretica krijgen, zelfs als er geen nierinsufficiëntie is, en de dosering moet verder worden verlaagd bij patiënten die combinatietherapie krijgen indien gedetecteerd. verminderde nierfunctie.
Tolbutamide
Het is aangetoond dat de omzetting van tolbutamide in inactieve metabolieten wordt gekatalyseerd door xanthine-oxidase uit de rattenlever. De mogelijke klinische relevantie van deze waarnemingen is niet bekend.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Teratogenese
Een onderzoek bij muizen die werden behandeld met intraperitoneale doses van 50 of 100 mg/kg op dag 10 of 13 van de dracht bracht foetale afwijkingen aan het licht, maar in een vergelijkbaar onderzoek bij ratten die op dag 12 van de dracht met 120 mg/kg werden behandeld, werden geen afwijkingen waargenomen. Grote studies met hoge orale doses allopurinol bij muizen tot 100 mg/kg/dag, bij ratten tot 200 mg/kg/dag en bij konijnen tot 150 mg/kg/dag van de achtste tot de zestiende dag van de dracht niet bewezen teratogeniteit. Een studie in vitro uitgevoerd met behulp van foetale speekselklieren van gekweekte muizen om embryotoxiciteit te detecteren, gaf aan dat van allopurinol niet wordt verwacht dat het embryotoxiciteit veroorzaakt zonder gelijktijdige maternale toxiciteit.
Zwangerschap en vruchtbaarheid
In een onderzoek uitgevoerd met hoge doses intraperitoneaal allopurinol bij muizen werden foetale afwijkingen waargenomen, maar in verdere onderzoeken met oraal allopurinol bij ratten en konijnen werden geen afwijkingen waargenomen. Er is onvoldoende bewijs beschikbaar met betrekking tot de veiligheid van ZYLORIC tijdens de zwangerschap bij de mens, hoewel het al vele jaren op grote schaal wordt gebruikt zonder duidelijke nadelige gevolgen.
Gebruik tijdens de zwangerschap wordt alleen aanbevolen als er geen veiliger alternatief is en wanneer de ziekte zelf een risico vormt voor de moeder of de foetus.
Voedertijd
De gegevens wijzen erop dat allopurinol en oxipurinol worden uitgescheiden in de moedermelk. Concentraties van 1,4 mg/liter allopurinol en 53,7 mg/liter oxypurinol werden aangetroffen in de melk van een vrouw die dagelijks 300 mg allopurinol slikte.
Aangezien er geen gegevens zijn over de effecten van allopurinol of zijn metabolieten op zuigelingen die borstvoeding krijgen, dient toediening van ZYLORIC aan een zogende moeder met voorzichtigheid te gebeuren.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Aangezien bijwerkingen zoals slaperigheid, duizeligheid en ataxie zijn gemeld bij patiënten die allopurinol gebruiken, moeten patiënten voorzichtig zijn voordat ze gaan autorijden, machines bedienen of gevaarlijke activiteiten uitvoeren totdat ze redelijk zeker zijn dat allopurinol geen negatieve invloed heeft op hun prestaties.
04.8 Bijwerkingen
De incidentie van bijwerkingen kan variëren afhankelijk van de ontvangen dosis en ook van de mogelijke gelijktijdige toediening van andere therapeutische middelen.
De frequentiecategorieën die aan de onderstaande bijwerkingen zijn toegewezen, zijn schattingen: voor de meeste reacties zijn geen geschikte gegevens beschikbaar om de incidentie te berekenen Bijwerkingen die zijn vastgesteld via postmarketingmonitoring moeten als zeldzaam of zeer zeldzaam worden beschouwd. gebruikt voor frequentieclassificatie:
Zeer vaak ≥1 / 10 (≥10%)
Vaak ≥ 1/100 e
Soms ≥1 / 1.000 en
Zeldzaam ≥1 / 10.000 e
Erg zeldzaam
Bijwerkingen geassocieerd met allopurinol zijn zeldzaam in de totale behandelde populatie en zijn meestal licht van ernst. De incidentie is hoger bij nier- en/of leveraandoeningen.
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden: furunculose
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel
Zeer zelden: agranulocytose, aplastische anemie, trombocytopenie, leukocytose, pancytopenie
Zeer zeldzame gevallen van trombocytopenie, agranulocytose en aplastische anemie zijn gemeld, vooral bij personen met nier- en/of leverinsufficiëntie; dit bepaalt de noodzaak om bijzondere aandacht te besteden aan deze groep patiënten.
Aandoeningen van het immuunsysteem
Soms: overgevoeligheidsreacties
Zeer zelden: overgevoeligheidssyndroom of DRESS, angio-immunoblastische lymfadenopathie
Ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse, zijn zelden gemeld (zie Huid- en onderhuidaandoeningen).
Een multi-orgaan vertraagde overgevoeligheidsstoornis (bekend als overgevoeligheidssyndroom of DRESS) met koorts, huiduitslag, vasculitis, lymfadenopathie, pseudo-lymfoom, artralgie, leukopenie, eosinofilie, hepatosplenomegalie, abnormale leverfunctietesten en verdwijningssyndroom intrahepatische galwegen, manifesteert zich in verschillende combinaties. Andere organen kunnen ook betrokken zijn (bijv. lever, longen, nieren,
alvleesklier, myocard en colon). Als dergelijke reacties op enig moment tijdens de behandeling optreden, moet de behandeling met allupyrinol onmiddellijk en permanent worden stopgezet.
Wanneer gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties optraden, waren nier- en/of leververanderingen over het algemeen aanwezig, vooral wanneer de afloop fataal was.
Anafylactische shock is zeer zelden gemeld. Angio-immunoblastische lymfadenopathie, die reversibel lijkt te zijn na stopzetting van allopurinol, is zeer zelden beschreven na biopsie voor gegeneraliseerde lymfadenopathie.
Metabolisme en voedingsstoornissen
Zeer zelden: diabetes mellitus, hyperlipidemie
Psychische stoornissen
Zeer zelden: depressie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer zelden: coma, verlamming, ataxie, neuropathie, paresthesie, slaperigheid, hoofdpijn, veranderde smaak
Oogaandoeningen
Zeer zelden: staar, gezichtsstoornissen, maculaire veranderingen
Oor- en labyrintaandoeningen
Zeer zelden: duizeligheid
Cardiale pathologieën
Zeer zelden: angina, bradycardie
Vasculaire pathologieën
Zeer zelden: hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms: braken, misselijkheid
Zeer zelden: recidiverende hematemesis, steatorroe, stomatitis, alvusveranderingen, gastro-intestinale bloeding.
In vroege klinische onderzoeken werden gevallen van misselijkheid en braken gemeld. Recentere gegevens suggereren dat deze reacties geen significant probleem vormen en kunnen worden vermeden door allopurinol na de maaltijd in te nemen.
Lever- en galaandoeningen
Soms: asymptomatische verhoging van leverfunctietestwaarden
Zelden: hepatitis (inclusief levernecrose en granulomateuze hepatitis)
Leverdisfunctie is gemeld zonder duidelijk bewijs van meer algemene overgevoeligheid.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: uitslag
Zelden: Stevens-Johnston-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), angio-oedeem, vaste medicijnuitbarsting
Zeer zelden: alopecia, haarverkleuring.
Huidreacties zijn de meest voorkomende reacties en kunnen op elk moment tijdens de behandeling optreden. Ze kunnen jeuken, maculopapulair, soms schilferig, soms purpurisch en zelden exfoliërend. Allopurinol dient ONMIDDELLIJK te worden gestaakt wanneer dergelijke reacties optreden.Na herstel van milde reacties kan, indien gewenst, allopurinol opnieuw worden geïntroduceerd in een lage dosis (bijv. 50 mg/dag) en geleidelijk worden verhoogd. Als de uitslag terugkeert, moet de behandeling met allopurinol ZEKER worden stopgezet omdat er ernstigere overgevoeligheidsreacties kunnen optreden.
Het risico op ernstige huidreacties zoals SJS en TEN is niet constant in de tijd, maar lijkt beperkt te zijn tot de eerste 8 weken van de behandeling en is groter bij patiënten die 200 mg of meer allopurinol gebruiken. In deze periode is het geschatte extra risico op deze ernstige huidreacties 1,5 gevallen/week per miljoen patiënten die aan het geneesmiddel zijn blootgesteld.
Angio-oedeem is waargenomen met en zonder tekenen en symptomen van een meer algemene overgevoeligheidsreactie op allopurinol.
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer zelden: hematurie, uremie
Ziekten van het voortplantingssysteem en de borst
Zeer zelden: mannelijke onvruchtbaarheid, erectiestoornissen, gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer zelden: oedeem, algemene malaise, asthenie, koorts
Koorts is waargenomen met en zonder tekenen en symptomen van een meer algemene overgevoeligheidsreactie op allopurinol (zie Immuunsysteemaandoeningen).
Ook gemeld: diarree, gastritis, dyspepsie, intermitterende buikpijn, hepatomegalie, geelzucht, hyperbilirubinemie, neuritis, nierfalen, myopathie, epistaxis, ecchymose, necrotiserende angiitis, pericarditis, perifere vasculaire aandoeningen, tromboflebitis, vasodilatatie, hypercalciëmie, hypercalciëmie, bloedziekte vergroting, tongoedeem, anorexia, bronchospasme, astma, faryngitis, rhinitis, iritis, conjunctivitis, amblyopie, verlamming, optische neuritis, verwardheid, duizeligheid, verlamming van de onderste ledematen, verminderd libido, oorsuizen, slapeloosheid, nachtelijke enuresis, nefritis.
Acute aanvallen van jicht in de gewrichten kunnen optreden tijdens de beginfase van de behandeling met ZYLORIC, net als bij uricosurica. Daarom wordt een preventieve behandeling, gedurende ten minste één maand, met een ontstekingsremmer of colchicine aanbevolen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).
Wanneer uraatvorming wordt verhoogd (bijv.neoplasmata en gerelateerde therapie, Lesch-Nyhan-syndroom) kan precipitatie van xanthine in de urinewegen optreden (zie rubriek 4.4).
Albuminurie is waargenomen bij patiënten die klinische jicht ontwikkelden na chronische glomerulonefritis of chronische pyelonefritis. De vloeistofinname moet zodanig zijn dat er voldoende urinevolume is.
Xanthinekristallen zijn waargenomen in het spierweefsel van patiënten die allopurinol kregen, maar dit lijkt geen klinische betekenis te hebben.
04.9 Overdosering
Symptomen en tekenen
Er is melding gemaakt van een inname van allopurinol tot 22,5 g zonder bijwerkingen te ervaren. Bij één patiënt die 20 g allopurinol had ingenomen, werden tekenen en symptomen gemeld, waaronder misselijkheid, braken, diarree en duizeligheid. De patiënt die herstelde na het nemen van algemene ondersteunende maatregelen .
Behandeling
Massale absorptie van allopurinol kan leiden tot een aanzienlijke remming van de xanthine-oxidase-activiteit die geen ongewenste effecten zou moeten hebben, afgezien van de mogelijke invloed op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen, met name 6-mercaptopurine en/of azathioprine. Adequate hydratatie om een optimale diurese te behouden, vergemakkelijkt de uitscheiding van allopurinol en zijn metabolieten.
Indien nodig kan dialyse worden toegepast.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antijicht - preparaten die de vorming van urinezuur remmen.
ATC-code: M04AA01.
Werkingsmechanisme
Allopurinol remt xanthine-oxidase.
Allopurinol en zijn belangrijkste metaboliet oxipurinol verlagen de plasma- en urinespiegels van urinezuur door remming van xanthine-oxidase, een enzym dat de oxidatie van hypoxanthine tot xanthine en van dit laatste tot urinezuur katalyseert.
Farmacodynamische effecten
Naast de remming van purinekatabolisme, bepaalt het bij sommige hyperurikemische patiënten, maar niet bij alle, een vermindering van de synthese de nieuwe van purines door een mechanisme van retroremming van hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Allopurinol is actief voor orale toediening en wordt snel geabsorbeerd uit het bovenste deel van het maagdarmkanaal.Allopuriniol werd 30-60 minuten na toediening in het bloed gedetecteerd. Schattingen van de biologische beschikbaarheid variëren van 67% tot 90%. Piekplasmaspiegels treden normaal gesproken ongeveer 1,5 uur na orale toediening van allopurinol op, maar nemen snel af en zijn na 6 uur nauwelijks waarneembaar. Piekplasmaspiegels van oxypurinol treden over het algemeen 3 tot 5 uur na orale toediening van allopurinol op en houden veel langer aan.
Verdeling
Allopurinol bindt slecht aan plasma-eiwitten en daarom wordt aangenomen dat veranderingen in eiwitbinding de klaring niet significant veranderen. Het schijnbare distributievolume is ongeveer 1,6 liter/kg, wat wijst op een relatief grote weefselabsorptie. Weefselconcentraties van allopurinol zijn niet gemeld bij mensen, maar het is waarschijnlijk dat zowel allopurinol als oxipurinol in hogere concentraties aanwezig zijn in de lever en het darmslijmvlies, waar de activiteit van xanthine-oxidase verhoogd is.
Metabolisme
De belangrijkste metaboliet van allopurinol is oxipurinol. Andere metabolieten van allopurinol zijn allopurinol-riboside en oxipurinol-7-riboside.
Eliminatie
Ongeveer 20% van de ingenomen dosis allopurinol wordt uitgescheiden in de feces. Eliminatie van allopurinol vindt voornamelijk plaats door metabole omzetting in oxipurinol door xanthine-oxidase en aldehyde-oxidase. Minder dan 10% van het onveranderde geneesmiddel wordt uitgescheiden in de urine. Allopurinol heeft een plasmahalfwaardetijd variërend van 0,5 tot 1, ongeveer 5 uur.
Oxipurinol is een minder krachtige xanthine-oxidaseremmer dan allopurinol, maar de plasmahalfwaardetijd is veel langer. Bij de mens varieert dit naar schatting van 13 tot 30 uur. Met een enkele dagelijkse orale dosis allopurinol wordt dus een effectieve remming van xanthine-oxidase bereikt gedurende 24 uur. Patiënten met een normale nierfunctie accumuleren oxypurinol geleidelijk totdat ze steady-state plasma bereiken. patiënten, met een dosis van 300 mg allopurinol per dag, hebben over het algemeen plasmaconcentraties van oxypurinol van 5-10 mg/liter.
Oxipurinol wordt onveranderd uitgescheiden in de urine, maar heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd omdat het tubulaire reabsorptie ondergaat Waarden van 13,6 uur tot 29 uur eliminatiehalfwaardetijd zijn gemeld De grote variabiliteit in deze waarden kan worden verklaard door veranderingen in onderzoeksopzet en/of creatinineklaring bij patiënten.
Speciale patiëntenpopulaties
Nierfalen
De klaring van allopurinol en oxipurinol is significant verminderd bij patiënten met een slechte nierfunctie: wat resulteert in hoge plasmaspiegels tijdens chronische therapie. Patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaringswaarden van 10-20 ml/min) hadden plasmaconcentraties van oxypurinol van ongeveer 30 mg/liter na langdurige behandeling met 300 mg allopurinol per dag. Deze concentratie komt ongeveer overeen met de concentratie die zou worden bereikt bij patiënten met een normale nierfunctie met doses van 600 mg/dag. Daarom is een verlaging van de dosis allopurinol noodzakelijk bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Bejaarden
Kinetische veranderingen van het geneesmiddel worden niet verwacht, behalve als gevolg van een verslechtering van de nierfunctie (zie farmacokinetiek bij patiënten met nierinsufficiëntie).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Mutagenese
Cytogenese-onderzoeken hebben aangetoond dat allopurinol geen chromosomale afwijkingen in menselijke bloedcellen veroorzaakt in vitro bij concentraties tot 100 mcg / ml ed in vivo bij doses tot 600 mg / dag gedurende een gemiddelde periode van 40 maanden.
Allopurinol produceert geen nitreuze verbindingen in vitroen heeft het ook geen negatieve invloed op de transformatie van lymfocyten in vitro. Bewijs uit biochemische en andere cytologische onderzoeken suggereert sterk dat allopurinol in geen enkel stadium van de celcyclus nadelige effecten heeft op het DNA en niet mutageen is.
Carcinogenese
Er is geen bewijs van carcinogeniteit aangetoond bij muizen en ratten die tot 2 jaar met allopurinol werden behandeld.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
lactose, maïszetmeel, povidon, magnesiumstearaat
06.2 Incompatibiliteit
Onverenigbaarheden met andere geneesmiddelen zijn niet bekend.
06.3 Geldigheidsduur
5 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Op een droge plaats bewaren.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
ZYLORIC 100 mg tabletten: Blisterverpakkingen van 50 deelbare tabletten
ZYLORIC 300 mg tabletten: Blisterverpakking van 30 deelbare tabletten
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Teofarma S.r.l. - Via F.lli Cervi, 8 - 27010 Valle Salimbene (PV)
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ZYLORIC 100 mg tabletten A.I.C.: 021259015
ZYLORIC 300 mg tabletten A.I.C.: 021259027
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
december 1968 / mei 2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
AIFA-bepaling van 10 februari 2015