Zoals bekend transporteren rode bloedcellen (RBC's) zuurstof naar de weefsels en bij duursporten, zoals fietsen, langlaufen etc. is de zuurstofbehoefte erg hoog.
Daarom worden er al enige tijd strategieën onderzocht om de productie van rode bloedcellen te verhogen om zo de sportprestaties te verbeteren.
De meest recente strategie is gebaseerd op de rol van erytropoëtine (EPO) bij het stimuleren van het beenmerg om rode bloedcellen (RBC's) te produceren.
Recombinant humaan EPO (rHuEPO) en verwante stoffen (bijv. darbepoëtine) worden als doping gebruikt.
EPO heeft een relatief korte levensduur in het lichaam, terwijl het stimulerende effect tot twee weken kan aanhouden
d "zuurstof"1985 Lin en Jacobs klonen het erytropoëtine-gen en ontwikkelden een getransfecteerde cellijn (CHO-cellen) die in staat is om recombinant humaan erytropoëtine te produceren
Erytropoëse en hypoxie
Erytropoëse (aanmaak van nieuwe rode bloedcellen) wordt gecontroleerd door een zeer gevoelig feedbacksysteem, waarbij een sensor op nierniveau veranderingen in de zuurstoftoevoer waarneemt.
Het mechanisme is gebaseerd op de aanwezigheid van een heterodimere transcriptiefactor (Hypoxie-induceerbare factor, HIF-1) (HIF-1α en HIF-1β) die de expressie van het erytropoëtine-gen verhoogt.
HIF-1α is onstabiel in aanwezigheid van zuurstof en wordt snel afgebroken door prolyl-hydroxylase met de bijdrage van het von Hippel-Lindau-eiwit.
Tijdens hypoxie is propyl-hydroxylase inactief, waardoor HIF-1α zich ophoopt en de expressie van erytropoëtine activeert, wat de snelle expansie van erytroïde voorlopers stimuleert.
(maar de eerste 27 worden afgesplitst tijdens de secretie).
Het wordt voornamelijk geproduceerd door de peritubulaire interstitiële cellen van de nier, onder controle van een gen op chromosoom 7.
Na secretie bindt erytropoëtine in het hematopoëtische weefsel (beenmerg) aan een receptor (EPO-R) die zich op het oppervlak van de erytroïde voorlopers bevindt en wordt geïnternaliseerd.
In aanwezigheid van bloedarmoede of hypoxemie neemt de synthese van EPO snel toe met meer dan 100 keer en bijgevolg verhoogt het de overleving, proliferatie en rijping van beenmergvoorlopercellen, ook door de remming van apoptose (geprogrammeerde celdood).
Normale niveaus van EPO in het bloed zijn ongeveer 2-25 mE / ml, maar kunnen 100-1000-voudig toenemen als reactie op hypoxie.
Het zuurstofsensormechanisme leidt tot de onderbreking van de EPO-productie wanneer het aantal rode bloedcellen en/of de toevoer van zuurstof naar de weefsels weer in evenwicht komt
Het feedbackmechanisme zorgt voor een adequate productie van rode bloedcellen om bloedarmoede en weefselhypoxie te voorkomen, maar niet te hoog om te leiden tot polycytemie met overmatige bloedviscositeit en daaruit voortvloeiende cardiovasculaire risico's.
De overproductie van EPO die leidt tot polycytemie (secundair te onderscheiden van polycythaemia vera of primair: myeloproliferatieve aandoening waarbij EPO-onafhankelijke klonen van voorlopercellen zich vermenigvuldigen met een toename van zowel RBC's als granulocyten en bloedplaatjes) kan het gevolg zijn van hart- of ademhalingsziekten, van hoogte , van obstructies van de bloedstroom naar de EPO-productieplaats, van EPO-producerende tumoren.
Bij secundaire polycytemie zijn de EPO-niveaus over het algemeen hoog, maar ze kunnen ook normaal zijn vanwege een toename van de omzet.
Het is bekend dat de genetische verschillen tussen sporters een element kunnen zijn van de verschillende prestatiecapaciteiten.
Van de mogelijke genetische verschillen kunnen sommige betrekking hebben op erytropoëse in het algemeen en in het bijzonder op erytropoëtine.
Een voorbeeld is het verhaal van de Finse langlaufer Eero Mäntyranta, dubbele gouden medaillewinnaar op de Olympische Spelen van 1964 in Innsbruck.
Hij werd geboren met een Epo-genmutatie (uitgedrukt op receptorniveau) die zijn zuurstoftransporterend vermogen met rode bloedcellen met 25-50% verhoogde.
Deze parafysiologische aandoening zou kunnen worden gereproduceerd door middel van genmanipulatie.
Het aantal EPO-receptoren varieert in de verschillende cellen van de erytrocytenlijn. Het maximum komt voor in de CFU-E, het aantal neemt af naarmate de differentiatie en rijping van de erytrocytencellen vordert.
EPO-receptoren zijn ook geïdentificeerd op myocyten, endotheelcellen, het CZS, eierstok en teelballen.
EPO wordt daarom verondersteld een fysiologische rol te spelen bij de ontwikkeling van hart en hersenen.
EPO beschermt hart- en zenuwweefsel tegen ontstekingen en ischemische schade: zowel door directe stimulatie van zenuw- en hartcellen als indirect door endotheliale voorlopercellen te mobiliseren, waardoor neovascularisatie wordt bevorderd.
) met betrekking tot het fysiologische EPO, die echter tot uiting komen in het chemische en fysische gedrag van het molecuul, zijn er bijvoorbeeld verschillen in de elektrische lading.Voor ergogene doeleinden wordt rHuEPO gebruikt met injecteerbare toedieningen om de 2-3 dagen, gedurende 3-4 weken, in combinatie met ijzerpreparaten.In feite wordt het in omstandigheden van erytropoëtinestimulatie noodzakelijk om hemoglobine in een veel hogere snelheid dan normaal te laten synthetiseren bij atleten en dit vereist een voldoende toevoer van ijzer om de erytropoëtische efficiëntie te behouden. Halfwaardetijd i.v.m. 8.5 uur.
Zodra de onderhoudsfase is bereikt, kan de inname plaatsvinden met lagere doses, die moeilijker te identificeren zijn bij dopingcontroles.
Darbepoietin
Stabieler dan EPO, met een langere halfwaardetijd (i.v. 25,3 uur) en een grotere werkzaamheid; het is gemakkelijker te identificeren vanwege de structurele kenmerken die verschillen van het endogene humane product en vanwege de lagere klaring
Therapeutisch gebruik van erytropoëtine (epoëtine; Eprex®, Globuren®, Neorecormon®; darbepoetin: Aranesp®, Nespo®)
- Bloedarmoede bij chronisch nierfalen
- Zidovudine-anemie (anti-hiv)
- "Refractaire" bloedarmoede
- Bloedarmoede na chemotherapie tegen kanker
- Pathologische tekortkomingen van EPO
- Myeloom
- Myelodysplastische syndromen.
Snel en continu onderzoek naar erytropoëtine ontwikkelen:
Producten die de activiteit van het EPO nabootsen
Kleine peptiden of niet-peptide verbindingen die kunnen binden, ze activeren, aan de EPO-receptoren (Science 1996; 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12156)
Onlangs is bijvoorbeeld in in vitro-experimenten aangetoond dat hemolymfe van zijderupsen de apoptose van EPO-producerende cellen remt door de EPO-productie met 5 keer te verhogen (Biotechnol Bioeng 2005; 91: 793)
(hematocriet uitgedrukt als een percentage), hemoglobinegehalte, aantal reticulocytenBij wielrennen leiden hematocrietmetingen boven de 50% tot schorsing Waarden boven de 50% worden vermoed door het IOC
De International Ski Federation heeft een hemoglobinelimiet opgelegd van 18,5 g / dL bij mannen en 16,5 g / dL bij vrouwen, als deze vóór een wedstrijd wordt gevonden, kan de atleet niet deelnemen om zijn gezondheid te behouden.
Benadrukt moet worden dat hematocriet- en hemoglobinewaarden kunnen variëren van atleet tot atleet en als reactie op dezelfde oefening. Het ideaal is om het hematologische profiel van elke atleet in de loop van de tijd te hebben:
de onderzoeken om het gebruik van EPO te identificeren hebben zich uitgebreid tot verschillende sporten en uiteraard tot de Olympische Spelen
Marco Pantani werd uit de Ronde van Italië gediskwalificeerd voor een hematocrietwaarde van 52%
In 2003 testte de Keniaanse midfondloper Bernard Lagat (tweede beste tijd ooit op de 1500 m) positief (onderzoek van rHuEPO in de urine) voor EPO-inname vóór de Wereldkampioenschappen atletiek in Parijs (waar hij niet aan kon deelnemen) daaropvolgende tegen- analyses maakten hem echter vrij. Deze zaak toonde de noodzaak aan om betrouwbaardere tests te zoeken.
Er is onlangs een nieuwe directe iso-elektrische methode ontwikkeld (met goede resultaten) om exogeen en endogeen EPO in urinemonsters te onderscheiden, ontwikkeld in het Franse laboratorium van Chatenay-Malabry (Nature 2000; 405: 635; Anal Biochem 2002; 311: 119; Clin Chem 2003;49:901). Het was mogelijk om exogeen EPO te identificeren, zelfs na 3 dagen vanaf de inname
(incidentie 1-30%). Het mechanisme wordt niet volledig begrepen, "EPO heeft een" vasoconstrictieve werking en chronische blootstelling veroorzaakt weerstand tegen de vaatverwijdende werking van stikstofmonoxide. Ten slotte bevordert EPO de groei van gladde spiercellen van de bloedvaten met vasculaire remodellering en hypertrofie die kan bijdragen aan de onderhouden van hypertensie [Am J Kidney Dis 1999; 33: 821-8]).
Botpijn (niet-ernstig, voorbijgaand, hoge incidentie = 40%).
Convulsies (als gevolg van snelle toename van de viscositeit van het bloed en verlies van hypoxische vasodilatatie met als gevolg een toename van de vaatweerstand).
Hoofdpijn.
Trombo-embolische verschijnselen (PE, MI, beroerte), allemaal gerelateerd aan hyperviscositeit van het bloed.
Bloedarmoede na de behandeling als gevolg van verminderde endogene EPO-productie.
Zuivere rode-cel-aplasie (vorming van anti-EPO-antilichamen?).
Myeloproliferatieve aandoeningen (dierstudies, langdurige behandelingen?).
Schade door erytropoëtine als doping
De hierboven vermelde gegevens over de bijwerkingen van erytropoëtine zijn bijna uitsluitend afkomstig van therapeutische behandelingen bij patiënten met onderliggende ziekten
Er zijn geen studies over de schade van erytropoëtine gebruikt als doping bij gezonde atleten
Een studie van atleten die gedurende 6 weken EPO kregen, vond een significante verhoging van de systolische bloeddruk als reactie op submaximale inspanning.
Het aantal sterfgevallen onder Belgische en Nederlandse fietsers tussen 1987 en 1990 is in verband gebracht met het gebruik van EPO (Gambrell en Lombardo. Drugs en doping: bloeddoping en recombinant humaan erytropoëtine. In: Mellion, MB (red.): Sportgeneeskundegeheimen. Philadelphia: Hanley & Belfus, 1994, blz. 130-3)
Het is niet verkeerd om te denken dat de bijwerkingen die bij patiënten worden gezien, ook kunnen optreden bij gezonde atleten, zij het met een lagere incidentie.
