Actieve ingrediënten: Entecavir
Baraclude 0,05 mg/ml drank
Bijsluiters van Baraclude zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Baraclude 0,5 mg filmomhulde tabletten
- Baraclude 1 mg filmomhulde tabletten
- Baraclude 0,05 mg/ml drank
Indicaties Waarom wordt Baraclude gebruikt? Waar is het voor?
Baraclude drank is een antiviraal geneesmiddel dat bij volwassenen wordt gebruikt voor de behandeling van chronische (langdurige) infectie met het hepatitis B-virus. Baraclude kan worden gebruikt bij mensen bij wie de lever beschadigd is maar nog goed functioneert (gecompenseerde leverziekte) en bij mensen bij wie beschadigd is en niet goed functioneert (gedecompenseerde leverziekte).
Baraclude drank wordt ook gebruikt voor de behandeling van chronische (langdurige) hepatitis B-virusinfectie bij kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar. Baraclude kan worden gebruikt bij kinderen van wie de lever beschadigd is maar nog goed functioneert (gecompenseerde leverziekte).
Infectie met het hepatitis B-virus kan leverschade veroorzaken. Baraclude vermindert de hoeveelheid virus in het lichaam en verbetert de conditie van de lever.
Contra-indicaties Wanneer Baraclude niet mag worden gebruikt
Gebruik Baraclude niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor entecavir of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Baraclude inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Baraclude inneemt
- als u nierproblemen heeft gehad, vertel dit dan aan uw arts. Dit is belangrijk omdat Baraclude via de nieren uit het lichaam wordt geëlimineerd en mogelijk moet worden aangepast in de dosering of het schema.
- stop niet met het innemen van Baraclude zonder het advies van uw arts, aangezien hepatitis kan verergeren na het stoppen met de behandeling. Als de behandeling met Baraclude wordt stopgezet, zal uw arts u blijven controleren en gedurende enkele maanden bloedonderzoeken laten uitvoeren.
- bespreek met uw arts of uw lever goed werkt en, zo niet, wat de effecten kunnen zijn op uw behandeling met Baraclude.
- als u ook besmet bent met het hiv-virus (humaan immunodeficiëntievirus), vertel dit dan aan uw arts. U mag Baraclude niet gebruiken om een hepatitis B-infectie te behandelen, tenzij u al hiv-geneesmiddelen gebruikt, omdat de werkzaamheid van toekomstige hiv-behandelingen verminderd kan zijn. Baraclude controleert niet op zijn hiv-infectie.
- Het gebruik van Baraclude zal niet voorkomen dat u andere mensen besmet met het hepatitis B-virus (HBV) door geslachtsgemeenschap of lichaamsvloeistoffen (inclusief besmetting met bloed). Om deze reden is het belangrijk om voorzorgsmaatregelen te nemen om te voorkomen dat anderen besmet raken met het virus. hepatitis B (HBV). Er is een vaccin beschikbaar om diegenen te beschermen die het risico lopen om een infectie met het hepatitis B-virus (HBV) op te lopen.
- Baraclude behoort tot een klasse geneesmiddelen die lactaatacidose (te veel melkzuur in het bloed) en vergroting van de lever kan veroorzaken. Symptomen zoals misselijkheid, braken en maagpijn kunnen wijzen op de ontwikkeling van lactaatacidose. Deze zeldzame maar ernstige bijwerking was af en toe fataal. Lactaatacidose komt vaker voor bij vrouwen, vooral als ze erg overgewicht hebben.Uw arts zal u regelmatig controleren terwijl u met Baraclude wordt behandeld.
- als u eerder bent behandeld voor chronische hepatitis B, vertel dit dan aan uw arts.
Kinderen en adolescenten
Baraclude mag niet worden gegeven aan kinderen jonger dan 2 jaar of die minder dan 10 kg wegen.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Baraclude veranderen?
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Waarop moet u letten met eten en drinken
In de meeste gevallen kunt u Baraclude met of zonder voedsel innemen. Als u echter eerder bent behandeld met een geneesmiddel dat de werkzame stof lamivudine bevat, moet u rekening houden met het volgende. Als u bent overgeschakeld op een behandeling met Baraclude omdat de behandeling met lamivudine niet heeft gewerkt, moet u Baraclude eenmaal per dag op een lege maag innemen. Als uw leverziekte vergevorderd is, zal uw arts u voorschrijven om Baraclude op een lege maag in te nemen. Een lege maag wordt gedefinieerd als minimaal 2 uur na een maaltijd en minimaal 2 uur voor de volgende maaltijd.
Kinderen en jongeren (2 tot 18 jaar) kunnen Baraclude met of zonder voedsel innemen.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Vertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Het is niet bewezen dat het gebruik van Baraclude tijdens de zwangerschap veilig is Tenzij specifiek aangegeven door uw arts, mag Baraclude niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap Het is belangrijk dat vrouwen die zwanger kunnen worden een effectieve methode gebruiken tijdens de behandeling met Baraclude. zwangerschap te voorkomen.
U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Baraclude. Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft. Het is niet bekend of entecavir, de werkzame stof in Baraclude, wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn vaak voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verminderen. Raadpleeg uw arts voor eventuele verduidelijking.
Baraclude bevat maltitol, methylhydroxybenzoaat (E218) en propylhydroxybenzoaat (E216).
Dit geneesmiddel bevat maltitol. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dit product bevat methylhydroxybenzoaat (E218) en propylhydroxybenzoaat (E216) die allergische reacties kunnen veroorzaken (mogelijk vertraagd).
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Baraclude te gebruiken: Dosering
Niet alle patiënten hoeven dezelfde dosis Baraclude in te nemen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Voor volwassenen is de aanbevolen dosis 0,5 mg of 1 mg eenmaal daags oraal (via de mond).
Uw dosis zal afhangen van:
- als u al bent behandeld voor een infectie met het hepatitis B-virus (HBV) en met welk geneesmiddel u bent behandeld.
- als u nierproblemen heeft. Uw arts kan u een lagere dosis voorschrijven of u vertellen deze minder dan eenmaal per dag in te nemen.
- de toestand van uw lever.
Voor kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar) zal de arts van uw kind de juiste dosis bepalen op basis van het gewicht van uw kind. De juiste dosis Baraclude drank voor kinderen en adolescenten wordt berekend op basis van het lichaamsgewicht en eenmaal daags oraal (mond) als volgt toegediend:
Er zijn geen doseringsaanbevelingen voor Baraclude bij kinderen jonger dan 2 jaar of die minder dan 10 kg wegen.
Uw arts zal u adviseren over de juiste dosering. Om ervoor te zorgen dat het geneesmiddel volledig effectief is en om de ontwikkeling van resistentie tegen therapie te verminderen, moet u altijd de door uw arts aanbevolen dosis innemen. Neem Baraclude in zolang uw arts u dat zegt. Uw arts zal u vertellen of en wanneer u met de behandeling moet stoppen.
Baraclude drank is ontworpen als een gebruiksklaar product Verdun of meng deze oplossing niet met water of iets anders.
Baraclude drank wordt geleverd met een maatlepel met markeringen van 0,5 tot 10 milliliter. Gebruik de lepel als volgt:
- Houd de lepel rechtop (naar boven) en vul deze geleidelijk tot het merkteken dat overeenkomt met de voorgeschreven dosis. Houd de lepel met de gegradueerde kant naar u toe en controleer of het tot het juiste merkteken is gevuld.
- Slik het medicijn rechtstreeks uit de maatlepel door.
- Spoel de lepel na elk gebruik af met water en laat hem aan de lucht drogen.
Sommige patiënten dienen Baraclude op een lege maag in te nemen (zie Waarop moet u letten met eten en drinken in rubriek 2). Als uw arts u heeft gezegd Baraclude op een lege maag in te nemen, betekent dit ten minste 2 uur na een maaltijd en ten minste 2 uur voor uw volgende maaltijd.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Baraclude in te nemen
Het is belangrijk dat u geen enkele dosis overslaat. Als u een dosis Baraclude heeft overgeslagen, neem deze dan zo snel mogelijk in en neem de volgende dosis op het juiste moment. Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over. Wacht en neem de volgende dosis op het afgesproken tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met het innemen van Baraclude zonder het advies van uw arts
Veel mensen hebben zeer ernstige symptomen van hepatitis als ze stoppen met het innemen van Baraclude Vertel het uw arts onmiddellijk als u een verandering in de symptomen opmerkt na het stoppen met de behandeling.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat te doen als u te veel Baraclude heeft ingenomen
Als u meer van Baraclude heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Baraclude
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Patiënten die met Baraclude werden behandeld, hebben de volgende bijwerkingen gemeld:
- vaak (ten minste 1 op de 100 patiënten): hoofdpijn, slapeloosheid (niet kunnen slapen), vermoeidheid (overmatige vermoeidheid), duizeligheid, slaperigheid (slaperigheid), braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie (indigestie) en hoge niveaus van leverenzymen in de bloed.
- soms (minstens 1 op de 1.000 patiënten): huiduitslag (uitslag), haaruitval.
- zelden (minstens 1 op 10.000 patiënten): ernstige allergische reactie.
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles of doos na EXP.De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Niet bewaren boven 30°C. Bewaar de fles in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Deadline "> Overige informatie
Wat bevat Baraclude
- Het werkzame bestanddeel is entecavir. Elke ml drank bevat 0,05 mg entecavir.
- De andere stoffen in dit middel zijn: watervrij citroenzuur, maltitol (E965), methylhydroxybenzoaat (E218), propylhydroxybenzoaat (E216), sinaasappelsmaak (acacia en natuurlijke aroma's), natriumcitraat, natriumhydroxide, zoutzuur en gezuiverd water.
Beschrijving van hoe Baraclude eruit ziet en de inhoud van het pakket
De drank is helder, kleurloos tot lichtgeel.
Baraclude 0,05 mg/ml drank is verkrijgbaar in een fles met 210 ml drank.
Elke verpakking bevat een maatlepel (polypropyleen) met markeringen van 0,5 ml tot 10 ml.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL -
BARACLUDE 0,05 MG / ML
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING -
Elke ml drank bevat 0,05 mg entecavir (als monohydraat).
Hulpstoffen: 380 mg/ml maltitol
1,5 mg/ml methylhydroxybenzoaat
0,18 mg/ml propylhydroxybenzoaat
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM -
Orale oplossing
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing
04.0 KLINISCHE INFORMATIE -
04.1 Therapeutische indicaties -
Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) bij volwassenen met gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogd serum-alanine-aminotransferase (ALT) en histologisch bewijs van actieve ontsteking en/of fibrose. Deze indicatie is gebaseerd op klinische gegevens bij nucleoside-naïeve patiënten met HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve hepatitis B-virusinfectie. Voor lamivudine-resistente hepatitis B-patiënten, zie rubrieken 4.4 en 5.1.
04.2 Dosering en wijze van toediening -
De behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van chronische hepatitis B-virusinfectie.
Baraclude moet eenmaal per dag oraal worden ingenomen. Het wordt aanbevolen om de maatlepel na elke dagelijkse toediening met water te spoelen.
Nucleoside-naïeve patiënten: de aanbevolen dosis is 0,5 mg eenmaal per dag, met of zonder voedsel.
Lamivudine-resistente patiënten (d.w.z. met tekenen van viremie tijdens de behandeling met lamivudine of met de aanwezigheid van mutaties die resistentie tegen lamivudine [LVDr] verlenen) (zie rubrieken 4.4 en 5.1): de aanbevolen dosis is 1 mg eenmaal daags, in te nemen op een lege maag (meer dan 2 uur voor of meer dan 2 uur na een maaltijd) (zie rubriek 5.2).
Duur van de therapie: de optimale duur van de behandeling is niet bekend. De behandeling kan worden stopgezet:
bij HBeAg-positieve patiënten dient de behandeling te worden voortgezet tot ten minste HBeAg-seroconversie (verlies van HBeAg en negativisatie van HBV-DNA met het verschijnen van anti-HBe in 2 opeenvolgende herhaalde serummetingen met een tussenpoos van ten minste 3 - 6 maanden) of tot HBs-seroconversie of indien van verlies van werkzaamheid (zie rubriek 4.4.); bij HBeAg-negatieve patiënten moet de behandeling worden voortgezet tot ten minste HBs-seroconversie of als er bewijs is van verlies van werkzaamheid. Bij langdurige behandelingen van meer dan 2 jaar wordt aanpassing aanbevolen om te bevestigen dat voortzetting van de gekozen therapie geschikt blijft voor de patiënt.
Kinderen en adolescenten: Baraclude wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Bejaarden: er is geen dosisaanpassing nodig op basis van leeftijd De dosis moet worden aangepast aan de nierfunctie van de patiënt (zie doseringsaanbevelingen bij nierinsufficiëntie en rubriek 5.2)
Geslacht en ras: er zijn geen geslachts- of rasaanpassingen vereist.
Nierfalen: entecavirklaring neemt af met afnemende creatinineklaring (zie rubriek 5.2) Aanpassing van de dosering wordt aanbevolen bij patiënten met hemodialyse met creatinineklaring of continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD). Bij gebruik van Baraclude drank wordt een verlaging van de dagelijkse dosis aanbevolen, zoals beschreven in de tabel. Als de drank niet beschikbaar is, kan de dosering ook worden aangepast door het interval tussen de doses te verlengen, ook beschreven in de tabel. De voorgestelde dosisaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie van beperkte gegevens en hun veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinisch beoordeeld.Daarom moet de virologische respons zorgvuldig worden gecontroleerd.
** op hemodialysedagen entecavir toedienen na hemodialyse.
Leverziekten: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een leverziekte.
04.3 Contra-indicaties -
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik -
Nierfalen: Aanpassing van de dosering wordt aanbevolen bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2) Voorgestelde dosisaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie van beperkte gegevens en de daarmee verband houdende veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinisch beoordeeld. Daarom moet de virologische respons zorgvuldig worden gecontroleerd.
Opflakkering van hepatitis: Exacerbaties die worden gekenmerkt door voorbijgaande verhogingen van serum-ALAT komen relatief vaak voor bij chronische hepatitis B. Na het starten van antivirale therapie kan serum-ALAT bij sommige patiënten zowel stijgen als dalen in HBV-DNA-spiegels (zie rubriek 4.8).Bij de met entecavir behandelde patiënten hadden de exacerbaties tijdens de behandeling een mediane aanvang van 4 tot 5 weken. Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-ALAT over het algemeen niet gepaard met verhoogde serumbilirubineconcentraties of leverdecompensatie. Patiënten met cirrose lopen mogelijk een hoger risico op leverdecompensatie na een exacerbatie van hepatitis en moeten daarom tijdens de behandeling nauwlettend worden gecontroleerd.
Acute opflakkeringen van hepatitis zijn ook gemeld bij patiënten die de behandeling voor hepatitis B hadden stopgezet. Opflakkeringen na de behandeling gaan gewoonlijk gepaard met verhoogd HBV-DNA en de meeste waren zelfbeperkend. , zijn waargenomen.
Onder de met entecavir behandelde patiënten die nooit nucleosiden kregen, hadden exacerbaties na de behandeling een mediane aanvang van 23-24 weken en traden de meeste op bij HBeAG-negatieve patiënten (zie rubriek 4.8). De leverfunctie moet met herhaalde tussenpozen worden gecontroleerd met klinische tests en laboratoriumtests, ten minste om de 6 maanden na stopzetting van de behandeling met hepatitis B. Indien nodig kan de behandeling met hepatitis B worden hervat.
Patiënten met gedecompenseerde cirrose: Bij patiënten met gedecompenseerde cirrose werd een "hoog aantal ernstige bijwerkingen aan de lever waargenomen in vergelijking met het percentage patiënten met een behouden leverfunctie. Deze waarneming is gebaseerd op" ervaring die beperkt was tot 45 patiënten met een Child-Pugh-score ≥ 7 bij aanvang. Behandeling met entecavir Klinische, virologische en serologische parameters die verband houden met hepatitis B, nier- en leverfunctie en antivirale respons moeten bij deze patiënten regelmatig worden gecontroleerd tijdens de behandeling en, als de behandeling wordt stopgezet, gedurende ten minste nog eens 6 maanden vanaf "" onderbreking. Patiënten die tijdens of na de behandeling tekenen van leverinsufficiëntie hebben vertoond, dienen vaker adequaat te worden gecontroleerd.
Lactaatacidose en ernstige hepatomegalie met steatose: lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, is gemeld bij het gebruik van nucleoside-analogen. Aangezien entecavir een nucleoside-analoog is, kan dit risico niet worden uitgesloten. Behandeling met nucleoside-analogen dient gestaakt worden in geval van verhoogde aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole/lactaatacidose van onbekende etiologie.
Goedaardige spijsverteringssymptomen, zoals misselijkheid, braken en buikpijn, kunnen wijzen op de ontwikkeling van lactaatacidose. Ernstige gevallen, soms met fatale afloop, zijn in verband gebracht met pancreatitis, leverfalen/leververvetting, nierfalen en verhoogde melkzuurspiegels in het serum. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van nucleoside-analogen aan patiënten (vooral zwaarlijvige vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte. Deze patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd.
Om een onderscheid te maken tussen verhogingen van aminotransferasen als gevolg van de respons op de behandeling van die die mogelijk verband houden met lactaatacidose, moeten artsen ervoor zorgen dat veranderingen in ALT in verband worden gebracht met verhogingen van andere laboratoriummarkers van chronische hepatitis B.
Resistentie en speciale voorzorgsmaatregelen voor lamivudine-resistente patiënten: mutaties in HBV-polymerase die substituties voor lamivudine-resistentie decoderen, kunnen leiden tot het daaropvolgende optreden van secundaire substituties, waaronder die geassocieerd met entecavir-resistentie (ETVr).Bij een klein percentage van de lamivudine-refractaire patiënten werden ETVr-mutaties, residuen rtT184, rtS202 of rtM250 patiënten met lamivudine-resistente HBV hebben een hoger risico op het ontwikkelen van latere entecavir-resistentie in vergelijking met niet-lamivudine-resistente patiënten. De cumulatieve waarschijnlijkheid van het optreden van entecavir-resistente genotypen na 1, 2, 3, 4 en 5 jaar behandeling in lamivudine-refractaire patiëntenstudies was respectievelijk 6%, 15%, 36%, 47% en 51% De virologische respons moet regelmatig worden gecontroleerd bij de lamivudine-refractaire populatie en er moeten passende resistentietesten worden uitgevoerd bij patiënten met een suboptimale virologische reactie na 24 weken behandeling met entecavir dient aanpassing van de behandeling te worden overwogen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Levertransplantatie: er zijn beperkte gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van entecavir voor ontvangers van een levertransplantatie De nierfunctie moet zorgvuldig worden geëvalueerd vóór en tijdens de behandeling met entecavir bij ontvangers van een levertransplantatie die ciclosporine of tacrolimus krijgen (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige infectie met hepatitis C of D: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van entecavir bij patiënten met gelijktijdige infectie met hepatitis C- of D-virussen.
Patiënten met gelijktijdige infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv)/HBV die geen gelijktijdige antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een gelijktijdige infectie met hiv/HBV die geen gelijktijdige effectieve hiv-behandeling krijgen Het begin van hiv-resistentie is waargenomen wanneer entecavir werd gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis B-infectie bij met hiv geïnfecteerde patiënten die geen zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) kregen (zie rubriek 5.1). Daarom mag entecavir-therapie niet worden gebruikt bij patiënten met een co-infectie met HIV/HBV die niet worden behandeld met HAART. Entecavir is niet onderzocht voor de behandeling van HIV-infectie en wordt niet aanbevolen voor dit gebruik.
Patiënten met gelijktijdige HIV/HBV-infectie die gelijktijdig antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is onderzocht bij 68 gelijktijdig geïnfecteerde HIV/HBV-geïnfecteerde volwassenen die lamivudine-bevattende HAART kregen (zie rubriek 5.1). Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van entecavir bij hiv-geïnfecteerde HBeAg-negatieve patiënten. Er zijn beperkte gegevens over patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie met een laag aantal CD4-cellen (cellen/mm3).
Algemeen: patiënten moeten erop worden gewezen dat niet is aangetoond dat behandeling met entecavir het risico op overdracht van HBV vermindert en dat daarom adequate voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen.
Maltitol: Baraclude drank bevat maltitol. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Baraclude-tabletten bevatten geen maltitol en kunnen worden ingenomen door patiënten met fructose-intolerantie.
Parahydroxybenzoaten: Baraclude drank bevat de conserveermiddelen methylhydroxybenzoaat en propylhydroxybenzoaat die allergische reacties kunnen veroorzaken (mogelijk vertraagd).
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie -
Aangezien entecavir voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.2), kan gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of concurreren met actieve tubulaire secretie, de serumconcentraties van beide geneesmiddelen verhogen. Afgezien van lamivudine, adefovirdipivoxil en tenofovirdisoproxilfumaraat, zijn de effecten van gelijktijdige toediening van entecavir met geneesmiddelen die via de nieren worden uitgescheiden of die de nierfunctie beïnvloeden, niet geëvalueerd. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen die kunnen optreden bij gelijktijdige toediening van entecavir met dergelijke geneesmiddelen.
Er werden geen farmacokinetische interacties waargenomen tussen entecavir en lamivudine, adefovir of tenofovir.
Entecavir is geen substraat, inductor of remmer van cytochroom P450 (CYP450)-enzymen (zie rubriek 5.2). Geneesmiddelinteracties gedragen door CYP450 zullen daarom waarschijnlijk niet optreden met entecavir.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding -
Er zijn geen adequate onderzoeken met betrekking tot het gebruik van entecavir bij zwangere vrouwen Dierproeven hebben reproductietoxiciteit aangetoond bij hoge doses (zie rubriek 5.3) Het potentiële risico voor mensen is niet bekend Baraclude mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij absoluut noodzakelijk. Aangezien de mogelijke risico's voor de ontwikkeling van de foetus niet bekend zijn, dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptie te gebruiken.
Er zijn geen gegevens over de effecten van entecavir op de overdracht van HBV van moeder op pasgeborene.
Daarom moeten passende maatregelen worden genomen om neonatale verwerving van HBV te voorkomen.
Het is niet bekend of entecavir wordt uitgescheiden in de moedermelk. Uit dieronderzoek is gebleken dat entecavir in de moedermelk wordt uitgescheiden. Borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met Baraclude.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen -
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er worden geen effecten op deze activiteiten verwacht op basis van het farmacodynamische profiel van entecavir Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn veel voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verminderen.
04.8 Bijwerkingen -
Beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op vier klinische onderzoeken waarin 1720 patiënten met chronische hepatitis B-virusinfectie werden behandeld met entecavir 0,5 mg/dag (n = 679), entecavir 1 mg/dag (n = 183) of lamivudine (n = 858). ) gedurende maximaal 107 weken In deze onderzoeken waren de veiligheidsprofielen van entecavir en lamivudine, inclusief laboratoriumafwijkingen, vergelijkbaar.
De meest voorkomende bijwerkingen, ongeacht de ernst, met ten minste één mogelijke relatie met entecavir, waren: hoofdpijn (9%), vermoeidheid (6%), duizeligheid (4%) en misselijkheid (3%).
Bijwerkingen die op zijn minst mogelijk verband houden met de behandeling met entecavir zijn gerangschikt per systeem/orgaanklasse. Frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100,
Ervaring bij patiënten die nooit met nucleosiden zijn behandeld (HBeAg-positief of negatief):
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op blootstelling aan entecavir 0,5 mg eenmaal daags gedurende een mediane periode van 53 weken.
Zenuwstelselaandoeningen: vaak: hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid
Maagdarmstelselaandoeningen: vaak: braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid
Psychische stoornissen: vaak: slapeloosheid
Laboratoriumafwijkingen: 2% van de patiënten had ALAT-verhogingen zowel > 10 keer de bovengrens van normaal (ULN) als > 2 keer baseline, 5% had ALAT-verhogingen > 3 keer baseline en 2x baseline met totaal bilirubine > 2x ULN en > 2x baseline . Albumine-amylasespiegels> 3 keer baseline bij 2%, lipasespiegels> 3 keer baseline bij 11% en bloedplaatjes
Behandeling langer dan 48 weken: Voortzetting van de behandeling met entecavir gedurende een mediane duur van 96 weken liet geen nieuwe veiligheidssignalen zien. Ervaring bij lamivudine-resistente patiënten:
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op blootstelling aan een eenmaal daagse behandeling van 1 mg entecavir gedurende een mediane periode van 69 weken.
Zenuwstelselaandoeningen: zeer vaak: hoofdpijn
vaak: duizeligheid, slaperigheid
Maagdarmstelselaandoeningen: vaak: braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid
Psychische stoornissen: vaak: slapeloosheid
Laboratoriumafwijkingen: 2% van de patiënten had ALAT-verhogingen zowel > 10 keer de bovengrens van normaal (ULN) als > 2 keer de uitgangswaarde, 4% had een ALAT-verhoging > 3 keer de uitgangswaarde en 2 keer de uitgangswaarden met totaal bilirubine > 2 maal de bovengrenzen van normaal en> 2 maal de basislijnwaarden. Amylasespiegels > 3 keer baseline kwamen voor bij 2% van de patiënten, lipasespiegels > 3 keer baseline bij 18% en bloedplaatjes
Behandeling langer dan 48 weken: Voortzetting van de behandeling met entecavir gedurende een mediane duur van 96 weken liet geen nieuwe veiligheidssignalen zien.
Opflakkeringen tijdens de behandeling: In onderzoeken met nucleoside-naïeve patiënten traden ALAT-verhogingen > 10 maal ULN en > 2 maal baseline op tijdens de behandeling bij 2% van de met entecavir behandelde patiënten versus 4, % van de patiënten behandeld met lamivudine. In onderzoeken met lamivudine-resistente patiënten traden ALAT-verhogingen > 10 maal ULN en > 2 maal baseline op tijdens de behandeling bij 2% van de met entecavir behandelde patiënten versus 11% van de met lamivudine behandelde patiënten. een mediane tijd tot verhoging van 4 tot 5 weken, die over het algemeen verdween bij voortzetting van de behandeling en, in de meeste gevallen, gepaard ging met een verminderde virale last ≥ 2 log10/ml die voorafging aan of samenviel met de ALAT-verhoging. Tijdens de behandeling wordt periodieke controle van de leverfunctie aanbevolen.
Exacerbaties na stopzetting van de behandeling: Acute exacerbaties van hepatitis zijn gemeld bij patiënten die stopten met de behandeling van het hepatitis B-virus, inclusief de behandeling met entecavir (zie rubriek 4.4). ALAT-verhogingen (> 10 maal ULN en > 2 maal referentiewaarden [dalwaarden bij baseline of metingen bij "laatst toegediende dosis]) tijdens de follow-up na de behandeling. Van de nucleoside-naïeve patiënten die met entecavir werden behandeld, hadden ALAT-verhogingen een gemiddelde tijd tot verhoging van 23 - 24 weken, en 86% (24/28) van de ALAT-verhogingen trad op bij HBeAg-negatieve patiënten.In onderzoeken met lamivudine-resistente patiënten kreeg slechts een beperkt aantal patiënten follow-up, 11% van de met entecavir behandelde patiënten en geen van de met lamivudine behandelde patiënten ontwikkelde ALAT-verhogingen tijdens de follow-up na de behandeling.
In klinische onderzoeken werd de behandeling met entecavir stopgezet als patiënten een prespecifieke respons bereikten. Als de behandeling wordt stopgezet, ongeacht de respons op de therapie, kan het aantal ALAT-verhogingen na de behandeling hoger zijn.
Ervaring bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie: Het veiligheidsprofiel van entecavir bij een beperkt aantal patiënten met een gelijktijdige HIV/HBV-infectie die een HAART-behandeling (zeer actieve antiretrovirale therapie) ondergingen, was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel van patiënten met een mono-infectie met HBV (zie rubriek 4.4). Geslacht / leeftijd: er was geen duidelijk verschil in het veiligheidsprofiel van entecavir met betrekking tot geslacht (≈ 25% vrouwen in klinische onderzoeken) of leeftijd (≈ 5% van de patiënten> 65 jaar).
Gedecompenseerde cirrose: Bij patiënten met gedecompenseerde cirrose werd een hoger percentage ernstige leverbijwerkingen waargenomen dan bij patiënten met een behouden leverfunctie. Deze waarneming is gebaseerd op beperkte ervaring bij 45 patiënten met Child-Pugh-scores ≥ 7 bij aanvang van de behandeling met entecavir.
Postmarketingervaring: Naast de bijwerkingen die tijdens klinische onderzoeken werden vastgesteld, werden de volgende bijwerkingen vastgesteld tijdens het gebruik van entecavir na vergunning voor het in de handel brengen:
Immuunsysteemaandoeningen: frequentie niet bekend: anafylactoïde reactie
Huid- en onderhuidaandoeningen: frequentie niet bekend: huiduitslag, alopecia.
04.9 Overdosering -
De gemelde gevallen van overdosering met entecavir bij patiënten zijn beperkt.Gezonde proefpersonen die gedurende 14 dagen tot 20 mg/dag en enkelvoudige doses tot 40 mg kregen, hadden geen onverwachte bijwerkingen.
In het geval van een overdosis moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van toxiciteit en moet een geschikte standaard ondersteunende behandeling worden gegeven.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN -
05.1 "Farmacodynamische eigenschappen -
Farmacotherapeutische categorie: nucleosiden en reverse transcriptaseremmers nucleotiden
ATC-code: J05AF10
Werkingsmechanisme: entecavir, nucleoside-analoog van guanosine dat actief is tegen HBV-polymerase, wordt efficiënt gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatvorm (TP), die een intracellulaire halfwaardetijd van 15 uur heeft. het remt de 3 activiteiten van virale polymerase: priming van HBV-polymerase, reverse transcriptie van de negatieve DNA-streng uitgaande van het pregemonische boodschapper-RNA en synthese van de positieve streng van HBV-DNA. De Ki van entecavir-TP voor HBV-DNA-polymerase is 0,0012 mcM Entecavir-TP is een zwakke remmer van cellulaire DNA-polymerase α, β en δ met Ki-waarden van 18 tot 40 mcM. Bovendien hebben hoge entecavirblootstellingen geen significante nadelige effecten op γ-polymerasen of mitochondriale DNA-synthese op HepG2-cellen (Ki> 160 mcM).
Antivirale activiteit: entecavir remde de HBV-DNA-synthese (50% reductie, EC50) bij een concentratie van 0,004 M in humane HepG2-cellen die waren getransfecteerd met wildtype HBV. De mediane EC50-waarde voor entecavir versus LVDr HBV (rtL 180M en rtM204V) was 0,026 μM (bereik 0,010 - 0,059 M) Recombinante virussen met adefovir-resistente substituties rtN236T of rtA181V bleven volledig gevoelig voor entecavir.
Een analyse van entecavir-remmende activiteit tegen een laboratoriumpanel en klinische isolaten van HIV-1, uitgevoerd met verschillende cellen en methoden, produceerde EC50-waarden variërend van 0,026 tot> 10 μM; de laagste EC50-waarden werden waargenomen in de lage niveaus van In celkweek selecteerde entecavir een M184I-substitutie bij micromolaire concentraties, wat de remmende druk van entecavir bij hoge concentraties bevestigt. HIV-varianten die de M184V-substitutie bevatten, vertoonden verlies van gevoeligheid voor entecavir (zie paragraaf 4.4).
In de HBV-combinatietest in celkweekabacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir of zidovudine waren in een groot percentage van de concentraties geen antagonisten van de anti-HBV-activiteit van entecavir. In de hiv-antivirale test was entecavir in micromolaire concentraties geen antagonist voor anti-hiv-activiteit in celkweek van deze zes NRTI's of emtricitabine.
Resistentie in celcultuur: ten opzichte van wild-type HBV vertonen de LVDr-virussen die de substituties rtM204V en rtL180M in de reverse transcriptase bevatten een 8-voudige afname in gevoeligheid voor entecavir De opname van verdere aminozuursubstituties rtT184, rtS202 en/of rtM250 veroorzaakt verminderde gevoeligheid voor entecavir in celcultuur De substituties waargenomen in klinische isolaten (rtT184A, C, F, G, I, L, M of S; rtS202 C, G of I; en/of rtM250I , L of V) resulteerden in een verdere 16- tot 741-voudige afname van de gevoeligheid voor entecavir in vergelijking met het wildtype virus De enkelvoudige ETVr (entecavir-resistentie)-substituties rtT184, rtS202 en rtM250 hebben slechts een bescheiden effect op de gevoeligheid voor entecavir en zijn niet waargenomen in afwezigheid van LVDr substituties (lamivudineresistentie) in meer dan 1000 patiëntmonsters Resistentie wordt gemedieerd door verminderde remmende binding aan verminderde inv Rijen van HBV en resistente HBV vertonen verminderde replicatiecapaciteit in celkweek.
Klinische ervaring: Het voordeel is aangetoond op basis van histologische, virologische, biochemische en serologische responsen na 48 weken behandeling in actief gecontroleerde klinische onderzoeken bij 1.633 volwassenen met chronische hepatitis B-infectie en bewijs van virale replicatie.
In alle onderzoeken werd histologische verbetering gedefinieerd als ≥ 2 punten verlaging van de Knodell-necro-inflammatoire index ten opzichte van de uitgangswaarde zonder verslechtering van de Knodell-fibrosescore.
De responsen voor patiënten met een Knodell-fibrosescore van 4 (cirrose) bij aanvang waren vergelijkbaar met alle responsen op alle werkzaamheidsmaatregelen (alle patiënten hadden gecompenseerde leverziekte). Hoge activiteitsindexscores Knodell histologisch (HAI) (> 10) bij baseline waren geassocieerd met een grotere histologische verbetering bij nucleoside-naïeve patiënten.
Bij nucleoside-naïeve HBeAg-positieve patiënten waren baseline ALT-spiegels ≥ 2 x ULN en baseline HBV DNA ≤ 9,0 log10 kopieën/ml beide geassocieerd met hoge percentages virologische respons (week 48 HBV DNA
Ervaring bij nucleoside-naïeve patiënten met gecompenseerde leverziekte:
De resultaten van 48 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken waarin entecavir (ETV) en lamivudine (LVD) werden vergeleken bij HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve patiënten, worden weergegeven in de onderstaande tabel:
* p-waarde versus lamivudine
aan patiënten met evalueerbare histologie bij baseline (baseline Knodell necro-inflammatoire score ≥ 2)
b primaire doelstelling
c Roche Cobas Amplicor PCR-assay (LLOQ = 300 kopieën/ml)
Ervaring bij lamivudine-resistente patiënten:
In een dubbelblinde, gerandomiseerde studie van lamivudineresistente HBeAg-positieve patiënten met 85% van de patiënten met LVDr-mutaties bij aanvang, werden patiënten die lamivudine gebruikten bij aanvang van de studie overgezet op eenmaal daags 1 mg entecavir, zonder wash-out of overlapperiode (n = 141), of voortgezet met lamivudine 100 mg eenmaal daags (n = 145). De resultaten na 48 weken staan in onderstaande tabel.
* p-waarde versus lamivudine
aan patiënten met evalueerbare histologie bij baseline (baseline Knodell necro-inflammatoire score ≥ 2)
b primaire doelstelling
c Roche Cobas Amplicor PCR-assay (LLOQ = 300 kopieën/ml)
Resultaten na 48 weken behandeling:
De behandeling werd stopgezet wanneer aan de prespecifieke responscriteria was voldaan na 48 weken of tijdens het tweede jaar van de therapie. De responscriteria waren de virologische onderdrukking van HBV (HBV DNA
Nucleoside-naïeve patiënten:
HBeAg-positief (onderzoek 022): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 354) resulteerde in een cumulatief responspercentage van 80% voor HBV-DNA
Aan het einde van de dosering had 81% van de 243 met entecavir behandelde patiënten en 39% van de 164 met lamivudine behandelde patiënten HBV-DNA van de patiënten die de behandeling na 52 weken voortzetten (mediaan van 96 weken).
HBeAg-negatief (onderzoek 027): behandeling met entecavir tot 96 weken (n = 325) resulteerde in een cumulatief responspercentage van 94% voor HBV-DNA
Voor patiënten die op het protocol reageerden, werd het responscriterium gehandhaafd tot 24 weken follow-up na behandeling bij 75% (83/111) van degenen die reageerden op de behandeling met entecavir tegen 73,% (68/93) van degenen die reageerden op behandeling met lamivudine in onderzoek 022 en 46% (131/286) van degenen die reageerden op entecavir versus 31% (79/253) van degenen die reageerden op behandeling met lamivudine in onderzoek 027. Binnen 48 weken na follow-up na de aan het einde van de behandeling verloor een aanzienlijk aantal HBeAg-negatieve patiënten de respons.
Resultaten van leverbiopsie: 57 patiënten uit hoofdonderzoeken uitgevoerd bij nucleoside-naïeve patiënten 022 (HBeAg-positief) en 027 (HBeAg-negatief), namen deel aan een onderzoek met rol om lange termijn, werden ze geëvalueerd op lange termijn hepatische histologische resultaten. In de hoofdstudies was de dosering van entecavir 0,5 mg per dag (gemiddelde blootstelling 85 weken) en in de hoofdstudie rol om van 1 mg per dag (gemiddelde blootstelling 177 weken) en aanvankelijk 51 patiënten in de studie rol om zij kregen ook lamivudine (mediane duur van 29 weken). Van deze patiënten had 55/57 (96%) histologische verbetering zoals hierboven gedefinieerd (zie hierboven) en 50/57 (88%) had een verlaagde Ishak-fibrosescore ≥ 1 punt. Van de patiënten met een Ishak-fibrosescore ≥ 2 vertoonden 25/43 (58%) een afname van ≥ 2 punten. Alle patiënten (10/10) met fibrose bij aanvang of gevorderde cirrose (Ishak-fibrosescore van 4, 5 of 6) hadden een afname van ≥ 1 punt (mediane afname vanaf baseline was 1, 5 punten). Op het moment van langdurige biopsie hadden alle patiënten HBV-DNA
Resistent tegen lamivudine:
HBeAg-positief (onderzoek 026): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 141) resulteerde in een cumulatief responspercentage van 30% voor HBV-DNA
Van de 77 patiënten die de behandeling met entecavir voortzetten na 52 weken (mediaan van 96 weken), ondervond 40% van de patiënten HBV-DNA
Leeftijd geslacht:
Er was geen duidelijk verschil in werkzaamheid van entecavir met betrekking tot verschillen in geslacht (25% vrouwen in klinische onderzoeken) of leeftijd (5% van de patiënten > 65 jaar).
Speciale populaties
HIV/HBV co-geïnfecteerde patiënten die gelijktijdig worden behandeld met HAART: onderzoek 038 omvatte 67 HBeAg-positieve en 1 HBeAg-negatieve patiënten met gelijktijdige HIV-infectie. Patiënten vertoonden stabiel, gecontroleerd hiv (hiv-RNA-placebo (n = 17) gedurende 24 weken, gevolgd door nog eens 24 weken waarin alle patiënten entecavir kregen. Na 24 weken was de verlaging van de HBV-virusbelasting significant groter. met entecavir (-3,65 vs. een toename van 0,11 log10 kopieën/ml. Voor patiënten die oorspronkelijk waren toegewezen aan de behandeling met entecavir, was de afname in HBV-DNA na 48 weken -4,20 log10 kopieën/ml, de ALT-normalisatie trad op bij 37% van de patiënten met ALT-afwijkingen bij aanvang en geen enkele bereikte HBeAg-seroconversie. HIV/HBV co-geïnfecteerde patiënten niet gelijktijdig met HAART: entecavir is niet geëvalueerd bij patiënten met een gelijktijdige infectie met hiv/HBV die geen gelijktijdige effectieve hiv-behandeling krijgen.Verlagen van hiv-RNA zijn gemeld bij patiënten met een co-infectie met hiv/HBV die monotherapie met entecavir kregen zonder HAART. In sommige gevallen is de selectie van de hiv-variant M184V waargenomen, wat gevolgen kan hebben voor de keuze van HAART-regimes die de patiënt in de toekomst kan volgen.Daarom mag entecavir niet worden gebruikt bij dit type populatie vanwege het potentieel voor de ontwikkeling van resistentie tegen HIV (zie rubriek 4.4).
Patiënten met niet-gecompenseerde leverziekte: Er loopt een open-label, gerandomiseerde studie waarin entecavir 1,0 mg eenmaal daags en adefovir 10 mg eenmaal daags wordt vergeleken bij patiënten met leverdecompensatie.
Klinische resistentie: Patiënten die aanvankelijk in klinische onderzoeken werden behandeld met 0,5 mg entecavir (nucleoside-naïef) of 1,0 mg (lamivudine-resistent) en met een 24-weekse PCR-meting van HBV-DNA tijdens of later, werden gecontroleerd op resistentie.
In klinische onderzoeken van maximaal 240 weken werd genotypisch bewijs gevonden van ETVr-substituties in rtT184, rtS202 of rtM250 bij nucleoside-naïeve patiënten bij 3 van de met entecavir behandelde patiënten, van wie er 2 ook een virologische doorbraak hadden (zie Deze substituties werden alleen waargenomen bij de aanwezigheid van LVDr-substituties (rtM204V en rtL180M).
a De resultaten weerspiegelen het gebruik van een dosis van 1 mg entecavir voor 147 van de 149 patiënten in jaar 3, voor alle patiënten in jaar 4 en 5, en gecombineerde entecavir-lamivudinetherapie (gevolgd door langdurige therapie met entecavir) voor een mediaan van 20 weken voor 130 van 149 patiënten in jaar 3 en gedurende 1 week voor 1 van 121 patiënten in jaar 4 in het rollover-onderzoek.
b Omvat patiënten met ten minste één HBV-DNA-meting tijdens de behandeling door middel van PCR na 24 weken of tot 58 weken (jaar 1), na 58 weken tot 102 weken (jaar 2), na 102 weken tot 156 weken (jaar 3 ), na 156 weken tot 204 weken (jaar 4) of na 204 weken tot 252 weken (jaar 5).
c Patiënten die ook LVDr-vervangingen hebben gehad.
d ≥ 1 log10 toename boven nadir in HBV DNA door PCR, bevestigd met daaropvolgende metingen of aan het einde van het tijdspunt met venster.
ETVr-substituties (naast LVDr rtM204V / I ± rtL180M-substituties) werden waargenomen bij baseline in isolaten van 10/187 (5%) lamivudineresistente patiënten die werden behandeld met entecavir en gecontroleerd op resistentie, wat aangeeft dat eerdere behandeling met lamivudine deze resistentiesubstituties kan selecteren en dat ze met een lage frequentie kunnen voorkomen voorafgaand aan de behandeling met entecavir.
Gedurende 240 weken ervoeren 3 van de 10 patiënten een virologische rebound (≥1 log10 toename boven nadir). Het begin van resistentie tegen entecavir in lamivudine-refractaire patiëntenstudies gedurende 240 weken is samengevat in de onderstaande tabel.
a Resultaten weerspiegelen het gebruik van entecavir-lamivudine-combinatietherapie (gevolgd door langdurige entecavir-therapie) gedurende een mediaan van 13 weken voor 48 van de 80 patiënten in de 3-jarige studie, een mediaan van 38 weken voor 10 van de 52 patiënten in de 4-jarige en 16-weekse studie voor 1 van 33 patiënten in de 5-jarige rollover-studie.
b Omvat patiënten met ten minste één HBV-DNA-meting tijdens de behandeling door middel van PCR op of na 24 weken tot 58 weken (jaar 1), na 58 weken tot 102 weken (jaar 2), na 102 weken tot 156 weken (jaar 3), na 156 weken tot 204 weken (jaar 4) of na 204 weken tot 256 weken (jaar 5).
c Patiënten die ook LVDr-vervangingen hebben gehad.
d ≥ 1 log10 toename boven nadir in HBV-DNA door PCR, bevestigd met daaropvolgende metingen of aan het einde van het tijdspunt met venster.
en Opkomst van resistentie tegen ETV elk jaar; virologische rebound / jaar.
Onder lamivudine-refractaire patiënten met HBV-DNA
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen -
Absorptie: entecavir wordt snel geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties tussen 0,5 en 1,5 uur. De absolute biologische beschikbaarheid is niet vastgesteld. Op basis van uitscheiding via de urine van het oorspronkelijke geneesmiddel wordt de biologische beschikbaarheid geschat op ten minste 70%. Na meervoudige doseringen van 0,1 tot 1 mg is er een evenredige toename van de Cmax- en AUC-waarden. Steady-state wordt bereikt tussen 6 en 10 dagen na eenmaal daagse toediening met 2 maal de accumulatietijd. Steady-state Cmax en Cmin zijn respectievelijk 4,2 en 0,3 ng/ml voor de dosis van 0,5 mg en 8,2 en 0,5 ng/ml voor de dosis van 1 mg. De tablet en de drank waren equivalent bij gezonde proefpersonen; daarom kunnen beide farmaceutische vormen worden uitgewisseld.
Toediening van 0,5 mg entecavir met een standaard vetrijke maaltijd (945 kcal, 54,6 g vet) of een lichte maaltijd (379 kcal, 8,2 g vet) resulteerde in een minimale vertraging in absorptie (1 - 1,5 uur op een volle maag vs 0,75 uur op een lege maag), een verlaging van de Cmax van 44 - 46% en een verlaging van de AUC van 18 - 20%. Verlaging van de Cmax en AUC met voedsel wordt niet als klinisch relevant beschouwd bij nucleoside-naïeve patiënten, maar kan de werkzaamheid beïnvloeden bij lamivudine-resistente patiënten (zie rubriek 4.2).
Verdeling: het geschatte distributievolume van entecavir is groter dan het totale lichaamswater Plasmabinding aan humane serumeiwitten in vitro è 13%.
Metabolisme: entecavir is geen substraat, remmer of inductor van het CPYP450-enzymsysteem Na toediening van 14C-entecavir werden geen oxidatieve of geacetyleerde metabolieten en kleine hoeveelheden fase II-metabolieten, glucuronide en zijn sulfaatconjugaten waargenomen.
Eliminatie: entecavir wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden, waarbij onveranderd geneesmiddel via de urine wordt teruggevonden bij steady-state van ongeveer 75% van de dosis. De renale klaring is dosisonafhankelijk en varieert van 360 tot 471 ml/min, wat suggereert dat entecavir zowel glomerulaire filtratie als duidelijke tubulaire secretie ondergaat. Na het bereiken van piekwaarden daalde de plasmaconcentratie van entecavir bi-exponentieel met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van 128 - 149 uur. De waargenomen accumulatie-index van het geneesmiddel is 2 maal bij eenmaal daagse dosering, wat wijst op een effectieve accumulatiehalfwaardetijd van ongeveer 24 uur.
Leverziekten: de farmacokinetische parameters bij patiënten met matige tot ernstige leverziekte zijn vergelijkbaar met die bij patiënten met een normale leverfunctie.
Nierfalen: De klaring van entecavir neemt af met afnemende klaring van
creatinine. In een hemodialysesessie van 4 uur werd 13% van de dosis verwijderd en werd 0,3% verwijderd met de CAPD. De farmacokinetische gegevens van entecavir na een enkele dosis van 1 mg (bij patiënten zonder chronische hepatitis B-infectie) worden weergegeven in de onderstaande tabel:
Levertransplantatie: entecavirblootstelling bij met HBV geïnfecteerde patiënten die een levertransplantatietherapie ondergingen met een stabiele dosis ciclosporine A of tacrolimus (n = 9) was 2 keer de blootstelling bij gezonde proefpersonen met een normale nierfunctie L Een verminderde nierfunctie droeg bij aan een toename van de blootstelling aan entecavir bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Seks: De AUC was 14% hoger bij vrouwen dan bij mannen, als gevolg van verschillen in nierfunctie en gewicht.Na correcties in de verschillen in creatinineklaring en lichaamsgewicht waren er geen verschillen in blootstelling tussen mannen en vrouwen.
Bejaarden: het effect op de leeftijd in de farmacokinetiek van entecavir werd geëvalueerd door oudere proefpersonen met een leeftijdsbereik van 65 tot 83 jaar (gemiddelde leeftijd bij vrouwen 69 jaar, bij mannen 74) te vergelijken met jonge proefpersonen in de leeftijdscategorie van 20 en 40 jaar (gemiddelde leeftijd bij vrouwen 29 jaar, mannen 25). De AUC was 29% hoger bij ouderen dan bij jonge proefpersonen, voornamelijk als gevolg van verschillen in nierfunctie en gewicht.Na correctie voor verschillen in creatinineklaring en lichaamsgewicht vertoonden oudere proefpersonen een hogere AUC.hoog bij 12,5% van de jonge proefpersonen . Farmacokinetische populatieanalyse met patiënten van 16 tot 75 jaar toonde niet aan dat leeftijd de farmacokinetiek van entecavir significant beïnvloedt.
Ras: de populatie-farmacokinetische analyse toonde niet aan dat ras een significante invloed heeft op de farmacokinetiek van entecavir.Er kunnen echter alleen conclusies worden getrokken voor de Kaukasische en Aziatische groepen, aangezien er te weinig proefpersonen uit andere categorieën waren.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek -
In toxicologische onderzoeken met herhaalde doses bij honden werd "omkeerbare perivasculaire ontsteking van het centrale zenuwstelsel waargenomen. Deze ontsteking werd echter niet gedetecteerd bij doses die 9 en 10 keer hoger waren dan die bij mensen (bij toediening van doses van 0,5 en 1 mg). kwam niet voor in onderzoeken met herhaalde dosering bij andere soorten, waaronder apen die gedurende 1 jaar dagelijks werden behandeld met entecavir in doses ≥ 100 maal de doses die bij mensen werden toegediend.
In reproductietoxicologische onderzoeken waarbij dieren gedurende 4 weken entecavir kregen toegediend, werd bij hoge doses geen verlies van vruchtbaarheid waargenomen bij mannelijke of vrouwelijke ratten. Veranderingen in de testikels (seminifereuze tubulaire degeneratie) zijn waargenomen in toxicologische onderzoeken met herhaalde doses bij knaagdieren en honden bij doses ≥ 26 maal de doses die bij mensen werden toegediend. Veranderingen in de testikels werden niet waargenomen in een 1-jarige apenstudie.
Bij drachtige ratten en konijnen die entecavir kregen toegediend, kwam geen feitelijk niveau van embryotoxiciteit of maternale toxiciteit overeen met doses ≥ 21 maal de doses die bij mensen werden toegediend. Bij hoge doses werden de volgende effecten waargenomen bij ratten: maternale toxiciteit, embryo-foetale toxiciteit (resorptie), afname van het lichaamsgewicht van de foetus, misvormingen van de staart en wervels, verminderde ossificatie (van de wervels, borstbeenderen en vingerkootjes) en extra lumbale wervels. Bij hoge doses werden de volgende effecten waargenomen bij konijnen: embryo-foetale toxiciteit (resorptie), verminderde ossificatie (van het tongbeen), een toename in gevallen van de 13e rib. In een peri-postnataal onderzoek bij ratten was dit niet het geval. Er werden geen bijwerkingen waargenomen bij het nageslacht.In een afzonderlijk onderzoek waarin entecavir werd toegediend in een dosis van 10 mg/kg aan drachtige en zogende vrouwtjesratten, werden zowel foetale blootstelling aan entecavir als secretie van entecavir in melk waargenomen.
Genotoxiciteit werd niet waargenomen door de Ames-microbiële mutageniteitstest, de genmutatietest van zoogdiercellen of de embryonale celtransformatietest van de Syrische hamster. Zowel een micronucleusstudie als een DNA-reparatiestudie bij ratten waren negatief. Entecavir was clastogeen in humane lymfocytenculturen in concentraties die aanzienlijk hoger waren dan de concentraties die in de klinische setting werden bereikt.
In de tweejarige carcinogeniteitsstudies: bij mannelijke muizen, verhoogde gevallen van longtumoren, bij doses ≥ 4 en ≥ 2 maal de doses bij mensen, bij doses van respectievelijk 0,5 mg en 1 mg. De ontwikkeling van de tumor werd voorafgegaan door proliferatie van pneumocyten in de longen, die echter niet werd waargenomen bij ratten, honden of apen, wat suggereert dat de belangrijkste gebeurtenis in de ontwikkeling van longkanker bij muizen waarschijnlijk soortspecifiek is. volgende effecten werden waargenomen bij toediening gedurende lange tijd: een toename van gevallen van andere soorten tumoren, waaronder hersenglioom bij mannelijke en vrouwelijke ratten, leverkanker bij mannelijke muizen, goedaardige vasculaire tumoren bij vrouwelijke muizen en adenomen en levercarcinomen bij vrouwelijke ratten. Er kan echter geen precies effect op de niveaus worden vastgesteld. De voorspelbaarheid van dergelijke waarnemingen bij mensen is onbekend.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE -
06.1 Hulpstoffen -
Maltitol (E965), natriumcitraat, watervrij citroenzuur, methylhydroxybenzoaat (E218), propylhydroxybenzoaat (E216), aroma (acacia en natuurlijke aroma's), natriumhydroxide om de pH aan te passen tot ongeveer 6, zoutzuur om de pH aan te passen tot ongeveer 6, gezuiverd water.
06.2 Incompatibiliteit "-
Het geneesmiddel mag niet worden gemengd met water, andere oplosmiddelen of andere geneesmiddelen.
06.3 Geldigheidsduur "-
2 jaar
Na opening kan de oplossing worden gebruikt tot de vervaldatum die op de fles staat vermeld.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren -
Niet bewaren boven 30°C. Bewaar de fles in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking -
210 ml drank in HDPE-flessen met kindveilige sluiting (polypropyleen). Elke verpakking bevat een maatlepel (polypropyleen) met millimetermarkeringen van 1 tot 10 ml.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking -
Geen speciale instructies.
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE "VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN" -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN -
EU / 1/06/343/005
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING -
26 juni 2006