Actieve ingrediënten: Clopidogrel
Plavix 300 mg filmomhulde tabletten
Plavix-bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Plavix 75 mg filmomhulde tabletten
- Plavix 300 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Plavix gebruikt? Waar is het voor?
Plavix bevat clopidogrel en behoort tot een groep geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers worden genoemd. Bloedplaatjes zijn microscopisch kleine elementen van het bloed die samenklonteren tijdens de bloedstolling. Door deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmers de kans op vorming van bloedstolsels (een fenomeen dat trombose wordt genoemd).
Plavix wordt door volwassenen ingenomen om de vorming van bloedstolsels (trombi) in verharde bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat atherotrombotische gebeurtenissen kan veroorzaken (zoals beroerte, hartaanval of overlijden). Plavix is aan u voorgeschreven om bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico op deze ernstige voorvallen te verminderen, omdat:
- u heeft een aandoening die bekend staat als verharding van de slagaders (ook wel atherosclerose genoemd), bijv
- u eerder een hartaanval, beroerte of een aandoening heeft gehad die bekend staat als perifere arteriële ziekte, of
- u heeft eerder last gehad van ernstige pijn op de borst die bekend staat als 'instabiele angina' of 'myocardinfarct' (hartaanval). Om deze aandoening te behandelen, kan uw arts een stent in uw verstopte of vernauwde slagader hebben geplaatst om de bloedstroom te herstellen.Uw arts kan ook acetylsalicylzuur hebben voorgeschreven (een stof die in veel geneesmiddelen voorkomt om pijn te verlichten en koorts te verminderen, bloedstolling te voorkomen),
- u heeft een onregelmatige hartslag, een aandoening die 'atriumfibrilleren' wordt genoemd, en u kunt geen geneesmiddelen gebruiken die bekend staan als 'orale anticoagulantia' (vitamine K-antagonisten) die de vorming van nieuwe en bestaande bloedstolsels voorkomen. Er is u verteld dat "orale anticoagulantia" effectiever zijn dan acetylsalicylzuur of het gecombineerde gebruik van Plavix en acetylsalicylzuur bij de behandeling van deze aandoening. Als u geen "orale anticoagulantia" kunt gebruiken en geen verhoogd risico op bloedingen heeft, heeft uw arts mogelijk Plavix plus acetylsalicylzuur voorgeschreven.
Contra-indicaties Wanneer Plavix niet mag worden gebruikt
Gebruik Plavix niet
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
- Als u een actieve bloeding heeft, zoals een 'maagzweer of een bloeding in een hersengebied.
- Als u een ernstige leverziekte heeft.
Als u denkt dat een van bovenstaande punten op u van toepassing is, of als u enige twijfel heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u Plavix gebruikt.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Plavix inneemt
Als een van de onderstaande situaties zich voordoet, vertel het dan aan uw arts voordat u Plavix inneemt:
- als u een risico op bloedingen heeft, zoals: - een medische aandoening waardoor u risico loopt op inwendige bloedingen (zoals een "maagzweer") - een bloedaandoening die u vatbaar maakt voor inwendige bloedingen (bloedingen in een weefsel, orgaan of lichaam gewricht) - recent ernstig letsel - recente operatie (inclusief kaakchirurgie) - operatie (inclusief kaakchirurgie) gepland voor de komende 7 dagen
- als u in de afgelopen 7 dagen een bloedstolsel heeft gehad in een "slagader van de hersenen (ischemische beroerte)
- als u een nier- of leverziekte heeft
- als u ooit een allergie of reactie heeft gehad op een geneesmiddel dat wordt gebruikt om uw ziekte te behandelen
Terwijl u Plavix gebruikt:
- Vertel het uw arts als u een operatie moet ondergaan (inclusief een tandheelkundige ingreep)
- Vertel het uw arts meteen als u een medische aandoening ontwikkelt (ook bekend als trombotische trombocytopenische purpura of PTT) met koorts en blauwe plekken onder de huid die verschijnen als rode stippen, met of zonder onverklaarbare extreme vermoeidheid, verwardheid, gele verkleuring van de huid of ogen (geelzucht) (zie rubriek 4 "Mogelijke bijwerkingen")
- Als u zich snijdt of verwondt, kan het langer duren dan normaal voordat het bloeden stopt. Dit komt door de manier waarop het geneesmiddel werkt, omdat het de vorming van bloedstolsels voorkomt. Voor kleine snijwonden en verwondingen, zoals jezelf snijden of scheren, is dit meestal geen probleem. Als u zich echter zorgen maakt over uw bloeding, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts (zie rubriek 4 'Mogelijke bijwerkingen').
- Uw arts kan bloedonderzoeken laten uitvoeren
Kinderen en adolescenten
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen omdat het niet effectief is.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Plavix veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken, ook als u geneesmiddelen gebruikt die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Sommige geneesmiddelen kunnen het gebruik van Plavix beïnvloeden of omgekeerd.
U moet uw arts precies vertellen of u:
- orale anticoagulantia, geneesmiddelen die worden gebruikt om de bloedstolling te verminderen,
- een niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel, dat over het algemeen wordt gebruikt voor de behandeling van pijnlijke en/of inflammatoire aandoeningen van spieren of gewrichten,
- heparine of een ander injecteerbaar geneesmiddel dat wordt gebruikt om de bloedstolling te verminderen,
- omeprazol, esomeprazol of cimetidine, geneesmiddelen voor de behandeling van maagproblemen,
- fluconazol, voriconazol, ciprofloxacine of chlooramfenicol, geneesmiddelen voor de behandeling van bacteriële of schimmelinfecties,
- carbamazepine of oxcarbazepine, geneesmiddelen die worden gebruikt om sommige vormen van epilepsie te behandelen,
- ticlopidine, andere bloedplaatjesaggregatieremmers,
- een selectieve serotonineheropnameremmer (inclusief maar niet beperkt tot fluoxetine of fluvoxamine), geneesmiddelen die normaal worden gebruikt voor de behandeling van depressie,
- moclobemide, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om depressie te behandelen.
Als u ernstige pijn op de borst heeft gehad (instabiele angina of een hartaanval), heeft u mogelijk Plavix voorgeschreven gekregen in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen voorkomt en wordt gebruikt om pijn te verlichten en koorts te verminderen. Incidenteel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1.000 mg per 24 uur) zal over het algemeen geen problemen veroorzaken, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts te worden besproken.
Waarop moet u letten met eten en drinken
Plavix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Het verdient de voorkeur dit geneesmiddel niet in te nemen tijdens de zwangerschap.
Als u zwanger bent of vermoedt dat u zwanger bent, moet u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte stellen voordat u Plavix inneemt. Als u zwanger wordt terwijl u Plavix gebruikt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts, aangezien het wordt aanbevolen om Plavix niet in te nemen tijdens de zwangerschap.
U mag geen borstvoeding geven tijdens het gebruik van dit geneesmiddel. Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is onwaarschijnlijk dat Plavix de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.
Plavix bevat lactose
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Plavix bevat gehydrogeneerde ricinusolie
Dit kan maagklachten of diarree veroorzaken.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Plavix te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Als u ernstige pijn op de borst heeft gehad (instabiele angina of een hartaanval), kan uw arts u eenmaal aan het begin van de behandeling 300 mg Plavix (1 tablet van 300 mg of 4 tabletten van 75 mg) geven. één tablet Plavix van 75 mg per dag, oraal in te nemen, met of zonder voedsel, en elke dag op hetzelfde tijdstip.
Plavix moet worden ingenomen zolang de arts dit nodig acht.
Overdosering Wat te doen als u te veel Plavix heeft ingenomen
Wat u moet doen als u meer van Plavix heeft ingenomen dan u zou mogen
Neem contact op met uw arts of de eerste hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis vanwege het risico op een verhoogde bloeding.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Plavix
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als:
- koorts, tekenen van infectie of ernstige zwakte. Deze effecten kunnen te wijten zijn aan een zeldzame afname van sommige bloedcellen
- tekenen van leverproblemen zoals gele verkleuring van de huid en/of ogen (geelzucht), met of zonder bloeding die onder de huid verschijnt als rode puntige stippen, en/of verwardheid (zie rubriek 2 "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?')
- zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag, jeuk, blaarvorming op de huid. Dit kunnen tekenen zijn van een allergische reactie.
De meest voorkomende bijwerking die bij Plavix wordt gemeld, is bloeding. Bloedingen kunnen zich uiten als bloeding in de maag of darmen, blauwe plekken, blauwe plekken (ongewone bloeding of blauwe plekken onder de huid), neusbloedingen, bloed in de urine In enkele gevallen bloeding in het oog, intracranieel, longen en gewrichten.
Als u langdurig bloedt tijdens het gebruik van Plavix
Als u zich snijdt of zich verwondt, kan het langer dan normaal duren voordat het bloeden stopt. Dit komt door de manier waarop het geneesmiddel werkt, omdat het de vorming van bloedstolsels voorkomt. Voor kleine snijwonden en verwondingen, zoals jezelf snijden of scheren, is dit meestal geen probleem. Als u zich echter zorgen maakt over uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie rubriek 2 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
Andere bijwerkingen zijn onder meer:
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 patiënten):
Diarree, buikpijn indigestie of brandend maagzuur.
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 patiënten):
Hoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overmatig gas in de maag of darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, tintelingen en gevoelloosheid.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 patiënten):
Hoogtevrees.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 patiënten):
Geelzucht ernstige buikpijn met of zonder rugpijn; koorts, ademhalingsmoeilijkheden, soms geassocieerd met hoesten; gegeneraliseerde allergische reacties (bijvoorbeeld wijdverbreid gevoel van warmte met plotselinge algemene malaise tot flauwvallen); zwelling in de mond; blaren van de huid; huidallergie; pijn in de mond (stomatitis); verlaging van de bloeddruk; verwardheid; hallucinaties; gewrichtspijn; spierpijn; veranderingen in smaak.
Bovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- en urinetests hebben vastgesteld.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.
U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en blister na EXP.De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u zichtbare tekenen van bederf opmerkt.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat bevat Plavix?
Het werkzame bestanddeel is clopidogrel. Elke tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).
De andere stoffen in dit middel zijn (zie rubriek 2 "Plavix bevat lactose" en "Plavix bevat gehydrogeneerde ricinusolie"):
- Tabletkern: mannitol (E421), gehydrogeneerde ricinusolie, microkristallijne cellulose, macrogol 6000 en laag-gesubstitueerde hydroxypropylcellulose,
- Tabletomhulling: lactosemonohydraat (melksuiker), hypromellose (E464), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), titaniumdioxide (E171)
- Polijstmiddel: carnaubawas.
Hoe ziet Plavix eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Plavix 300 mg filmomhulde tabletten zijn langwerpig, roze van kleur, met het nummer "300" aan de ene kant en het nummer "1332" aan de andere kant. Plavix wordt geleverd in dozen met 4 x 1, 10 x 1. , 30 x 1 en 100 x 1 tabletten in aluminium geperforeerde blisterverpakkingen voor éénmalig gebruik. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PLAVIX 300 MG TABLETTEN BEDEKT MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).
Hulpstoffen met bekende effecten:
Elke filmomhulde tablet bevat 12 mg lactose en 13,2 mg gehydrogeneerde ricinusolie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, langwerpig, gegraveerd met "300" aan de ene kant en "1332" aan de andere kant.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Preventie van atherotrombotische gebeurtenissen
Clopidogrel is geïndiceerd bij:
• Volwassen patiënten met een myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), ischemische beroerte (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of bewezen perifeer arterieel vaatlijden
• Volwassen patiënten met acuut coronair syndroom:
- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentverhoging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golven), inclusief patiënten die een stentplaatsing ondergaan na percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).
- acuut coronair syndroom met ST-segmentverhoging in verband met ASA bij medicamenteuze patiënten die in aanmerking komen voor trombolytische therapie.
Preventie van atherotrombotische en trombo-embolische voorvallen bij atriale fibrillatie
Clopidogrel in combinatie met ASA is geïndiceerd voor de preventie van atherotrombotische en trombo-embolische voorvallen, waaronder beroerte bij volwassen patiënten met atriumfibrilleren die ten minste één risicofactor hebben voor vasculaire voorvallen, die niet geschikt zijn voor behandeling met vitamine K-antagonisten (AVK) en die een laag risico op bloedingen.
Zie rubriek 5.1 voor meer informatie.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
• Volwassenen en oudere bevolking
De clopidogrel 300 mg tablet is bedoeld voor gebruik als oplaaddosis bij patiënten met acuut coronair syndroom:
- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentverhoging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golven): de behandeling met clopidogrel moet worden gestart met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna worden voortgezet met 75 mg eenmaal daags (in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg - 325 mg per dag). Aangezien hogere doses ASA in verband zijn gebracht met een hoger bloedingsrisico, wordt aanbevolen de dosis ASA niet hoger te maken dan 100 mg. De optimale behandelingsduur is niet formeel vastgesteld. Gegevens uit klinische onderzoeken ondersteunen het gebruik tot 12 maanden en het maximale voordeel werd gezien na 3 maanden (zie rubriek 5.1).
- Acuut myocardinfarct met ST-segmentverhoging: clopidogrel moet worden toegediend als een enkele dagelijkse dosis van 75 mg, beginnend met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA, met of zonder trombolytica. Bij patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis. Combinatietherapie moet zo vroeg mogelijk na het begin van de symptomen worden gestart en gedurende ten minste 4 weken worden voortgezet. Het voordeel van het combineren van clopidogrel met ASA langer dan vier weken is in deze setting niet onderzocht (zie rubriek 5.1).
Bij patiënten met atriumfibrilleren kan clopidogrel worden toegediend als een enkele dagelijkse dosis van 75 mg. Behandeling met ASA (75-100 mg per dag) moet worden gestart en voortgezet in combinatie met clopidogrel (zie rubriek 5.1).
Als een dosis is vergeten:
- binnen 12 uur na de geplande inname: de patiënt moet de dosis onmiddellijk innemen en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen.
- als er meer dan 12 uur zijn verstreken: de patiënt moet de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen en mag geen dubbele dosis nemen.
• Pediatrische populatie
Clopidogrel mag niet worden gebruikt bij kinderen vanwege bezorgdheid over de werkzaamheid. (zie paragraaf 5.1)
• Nierfalen
De therapeutische ervaring bij patiënten met nierinsufficiëntie is beperkt (zie rubriek 4.4).
• Leverinsufficiëntie
De therapeutische ervaring bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis die mogelijk een hemorragische diathese hebben, is beperkt (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
De tablet kan met of zonder maaltijden worden ingenomen.
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 2 of rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Ernstige leverinsufficiëntie.
• Pathologische bloeding aan de gang zoals bv. in aanwezigheid van een maagzweer of intracraniële bloeding.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Bloedingen en hematologische pathologieën
Vanwege het risico op bloedingen en hematologische bijwerkingen moet het uitvoeren van een volledig bloedbeeld en/of andere geschikte tests onmiddellijk worden overwogen wanneer tijdens de behandeling klinische symptomen optreden die wijzen op bloeding (zie rubriek 4.8). met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen na een trauma, operatie of andere pathologische aandoeningen en bij patiënten die worden behandeld met ASA, heparine, glycoproteïneremmers IIb/IIIa of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), waaronder COX-2-remmers of selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd op tekenen van bloeding, inclusief occulte bloedingen, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na hartprocedures en invasief of chirurgisch. Gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen omdat dit kan leiden tot een verhoogde bloedingsintensiteit (zie rubriek 4.5).
Als een patiënt een electieve operatie moet ondergaan waarbij de plaatjesaggregatieremming tijdelijk niet aan te raden is, moet het gebruik van clopidogrel 7 dagen voor de operatie worden gestaakt Alvorens een operatie te ondergaan en alvorens een nieuwe operatie te ondergaan medicatie Patiënten dienen hun arts en tandarts te informeren dat zij Clopidogrel wordt behandeld met clopidogrel. Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met bloedingsgevoelige laesies (met name gastro-intestinaal en intraoculair).
Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat het gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA) een bloeding kan verlengen en dat ze hun arts moeten informeren over eventuele abnormale bloedingen (plaats of duur) die kunnen optreden.
Trombotische trombocytopenische purpura (PTT)
Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) is zeer zelden gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na korte blootstelling.Dit wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie geassocieerd met of met neurologische problemen, nierdisfunctie of koorts.
TTP is een potentieel fatale aandoening die onmiddellijke behandeling vereist, inclusief plasmaferese.
Verworven hemofilie
Verworven hemofilie is gemeld na het gebruik van clopidogrel. In het geval van geïsoleerde geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)-verlenging met of zonder aanhoudende bloeding, moet verworven hemofilie worden overwogen.Patiënten met een bevestigde diagnose van verworven hemofilie moeten worden behandeld en behandeld door medisch specialisten.De behandeling met clopidogrel moet worden stopgezet.
Recente ischemische beroerte
Vanwege het gebrek aan gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7 dagen na een acute ischemische beroerte.
Cytochroom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetica: Wanneer clopidogrel in de aanbevolen dosering wordt toegediend aan patiënten die langzame metaboliseerders van CYP2C19 zijn, wordt de vorming van de actieve metaboliet van clopidogrel verminderd en is het effect op de bloedplaatjesfunctie gering. Er zijn tests beschikbaar om het CYP2C19-genotype van een patiënt te identificeren.
Aangezien clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt omgezet in zijn actieve metaboliet, zal het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen naar verwachting leiden tot een verlaging van de farmacologische spiegels van de actieve metaboliet van clopidogrel. De klinische relevantie van deze interactie is onzeker. Uit voorzorg dient gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP2C19-remmers te worden ontmoedigd (zie rubriek 4.5 voor een lijst van CYP2C19-remmers; zie ook rubriek 5.2).
Kruisreacties tussen thienopyridines
Patiënten moeten worden beoordeeld op een klinische voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor thienopyridines (zoals clopidogrel, ticlopidine, prasugrel), aangezien kruisreactiviteit is gemeld tussen thienopyridines (zie rubriek 4.8 "Bijwerkingen"). Thienopyridines kunnen matige tot ernstige allergische reacties veroorzaken, zoals huiduitslag, angio-oedeem of hematologische kruisreacties zoals trombocytopenie en neutropenie. Patiënten die eerder een allergische en/of hematologische reactie op een thienopyridine hebben gehad, kunnen een verhoogd risico hebben om dezelfde of een "andere reactie op" een andere thienopyridine te ontwikkelen. Controle op tekenen van overgevoeligheid bij patiënten met een bekende allergie voor thienopyridines wordt aanbevolen.
Nierfalen
De therapeutische ervaring met clopidogrel is beperkt bij patiënten met nierinsufficiëntie, daarom dient Clopidogrel bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
De therapeutische ervaring met clopidogrel is beperkt bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis die mogelijk een bloedingsdiathese hebben. Daarom moet Clopidogrel bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
Hulpstoffen
Plavix bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen het geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Orale anticoagulantia: gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen omdat dit kan leiden tot een verhoogde bloedingsintensiteit (zie rubriek 4.4). Hoewel toediening van clopidogrel 75 mg/dag de farmacokinetiek van S-warfarine of de International Normalised Ratio (INR) niet veranderde bij patiënten die langdurig met warfarine worden behandeld, verhoogt gelijktijdige toediening van clopidogrel en warfarine het risico op bloedingen. de onafhankelijke effecten op hemostase.
Remmers van glycoproteïne IIb/IIIa: clopidogrel moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig glycoproteïne IIb/IIIa-remmers krijgen (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur (ASA): ASA wijzigt de door clopidogrel gemedieerde remming van ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie niet; clopidogrel versterkt echter het effect van ASA op de door collageen geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. Gelijktijdige toediening van ASA 500 mg tweemaal daags gedurende één dag leidde echter niet tot een significante verlenging van de door clopidogrel geïnduceerde bloedingstijd. Er is een farmacodynamische interactie mogelijk tussen clopidogrel en acetylsalicylzuur, met een verhoogd risico op bloedingen, daarom dient gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). Clopidogrel en ASA werden echter gedurende maximaal 1 jaar samen toegediend (zie rubriek 5.1).
Heparine: in een klinische studie bij gezonde proefpersonen was na toediening van clopidogrel geen aanpassing van de heparinedosis nodig, noch was het effect van heparine op de stolling veranderd. Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de remming van de bloedplaatjesaggregatie veroorzaakt door clopidogrel. Er is een farmacodynamische interactie mogelijk tussen clopidogrel en heparine, met een verhoogd risico op bloedingen. Daarom dient gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Trombolytica: de veiligheid van gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine of niet-fibrine-specifieke trombolytica en heparines is onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct.
De incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de incidentie die werd waargenomen bij gelijktijdige toediening van trombolytica en heparine met ASA (zie rubriek 4.8).
NSAID's: in een klinisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen in een toename van occulte gastro-intestinale bloedingen.
Vanwege het ontbreken van interactiestudies met andere NSAID's is het momenteel echter onduidelijk of er een verhoogd risico is op gastro-intestinale bloedingen met alle NSAID's.Daarom dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief COX-2-remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's): Aangezien SSRI's de bloedplaatjesactivatie beïnvloeden en het risico op bloedingen verhogen, dient gelijktijdige toediening van SSRI's met clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren.
Andere gelijktijdige therapieën:
Aangezien clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt omgezet in zijn actieve metaboliet, zal het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen naar verwachting leiden tot een verlaging van de farmacologische spiegels van de actieve metaboliet van clopidogrel. De klinische relevantie van deze interactie is onzeker. Uit voorzorg dient gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP2C19-remmers te worden ontmoedigd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Geneesmiddelen die CYP2C19 remmen, zijn onder meer omeprazol en esomeprazol, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazol, fluconazol, ticlopidine, ciprofloxacine, cimetidine, carbamazepine, oxicarbazepine en chlooramfenicol.
Protonpompremmers (PPI)
Toediening van omeprazol, een enkelvoudige dosis van 80 mg/dag en clopidogrel, beide gelijktijdig en met een tussenpoos van 12 uur, verminderde de blootstelling aan de actieve metaboliet met 45% (oplaaddosis) en met 40% (onderhoudsdosis). bij remming van de bloedplaatjesaggregatie met 39% (oplaaddosis) en 21% (onderhoudsdosis) vergelijkbare interactie.
In zowel klinische als observationele onderzoeken zijn tegenstrijdige gegevens gerapporteerd over de klinische implicaties van deze farmacokinetische (PK) / farmacodynamische (PD) interactie in termen van ernstige cardiovasculaire voorvallen. Uit voorzorg dient gelijktijdig gebruik van omeprazol en esomeprazol te worden ontmoedigd (zie rubriek 4.4).
Bij pantoprazol en lansoprazol werden minder duidelijke verlagingen van de blootstelling aan metabolieten waargenomen.
De plasmaconcentraties van de actieve metaboliet werden verlaagd met 20% (oplaaddosis) en 14% (onderhoudsdosis) tijdens gelijktijdige behandeling met pantoprazol 80 mg eenmaal daags. Dit ging gepaard met een verlaging van de gemiddelde remming van de bloedplaatjesaggregatie van respectievelijk 15% en 11%. Deze resultaten geven aan dat clopidogrel kan worden toegediend met pantoprazol.
Er is geen bewijs dat andere maagzuurverlagende geneesmiddelen, zoals H2-blokkers (behalve cimetidine, dat een CYP2C19-remmer is) of antacida, interfereren met de antibloedplaatjesactiviteit van clopidogrel.
Andere medicijnen
Er zijn verschillende andere klinische onderzoeken uitgevoerd met clopidogrel en andere gelijktijdige therapieën om mogelijke farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken.
Er werden geen relevante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel werd toegediend met atenolol of nifedipine alleen of in combinatie. Bovendien werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door de gelijktijdige toediening van fenobarbital of oestrogeen.
De farmacokinetiek van digoxine en theofylline werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening met clopidogrel. Antacida veranderden de absorptie van clopidogrel niet.
Gegevens uit het CAPRIE-onderzoek geven aan dat fenytoïne en tolbutamide, die door CYP2C9 worden gemetaboliseerd, veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.
Naast de hierboven beschreven informatie over specifieke geneesmiddelinteracties, zijn er geen interactiestudies uitgevoerd met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die gewoonlijk worden toegediend aan patiënten met atherotrombotische ziekte. Patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met clopidogrel kregen echter verschillende gelijktijdige behandelingen, waaronder diuretica, bètablokkers, ACE-remmers, calciumkanaalblokkers, cholesterolverlagende middelen, coronaire vaatverwijders, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten zonder bewijs van klinisch significante negatieve interacties.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Aangezien er geen klinische gegevens beschikbaar zijn over blootstelling aan clopidogrel tijdens de zwangerschap, verdient het de voorkeur om uit voorzorg geen clopidogrel te gebruiken tijdens de zwangerschap.
Dierstudies wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Voedertijd
Het is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk. Dierstudies hebben aangetoond dat clopidogrel wordt uitgescheiden in de melk. Als voorzorgsmaatregel mag borstvoeding niet worden voortgezet tijdens de behandeling met Plavix.
Vruchtbaarheid
In dierstudies vertoonde clopidogrel geen verminderde vruchtbaarheid.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Clopidogrel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Clopidogrel is beoordeeld op veiligheid bij meer dan 44.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische onderzoeken, waaronder meer dan 12.000 die gedurende 1 jaar of langer werden behandeld. In de CAPRIE-studie was clopidogrel, in een dosis van 75 mg/dag, in het algemeen vergelijkbaar met ASA 325 mg/dag, ongeacht leeftijd, geslacht en ras van de patiënten Klinisch relevante bijwerkingen waargenomen in de CAPRIE-, CURE-, CLARITY-onderzoeken, COMMIT en ACTIVE-A worden hieronder besproken Naast de ervaring uit klinische onderzoeken zijn er spontaan bijwerkingen gemeld.
Bloeding is de meest gemelde reactie in zowel klinische onderzoeken als postmarketingervaring, waar het voornamelijk werd gemeld tijdens de eerste maand van de behandeling.
In de CAPRIE-studie bij zowel clopidogrel- als ASA-behandelde patiënten was de totale incidentie van elk bloedingspatroon 9,3% De incidentie van ernstige gevallen was vergelijkbaar voor clopidogrel en ASA.
In de CURE-studie was er geen overmatige ernstige bloeding met clopidogrel plus ASA in de 7 dagen na coronaire bypass-transplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen voorafgaand aan de operatie staakten. 5 dagen voorafgaand aan de bypass-operatie was de incidentie 9,6% voor clopidogrel plus ASA en 6,3% voor placebo plus ASA.
In de CLARITY-studie was er een algehele toename van bloedingen in de clopidogrel plus ASA-groep vergeleken met de placebo plus ASA-groep. De incidentie van ernstige bloedingen was vergelijkbaar in alle groepen.Dit resultaat was consistent in alle subgroepen van patiënten, gedefinieerd op basis van baseline-kenmerken en op type fibrinolytische of heparinetherapie.
In het COMMIT-onderzoek was het totale aantal niet-cerebrale majeure bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in de twee groepen.
In de ACTIVE-A-studie was het totale aantal ernstige bloedingen hoger in de clopidogrel + ASA-groep dan in de placebo + ASA-groep (6,7% versus 4,3%). Ernstige bloedingen waren voornamelijk van extracraniële oorsprong in beide groepen (5,3% in de clopidogrel + ASA-groep; 3,5% in de placebo + ASA-groep), meestal in het maagdarmkanaal (3,5% versus 1,8%). Overmatige intracraniële bloeding werd waargenomen in de clopidogrel + ASA-groep in vergelijking met de placebo + ASA-groep (respectievelijk 1,4% vs. 0,8%). Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de groepen in het aantal fatale bloedingen (1,1% in de clopidogrel + ASA-groep en 0,7% in de placebo + ASA-groep) en hemorragische beroerte (respectievelijk 0,8% en 0,6%).
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen die zijn waargenomen in klinische onderzoeken of die spontaan zijn gemeld, worden weergegeven in de onderstaande tabel. Hun frequentie wordt gedefinieerd aan de hand van de volgende conventies: vaak (≥1 / 100,
* Informatie over clopidogrel met frequentie "niet bekend".
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om vermoedelijke bijwerkingen te melden die optreden na toelating van het geneesmiddel. Het maakt continue monitoring van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "Bijlage V.
04.9 Overdosering
Overdosering van clopidogrel kan leiden tot een verlengde bloedingstijd en daaruit voortvloeiende bloedingscomplicaties. Als een bloeding wordt waargenomen, moet een geschikte therapie worden overwogen.
Er is geen antidotum bekend tegen de farmacologische activiteit van clopidogrel.Als een snelle correctie van een verlengde bloedingstijd nodig is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel ongedaan maken.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: plaatjesaggregatieremmers, met uitzondering van heparine.
ATC-code: B01AC / 04.
Werkingsmechanisme
Clopidogrel is een prodrug, een van zijn metabolieten is een remmer van de bloedplaatjesaggregatie.
Clopidogrel moet worden gemetaboliseerd door CYP450-enzymen om de actieve metaboliet te produceren die de bloedplaatjesaggregatie remt.
De actieve metaboliet van clopidogrel remt selectief de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan de P2Y12-receptor van de bloedplaatjes en remt bijgevolg de ADP-gemedieerde activering van het GPIIb-IIIa-glycoproteïnecomplex, waardoor de bloedplaatjesaggregatie wordt geremd.
Vanwege de onomkeerbare binding worden de aan clopidogrel blootgestelde bloedplaatjes voor de rest van hun leven aangetast (ongeveer 7-10 dagen) en treedt het herstel van de normale bloedplaatjesfunctie op met een beloop dat afhankelijk is van de bloedplaatjesturnover. Bloedplaatjesaggregatie geïnduceerd door andere agonisten dan ADP wordt ook geremd door het blokkeren van de amplificatie van bloedplaatjesactivatie als gevolg van vrijgemaakt ADP.
Aangezien de actieve metaboliet wordt geproduceerd door de activiteit van CYP450-enzymen, waarvan sommige polymorf zijn of onderhevig zijn aan remming door andere geneesmiddelen, zullen niet alle patiënten een adequate bloedplaatjesremming hebben.
Farmacodynamische eigenschappen
Herhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten een duidelijke remming van de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie vanaf de eerste dag; de remming nam progressief toe totdat deze stabiliseerde tussen de derde en de zevende dag. In deze steady-state-toestand varieerde het gemiddelde remmingsniveau dat werd waargenomen bij een dosis van 75 mg per dag van 40-60%. De bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd keerden geleidelijk terug naar de uitgangswaarde, gewoonlijk binnen 5 dagen na het stoppen van de behandeling.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel werden beoordeeld in 5 dubbelblinde onderzoeken met meer dan 88.000 patiënten: de CAPRIE-studie, waarin clopidogrel en ASA werden vergeleken, en de CURE-, CLARITY-, COMMIT- en ACTIVE-A-vergelijkingsstudies tussen clopidogrel en placebo, beide gegeven in combinatie met ASA en andere standaardtherapieën.
Recent myocardinfarct (MI), recente beroerte of gedocumenteerde perifere arteriële ziekte
De CAPRIE-studie omvatte 19.185 patiënten met atherotrombose die zich manifesteerde door een recent myocardinfarct (
Clopidogrel verminderde significant de incidentie van nieuwe ischemische voorvallen (gecombineerd eindpunt van myocardinfarct, ischemische beroerte en vasculaire dood) in vergelijking met ASA.In de intention-to-treat-analyse werden 939 voorvallen waargenomen in de clopidogrelgroep en 1020 voorvallen met ASA (relatieve risicoreductie (RRR) 8,7%, [95% BI: 0,2 tot 16,4]; p = 0,045), wat overeenkomt met elke 1.000 patiënten die gedurende 2 jaar werden behandeld, tot 10 extra patiënten [BI: 0 tot 20] die werden verhinderd door nieuwe ischemische voorvallen. De analyse van de totale mortaliteit als secundair eindpunt liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%).
In de "subgroepanalyse uitgevoerd voor kwalificerende pathologie (myocardinfarct, ischemische beroerte en perifeer arterieel vaatlijden) bleek het voordeel consistenter te zijn (met statistische significantie bij p = 0,003) bij patiënten die waren ingeschreven voor perifeer arterieel vaatlijden (vooral voor diegenen met een voorgeschiedenis van myocardinfarct) (RRR = 23,7%; BI: 8,9 tot 36,2) en minder consistent (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een beroerte (RRR = 7,3%; BI: van - 5,7 tot 18,7 [p = 0,258]). alleen op basis van een recent myocardinfarct in het onderzoek was opgenomen, was clopidogrel numeriek lager, maar niet statistisch verschillend van ASA (RRR = - 4,0%; BI: - 22,5 tot 11,7 [p = 0,639]) Daarnaast werd een subgroepanalyse naar leeftijd gaf aan dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan bij patiënten ≤75 jaar.
Aangezien het CAPRIE-onderzoek niet was opgezet om de werkzaamheid in individuele subgroepen te evalueren, is het onduidelijk of de verschillen in relatieve risicovermindering voor verschillende kwalificerende aandoeningen echt of op toeval berusten.
Acute kransslagader syndroom
De CURE-studie werd uitgevoerd bij 12.562 patiënten met acuut coronair syndroom zonder ST-segmentverhoging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golven), bij wie hun meest recente episode van pijn op de borst of symptomen die overeenkomen met ischemie in de 24 uur begonnen. De patiënten moesten ofwel ECG-veranderingen hebben die overeenkomen met nieuwe ischemie of een verhoging van hartenzymen of troponine I of T van ten minste 2 keer de ULN. Patiënten werden gerandomiseerd naar clopidogrel (oplaaddosis 300 mg gevolgd door 75 mg/dag, N = 6259 ) of placebo (N = 6303), beide toegediend in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal daags) en andere standaardtherapieën Patiënten werden gedurende maximaal één jaar behandeld In het CURE-onderzoek kregen 823 patiënten (6,6%) gelijktijdige therapie van GPIIb/IIIa-receptorantagonisten.Heparine werd toegediend bij meer dan 90% van de patiënten en het relatieve percentage van Beuken tussen clopidogrel en placebo werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige heparinetherapie.
Het aantal patiënten met het primaire eindpunt (cardiovasculair overlijden, myocardinfarct of beroerte) was 582 (9,3%) in de clopidogrelgroep en 719 (11,4%) in de placebogroep, met een relatieve risicoreductie van 20% (95%). CI 10% tot 28%; p = 0.00009) voor de clopidogrelgroep (17% relatieve risicoreductie wanneer patiënten conservatief werden behandeld, 29% bij het ondergaan van percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) met of zonder stent en 10% bij het ondergaan van een coronaire bypassoperatie transplantatie (CABG) Nieuwe cardiovasculaire voorvallen (primair eindpunt) werden voorkomen met een relatieve risicoreductie van 22% (BI: 8,6 tot 33,4), 32% (BI: 12,8 tot 46,4), 4% (BI: -26,9 tot 26,7), 6% (BI: -33,5 tot 34,3) en 14% (BI: -31,6 tot 44,2), tijdens onderzoeksintervallen respectievelijk 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 en 9-12 maanden. naast 3 maanden behandeling, de os geserveerd in de clopidogrel + ASA-groep was niet verder verhoogd terwijl het risico op bloedingen aanhield (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van clopidogrel in CURE ging gepaard met een afname van de behoefte aan trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; BI: 24,3% tot 57,5%) en GPIIb/IIIa-remmers (RRR = 18, 2%; BI: 6,5%, 28,3 %).
Het aantal patiënten met het co-primaire eindpunt (cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, beroerte of refractaire ischemie) was 1.035 (16,5%) in de clopidogrelgroep en 1.187 (18,8%) in de placebogroep, met een relatieve risicoreductie van 14 % (95% BI 6% tot 21%, p = 0,0005) voor de clopidogrelgroep Dit voordeel werd voornamelijk bepaald door een statistisch significante vermindering van "incidentie van een myocardinfarct" [287 (4,6%) in de clopidogrelgroep en 363 ( 5,8%) in de placebogroep] Er was geen effect op het aantal heropnames voor instabiele angina.
De resultaten die werden verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (bijv. onstabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golven, lage of hoge risiconiveaus, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht, enz.) bleken consistent te zijn met de resultaten van de "Primaire Met name in een post-hocanalyse van 2.172 patiënten (17% van de totale populatie van de CURE-studie) die een stentplaatsing (Stent-CURE) hadden ondergaan, toonden de gegevens een significante RRR van 26,2% in het voordeel van clopidogrel ten opzichte van placebo voor het co-primaire eindpunt (cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, beroerte) en een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, beroerte of ischemie. De subgroep van patiënten bracht geen bijzondere problemen aan het licht, daarom zijn de resultaten van deze subgroep in lijn met de algemene resultaten. sivi van de studie.
Het waargenomen voordeel van clopidogrel was onafhankelijk van het gebruik van andere acute en langdurige cardiovasculaire therapieën (zoals heparine/LMWH, glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-remmers). onafhankelijk van de dosis ASA (75-325 mg eenmaal daags).
Bij patiënten met een MI met acute ST-segmentstijging werden de veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel beoordeeld in 2 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken, CLARITY en COMMIT.
Aan het CLARITY-onderzoek namen 3.491 patiënten deel die zich binnen 12 uur na het begin van een MI met ST-segmentverhoging presenteerden en in aanmerking kwamen voor trombolytische therapie.Patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis, gevolgd door 75 mg/dag). , n = 1752) of placebo (n = 1739), beide in combinatie met ASA (150 tot 325 mg oplaaddosis, gevolgd door 75-162 mg/dag), een fibrinolytisch middel en, waar nodig, heparine werden gedurende 30 dagen waargenomen. Het primaire eindpunt was het optreden van een van de volgende voorvallen: infarct-gerelateerde slagaderocclusie, gevonden bij angiografie vóór ontslag, of overlijden, of herhaling van MI vóór coronaire angiografie Voor patiënten die geen coronaire angiografie ondergingen, was het primaire eindpunt overlijden of herhaling van MI op dag 8 of door ontslag uit het ziekenhuis De patiëntenpopulatie omvatte 19,7% vrouwen en 29,2% van de pa patiënten van ≥ 65 jaar. In totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (specifieke fibrine: 68,7%, niet-specifieke fibrine: 31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-remmers en 63% statines.
De incidentie van het primaire eindpunt was vijftien procent (15,0%) bij patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% bij patiënten in de placebogroep, met een absolute verlaging van 6,7% en een verlaging van het risico van 36% ten gunste van clopidogrel (95% BI: 24, 47%; hartaanvalgerelateerde partijen. Dit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, locatie van infarct en type fibrinolytische subgroepen. of gebruikte heparine.
De COMMIT-studie met 2x2 factoriële opzet omvatte 45.852 patiënten die zich binnen 24 uur na het begin van vermoedelijke MI-symptomen presenteerden, met ondersteuning voor ECG-afwijkingen (bijv. ST-segmentverhoging, ST-segmentverlaging of blokkering). linkertak). Patiënten kregen clopidogrel (75 mg/dag, n = 22.961) of placebo (n = 22.891), in combinatie met ASA (162 mg/dag), gedurende 28 dagen of tot ontslag uit het ziekenhuis. Co-primaire eindpunten hadden overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste optreden van een nieuwe hartaanval, beroerte of overlijden De populatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten van ≥ 60 jaar (26% 70 jaar) en 54,5% van de patiënten kreeg fibrinolytica.
Clopidogrel verminderde significant het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029), en het relatieve risico op de combinatie van een nieuwe hartaanval, beroerte of overlijden met 9% (p = 0,002), met een absolute afname van 0,5 respectievelijk % en 0,9%. Dit voordeel was consistent met leeftijd, geslacht en gebruik of anderszins van fibrinolytica en werd al in de eerste 24 uur waargenomen.
Atriale fibrillatie
De ACTIVE-W- en ACTIVE-A-onderzoeken, afzonderlijke onderzoeken binnen het ACTIVE-programma, omvatten patiënten met atriale fibrillatie (AF) die ten minste één risicofactor voor vasculaire gebeurtenissen hadden. Op basis van de inschrijvingscriteria namen artsen patiënten op in de ACTIVE-W-studie als ze in aanmerking kwamen voor behandeling met vitamine K-antagonisten (AVK's) (zoals warfarine). De ACTIVE-A-studie omvatte patiënten die geen AVK-behandeling konden krijgen omdat ze de behandeling niet konden of wilden ondergaan.
De ACTIVE-W-studie toonde aan dat antistollingsbehandeling met vitamine K-antagonisten effectiever was dan behandeling met clopidogrel en ASA.
ACTIVE-A (n = 7.554) is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie waarin clopidogrel 75 mg/dag + ASA (N = 3.772) wordt vergeleken met placebo + ASA (N = 3.782). De aanbevolen dosis ASA lag tussen 75 en 100 mg/dag. Patiënten werden tot 5 jaar behandeld.
Patiënten die gerandomiseerd waren naar het ACTIVE-programma moesten gedocumenteerde AF hebben, b.v. Permanente AF of ten minste 2 episodes van intermitterende AF die in de afgelopen 6 maanden hebben plaatsgevonden en die ten minste een van de volgende risicofactoren moeten hebben gehad:
• leeftijd ≥ 75 jaar of
• leeftijd tussen 55 en 74 jaar e
- diabetes mellitus waarvoor medicamenteuze behandeling nodig is
- eerder gedocumenteerd MI of gedocumenteerde coronaire hartziekte;
• behandeld worden voor systemische hypertensie;
• eerdere beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA) of niet-CZS systemische embolie;
• linkerventrikeldisfunctie met linkerventrikelejectiefractie
• gedocumenteerde perifere obliteratieve arteriopathie.
De gemiddelde CHADS2-score was 2,0 (bereik 0-6).
De belangrijkste uitsluitingscriteria voor patiënten bestonden uit een maagzweer gedocumenteerd in de voorgaande 6 maanden; eerdere intracerebrale bloeding; significante trombocytopenie (aantal bloedplaatjes
Drieënzeventig procent (73%) van de patiënten die deelnamen aan het ACTIVE-A-onderzoek kwamen niet in aanmerking voor het nemen van een AVK na medische evaluatie, onvermogen om te voldoen aan INR-controle (International Normalised Ratio), aanleg om te vallen of hoofdletsel op te lopen, of specifieke bloedingen risico; bij 26% van de patiënten was de beslissing van de arts gebaseerd op de terughoudendheid van de patiënt om een VKA te nemen.
41,8% van de onderzoekspopulatie was vrouw. De gemiddelde leeftijd was 71 jaar, 41,6% van de patiënten was ≥ 75 jaar In totaal werd 23% van de patiënten behandeld met anti-aritmica, 52,1% met bètablokkers, 54,6% met ACE-remmers en 25% met statines.
Het aantal patiënten dat het primaire eindpunt bereikte (tijd tot eerste beroerte, MI, niet-CZS systemische embolie of vasculaire dood) was 832 patiënten (22,1%) in de clopidogrel + ASA en 924 patiënten (24,4%) in de placebo + ASA groep (relatieve risicoreductie van 11,1%; 95% BI 2,4% -19,1%; p = 0,013), voornamelijk als gevolg van de grote reductie van beroerte trad op bij 296 patiënten (7,8%) behandeld met clopidogrel + ASA en 408 patiënten (10,8%) behandeld met placebo + ASA (relatieve risicoreductie van 28,4%; 95% BI, 16,8% -38,3%; p = 0,00001).
Pediatrische populatie
In een studie met incrementele doses bij 86 pasgeborenen of zuigelingen tot 24 maanden met een risico op trombose (PICOLO), werd clopidogrel geëvalueerd bij opeenvolgende doses van 0,01, 0,1 en 0,2 mg/kg bij pasgeborenen en bij zuigelingen en 0,15 mg/kg alleen bij pasgeborenen. De dosis van 0,2 mg/kg bereikte een gemiddelde procentuele remming van 49,3% (bloedplaatjesaggregatie geïnduceerd door 5 mcM ADP), vergelijkbaar met die van volwassenen die Plavix 75 mg/dag gebruikten.
In een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallelle groepen (CLARINET) werden 906 pediatrische patiënten (neonaten en zuigelingen) met verzwakte cyanotische congenitale hartziekte met systemische pulmonale arteriële shunt gerandomiseerd om clopidogrel 0,2 mg/kg te krijgen (n = 467). of placebo (n = 439) met gelijktijdige achtergrondtherapie tot het tijdstip van de tweede chirurgische fase. De gemiddelde tijd vanaf de implantatie van palliatieve shunts tot de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel was 20 dagen Ongeveer 88% van de patiënten kreeg gelijktijdig ASA (tussen 1 en 23 mg/kg/dag). Er was geen significant verschil tussen de groepen voor het samengestelde primaire eindpunt van overlijden, shunttrombose of gerelateerde cardiale interventie vóór de leeftijd van 120 dagen na een gebeurtenis die als trombotisch van aard wordt beschouwd (89 [19,1%] voor de clopidogrelgroep en 90 [20,5] %] voor de placebogroep) (zie rubriek 4.2). Bloeding was de meest frequent gemelde bijwerking in zowel de clopidogrel- als de placebogroep, maar er was geen significant verschil in het aantal bloedingen tussen de groepen.Tijdens de veiligheidscontrole op lange termijn van deze studie, hadden 26 patiënten met shunts die nog in plaats op de leeftijd van één jaar kreeg clopidogrel tot een leeftijd van 18 maanden. Er werden geen veiligheidsproblemen opgemerkt tijdens deze lange follow-upperiode.
De CLARINET- en PICOLO-onderzoeken werden uitgevoerd met een samengestelde oplossing van clopidogrel.In een relatieve biologische beschikbaarheidsstudie bij volwassenen vertoonde de clopidogrel-oplossing een vergelijkbare mate van absorptie en een iets hogere absorptiesnelheid van de belangrijkste circulerende (inactieve) metaboliet dan de goedgekeurde tablet.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na enkelvoudige en herhaalde orale doses van 75 mg/dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd. de gemiddelde piekplasmaspiegels van het geneesmiddel als zodanig (ongeveer 2,2-2,5 ng/ml na een enkelvoudige orale dosis van 75 mg) treden ongeveer 45 minuten na toediening op. Absorptie is ten minste 50% gebaseerd op uitscheiding via de urine van clopidogrelmetabolieten.
Verdeling
in vitrineof clopidogrel en zijn belangrijkste (inactieve) metaboliet binden reversibel aan humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%). De binding is niet verzadigbaar in vitro over een groot aantal concentraties.
Biotransformatie
Clopidogrel wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever. In vitro En in vivoclopidogrel wordt gemetaboliseerd door twee belangrijke metabole routes: een esterase gemedieerd leidend tot hydrolyse tot het inactieve carbonzuurderivaat (85% van de circulerende metabolieten), en een gemedieerde door meerdere P450 cytochromen.clopidogrel wordt eerst gemetaboliseerd tot de intermediaire metaboliet 2-oxo -clopidogrel Daaropvolgende transformatie van de 2-oxo-clopidogrel intermediaire metaboliet leidt tot de vorming van de actieve metaboliet, een thiolderivaat van clopidogrel. In vitro deze metabole route wordt gemedieerd door CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. De actieve thiolmetaboliet die werd geïsoleerd in vitrof het bindt snel en onomkeerbaar aan bloedplaatjesreceptoren, met als gevolg remming van de bloedplaatjesaggregatie.
Na toediening van een eenmalige oplaaddosis van 300 mg clopidogrel was de Cmax van de actieve metaboliet tweemaal zo hoog als na toediening van de onderhoudsdosis van 75 mg gedurende 4 dagen. Cmax wordt ongeveer 30 tot 60 minuten na toediening waargenomen.
Eliminatie
Bij mensen wordt na een orale dosis 14C-gelabelde clopidogrel ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en ongeveer 46% in de feces binnen 120 uur na toediening.Na een enkelvoudige dosis van 75 mg heeft clopidogrel een halfwaardetijd van ongeveer 6 De eliminatiehalfwaardetijd van de belangrijkste circulerende (inactieve) metaboliet is acht uur na zowel eenmalige als herhaalde toediening.
Farmacogenetica
CYP2C19 is betrokken bij de vorming van zowel de actieve metaboliet als de intermediaire metaboliet 2-oxo-clopidogrel. Farmacokinetiek van de actieve metaboliet van clopidogrel en antibloedplaatjeseffecten, zoals gemeten door middel van bloedplaatjesaggregatiemethoden ex vivo, variëren afhankelijk van het CYP2C19-genotype.
Het allel CYP2C19*1 is verantwoordelijk voor het volledig functionele metabolisme, terwijl de allelen CYP2C19*2 en CYP2C19*3 niet functioneel zijn. bij Aziaten (99%). Andere allelen geassocieerd met afwezig of verminderd metabolisme komen minder vaak voor en omvatten CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 en * 8. Een slechte metaboliseerder zal twee niet-functionerende allelen bezitten Gepubliceerde frequenties voor CYP2C19 genotypes die behoren tot trage metaboliseerders zijn ongeveer 2% voor blanken, 4% voor zwarten en 14% voor Chinese Tests zijn beschikbaar om het CYP2C19-genotype van een patiënt te identificeren.
Een cross-over studie van 40 gezonde proefpersonen, 10 proefpersonen voor elk van de 4 CYP2C19-metaboliserende groepen (ultrasnel, extensief, middelmatig en langzaam), evalueerde de farmacokinetische en antibloedplaatjesrespons met behulp van clopidogrel 300 mg gevolgd door 75 mg/dag en 600 mg gevolgd door 150 mg / dag gedurende 5 dagen (steady state) voor elke groep. Er was geen substantieel verschil in blootstelling aan actieve metabolieten en gemiddelde remming van bloedplaatjesaggregatie (PAK) tussen ultrasnelle, snelle en intermediaire metaboliseerders Bij trage metaboliseerders nam de blootstelling aan de actieve metaboliet af met 63-71% in vergelijking met snelle metaboliseerders. De antibloedplaatjesrespons na een doseringsschema van 300 mg/75 mg clopidogrel was verlaagd bij trage metaboliseerders met gemiddelde PAH (5 M ADP) met 24% (24 uur) en 37% (dag 5) vergeleken met "PAH gevonden bij snelle metaboliseerders door 39% (24 uur) en 58% (dag 5) en die waargenomen bij intermediaire metaboliseerders met 37% (24 uur) en 60% (dag 5).
Wanneer trage metaboliseerders een doseringsschema van 600 mg/150 mg kregen, was de blootstelling aan de actieve metaboliet hoger dan de blootstelling die werd gezien in de clopidogrel 300 mg/75 mg-groep. Bovendien was de PAH 32% (24 uur) en 61% (dag 5), een waarde die hoger was dan de waarde die werd waargenomen in de groep van trage metaboliseerders die werden behandeld met het 300 mg/75 mg doseringsschema en vergelijkbaar was met de waarde die werd waargenomen bij de andere CYP2C19-metaboliseerders. groepen behandeld met een doseringsschema van 300 mg/75 mg Resultaten van klinische onderzoeken hebben geen geschikte dosering voor deze patiëntenpopulatie vastgesteld.
In overeenstemming met de bovenstaande resultaten toonde een meta-analyse van 6 onderzoeken met in totaal 335 proefpersonen die in steady state met clopidogrel werden behandeld, een afname van de blootstelling aan de actieve metaboliet van 28% voor intermediaire metaboliseerders en 72% voor intermediaire metaboliseerders. terwijl de remming van de bloedplaatjesaggregatie (5 M ADP) was afgenomen met verschillen in PAH van respectievelijk 5,9% en 21,4% in vergelijking met snelle metaboliseerders.
De invloed van het CYP2C19-genotype op de klinische uitkomsten bij met clopidogrel behandelde patiënten is niet onderzocht in prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken. Er bestaan echter een aantal retrospectieve analyses om dit effect te evalueren bij met clopidogrel behandelde patiënten voor wie er genotyperesultaten zijn. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) en ACTIVE-A (n = 601), en een aantal gepubliceerde cohorten studies.
In het TRITON-TIMI 38-onderzoek en in 3 cohortonderzoeken (Collet, Sibbing, Giusti) rapporteerde de gecombineerde groep van patiënten met zowel intermediaire als langzame metaboliseerders een hogere incidentie van cardiovasculaire voorvallen (overlijden, myocardinfarct en beroerte) of stenttrombose. tot extensieve metaboliseerders.
In het CHARISMA-onderzoek en in een cohortonderzoek (Simon) werd alleen een verhoogde incidentie van voorvallen waargenomen bij trage metaboliseerders in vergelijking met snelle metaboliseerders.
In de onderzoeken CURE, CLARITY, ACTIVE-A en in een van de cohortonderzoeken (Trenk) werd geen toename van de incidentie van voorvallen waargenomen op basis van de status van de metaboliseerder.
Geen van deze analyses was voldoende groot om verschillen in resultaten bij trage metaboliseerders te detecteren.
Speciale populaties
De farmacokinetiek van de actieve metaboliet van clopidogrel is bij deze speciale populaties niet bekend.
Nierfalen
Na herhaalde dagelijkse doses van 75 mg/dag clopidogrel bij proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring 5 tot 15 ml/min) was de remming van ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie lager (25%) dan die waargenomen bij gezonde proefpersonen. de verlenging van de bloedingstijd was vergelijkbaar met die gezien bij gezonde proefpersonen die clopidogrel 75 mg/dag kregen. Bovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed.
Leverinsufficiëntie
Na herhaalde doses clopidogrel 75 mg/dag gedurende 10 dagen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, was de remming van door ADP geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde proefpersonen.
De gemiddelde verlenging van de bloedingstijd was ook vergelijkbaar tussen de twee groepen.
Ras
De prevalentie van CYP2C19-allelen die leiden tot verminderde en intermediaire metabole activiteit van CYP2C19 varieert per ras/etniciteit (zie Farmacogenetica). Uit de literatuur zijn beperkte gegevens beschikbaar in Aziatische populaties om de klinische implicaties van genotypering van deze CYP op klinische gebeurtenissen te evalueren.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In niet-klinische studies bij ratten en bavianen was wijziging van leverparameters het meest waargenomen effect. Dit trad op bij doses die ten minste 25 keer hoger waren dan de overeenkomstige klinische dosis van 75 mg/dag toegediend aan mensen, en was een gevolg van een effect op metabole leverenzymen. Bij de mens werd bij therapeutische doses geen effect van clopidogrel op metabole leverenzymen waargenomen.
Bij zeer hoge doses is een slechte maagverdraagbaarheid (gastritis, maagerosie en/of braken) gemeld bij ratten en bavianen.
Er werd geen carcinogeen effect waargenomen na toediening van clopidogrel bij muizen gedurende 78 weken en bij ratten gedurende 104 weken tot een dosis van 77 mg/kg/dag (wat overeenkomt met ten minste 25 keer de blootstelling die optreedt bij de klinische dosis van 75 mg/dag in mensen).
Clopidogrel geëvalueerd in een reeks genotoxiciteitsstudies in vitro en in vivof het vertoonde geen genotoxische activiteit.
Clopidogrel vertoonde geen enkel effect op de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten en vertoonde geen teratogene effecten bij ratten of konijnen. Bij toediening aan zogende ratten veroorzaakte clopidogrel een lichte vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen. Specifieke farmacokinetische onderzoeken die zijn uitgevoerd met gelabeld clopidogrel hebben aangetoond dat de hoofdverbinding en zijn metabolieten in de melk worden uitgescheiden. Een direct (milde toxiciteit) of indirect (slechte smakelijkheid) effect kan dan ook niet worden uitgesloten.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern:
mannitol (E421);
macrogol 6000;
microkristallijne cellulose;
gehydrogeneerde ricinusolie;
laag-gesubstitueerde hydroxypropylcellulose.
Coating:
hypromellose (E464);
lactosemonohydraat;
triacetine (E1518);
titaandioxide (E171);
rood ijzeroxide (E172).
Polijstmiddel::
carnaubawas.
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Geperforeerde aluminium blisterverpakkingen voor eenmalig gebruik in kartonnen dozen met 4 x 1, 10 x 1, 30 x 1 en 100 x 1 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Parijs
Frankrijk
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/98/069/008 - Doos van 4 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium geperforeerde blisterverpakkingen voor eenmalig gebruik
034128049
EU / 1/98/069/009 - Doos van 30 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium geperforeerde blisterverpakkingen voor eenmalig gebruik
034128052
EU / 1/98/069/010 - Doos van 100 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium geperforeerde blisterverpakkingen voor eenmalig gebruik
034128064
EU / 1/98/069/012 - Doos van 10 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium geperforeerde blisterverpakkingen voor eenmalig gebruik
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 15 juli 1998
Datum van laatste verlenging: 15 juli 2008
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
DCCE oktober 2014