Actieve ingrediënten: Valproïnezuur (natriumvalproaat)
DEPAKIN 200 mg maagsapresistente tabletten
DEPAKIN 500 mg maagsapresistente tabletten
DEPAKIN 200 mg / ml drank
Depakin-bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten: - DEPAKIN 50 mg granulaat met gereguleerde afgifte, DEPAKIN 100 mg granulaat met gereguleerde afgifte, DEPAKIN 250 mg granulaat met gereguleerde afgifte, DEPAKIN 500 mg granulaat met gereguleerde afgifte, DEPAKIN 750 mg granulaat met gereguleerde afgifte, DEPAKIN 1000 mg granulaat met gereguleerde afgifte
- DEPAKIN 200 mg maagsapresistente tabletten, DEPAKIN 500 mg maagsapresistente tabletten, DEPAKIN 200 mg/ml drank
- DEPAKIN 400 mg / 4 ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
Waarom wordt Depakin gebruikt? Waar is het voor?
Bij de behandeling van gegeneraliseerde epilepsie, in het bijzonder bij aanvallen van het type:
- afwezigheid
- myoclonisch
- tonic
- kloon
- atonische
- gemengd
en bij gedeeltelijke epilepsie:
- eenvoudig of complex
- secundair gegeneraliseerd
Bij de behandeling van specifieke syndromen (West, Lennox-Gastaut).
Contra-indicaties Wanneer Depakin niet mag worden gebruikt
- Acute hepatitis
- Chronische hepatitis
- Persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van ernstige leverziekte, vooral door geneesmiddelen geïnduceerd
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen
- Leverporfyrie
- Stollingsstoornissen
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Depakin inneemt
Bij kinderen jonger dan of gelijk aan drie jaar zijn anti-epileptica die valproïnezuur bevatten slechts in uitzonderlijke gevallen de eerste keus therapie
- Leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd voordat de behandeling wordt gestart en periodiek worden herhaald gedurende de eerste 6 maanden, vooral bij risicopatiënten (zie "Speciale waarschuwingen").
Zoals bij de meeste anti-epileptica kunnen verhogingen van leverenzymen worden opgemerkt, vooral aan het begin van de behandeling; deze zijn van voorbijgaande aard en geïsoleerd en gaan niet gepaard met klinische symptomen. Bij deze patiënten wordt meer diepgaand laboratoriumonderzoek aanbevolen (inclusief tijd tot protrombine kan ook worden overwogen om de dosering aan te passen en testen indien nodig te herhalen.
- Bij kinderen jonger dan 3 jaar dient Depakin als monotherapie te worden toegediend, hoewel het mogelijke voordeel vóór aanvang van de behandeling moet worden beoordeeld in vergelijking met het risico op leverbeschadiging of pancreatitis bij deze patiënten (zie "Speciale waarschuwingen" ").
Gelijktijdig gebruik van salicylaten moet worden vermeden bij kinderen jonger dan 3 jaar vanwege het risico op hepatotoxiciteit.
- Het wordt aanbevolen bloedonderzoeken (volledig bloedbeeld met trombocytenaantal, bloedingstijd en stollingstesten) uit te voeren vóór het begin van de therapie of vóór een operatie en in het geval van spontaan hematoom of bloeding (zie "Bijwerkingen").
- Bij patiënten met nierinsufficiëntie of hypoproteïnemie dient de dosering te worden verlaagd Aangezien controle van de plasmaconcentraties onbetrouwbare resultaten kan geven, dient de dosering te worden aangepast op basis van klinische controle.
- Hoewel immuunziekten slechts uitzonderlijk zijn gevonden tijdens het gebruik van valproaat, is het de moeite waard om het potentiële voordeel van valproaat in overweging te nemen ten opzichte van het potentiële risico bij patiënten met systemische lupus erythematodes.
- Aangezien uitzonderlijke gevallen van pancreatitis zijn gemeld, moeten patiënten met acute buikpijn onmiddellijk medisch worden onderzocht. In het geval van pancreatitis moet de behandeling met valproaat worden stopgezet.
- Als een veranderde ureumcyclus wordt vermoed, moet hyperammoniëmie voorafgaand aan de behandeling worden geëvalueerd, aangezien verergering mogelijk is met valproaat (zie "Bijwerkingen"). Daarom moeten, als symptomen zoals apathie, slaperigheid, braken, hypotensie en verhoogde frequentie van aanvallen optreden, de serumspiegels van ammoniak en valproïnezuur worden bepaald; indien nodig moet de dosis van het geneesmiddel worden verlaagd. Als een enzymatische onderbreking van de ureumcyclus wordt vermoed, moet de serumammoniakspiegel worden bepaald voordat de behandeling met geneesmiddelen die valproïnezuur bevatten, wordt gestart.
- Patiënten moeten aan het begin van de behandeling worden geïnformeerd over het risico van gewichtstoename; er dienen passende maatregelen te worden genomen om dit tot een minimum te beperken (zie "Bijwerkingen").
- Patiënten met een onderliggende carnitinepalmitoyltransferase (CPT) type II-deficiëntie moeten worden geïnformeerd over het verhoogde risico op rabdomyolyse wanneer ze valproaat gebruiken.
- Gelijktijdig gebruik van valproïnezuur/natriumvalproaat en geneesmiddelen die carbapenems bevatten, wordt niet aanbevolen (zie Interacties).
- Vrouwen die zwanger kunnen worden (zie "Speciale waarschuwingen")
- hematologie
Alle vrouwen met epilepsie en in de vruchtbare leeftijd moeten adequaat worden geïnformeerd over de risico's die aan zwangerschap zijn verbonden.
Bloedceltellingen, inclusief het aantal bloedplaatjes, bloedingstijd en stollingstesten moeten worden gecontroleerd voordat de behandeling wordt gestart, vóór een operatie of tandheelkundige ingreep en in geval van spontane blauwe plekken of bloedingen (zie "Bijwerkingen" "). In geval van gelijktijdige inname van vitamine K-antagonisten wordt nauwlettende controle van de INR-waarden aanbevolen - Beenmergbeschadiging Patiënten met eerdere beenmergbeschadiging moeten strikt worden gecontroleerd
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Depakin . veranderen?
Vertel het uw arts of apotheker als u kort geleden andere geneesmiddelen heeft gebruikt, ook zonder voorschrift.
Effecten van valproaat op andere geneesmiddelen
- Neuroleptica, anti-MAO, antidepressiva en benzodiazepinen
Valproaat kan het effect van andere psychotrope geneesmiddelen versterken, zoals neuroleptica, anti-MAO's, antidepressiva en benzodiazepinen; daarom worden klinische controle en, indien nodig, dosisaanpassing aanbevolen.
- fenobarbital
Aangezien valproaat de plasmaconcentraties van fenobarbital verhoogt (door remming van leverkatabolisme), kan sedatie optreden, vooral bij kinderen. Klinische controle wordt daarom aanbevolen voor de eerste 15 dagen van de gecombineerde behandeling, met onmiddellijke verlaging van de fenobarbitaldoses in geval van sedatie, en mogelijke controle van de plasmafenobarbitalspiegels.
- primidon
Valproaat verhoogt de plasmaspiegels van primidon met versterking van de bijwerkingen (sedatie); deze interactie stopt bij langdurige behandeling. Klinische controle wordt aanbevolen, vooral bij het starten van een combinatietherapie, met zo nodig een aanpassing van de primidondosering.
- fenytoïne
Valproaat verlaagt aanvankelijk de totale plasmaconcentratie van fenytoïne, maar verhoogt de vrije fractie, met mogelijke symptomen van overdosering (valproïnezuur verdringt fenytoïne van zijn eiwitbindingsplaatsen en vertraagt het leverkatabolisme). Klinische controle wordt daarom aanbevolen, in het geval van plasmadosering van fenytoïne moet de vrije fractie in overweging worden genomen. Na chronische behandeling keren de fenytoïneconcentraties vervolgens terug naar de oorspronkelijke pre-valproaatwaarden.
- Carbamazepine
Klinische toxiciteit is gemeld bij gelijktijdige toediening van valproaat en carbamazepine, aangezien valproaat de toxiciteit van carbamazepine kan versterken. Klinische controle wordt daarom aanbevolen, vooral aan het begin van de behandeling met de combinatie van de twee geneesmiddelen, met indien nodig dosisaanpassing.
- Lamotrigine
Depakin vermindert het metabolisme van lamotrigine en verhoogt de gemiddelde halfwaardetijd met bijna een factor 2. Deze interactie kan leiden tot verhoogde lamotriginetoxiciteit, met name ernstige huiduitslag. Klinische controle wordt daarom aanbevolen en de dosering van lamotrigine moet indien nodig worden verlaagd.
- Ethosuximide
Valproaat kan verhoogde plasmaconcentraties van ethosuximide veroorzaken.
- Zidovudine
Valproaat kan de plasmaconcentratie van zidovudine verhogen met als gevolg een verhoogd risico op toxiciteit.
- Felbamato
Valproïnezuur kan de gemiddelde klaring van felbamaat tot wel 16% verlagen.
Effecten van andere geneesmiddelen op valproaat
Enzym-inducerende anti-epileptica (met name fenytoïne, fenobarbital en carbamazepine) verlagen de serumconcentraties van valproïnezuur. In geval van combinatietherapie moeten de doseringen worden aangepast aan de bloedspiegels.
Anderzijds verlaagt de combinatie van felbamaat en valproaat de klaring van valproïnezuur van 22% tot 50% en verhoogt bijgevolg de plasmaconcentratie van valproïnezuur Controle van de plasmaconcentraties van valproaat is noodzakelijk.
Mefloquine verhoogt het metabolisme van valproïnezuur en heeft een convulsief effect; daarom kunnen epileptische aanvallen optreden in gevallen van gecombineerde therapie.
Bij gelijktijdig gebruik van valproaat en stoffen die sterk aan eiwitten binden (acetylsalicylzuur), kunnen de vrije serumspiegels van valproïnezuur stijgen.
Geneesmiddelen die valproïnezuur bevatten, mogen niet gelijktijdig worden toegediend met acetylsalicylzuur om koorts en pijn te behandelen, vooral bij zuigelingen en kinderen.
Bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-afhankelijke anticoagulantia moet de protrombinetijd nauwlettend worden gecontroleerd. De serumspiegels van valproïnezuur kunnen stijgen (vanwege een verminderd levermetabolisme) bij gelijktijdig gebruik van cimetidine of erytromycine en fluoxetine.
Er zijn echter ook gevallen gemeld waarin de serumconcentratie van valproïnezuur is verlaagd na gelijktijdige inname van fluoxetine. Verlaagde bloedspiegels van valproïnezuur zijn gemeld bij gelijktijdige toediening met carbapenem-bevattende geneesmiddelen, resulterend in een 60-100% verlaging van deze bloedspiegels in ongeveer twee dagen. Vanwege het snelle begin en de duidelijke afname wordt gelijktijdige toediening van carbapenem-bevattende geneesmiddelen aan patiënten die gestabiliseerd zijn met valproïnezuur niet haalbaar geacht en moet daarom worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Rifampicine kan de plasmaspiegels van valproïnezuur verlagen, wat kan leiden tot een onderbreking van het therapeutische effect. Daarom kan het nodig zijn de dosering van valproaat aan te passen bij gelijktijdige toediening met rifampicine.
Andere interacties
Gelijktijdige toediening van valproaat en topiramaat is in verband gebracht met het ontstaan van encefalopathie en/of hyperammoniëmie.
Patiënten die met deze twee geneesmiddelen worden behandeld, moeten met bijzondere aandacht worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van hyperammonemische encefalopathie. Valproaat heeft over het algemeen geen enzyminducerend effect; bijgevolg vermindert het de werkzaamheid van oestrogeen-progestagenen niet in geval van hormonale anticonceptie.
Bij gezonde vrijwilligers verdreef valproaat diazepam van zijn bindingsplaatsen met plasma-albumine en remde het zijn metabolisme.In combinatietherapie kan de concentratie van vrij diazepam verhoogd zijn, terwijl de plasmaklaring en het distributievolume van de vrije fractie van diazepam verminderd kunnen worden (door respectievelijk 25% en 20%) De halfwaardetijd blijft echter onveranderd.
Bij gezonde proefpersonen resulteerde gelijktijdige behandeling met valproaat en lorazepam in een verlaging van de plasmaklaring van lorazepam met meer dan 40%.
Afwezigheid is opgetreden bij patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie bij afwezigheid van epilepsie na een gecombineerde behandeling van valproïnezuur en clonazepam.
Na gelijktijdige behandeling met valproïnezuur, sertraline en risperidon ontwikkelde zich katatonie bij een patiënt met een schizoaffectieve stoornis.
- Quetiapine
Gelijktijdige toediening van valproaat en quetiapine kan het risico op neutropenie/leukopenie verhogen.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Meisjes / Adolescenten / Vrouwen in de vruchtbare leeftijd / Zwangerschap:
Depakin mag niet worden gebruikt bij meisjes, adolescenten, vrouwen in de vruchtbare leeftijd en zwangere vrouwen, tenzij alternatieve behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen vanwege het hoge teratogene potentieel en het risico op ontwikkelingsstoornissen bij zuigelingen die aan valproaat in de baarmoeder worden blootgesteld. De risico's en voordelen moeten zorgvuldig worden heroverwogen tijdens regelmatige herevaluaties van de behandeling, in de puberteit en met spoed wanneer een vrouw die zwanger kan worden, plannen heeft voor behandeling met Depakin of zwanger wordt.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en moeten worden geïnformeerd over de risico's die gepaard gaan met het gebruik van Depakin tijdens de zwangerschap (zie "Zwangerschap").
De voorschrijver moet ervoor zorgen dat de patiënt uitgebreide informatie over de risico's krijgt, evenals relevante materialen, zoals een patiëntenbijsluiter, om haar te helpen de risico's te begrijpen.
In het bijzonder moet de voorschrijver ervoor zorgen dat de patiënt begrijpt:
- De aard en omvang van de risico's van blootstelling tijdens de zwangerschap, in het bijzonder de teratogene risico's en risico's in verband met ontwikkelingsstoornissen.
- De noodzaak om een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken.
- De noodzaak van regelmatige beoordeling van de behandeling.
- De noodzaak om snel uw arts te raadplegen als u denkt zwanger te worden of dat er een kans op zwangerschap bestaat.
Bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden, moet alles in het werk worden gesteld om, indien mogelijk, vóór de conceptie over te schakelen op een geschikte alternatieve behandeling (zie "Zwangerschap").
De behandeling met valproaat mag alleen worden voortgezet nadat de voordelen en risico's van behandeling met valproaat voor de patiënt opnieuw zijn beoordeeld door een arts met ervaring in de behandeling van epilepsie.
Een klein aantal patiënten dat wordt behandeld met anti-epileptica zoals Depakin, heeft gedachten ontwikkeld over zelfbeschadiging of zelfmoord. Wanneer dergelijke gedachten zich voordoen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Alcohol wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met valproaat Aangezien valproaat voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, deels als ketonlichamen, kan de ketonlichaamexcretietest vals-positieve resultaten geven bij diabetespatiënten.
HEPATOPATHIEN
- Voorwaarden van begin
Uitzonderlijk ernstige leverbeschadiging is gemeld en was soms fataal.
De patiënten die het meeste risico lopen, vooral in gevallen van meervoudige anticonvulsieve therapie, zijn zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar met ernstige vormen van epilepsie, vooral die met hersenbeschadiging, mentale retardatie en (of) met een aangeboren metabole of degeneratieve ziekte.
Als de arts het van essentieel belang acht om het geneesmiddel toe te dienen aan kinderen jonger dan drie jaar voor de behandeling van een type epilepsie dat reageert op valproaat, ondanks het risico op leverziekte, moet het gebruik van Depakin alleen worden gedaan om dit risico te verminderen. de leeftijd van 3 jaar, is de incidentie aanzienlijk verminderd en neemt geleidelijk af met de leeftijd.
In de meeste gevallen trad leverbeschadiging op tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling.
- Symptomatologie
Klinische symptomen zijn essentieel voor een vroege diagnose. In het bijzonder, vooral bij risicopatiënten (zie beginvoorwaarden), moeten twee soorten manifestaties die aan geelzucht vooraf kunnen gaan, worden overwogen:
- terugkeer van aanvallen
- niet-specifieke symptomen, meestal snel optredend, zoals asthenie, anorexia, lethargie, slaperigheid, soms geassocieerd met herhaaldelijk braken en buikpijn.
Patiënten (of hun ouders als het kinderen zijn) moeten worden geadviseerd om hun arts onmiddellijk op de hoogte te stellen als een van de bovenstaande symptomen optreedt. Naast klinische controles moeten er onmiddellijke bloedchemische controles van de leverfunctie worden uitgevoerd.
- Detectie
De leverfunctie moet worden gecontroleerd vóór het begin van de therapie en periodiek tijdens de eerste 6 maanden van de therapie. Van de gebruikelijke analyses zijn de meest relevante die welke de eiwitsynthese weerspiegelen, met name de protrombinetijd. Bevestiging van een percentage bijzonder lage protrombine-activiteit, vooral indien geassocieerd met andere abnormale biologische bevindingen (aanzienlijke afname van fibrinogeen en stollingsfactoren; toename van bilirubinespiegels en toename van transaminasen SGOT, SGPT, gamma-GT, lipase, alfa-amylase, glycemie) moet de behandeling met valproaat worden gestaakt. Als voorzorgsmaatregel, als ze tegelijkertijd worden ingenomen, moeten salicylaten ook worden stopgezet, omdat ze langs dezelfde route worden gemetaboliseerd.
Vier weken na de start van de behandeling moeten laboratoriumtests worden gecontroleerd op stollingsparameters zoals INR en PTT, SGOT, SGPT, bilirubine en amylase.
Bij kinderen zonder abnormale klinische symptomen moeten de bloedtellingen inclusief trombocyten, SGOT en SGPT bij elk bezoek worden gecontroleerd.
PANCREATITES
Ernstige pancreatitis die fataal kan zijn, is zeer zelden gemeld. Vooral jongere kinderen lopen risico. Het risico neemt af met toenemende leeftijd. Ernstige aanvallen, neurologische aandoeningen of anticonvulsieve polyfarmacie kunnen risicofactoren zijn. De aanwezigheid van leverinsufficiëntie samen met pancreatitis verhoogt het risico op een fatale afloop. Patiënten die acute buikpijn ervaren, moeten onmiddellijk door een arts worden gezien. In geval van pancreatitis moet de behandeling met valproaat worden stopgezet.
VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Depakin mag niet worden gebruikt bij meisjes, adolescenten, vrouwen die zwanger kunnen worden en zwangere vrouwen, tenzij andere behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen tijdens de behandeling effectieve anticonceptie te gebruiken. Bij vrouwen die zwanger willen worden, moet alles in het werk worden gesteld om, indien mogelijk, vóór de conceptie over te schakelen op een geschikte alternatieve behandeling.
Zwangerschap
Risico op blootstelling tijdens de zwangerschap in verband met valproaat
Zowel valproaat alleen als valproaat bij polytherapie zijn geassocieerd met abnormale zwangerschapsuitkomsten. Beschikbare gegevens suggereren dat anti-epileptische polyfarmacie, waaronder valproaat, gepaard gaat met een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen in vergelijking met alleen valproaat.
Aangeboren afwijkingen
Gegevens afkomstig van een meta-analyse (die registers en cohortstudies omvatte) toonden aan dat 10,73% van de kinderen van epileptische vrouwen die tijdens de zwangerschap aan valproaat monotherapie werden blootgesteld, aan congenitale misvormingen lijdt (95% BI: 8,16 -13,29). Er is een groter risico op ernstige misvormingen dan bij de algemene bevolking, waarvoor het risico ongeveer 2-3% is. Het risico hangt af van de dosis, maar een drempeldosis waaronder geen risico bestaat, kan niet worden vastgesteld.
Beschikbare gegevens tonen een "verhoogde incidentie van ernstige en kleine misvormingen aan. De meest voorkomende vormen van misvormingen zijn onder meer neurale buisdefecten, gezichtsdysmorfisme, gespleten lip en gehemelte, craniosynostose, hart-, nier- en urogenitale defecten, ledematendefecten (inclusief aplasie). bilaterale radius ) en meerdere anomalieën die de verschillende systemen van het organisme aantasten.
Ontwikkelingsstoornissen
De gegevens toonden aan dat blootstelling aan valproaat in utero nadelige effecten kan hebben op de mentale en fysieke ontwikkeling van blootgestelde kinderen.Het risico lijkt dosisafhankelijk te zijn, maar op basis van de beschikbare gegevens kan geen drempeldosis onder de drempelwaarde worden vastgesteld. er is geen risico De precieze draagtijd die risico loopt op dergelijke effecten is onzeker en de mogelijkheid van risico tijdens de zwangerschap kan niet worden uitgesloten.
Studies van kinderen in de voorschoolse leeftijd die in utero zijn blootgesteld aan valproaat, tonen aan dat tot 30-40% vroege ontwikkelingsachterstanden ervaart, zoals vertraagd spreken en lopen, verminderde intellectuele capaciteiten, slechte taalvaardigheden (spreken en begrijpen) en geheugenproblemen.
Het intelligentiequotiënt (IQ) gemeten bij schoolgaande kinderen (6 jaar) met een voorgeschiedenis van in-utero-valproaatblootstelling was gemiddeld 7-10 punten lager dan dat van kinderen die waren blootgesteld aan andere anti-epileptica. Hoewel de rol van verstorende factoren niet kan worden uitgesloten, zijn er aanwijzingen dat bij kinderen die aan valproaat zijn blootgesteld, het risico op een verstandelijke beperking onafhankelijk kan zijn van het IQ van de moeder.
Er zijn beperkte gegevens over langetermijnresultaten.
Beschikbare gegevens tonen aan dat kinderen die in utero aan valproaat zijn blootgesteld een groter risico lopen op autismespectrumstoornissen (ongeveer drie keer) en autisme bij kinderen (ongeveer vijf keer) dan de algemene onderzoekspopulatie.
Beperkte gegevens wijzen erop dat kinderen die in utero aan valproaat zijn blootgesteld, een grotere kans hebben om symptomen van ADHD (Attention Deficit/hyperactivity Disorder) te ontwikkelen.
Meisjes, adolescenten en vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie hierboven en "Speciale waarschuwingen")
Als een vrouw een zwangerschap wil plannen
- Tijdens de zwangerschap kunnen tonisch-clonische aanvallen van de moeder en hypoxische status epilepticus een bijzonder risico op overlijden met zich meebrengen voor de moeder en de foetus.
- De behandeling met valproaat moet opnieuw worden geëvalueerd bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden of zwanger te worden.
- Bij vrouwen die zwanger willen worden, moet alles in het werk worden gesteld om, indien mogelijk, vóór de conceptie over te schakelen op een geschikte alternatieve behandeling.
Behandeling met valproaat mag niet worden stopgezet zonder een herevaluatie van de voordelen en risico's van behandeling met valproaat voor de patiënt door een arts met ervaring in de behandeling van epilepsie.De behandeling met valproaat wordt voortgezet tijdens de zwangerschap, het wordt aanbevolen om:
- Gebruik de laagste effectieve dosis en verdeel de dagelijkse dosis valproaat in verschillende kleine doses die gedurende de dag moeten worden ingenomen. Het gebruik van een formulering met verlengde afgifte kan de voorkeur hebben boven behandeling met andere formuleringen om hoge piekplasmaconcentraties te voorkomen.De dagelijkse dosis moet in verschillende kleine doses gedurende de dag worden gegeven bij vrouwen die zwanger kunnen worden en zeker tussen dag 20 en 40 na de conceptie Bovendien moeten de plasmaconcentraties regelmatig worden gecontroleerd, rekening houdend met de mogelijkheid van aanzienlijke schommelingen die tijdens de zwangerschap kunnen optreden, zelfs bij constante dosering.
- Suppletie van foliumzuur vóór de zwangerschap kan het risico op neurale buisdefecten die bij alle zwangerschappen voorkomen, verminderen, maar het beschikbare bewijs suggereert niet dat het geboorteafwijkingen of misvormingen als gevolg van blootstelling aan valproaat voorkomt.
- Zorg voor gespecialiseerde prenatale monitoring om het mogelijke optreden van neurale buisdefecten of andere misvormingen op te sporen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geïnformeerd over de risico's en voordelen van het gebruik van DEPAKIN tijdens de zwangerschap.
Risico's voor de pasgeborene
- Zeer zelden zijn er meldingen geweest van hemorragisch syndroom bij pasgeborenen van wie de moeder tijdens de zwangerschap valproaat heeft gebruikt. Dit hemorragische syndroom is gerelateerd aan trombocytopenie, hypofibrinogenemie en/of een vermindering van andere stollingsfactoren. Afibrinogenemie is ook gemeld en kan fataal zijn. Dit syndroom moet echter worden onderscheiden van door fenobarbital geïnduceerde en enzyminducerende afname van vitamine K-factoren. Daarom moeten het aantal bloedplaatjes, het plasmafibrinogeengehalte, de stollingstesten en de stollingsfactoren bij pasgeborenen worden onderzocht.
- Er zijn gevallen van hypoglykemie gemeld bij zuigelingen van wie de moeder valproaat heeft gebruikt in het derde trimester van de zwangerschap.
- Er zijn meldingen geweest van hypothyreoïdie bij pasgeborenen van wie de moeder tijdens de zwangerschap valproaat heeft gebruikt.
- Ontwenningssyndroom (bijv. in het bijzonder agitatie, prikkelbaarheid, hyperexcitatie, nervositeit, hyperkinese, toniciteitsstoornissen, tremor, toevallen en eetstoornissen) kan optreden bij pasgeborenen van wie de moeder valproaat heeft ingenomen in het laatste trimester van de zwangerschap.
Behandeling met valproïnezuur tijdens de zwangerschap mag niet worden stopgezet zonder uw arts te raadplegen, evenals abrupte stopzetting van de behandeling of ongecontroleerde dosisverlaging. Dit kan leiden tot toevallen bij de zwangere vrouw, die de moeder en/of het ongeboren kind kunnen schaden.
Zwangerschap
Valproaat wordt uitgescheiden in de moedermelk in een concentratie variërend van 1% tot 10% van de maternale serumspiegels Hematologische stoornissen zijn waargenomen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen van behandelde vrouwen (zie "Bijwerkingen").
Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met Depakin moet worden gestaakt/afgezien, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Amenorroe, polycysteuze eierstok en verhoogde testosteronspiegels zijn gemeld bij vrouwen die valproaat gebruiken (zie "Bijwerkingen"). Toediening van valproaat kan ook de vruchtbaarheid bij mannen verminderen (zie "Bijwerkingen"). Klinische gevallen wijzen erop dat vruchtbaarheidsdisfuncties omkeerbaar zijn na stopzetting van de behandeling.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In het geval van gelijktijdige toediening met barbituraten of andere geneesmiddelen met een onderdrukkende werking op het centrale zenuwstelsel, kunnen bij sommige personen verschijnselen van asthenie, slaperigheid of verwardheid worden gevonden, wat dus de reactie op het vermogen om een voertuig te besturen, machines te bedienen of activiteiten uit te voeren kan veranderen. in verband met het risico van vallen of een ongeval, is het vermogen verminderd ongeacht de onderliggende ziekte.
Dezelfde manifestaties kunnen worden waargenomen na het drinken van alcoholische dranken. De proefpersonen die tijdens de verwerking voertuigen zouden kunnen besturen of handelingen zouden kunnen verrichten die integriteit van de mate van toezicht vereisen, moeten hiervoor worden gewaarschuwd.
Dosering en wijze van gebruik Hoe gebruikt u Depakin: Dosering
Houd er rekening mee dat voordat u met de DEPAKIN-therapie begint:
bij patiënten die niet met andere anti-epileptica worden behandeld, dient de dosering bij voorkeur in opeenvolgende fasen van 2-3 dagen te worden verhoogd om binnen ongeveer een week de optimale dosis te bereiken;
bij patiënten die al worden behandeld met anti-epileptica, dient de substitutie met valproaat geleidelijk te gebeuren, waarbij de optimale dosering in ongeveer twee weken wordt bereikt. De gelijktijdige behandelingen zullen geleidelijk worden afgebouwd totdat ze worden stopgezet;
de toevoeging van een ander anti-epilepticum, indien nodig, moet geleidelijk gebeuren (zie "Interacties").
De dagelijkse dosering moet worden gebaseerd op leeftijd en lichaamsgewicht; er moet echter ook rekening worden gehouden met de individuele gevoeligheid voor valproaat.
De optimale dosering moet hoofdzakelijk worden bepaald op basis van de klinische respons; bepaling van de plasmaspiegels van valproïnezuur kan worden overwogen als aanvulling op klinische monitoring wanneer adequate controle van aanvallen niet wordt bereikt of wanneer bijwerkingen worden vermoed. Serumconcentraties waarvan algemeen wordt aangenomen dat ze therapeutisch zijn, liggen tussen 40 en 100 mg/l (300-700 µmol/liter) valproïnezuur.
Gewoonlijk is de initiële dagelijkse dosering 10-15 mg/kg, daarna moeten de doses geleidelijk worden verhoogd totdat de optimale dosering is bereikt, die in het algemeen varieert van 20 tot 30 mg/kg. Wanneer echter met deze dosering geen adequate controle van de aanvallen wordt bereikt, kunnen de doses verder worden verhoogd; patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd wanneer ze worden behandeld met dagelijkse doses hoger dan 50 mg/kg (zie "Voorzorgsmaatregelen bij gebruik").
Bijzonder:
bij kinderen is de gebruikelijke dosering ongeveer 30 mg / kg / dag;
bij volwassenen varieert de gebruikelijke dosering van 20 tot 30 mg / kg / dag;
bij ouderen, hoewel de farmacokinetische parameters van valproaat gewijzigd zijn, zijn deze veranderingen van beperkte klinische betekenis en moet de dosering worden bepaald op basis van de klinische respons (controle van aanvallen).
Bij patiënten met nierinsufficiëntie of hypoproteïnemie moet een verhoging van vrij valproïnezuur in het serum worden overwogen en, indien nodig, moet de dosis worden verlaagd.
Kinderen
Van de orale farmaceutische vormen zijn de orale oplossing en het granulaat het meest geschikt voor toediening aan kinderen jonger dan 11 jaar.
Meisjes, adolescenten, vrouwen in de vruchtbare leeftijd en zwangere vrouwen
Depakin moet worden gestart en gecontroleerd door een specialist die ervaring heeft met de behandeling van epilepsie. De behandeling mag alleen worden gestart als andere behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen (zie "Speciale waarschuwingen - Zwangerschap") en de voordelen en risico's moeten zorgvuldig worden heroverwogen tijdens regelmatige heroverweging. -evaluaties van de behandeling.
Depakin dient bij voorkeur alleen en in de laagste effectieve dosis te worden voorgeschreven, indien mogelijk als formulering met verlengde afgifte om hoge piekplasmaconcentraties te voorkomen. De dagelijkse dosis moet in ten minste twee enkelvoudige doses worden verdeeld.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Depakin heeft ingenomen?
In geval van inname/inname van een overmatige dosis Depakin waarschuw onmiddellijk uw arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Tekenen en symptomen
Bij therapeutische serumspiegels (50-100 µg/ml) heeft valproïnezuur een relatief lage toxiciteit.Zeer zelden is acute valproïnezuurintoxicatie bij serumspiegels boven 100 µg/ml opgetreden bij volwassenen en kinderen.
Tekenen van massale acute overdosering omvatten in het algemeen coma met spierhypotonie, hyporeflexie, miosis, verminderde ademhalingsfunctie, metabole acidose, hypotensie, cardiovasculaire stoornissen, circulatoire collaps/shock en hypernatriëmie. De aanwezigheid van natrium in de formulering van valproaat kan bij overdosering leiden tot hypernatriëmie.
Bij zowel volwassenen als kinderen veroorzaken hoge serumspiegels abnormale neurologische aandoeningen, zoals een verhoogde neiging tot epileptische aanvallen en gedragsveranderingen.
Er zijn sterfgevallen opgetreden na massale overdosering, maar de prognose voor intoxicatie is over het algemeen gunstig.
De symptomen kunnen echter variabel zijn en er zijn convulsies gemeld in aanwezigheid van zeer hoge plasmaspiegels. Er zijn gevallen gemeld van intracraniële hypertensie die verband houden met hersenoedeem.
Behandeling
Er is geen specifiek tegengif bekend.
Klinische behandeling van overdosering moet daarom worden beperkt tot algemene maatregelen die gericht zijn op het elimineren van toxines en het ondersteunen van vitale functies.
De op ziekenhuisniveau te nemen maatregelen moeten symptomatisch zijn: maagspoeling, die tot 10-12 uur na inname nuttig kan zijn; hart- en ademhalingsbewaking Naloxon is in enkele geïsoleerde gevallen met succes gebruikt Overdosis, hemodialyse en hemoperfusie met succes zijn gebruikt.
In geval van accidentele inname/inname van een overdosis DEPAKIN, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
ALS U TWIJFELS HEBT OVER HET GEBRUIK VAN DEPAKIN, NEEM DAN CONTACT OP MET UW ARTS OF APOTHEKER.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Depakin
Zoals alle geneesmiddelen kan DEPAKIN bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Zeer vaak: ≥ 1/10
Vaak: ≥ 1/100,
Soms: ≥ 1/1000,
Zeldzaam: ≥ 1/10000,
Erg zeldzaam:
Aangeboren, familiale en genetische aandoeningen
Aangeboren afwijkingen en ontwikkelingsstoornissen (zie "Speciale waarschuwingen - Zwangerschap").Lever- en galaandoeningen
Vaak: Er kan een ernstige (soms fatale) leverfunctiestoornis optreden, is dosisonafhankelijk. Bij kinderen, vooral bij combinatietherapie met andere anti-epileptica, is het risico op leverbeschadiging significant verhoogd (zie "Speciale waarschuwingen").Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak: misselijkheid.Vaak: braken, tandvleesaandoeningen (voornamelijk tandvleeshyperplasie), stomatitis, pijn in de bovenbuik, diarree komen vaak voor bij sommige patiënten aan het begin van de behandeling, maar verdwijnen over het algemeen na een paar dagen zonder de behandeling te stoppen.
Soms: speekselvloed, pancreatitis, soms fataal (zie "Speciale waarschuwingen" en voorzorgen bij gebruik).
Endocriene pathologieën
Soms: Ongepast ADH-secretiesyndroom (SIADH), hyperandrogenisme (hirsutisme, virilisme, acne, mannelijke alopecia en/of verhoogde androgeenhormonen).Zelden: hypothyreoïdie (zie "Speciale waarschuwingen").
Metabolisme en voedingsstoornissen
Vaak: hyponatriëmie, dosisafhankelijke toename of gewichtsverlies, toegenomen eetlust en verlies van eetlust In een klinische studie met 75 kinderen werd verminderde biotinidase-activiteit waargenomen tijdens behandeling met geneesmiddelen die valproïnezuur bevatten Er waren ook meldingen van biotinedeficiëntie.Zelden: hyperammoniëmie.
Matige geïsoleerde hyperammoniëmie kan optreden zonder abnormale leverfunctietesten en dit mag geen reden zijn om de behandeling te staken. In de loop van monotherapie of polytherapie (fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, topiramaat) kan er echter een acuut syndroom van hyperammonemische encefalopathie optreden, met een normale leverfunctie en afwezigheid van cytolyse. Door valproaat geïnduceerd hyperammoniëmisch encefalopathiesyndroom komt voor in acute vorm en wordt gekenmerkt door bewustzijnsverlies, stupor, spierzwakte (spierhypotensie), motorische stoornissen (choreoïde dyskinesie), ernstige gegeneraliseerde veranderingen in het EEG en focale en algemene neurologische symptomen met een verhoogde frequentie van toevallen. Het kan enkele dagen of weken na het begin van de therapie optreden en neemt af bij stopzetting van valproaat.De encefalopathie is niet dosisgerelateerd en veranderingen in het EEG worden gekenmerkt door het verschijnen van langzame golven en verhoogde epileptische ontladingen.
Neoplasmata, goedaardig, kwaadaardig en niet gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden: myelodysplastisch syndroom.Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: tremor.Vaak: dosisafhankelijke, dosisafhankelijke paresthesie, extrapiramidale stoornissen (niet stil kunnen zitten, stijfheid, tremoren, langzame bewegingen, onwillekeurige bewegingen, spiersamentrekkingen). stupor, posturale tremor, slaperigheid, convulsies, onvoldoende geheugen, hoofdpijn, nystagmus, duizeligheid enkele minuten na intraveneuze toediening, die binnen enkele minuten spontaan verdwijnen.
Soms: spasticiteit, ataxie, vooral aan het begin van de behandeling, coma, encefalopathie, lethargie, reversibel parkinsonisme.
Zelden: reversibele dementie geassocieerd met reversibele hersenatrofie, cognitieve stoornissen, verwardheid. Stupor en lethargie, soms leidend tot voorbijgaand coma (encefalopathie), waren geïsoleerde gevallen of werden geassocieerd met een verhoogde incidentie van aanvallen tijdens de behandeling en namen af bij stopzetting van de behandeling of dosisverlaging. Deze gevallen zijn voornamelijk gemeld tijdens combinatietherapie (vooral met fenobarbital of topiramaat) of na een sterke verhoging van de valproaatdoses.
Sedatie is gemeld.
Psychische stoornissen
Vaak: verwardheid, hallucinaties, agressie *, agitatie *, aandachtsstoornis *.Soms: prikkelbaarheid, hyperactiviteit en verwardheid, vooral aan het begin van de behandeling (soms agressie, gedragsstoornissen).
Zelden: abnormaal gedrag *, psychomotorische hyperactiviteit *, leerstoornissen *
* Deze bijwerkingen zijn voornamelijk gezien bij kinderen
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel
Vaak: anemie, trombocytopenieSoms: neutropenie, leukopenie of pancytopenie, hypoplasie van rode bloedcellen. Perifeer oedeem, bloeding
Zelden: beenmergfalen inclusief pure beenmergaplasie die de rode bloedcellen aantast.
Agranulocytose, macrocytische anemie, macrocytose.
Diagnostische toetsen
Vaak: gewichtstoename. Aangezien gewichtstoename een risicofactor is voor polycysteus ovariumsyndroom, moet deze zorgvuldig worden gecontroleerd (zie "Voorzorgsmaatregelen bij gebruik").
Zelden: verminderde stollingsfactoren (ten minste één), factor VIII (von Willebrand-factor)-deficiëntie, abnormale stollingstesten (zoals verlenging van de protrombinetijd, verlenging van geactiveerde partiële tromboplastinetijd, verlenging van de trombinetijd, verlengde INR) (zie ook " Zwangerschap").
Er zijn geïsoleerde meldingen van verminderd fibrinogeen.
Biotine/biotinidase-deficiëntie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: overgevoeligheid, voorbijgaande en (of) dosisgerelateerde alopecia.Soms: angio-oedeem, huiduitslag, haarveranderingen (zoals abnormale haarstructuur, veranderingen in haarkleur, abnormale haargroei)
Zelden: toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson-syndroom, erythema multiforme. Drug Rush-syndroom met eosinofilie en systemische symptomen (JURK), allergische reacties.
Ziekten van het voortplantingssysteem en de borst
Verhoogde testosteronniveaus. Er zijn meldingen geweest van de frequentie van polycysteus ovarium bij patiënten die een significante gewichtstoename hebben gehad.Vaak: dysmenorroe,
Soms: amenorroe.
Zelden: mannelijke onvruchtbaarheid.
Vasculaire pathologieën
Vaak: bloeding (zie "Voorzorgsmaatregelen bij gebruik" en "Speciale waarschuwingen")Soms: vasculitis.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms: hypothermieOor- en labyrintaandoeningen
Vaak: doofheid, oorsuizen.Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms: pleurale effusieNier- en urinewegaandoeningen
Soms: nierfalenZelden: enuresis, tubulo-interstitiële nefritis, reversibel Fanconi-syndroom, het werkingsmechanisme is nog niet duidelijk.
Aandoeningen van het immuunsysteem
Zelden: systemische lupus erythematodes, rabdomyolyse (zie rubriek 4.4).Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Er zijn meldingen geweest van verminderde botmineraaldichtheid, osteopenie, osteoporose en fracturen bij patiënten die langdurig met Depakin werden behandeld. Het mechanisme waarmee Depakin het botmetabolisme beïnvloedt, blijft onduidelijk.Naleving van de instructies in de bijsluiter verkleint de kans op bijwerkingen.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Bijwerkingen kunnen ook rechtstreeks worden gemeld via het nationale meldsysteem op "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse." informatie over de veiligheid van dit geneesmiddel
Vervaldatum en retentie
Vervaldatum: zie de vervaldatum op de verpakking
De vervaldatum verwijst naar het product in intacte verpakking, correct bewaard.
Waarschuwing: gebruik het geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking
opslag
Maagsapresistente TABLETTEN:
- Bewaren bij een temperatuur van maximaal 30 ° C. Houd de fles goed gesloten.
Orale oplossing
- Bewaren bij een temperatuur van maximaal 25 ° C. Bewaar de container in de buitenverpakking.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Houd dit geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen.
Samenstelling DEPAKIN 200 mg maagsapresistente tabletten
Eén tablet bevat: Werkzaam bestanddeel: natriumvalproaat 200 mg Hulpstoffen: povidon, calciumsilicaat, magnesiumstearaat, talk, macrogol 400, maïszetmeel, titaniumdioxide, celluloseacetoftalaat, diethylftalaat.
DEPAKIN 500 mg maagsapresistente tabletten
Eén tablet bevat: Werkzaam bestanddeel: natriumvalproaat 500 mg Hulpstoffen: povidon, calciumsilicaat, magnesiumstearaat, talk, macrogol 400, maïszetmeel, titaniumdioxide, geel ijzeroxide, celluloseacetoftalaat, diethylftalaat.
DEPAKIN 200 mg / ml drank
100 ml oplossing bevat: Werkzaam bestanddeel: natriumvalproaat 20 g Hulpstoffen: ureum, natriumhydroxide, gezuiverd water.
Farmaceutische vorm en inhoud
maagsapresistente tabletten van 200 mg. Fles of blister van 40
500 mg maagsapresistente tabletten. Fles of blister van 40 tabletten, 200 mg/ml drank. Fles van 40ml.
Instructies voor het openen van de fles met oplossing
- DRUK OP DE DOP EN DRAAI DEZE TEGELIJKERTIJD TEGEN DE KLOK
- VERWIJDER DE DOP SLUIT DE FLES DOOR NORMAAL DE DOP TE SCHROEVEN
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DEPAKIN
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
DEPAKIN 200 mg maagsapresistente tabletten
Eén maagsapresistente tablet bevat:
Actief principe
natriumvalproaat 200 mg
DEPAKIN 500 mg maagsapresistente tabletten
Eén maagsapresistente tablet bevat:
Actief principe
natriumvalproaat 500 mg
DEPAKIN 200 mg / ml drank
100 ml oplossing bevat:
Actief principe
natriumvalproaat 20,0 g
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Maagsapresistente tabletten, drank.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Bij de behandeling van gegeneraliseerde epilepsie, in het bijzonder bij aanvallen van het type:
• afwezigheid,
• myoclonisch,
• tonisch-klonisch,
• atonische,
• gemengd,
en bij gedeeltelijke epilepsie:
• eenvoudig of complex,
• secundair gegeneraliseerd.
Bij de behandeling van specifieke syndromen (West, Lennox-Gastaut)
04.2 Dosering en wijze van toediening
Houd er rekening mee dat voordat u met de DEPAKIN-therapie begint:
• Bij patiënten die niet met andere anti-epileptica worden behandeld, dient de dosering bij voorkeur in opeenvolgende fasen van 2-3 dagen te worden verhoogd om binnen ongeveer een week de optimale dosering te bereiken.
• Bij patiënten die al worden behandeld met anti-epileptica, dient de substitutie met valproaat geleidelijk te gebeuren, waarbij de optimale dosering in ongeveer twee weken wordt bereikt. De gelijktijdige behandelingen zullen geleidelijk worden afgebouwd totdat ze worden stopgezet.
• De toevoeging van een ander anti-epilepticum, indien nodig, moet geleidelijk gebeuren (zie rubriek 4.5).
De dagelijkse dosering moet worden gebaseerd op leeftijd en lichaamsgewicht; er moet echter ook rekening worden gehouden met de individuele gevoeligheid voor valproaat.
De optimale dosering moet hoofdzakelijk worden bepaald op basis van de klinische respons; bepaling van de plasmaspiegels van valproïnezuur kan worden overwogen als aanvulling op klinische monitoring, wanneer adequate controle van aanvallen niet wordt bereikt of wanneer bijwerkingen worden vermoed. Serumconcentraties waarvan algemeen wordt aangenomen dat ze therapeutisch zijn, liggen tussen 40 en 100 mg/l (300-700 mmol/liter) valproïnezuur.
Gewoonlijk is de initiële dagelijkse dosering 10-15 mg/kg, daarna moeten de doses geleidelijk worden verhoogd totdat de optimale dosering is bereikt, die in het algemeen varieert van 20 tot 30 mg/kg. Wanneer echter met deze dosering geen adequate controle van de aanvallen wordt bereikt, kunnen de doses verder worden verhoogd; patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd wanneer ze worden behandeld met dagelijkse doses hoger dan 50 mg/kg (zie rubriek 4.4), in het bijzonder:
• Bij kinderen is de gebruikelijke dosering ongeveer 30 mg/kg/dag
• Bij volwassenen varieert de gebruikelijke dosering van 20 tot 30 mg/kg/dag
• Bij ouderen, hoewel de farmacokinetische parameters van valproaat gewijzigd zijn, zijn deze veranderingen van beperkte klinische betekenis en moet de dosering worden bepaald op basis van de klinische respons (controle van aanvallen).
Bij patiënten met nierinsufficiëntie of hypoproteïnemie moet een verhoging van vrij valproïnezuur in het serum worden overwogen en, indien nodig, moet de dosis worden verlaagd.
DEPAKIN dient bij voorkeur tijdens de maaltijd te worden toegediend: de oplossing moet met stilstaand water worden ingenomen.
Kinderen
Van de orale farmaceutische vormen zijn de orale oplossing en het granulaat het meest geschikt voor toediening aan kinderen jonger dan 11 jaar.
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.
• Acute hepatitis.
• Chronische hepatitis.
• Persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van ernstige leverziekte, met name veroorzaakt door geneesmiddelen.
• Leverporfyrie.
• Stollingsstoornissen
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Speciale waarschuwingen
Bij kinderen jonger dan of gelijk aan drie jaar zijn anti-epileptica die valproïnezuur bevatten slechts in uitzonderlijke gevallen de eerste keus therapie
Gevallen van zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag zijn gemeld bij patiënten die anti-epileptica kregen voor hun verschillende indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde klinische onderzoeken versus placebo benadrukte ook de aanwezigheid van een bescheiden toename van het risico op zelfmoordgedachten en -gedrag.
Het mechanisme van dit risico is niet vastgesteld en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico met Depakin niet uit.
Daarom moeten patiënten worden gecontroleerd op tekenen van zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en in dat geval moet een passende behandeling worden overwogen. Patiënten (en zorgverleners) moeten worden geïnstrueerd om hun behandelend arts op de hoogte te stellen als er tekenen van zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag optreden.
Alcohol wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met valproaat.
Aangezien valproaat voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, deels als ketonlichamen, kan de ketonlichaamexcretietest bij diabetespatiënten vals-positieve resultaten opleveren.
HEPATOPATHIEN
• Begincondities
Uitzonderlijk ernstige leverbeschadiging is gemeld en was soms fataal. De patiënten die het meeste risico lopen, vooral in gevallen van meervoudige anticonvulsietherapie, zijn zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar met ernstige vormen van epilepsie, in het bijzonder die met hersenbeschadiging, mentale retardatie en (of) met een aangeboren metabole of degeneratieve ziekte.
Als de arts het van essentieel belang acht om het geneesmiddel toe te dienen aan kinderen jonger dan drie jaar voor de behandeling van een type epilepsie dat reageert op valproaat, ondanks het risico op leverziekte, moet het gebruik van Depakin alleen worden gedaan om dit risico te verminderen.
Na de leeftijd van 3 jaar is de incidentie aanzienlijk verminderd en neemt deze geleidelijk af met de leeftijd.
In de meeste gevallen trad leverbeschadiging op tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling.
• Symptomatologie
Klinische symptomen zijn essentieel voor een vroege diagnose. In het bijzonder, vooral bij risicopatiënten (zie beginvoorwaarden), moeten twee soorten manifestaties die aan geelzucht vooraf kunnen gaan, worden overwogen:
• terugkeer van de aanvallen
• niet-specifieke symptomen, meestal snel optredend, zoals asthenie, anorexia, lethargie, slaperigheid, soms gepaard gaande met herhaaldelijk braken en buikpijn.
Patiënten (of hun ouders als het kinderen zijn) moeten worden geadviseerd om hun arts onmiddellijk op de hoogte te stellen als een van de bovenstaande symptomen optreedt. Naast klinische controles moeten er onmiddellijke bloedchemische controles van de leverfunctie worden uitgevoerd.
• Detectie
De leverfunctie moet worden gecontroleerd voordat de behandeling wordt gestart en periodiek tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling. Van de gebruikelijke analyses zijn de meest relevante die welke de eiwitsynthese weerspiegelen, in het bijzonder de protrombinetijd. Bevestiging van een bijzonder laag percentage protrombineactiviteit, vooral indien geassocieerd met andere abnormale biologische bevindingen (aanzienlijke afname van fibrinogeen en stollingsfactoren; toename van bilirubinespiegels en toename van SGOT, SGPT, gamma-GT, lipase, alfatransaminasen-amylase, glykemie ) vereist onderbreking van de behandeling met valproaat.Als voorzorgsmaatregel en als ze tegelijkertijd worden ingenomen, moeten de salicylaten ook worden onderbroken, omdat ze langs dezelfde weg worden gemetaboliseerd.
Vier weken na de start van de behandeling moeten laboratoriumtests worden gecontroleerd op stollingsparameters zoals INR en PTT, SGOT, SGPT, bilirubine en amylase.
Bij kinderen zonder abnormale klinische symptomen moeten de bloedtellingen inclusief trombocyten, SGOT en SGPT bij elk bezoek worden gecontroleerd.
PANCREATITES
Ernstige pancreatitis die fataal kan zijn, is zeer zelden gemeld. Vooral jongere kinderen lopen risico. Het risico neemt af met toenemende leeftijd. Ernstige aanvallen, neurologische aandoeningen of anticonvulsieve polyfarmacie kunnen risicofactoren zijn. De aanwezigheid van leverinsufficiëntie samen met pancreatitis verhoogt het risico op een fatale afloop. Patiënten die acute buikpijn ervaren, moeten onmiddellijk door een arts worden gezien. In geval van pancreatitis moet de behandeling met valproaat worden stopgezet.
- Vrouwen die zwanger kunnen worden (zie rubriek 4.6)
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij strikt noodzakelijk (d.w.z. in situaties waarin andere behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen) en alleen na zeer zorgvuldige overweging om te bepalen of de voordelen van het gebruik opwegen tegen de risico's van aangeboren afwijkingen van de Deze beoordeling moet worden uitgevoerd voordat Depakin voor de eerste keer wordt voorgeschreven, of wanneer een vrouw die zwanger kan worden en die met Depakin wordt behandeld, zwanger wil worden. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken.
Voorzorgsmaatregelen voor gebruik
• Leverfunctietesten dienen te worden uitgevoerd voordat de behandeling wordt gestart (zie rubriek 4.3), die gedurende de eerste 6 maanden regelmatig moet worden herhaald, vooral bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4).
Zoals bij de meeste anti-epileptica kunnen verhogingen van leverenzymen worden opgemerkt, vooral aan het begin van de behandeling; deze zijn van voorbijgaande aard en geïsoleerd en gaan niet gepaard met klinische symptomen. Bij deze patiënten wordt meer diepgaand laboratoriumonderzoek aanbevolen (inclusief tijd tot protrombine kan ook worden overwogen om de dosering aan te passen en testen indien nodig te herhalen.
• Bij kinderen jonger dan 3 jaar dient Depakin als monotherapie te worden toegediend, hoewel het mogelijke voordeel vóór aanvang van de behandeling moet worden beoordeeld in vergelijking met het risico op leverbeschadiging of pancreatitis bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig gebruik van salicylaten moet worden vermeden bij kinderen jonger dan 3 jaar vanwege het risico op hepatotoxiciteit.
• Het wordt aanbevolen bloedonderzoeken (volledig bloedbeeld met trombocytenaantal, bloedingstijd en stollingstesten) uit te voeren vóór het begin van de therapie of vóór een operatie, en in het geval van spontaan hematoom of bloeding (zie rubriek 4.8).
• Bij patiënten met nierinsufficiëntie of hypoproteïnemie is het noodzakelijk de dosering te verlagen. Aangezien monitoring van plasmaconcentraties onbetrouwbare resultaten kan opleveren, dient de dosering te worden aangepast op basis van klinische monitoring (zie rubriek 5.2).
• Hoewel immuunziekten slechts uitzonderlijk zijn gevonden tijdens het gebruik van valproaat, moet het potentiële voordeel van valproaat versus het potentiële risico bij patiënten met systemische lupus erythematodes worden overwogen.
• Aangezien er uitzonderlijke gevallen van pancreatitis zijn gemeld, moeten patiënten met acute buikpijn onmiddellijk medisch worden onderzocht. In het geval van pancreatitis moet de behandeling met valproaat worden stopgezet.
• Als een veranderde ureumcyclus wordt vermoed, moet hyperammoniëmie vóór de behandeling worden geëvalueerd, aangezien verergering mogelijk is met valproaat (zie rubriek 4.8).
Daarom moeten, als symptomen zoals apathie, slaperigheid, braken, hypotensie en verhoogde frequentie van aanvallen optreden, de serumspiegels van ammoniak en valproïnezuur worden bepaald; indien nodig moet de dosis van het geneesmiddel worden verlaagd. Als een enzymatische onderbreking van de ureumcyclus wordt vermoed, moet de serumammoniakspiegel worden bepaald voordat de behandeling met geneesmiddelen die valproïnezuur bevatten, wordt gestart.
• Patiënten moeten worden gewaarschuwd voor het risico van gewichtstoename voordat de behandeling wordt gestart en er moeten passende maatregelen worden genomen om dit risico te minimaliseren (zie rubriek 4.8).
• Patiënten met een onderliggende carnitinepalmitoyltransferase (CPT) type II-deficiëntie moeten worden geïnformeerd over het verhoogde risico op rabdomyolyse wanneer ze valproaat gebruiken.
• Gelijktijdig gebruik van valproïnezuur/natriumvalproaat en geneesmiddelen die carbapenems bevatten, wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (zie rubriek 4.6)
Alle vrouwen met epilepsie en in de vruchtbare leeftijd moeten adequaat worden geïnformeerd over de risico's die aan zwangerschap zijn verbonden.
• Hematologie
Het aantal bloedcellen, inclusief het aantal bloedplaatjes, bloedingstijd en stollingstesten, moeten worden gecontroleerd vóór aanvang van de behandeling, vóór chirurgie of tandheelkundige ingrepen en op spontane hematomen of bloedingen (zie rubriek 4.8).
In geval van gelijktijdige inname van vitamine K-antagonisten wordt nauwlettende controle van de INR-waarden aanbevolen.
• Schade aan het beenmerg
Patiënten met eerdere beenmergbeschadiging moeten strikt worden gecontroleerd.
DEPAKIN-oplossing: in te nemen met stilstaand water
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van valproaat op andere geneesmiddelen:
• Neuroleptica, anti-MAO en antidepressiva en benzodiazepinen.
Valproaat kan het effect van andere psychotrope geneesmiddelen versterken, zoals neuroleptica, anti-MAO's, antidepressiva en benzodiazepinen; daarom worden klinische controle en, indien nodig, dosisaanpassing aanbevolen.
• Fenobarbital
Aangezien valproaat de plasmaconcentraties van fenobarbital verhoogt (door remming van leverkatabolisme), kan sedatie optreden, vooral bij kinderen. Klinische controle wordt daarom aanbevolen voor de eerste 15 dagen van de gecombineerde behandeling, met onmiddellijke verlaging van de fenobarbitaldoses in geval van sedatie, en mogelijke controle van de plasmafenobarbitalspiegels.
• Primidon
Valproaat verhoogt de plasmaspiegels van primidon met versterking van de bijwerkingen (sedatie); deze interactie stopt bij langdurige behandeling. Klinische controle wordt aanbevolen, vooral bij het starten van een combinatietherapie, met zo nodig een aanpassing van de primidondosering.
• Fenytoïne
Aanvankelijk verlaagt valproaat de totale plasmaconcentratie van fenytoïne, maar verhoogt echter de vrije fractie, met mogelijke symptomen van overdosering (valproïnezuur verdringt fenytoïne van zijn eiwitbindingsplaatsen en vertraagt het leverkatabolisme).
Klinische monitoring wordt daarom aanbevolen; bij plasmadosering van fenytoïne moet vooral rekening worden gehouden met de vrije fractie.
Na een chronische behandeling keren de fenytoïneconcentraties vervolgens terug naar de oorspronkelijke waarden van vóór valproaat.
• Carbamazepine
Klinische toxiciteit is gemeld bij gelijktijdige toediening van valproaat en carbamazepine, aangezien valproaat de toxiciteit van carbamazepine kan versterken. Klinische controle wordt daarom aanbevolen, vooral aan het begin van de behandeling met de combinatie van de twee geneesmiddelen, met indien nodig dosisaanpassing.
• Lamotrigine
Depakin vermindert het metabolisme van lamotrigine en verhoogt de gemiddelde halfwaardetijd met bijna een factor 2. Deze interactie kan leiden tot verhoogde toxiciteit van lamotrigine, met name ernstige huiduitslag. Daarom wordt klinische controle aanbevolen en, indien nodig, moet de dosering worden verlaagd. van lamotrigine.
• Ethosuximide
Valproaat kan verhoogde plasmaconcentraties van ethosuximide veroorzaken.
• Zidovudine
Valproaat kan de plasmaconcentratie van zidovudine verhogen met als gevolg een verhoogd risico op toxiciteit.
• Felbamat
Valproïnezuur kan de gemiddelde klaring van felbamaat tot wel 16% verlagen.
Effecten van andere geneesmiddelen op valproaat:
Enzym-inducerende anti-epileptica (met name fenytoïne, fenobarbital en carbamazepine) verlagen de serumconcentraties van valproïnezuur. In het geval van combinatietherapie moeten de doseringen worden aangepast aan de bloedspiegels.
Anderzijds verlaagt de combinatie van felbamaat en valproaat de klaring van valproïnezuur van 22% tot 50% en verhoogt bijgevolg de plasmaconcentratie van valproïnezuur Controle van de plasmaconcentraties van valproaat is noodzakelijk.
Mefloquine verhoogt het metabolisme van valproïnezuur en heeft een convulsief effect; daarom kunnen epileptische aanvallen optreden in gevallen van gecombineerde therapie.
Bij gelijktijdig gebruik van valproaat en stoffen die sterk aan eiwitten binden (acetylsalicylzuur), kunnen de vrije serumspiegels van valproïnezuur stijgen.
Geneesmiddelen die valproïnezuur bevatten, mogen niet gelijktijdig worden toegediend met acetylsalicylzuur om koorts en pijn te behandelen, vooral bij zuigelingen en kinderen.
Bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-afhankelijke anticoagulantia moet de protrombinetijd nauwlettend worden gecontroleerd.
De serumspiegels van valproïnezuur kunnen stijgen (vanwege een verminderd levermetabolisme) bij gelijktijdig gebruik van cimetidine of erytromycine en fluoxetine. Er zijn echter ook gevallen gemeld waarin de serumconcentratie van valproïnezuur is verlaagd na gelijktijdige inname van fluoxetine.
Verlaagde bloedspiegels van valproïnezuur zijn gemeld bij gelijktijdige toediening met carbapenem-bevattende geneesmiddelen, resulterend in een 60-100% verlaging van deze bloedspiegels in ongeveer twee dagen.
Vanwege het snelle begin en de duidelijke afname wordt gelijktijdige toediening van carbapenem-bevattende geneesmiddelen aan patiënten die gestabiliseerd zijn met valproïnezuur niet haalbaar geacht en moet daarom worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Rifampicine kan de plasmaspiegels van valproïnezuur verlagen, wat kan leiden tot een onderbreking van het therapeutische effect. Daarom kan het nodig zijn de dosering van valproaat aan te passen bij gelijktijdige toediening met rifampicine.
Andere interacties
Gelijktijdige toediening van valproaat en topiramaat is in verband gebracht met het ontstaan van encefalopathie en/of hyperammoniëmie.Patiënten die met deze twee geneesmiddelen worden behandeld, moeten met bijzondere aandacht worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van hyperammonemische encefalopathie.
Valproaat heeft over het algemeen geen enzyminducerend effect; bijgevolg vermindert het de werkzaamheid van oestrogeen-progestagenen niet in geval van hormonale anticonceptie.
Bij gezonde vrijwilligers verdreef valproaat diazepam van zijn bindingsplaatsen met plasma-albumine en remde het zijn metabolisme.In combinatietherapie kan de concentratie van vrij diazepam verhoogd zijn, terwijl de plasmaklaring en het distributievolume van de vrije fractie van diazepam verminderd kunnen worden (door respectievelijk 25% en 20%) De halfwaardetijd blijft echter onveranderd.
Bij gezonde proefpersonen resulteerde gelijktijdige behandeling met valproaat en lorazepam in een verlaging van de plasmaklaring van lorazepam met meer dan 40%.
Afwezigheid is opgetreden bij patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie bij afwezigheid van epilepsie na een gecombineerde behandeling van valproïnezuur en clonazepam.
Na gelijktijdige behandeling met valproïnezuur, sertraline en risperidon ontwikkelde zich katatonie bij een patiënt met een schizoaffectieve stoornis.
• Quetiapine
Gelijktijdige toediening van valproaat en quetiapine kan het risico op neutropenie/leukopenie verhogen.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen met epilepsie van welke aard dan ook en in de vruchtbare leeftijd moeten worden geïnformeerd over de risico's en voordelen van het gebruik van valproaat tijdens de zwangerschap.Vanwege de mogelijke risico's voor de foetus moeten de voordelen van het gebruik van valproaat worden afgewogen tegen de risico's. Wanneer behandeling met valproaat noodzakelijk wordt geacht, moeten voorzorgsmaatregelen worden genomen om het potentiële teratogene risico tot een minimum te beperken (zie hieronder "Gezien de bovenstaande gegevens ").
Zwangerschap
De ervaring met de behandeling van epileptische moeders maakt het mogelijk om de risico's van het gebruik van valproaat tijdens de zwangerschap als volgt te beschrijven:
Risico geassocieerd met epilepsie en anti-epileptica :
Bij kinderen van epileptische moeders die tijdens de zwangerschap met anti-epileptica worden behandeld, is het totale aantal misvormingen 2-3 keer hoger dan het normale aantal (ongeveer 3%).
Een toename van het aantal kinderen met misvormingen is gemeld bij meerdere medicamenteuze therapieën. De meest voorkomende misvormingen zijn gespleten wangen en cardiovasculaire misvormingen.
Vertragingen in de ontwikkeling bij kinderen van epileptische moeders zijn zeer zelden gemeld. Het is niet mogelijk om te onderscheiden hoeveel het afhangt van genetische, sociale, omgevingsfactoren, of de moeder epileptisch is of van anti-epileptische behandelingen.
Ondanks deze potentiële risico's mag er geen beslissing worden genomen over abrupte stopzetting van anti-epileptische therapie, die kan leiden tot een significante toename van aanvallen met ernstige gevolgen voor zowel de moeder als de foetus.
Risico verbonden aan aanvallen
Tijdens de zwangerschap zijn tonisch-clonische aanvallen en status epilepticus met hypoxie bij de moeder geassocieerd met een bijzonder risico op overlijden voor de moeder en de foetus.
Risico verbonden aan natriumvalproaat
Valproaat is het anti-epilepticum bij uitstek bij patiënten met bepaalde vormen van epilepsie, zoals gegeneraliseerde epilepsie met of zonder myoclonus of lichtgevoeligheid.Voor gedeeltelijke epilepsie mag valproaat alleen worden gebruikt in gevallen die resistent zijn tegen andere behandelingen.
Bij dieren: teratogene effecten zijn aangetoond bij muizen, ratten en konijnen.
Bij mannen: de inname van valproaat tijdens de zwangerschap, vooral in de eerste 3 maanden, kan een verhoogd risico op misvormingen bij het ongeboren kind veroorzaken. Vergeleken met de behandeling met andere anti-epileptica wijzen de beschikbare gegevens bij kinderen van moeders met epilepsie die worden behandeld met valproaat op een toename van de incidentie van kleine of ernstige misvormingen, waaronder neurale buisdefecten, craniofaciale defecten, misvormingen van ledematen, cardiovasculaire misvormingen en meerdere afwijkingen waarbij verschillende lichaamssystemen betrokken zijn (waaronder hypospadie en gezichtsdysmorfie) Het gebruik van valproaat wordt in verband gebracht met neurale buisdefecten met een incidentie van 1% tot 2%.
Gegevens uit een meta-analyse (die cohortonderzoeken en registers omvatten) toonden een "incidentie van aangeboren misvormingen van 10,73% (95% BI: 8,16 - 13,29) bij kinderen van epileptische vrouwen die tijdens de zwangerschap aan valproaat als monotherapie werden blootgesteld. De beschikbare gegevens duiden op een dosis afhankelijkheid van dit effect.
Sommige gegevens wijzen op een "associatie" tussen blootstelling aan valproaat in utero en het risico op ontwikkelingsachterstand, met name van verbaal IQ, bij kinderen van moeders met epilepsie en behandeld met valproaat.
Een ontwikkelingsachterstand wordt vaak geassocieerd met misvormingen en/of dysmorfe kenmerken. Het is echter moeilijk om het oorzakelijk verband vast te stellen met mogelijke verstorende factoren, zoals een laag IQ van de moeder of de vader, andere genetische, sociale, omgevingsfactoren en een slechte controle van aanvallen van de moeder tijdens de zwangerschap.
Autismespectrumstoornissen zijn gemeld bij kinderen die in de baarmoeder aan valproaat zijn blootgesteld.
Zowel valproaatmonotherapie als valproaatpolyfarmacie zijn geassocieerd met abnormale zwangerschapsuitkomsten. Beschikbare gegevens suggereren dat anti-epileptische polyfarmacie inclusief valproaat geassocieerd is met een hoger risico op abnormale zwangerschapsuitkomsten dan valproaat monotherapie.
Valproaat moet tijdens de zwangerschap worden voorgeschreven als monotherapie in de laagste effectieve dosis, in verdeelde doses en indien mogelijk in vormen met verlengde afgifte.
De dagelijkse dosis moet gedurende de dag in verschillende kleine doses worden gegeven bij vrouwen die zwanger kunnen worden en zeker tussen dag 20 en 40 na de conceptie. Bovendien moeten de plasmaconcentraties regelmatig worden gecontroleerd, rekening houdend met de mogelijkheid van aanzienlijke schommelingen die tijdens de zwangerschap kunnen optreden, zelfs bij constante dosering.
Abnormale zwangerschapsuitkomsten worden meestal geassocieerd met hogere dagelijkse doses en hogere doses voor elke toediening. Het is aangetoond dat hoge plasmapiekwaarden en hoge hoeveelheden voor elke toediening geassocieerd zijn met neurale buisdefecten. De incidentie van neurale buisdefecten neemt toe met toenemende dosering, vooral boven 1000 mg/dag.
Voedingssuppletie met foliumzuur vóór de zwangerschap kan de incidentie van neurale buisdefecten bij zuigelingen van risicovolle vrouwen verminderen. Patiënten moeten overwegen om dagelijks 5 mg foliumzuur in te nemen bij het plannen van een zwangerschap.
Bij vrouwen die zwanger worden, moeten diagnostisch onderzoek tijdens de zwangerschap worden uitgevoerd, zoals echografie of andere geschikte technieken.
Met inachtneming van de bovenstaande gegevens:
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij strikt noodzakelijk (d.w.z. in situaties waarin andere behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen). en pas na een zeer zorgvuldige evaluatie om te bepalen of de voordelen van het gebruik opwegen tegen de risico's van aangeboren afwijkingen van de foetus. Deze evaluatie moet worden uitgevoerd voordat Depakin voor de eerste keer wordt voorgeschreven, of wanneer een vrouw in de vruchtbare leeftijd wordt behandeld met Depakin plannen een zwangerschap. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geïnformeerd over de risico's en voordelen van het gebruik van DEPAKIN tijdens de zwangerschap.
• Als een vrouw van plan is zwanger te worden of zwanger is, moet de behandeling met DEPAKIN voor elke indicatie opnieuw worden geëvalueerd.
• Behandeling met valproaat mag niet worden stopgezet zonder een herbeoordeling van de voordelen/risico's. Als de behandeling met DEPAKIN na een zorgvuldige risico-batenanalyse moet worden voortgezet tijdens de zwangerschap, wordt aanbevolen monotherapie te gebruiken met de laagste effectieve dagelijkse dosis Toediening in meerdere doses gedurende de dag heeft de voorkeur Formulering met verlengde afgifte kan de voorkeur hebben boven enige andere vorm van behandeling.
• Het gebruik van een foliumzuursupplement moet vóór de zwangerschap beginnen en in geschikte doseringen (5 mg/dag) die het risico op misvormingen in de neurale buis kunnen minimaliseren.
• Prenatale specialistische monitoring moet worden ingesteld om de mogelijke aanwezigheid van anomalieën in de sluiting van de neurale buis of van een andere misvorming te detecteren.
Risico bij de pasgeborene
Er zijn zeer zeldzame meldingen geweest van hemorragisch syndroom bij pasgeborenen van wie de moeder tijdens de zwangerschap valproaat heeft gebruikt. Dit hemorragische syndroom is gerelateerd aan trombocytopenie, hypofibrinogenemie en/of afname van andere stollingsfactoren. Gevallen van afibrinogenemie die fataal kunnen zijn, zijn ook gemeld.
Dit syndroom moet echter worden onderscheiden van het syndroom dat verband houdt met de afname van vitamine K-afhankelijke factoren veroorzaakt door fenobarbital en enzyminductoren.
Daarom moeten bij pasgeborenen het volgende worden gecontroleerd: aantal bloedplaatjes, plasmafibrinogeengehalte, stollingstest en stollingsfactoren.
Ontwenningsverschijnselen zijn gemeld bij pasgeborenen van moeders die met valproïnezuur werden behandeld.
Behandeling met valproïnezuur tijdens de zwangerschap mag niet worden stopgezet zonder uw arts te raadplegen, evenals abrupte stopzetting van de behandeling of ongecontroleerde dosisverlaging. Dit kan leiden tot toevallen bij de zwangere vrouw, die de moeder en/of het ongeboren kind kunnen schaden.
Er zijn gevallen van hypoglykemie gemeld bij zuigelingen van wie de moeder valproaat heeft gebruikt tijdens het derde trimester van de zwangerschap.
Er zijn meldingen geweest van hypothyreoïdie bij zuigelingen van wie de moeder tijdens de zwangerschap valproaat heeft gebruikt.
Bij zuigelingen van wie de moeder tijdens het laatste trimester van de zwangerschap valproaat heeft gebruikt, kan het ontwenningssyndroom (zoals agitatie, prikkelbaarheid, hyperexcitatie, nervositeit, hyperkinese, spiertonusstoornissen, tremor, toevallen en voedingsstoornissen) optreden.
Voedertijd
Valproaat wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het gebruik van valproaat door de moeder kan bijwerkingen veroorzaken bij de zuigeling, daarom moet worden besloten of de borstvoeding of de behandeling met het geneesmiddel moet worden gestaakt, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In het geval van gelijktijdige toediening met barbituraten of andere geneesmiddelen met een onderdrukkende werking op het centrale zenuwstelsel, kunnen bij sommige proefpersonen verschijnselen van asthenie, slaperigheid of verwardheid worden gevonden, wat dus de reactie op het vermogen om een voertuig te besturen, machines te bedienen of activiteiten uit te voeren kan veranderen. in verband met het risico van vallen of een ongeval, is het vermogen verminderd, ongeacht de onderliggende ziekte. Dezelfde manifestaties kunnen worden waargenomen na het drinken van alcoholische dranken. De proefpersonen die tijdens de verwerking voertuigen zouden kunnen besturen of handelingen zouden kunnen verrichten die integriteit van de mate van toezicht vereisen, moeten hiervoor worden gewaarschuwd.
04.8 Bijwerkingen
• Aangeboren, familiale en genetische aandoeningen (zie rubriek 4.6)
• Teratogeen risico (zie rubriek 4.6)
- Lever- en galaandoeningen
Vaak: Er kan een ernstige (soms fatale) leverfunctiestoornis optreden, is dosisonafhankelijk. Bij kinderen, vooral bij combinatietherapie met andere anti-epileptica, is het risico op leverbeschadiging significant verhoogd (zie rubriek 4.4).
• Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak: misselijkheid.
Vaak: braken, tandvleesaandoeningen (voornamelijk tandvleeshyperplasie), stomatitis, pijn in de bovenbuik, diarree komen vaak voor bij sommige patiënten aan het begin van de behandeling, maar verdwijnen over het algemeen na een paar dagen zonder de behandeling te stoppen.
Soms: speekselvloed, pancreatitis, soms fataal (zie rubriek 4.4).
• Endocriene pathologieën
Soms: Ongepast ADH-secretiesyndroom (SIADH), hyperandrogenisme (hirsutisme, virilisme, acne, mannelijke alopecia en/of verhoogde androgeenhormonen).
Zelden: hypothyreoïdie (zie rubriek 4.6).
• Metabolisme en voedingsstoornissen
Vaak: Hyponatriëmie, dosisafhankelijke toename of gewichtsverlies, verhoogde eetlust en verlies van eetlust.
In een klinische studie met 75 kinderen werd verminderde biotinidase-activiteit waargenomen tijdens behandeling met geneesmiddelen die valproïnezuur bevatten. Er zijn ook meldingen geweest van biotinedeficiëntie.
Zelden: hyperammoniëmie.
Matige geïsoleerde hyperammoniëmie kan optreden zonder abnormale leverfunctietesten en dit mag geen reden zijn om de behandeling te staken. In de loop van monotherapie of polytherapie (fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, topiramaat) kan er echter een acuut syndroom van hyperammonemische encefalopathie optreden, met een normale leverfunctie en afwezigheid van cytolyse. Door valproaat geïnduceerd hyperammoniëmisch encefalopathiesyndroom komt voor in acute vorm en wordt gekenmerkt door bewustzijnsverlies, stupor, spierzwakte (spierhypotensie), motorische stoornissen (choreoïde dyskinesie), ernstige gegeneraliseerde veranderingen in het EEG en focale en algemene neurologische symptomen met een verhoogde frequentie van toevallen. Het kan enkele dagen of weken na het begin van de therapie optreden en neemt af bij stopzetting van valproaat.De encefalopathie is niet dosisgerelateerd en veranderingen in het EEG worden gekenmerkt door het verschijnen van langzame golven en verhoogde epileptische ontladingen.
• Neoplasmata, goedaardig, kwaadaardig en niet gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden: myelodysplastisch syndroom.
• Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: tremor.
Vaak: Dosisafhankelijke paresthesie, extrapiramidale stoornissen (niet stil kunnen zitten, stijfheid, tremoren, langzame bewegingen, onwillekeurige bewegingen, spiercontracties), stupor, slaperigheid, houdingstremor, convulsies, onvoldoende geheugen, hoofdpijn, nystagmus, duizeligheid enkele minuten daarna intraveneuze toediening, die binnen enkele minuten spontaan verdwijnen.
Soms: spasticiteit, ataxie, vooral aan het begin van de behandeling, coma, encefalopathie, lethargie, reversibel parkinsonisme.
Zelden: reversibele dementie geassocieerd met reversibele hersenatrofie, cognitieve stoornissen, verwardheid. Stupor en lethargie, wat soms leidde tot een voorbijgaand coma (encefalopathie); het waren geïsoleerde gevallen of werden geassocieerd met een verhoogde incidentie van aanvallen tijdens de behandeling en namen af bij stopzetting van de behandeling of dosisverlaging. Deze gevallen zijn voornamelijk gemeld tijdens combinatietherapie (vooral met fenobarbital of topiramaat) of na een sterke verhoging van de valproaatdoses.
Sedatie is gemeld.
- Psychische stoornissen
Vaak: verwardheid, hallucinaties, agressie *, agitatie *, aandachtsstoornis *.
Soms: prikkelbaarheid, hyperactiviteit en verwardheid, vooral aan het begin van de behandeling (soms agressie, gedragsstoornissen).
Zelden: abnormaal gedrag *, psychomotorische hyperactiviteit *, leerstoornissen *.
* Deze bijwerkingen zijn voornamelijk gezien bij kinderen
• Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel
Vaak: anemie, trombocytopenie,
Soms: neutropenie, leukopenie of pancytopenie, hypoplasie van rode bloedcellen. Perifeer oedeem, bloeding
Zelden: beenmergfalen inclusief pure beenmergaplasie die de rode bloedcellen aantast.
Agranulocytose, macrocytische anemie, macrocytose.
- Diagnostische toetsen
Vaak: gewichtstoename. Aangezien gewichtstoename een risicofactor is voor polycysteus ovariumsyndroom, dient deze zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Zelden: verminderde stollingsfactoren (ten minste één), factor VIII-deficiëntie (von Willebrand-factor) abnormale stollingstesten (zoals verlenging van de protrombinetijd), verlenging van geactiveerde partiële tromboplastinetijd, verlenging van trombinetijd, verlengde INR) (zie ook rubrieken 4.4 4.6).
Er zijn geïsoleerde meldingen van verminderd fibrinogeen.
Biotine/biotinidase-deficiëntie.
• Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: overgevoeligheid, voorbijgaande en (of) dosisgerelateerde alopecia.
Soms: angio-oedeem, huiduitslag, haarveranderingen (zoals abnormale haarstructuur, veranderingen in haarkleur, abnormale haargroei).
Zelden: toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson-syndroom, erythema multiforme. Drug Rush-syndroom met eosinofilie en systemische symptomen (JURK), allergische reacties.
• Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Verhoogde testosteronniveaus. Er zijn meldingen geweest van de frequentie van polycysteus ovarium bij patiënten die een significante gewichtstoename hebben gehad.
Vaak: dysmenorroe,
Soms: amenorroe.
Zelden: mannelijke onvruchtbaarheid.
• Vasculaire pathologieën
Vaak: bloeding (zie rubrieken 4.4 en 4.6)
Soms: vasculitis.
• Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms: hypothermie
• Oor- en labyrintaandoeningen
Vaak: doofheid, oorsuizen.
• Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms: pleurale effusie
• Nier- en urinewegaandoeningen
Soms: nierfalen
Zelden: enuresis, tubulo-interstitiële nefritis, reversibel Fanconi-syndroom, het werkingsmechanisme is nog niet duidelijk.
• Aandoeningen van het immuunsysteem:
Zelden: Systemische lupus erythematodes, rabdomyolyse (zie rubriek 4.4).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Er zijn meldingen geweest van verminderde botmineraaldichtheid, osteopenie, osteoporose en fracturen bij patiënten die langdurig met Depakin werden behandeld. Het mechanisme waarmee Depakin het botmetabolisme beïnvloedt, blijft onduidelijk.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen.
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue monitoring van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Overdosering
Tekenen en symptomen
Bij therapeutische serumspiegels (50-100 mcg / ml) heeft valproïnezuur een relatief lage toxiciteit.Zeer zelden is acute valproïnezuurintoxicatie bij serumspiegels boven 100 mcg / ml opgetreden bij volwassenen en kinderen.
Tekenen van massale acute overdosering omvatten in het algemeen coma met spierhypotonie, hyporeflexie, miosis, verminderde ademhalingsfunctie, metabole acidose, hypotensie, cardiovasculaire stoornissen, circulatoire collaps/shock en hypernatriëmie. De aanwezigheid van natrium in de formulering van valproaat kan bij overdosering leiden tot hypernatriëmie.
Bij zowel volwassenen als kinderen veroorzaken hoge serumspiegels abnormale neurologische aandoeningen, zoals een verhoogde neiging tot epileptische aanvallen en gedragsveranderingen.
Er zijn sterfgevallen opgetreden na massale overdosering, maar de prognose voor intoxicatie is over het algemeen gunstig.
De symptomen kunnen echter variabel zijn en er zijn convulsies gemeld in aanwezigheid van zeer hoge plasmaspiegels. Er zijn gevallen gemeld van intracraniële hypertensie die verband houden met hersenoedeem.
Behandeling
Er is geen specifiek tegengif bekend.
Klinische behandeling van overdosering moet daarom worden beperkt tot algemene maatregelen die gericht zijn op het elimineren van toxines en het ondersteunen van vitale functies.
De op ziekenhuisniveau te nemen maatregelen moeten symptomatisch zijn: maagspoeling, die tot 10-12 uur na inname nuttig kan zijn; hart- en ademhalingsbewaking Naloxon is in enkele geïsoleerde gevallen met succes gebruikt Overdosis, hemodialyse en hemoperfusie met succes zijn gebruikt.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Anti-epileptische derivaten van vetzuren - ATC-code: N03AG01
Breed spectrum anti-epilepticum. Valproaat oefent zijn effect voornamelijk uit op het centrale zenuwstelsel. Farmacologische studies bij dieren hebben aangetoond dat het anticonvulsieve eigenschappen heeft in verschillende modellen van experimentele epilepsie (gegeneraliseerde en partiële aanvallen). Ook bij "de mens heeft aangetoond" anti-epileptische activiteit bij verschillende vormen van epilepsie. Het belangrijkste werkingsmechanisme lijkt verband te houden met een versterking van de gabaerge route.
In sommige uitgevoerde onderzoeken is aangetoond dat natriumvalproaat de replicatie van het hiv-virus kan stimuleren in vitro; dit effect is echter bescheiden, inconsistent, niet gerelateerd aan de dosis en wordt niet gerapporteerd bij patiënten.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
De biologische beschikbaarheid van natriumvalproaat is bijna 100% na orale of i.v. toediening.
Het distributievolume is voornamelijk beperkt tot bloed en extracellulaire vloeistof voor snelle uitwisseling. De concentratie van valproïnezuur in de cerebrospinale vloeistof ligt dicht bij de vrije plasmaconcentratie. Valproïnezuur passeert de placenta.Bij toediening tijdens de lactatie wordt valproaat in zeer lage concentraties (tussen 1 en 10% van de totale serumconcentratie) in de moedermelk uitgescheiden.
Steady-state plasmaconcentratie wordt snel (3-4 dagen) na orale toediening bereikt; met het formulier i.v.m. de steady-state van de plasmaconcentratie kan binnen enkele minuten worden bereikt en gehandhaafd met een "i.v. infuus.
De eiwitbinding is zeer hoog, het is dosisafhankelijk en verzadigbaar.
Het valproaatmolecuul kan worden gedialyseerd, maar alleen de vrije vorm (ongeveer 10%) wordt uitgescheiden.
In tegenstelling tot de meeste andere anti-epileptica, versnelt natriumvalproaat niet zijn eigen afbraak, noch die van andere middelen zoals oestrogeen-progestagenen. Dit komt door de afwezigheid van het enzyminducerende effect van cytochroom P 450.
De halfwaardetijd is ongeveer 8 - 20 uur, bij kinderen is deze over het algemeen korter.
Natriumvalproaat wordt voornamelijk uitgescheiden in de urine na metabolisme door glucurono-conjugatie en bèta-oxidatie.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit: De orale LD50 bij muizen is 1700 mg/kg, 1530 mg/kg bij de rat en 824 mg/kg bij de cavia, terwijl intraperitoneaal bij konijnen de LD50 1200 mg/kg is.
Chronische toxiciteit: Bij muizen bij een dosis van 50 mg/kg oraal werden geen toxische verschijnselen waargenomen na behandeling gedurende 325 opeenvolgende dagen.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Maagsapresistente tabletten
Hulpstoffen voor de tablet:
povidon K90, calciumsilicaat, talk, magnesiumstearaat.
Hulpstoffen voor coating:
povidon K30, macrogol 400, maïszetmeel, talk, titaniumdioxide, celluloseacetoftalaat, diethylftalaat. Ook alleen voor 500 mg tabletten: geel ijzeroxide.
Orale oplossing
ureum, natriumhydroxide, gezuiverd water.
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
De maagsapresistente tabletten en de oplossing zijn 3 jaar geldig.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Maagsapresistente tabletten :
Bewaren bij een temperatuur van maximaal 30 ° C. Houd de fles goed gesloten.
Orale oplossing :
• Bewaren bij een temperatuur van maximaal 25 ° C. Bewaar de container in de buitenverpakking.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Fles van 40 tabletten van 200 mg.
Fles van 40 tabletten van 500 mg.
Blisterverpakkingen van 40 tabletten van 200 mg
Blisterverpakkingen van 40 tabletten van 500 mg
Fles van 40 ml van 200 mg/ml drank met dispenser.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi S.p.A. - Viale L. Bodio, 37 / B - Milaan
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Depakin 200 mg maagsapresistente tabletten - 40 tabletten AIC n. 022483010 (in fles)
Depakin 500 mg maagsapresistente tabletten 40 tabletten AIC n. 022483022 (in fles)
Depakin 200 mg maagsapresistente tabletten 40 tabletten AIC n. 022483248 (in blister)
Depakin 500 mg maagsapresistente tabletten 40 tabletten AIC n. 022483251 (in blister)
Depakin 200 mg/ml drank 40 ml fles AIC n. 022483034
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 13 maart 1972 / Verlenging: 1 juni 2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
november 2014