Actieve ingrediënten: Rituximab
MabThera 1400 mg oplossing voor subcutane injectie
Mabthera bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- MabThera 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
- MabThera 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie
- MabThera 1400 mg oplossing voor subcutane injectie
Indicaties Waarom wordt Mabthera gebruikt? Waar is het voor?
Wat is MabThera
MabThera bevat de werkzame stof 'rituximab', een type eiwit dat een 'monoklonaal antilichaam' wordt genoemd. Rituximab bindt zich aan het oppervlak van een type witte bloedcel genaamd "B-lymfocyten". Wanneer rituximab zich aan het oppervlak van deze cellen bindt, sterven ze af.
MabThera is verkrijgbaar als geneesmiddel dat via een infuus moet worden toegediend (MabThera 100 mg of MabThera 500 mg, concentraat voor oplossing voor infusie) en als geneesmiddel dat via onderhuidse injectie wordt toegediend (MabThera 1400 mg, oplossing voor subcutane injectie).
Waar wordt MabThera voor gebruikt?
MabThera wordt gebruikt voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom bij volwassenen,
- een ziekte van het lymfoïde weefsel (dat deel uitmaakt van het immuunsysteem) die een type witte bloedcel aantast die B-lymfocyten worden genoemd.
MabThera kan alleen of met andere geneesmiddelen ("chemotherapie") worden gegeven.
Bij de start van de behandeling krijgt u MabThera altijd als een infuus (intraveneuze infusie).
Vervolgens krijgt u MabThera toegediend via een injectie onder de huid. Uw arts zal beslissen wanneer u met uw MabThera-injecties moet beginnen.
Na voltooiing van de initiële behandeling kan MabThera bij patiënten van wie de therapie effectief blijkt te worden gebruikt worden als onderhoudsbehandeling gedurende 2 jaar.
Contra-indicaties Wanneer Mabthera niet mag worden gebruikt
Neem MabThera niet in:
- als u allergisch bent voor rituximab, andere eiwitten die vergelijkbaar zijn met rituximab of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6);
- als u allergisch bent voor hyaluronidase (een enzym dat de absorptie van de geïnjecteerde werkzame stof helpt verhogen),
- als u een "aanhoudende ernstige actieve infectie heeft,
- als u een zwak immuunsysteem heeft.
Gebruik MabThera niet als het in een van de hierboven genoemde gevallen valt. Raadpleeg bij twijfel uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u MabThera krijgt toegediend.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Mabthera inneemt
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u MabThera krijgt:
- als u denkt dat u een "hepatitis-infectie" heeft of in het verleden heeft gehad, aangezien MabThera in sommige gevallen hepatitis B-reactivatie kan veroorzaken, wat in zeer zeldzame gevallen fataal kan zijn. Patiënten met een eerdere hepatitis B-infectie zullen zorgvuldig worden gecontroleerd uw arts op tekenen van deze infectie;
- als u ooit een hartaandoening heeft gehad (bijvoorbeeld angina, hartkloppingen of hartfalen) of ademhalingsproblemen heeft gehad.
Als een van deze situaties op u van toepassing is, of als u het niet zeker weet, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u MabThera krijgt toegediend.Het kan zijn dat uw arts speciale aandacht aan u moet besteden tijdens het gebruik van MabThera.
Kinderen en adolescenten
Als u of uw kind jonger is dan 18 jaar, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend, aangezien er niet veel informatie beschikbaar is over het gebruik van MabThera bij kinderen en tieners.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Mabthera veranderen?
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of mogelijk gaat gebruiken, inclusief receptvrije en kruidengeneesmiddelen, omdat MabThera de werking van andere geneesmiddelen kan beïnvloeden.
Vertel uw arts in het bijzonder:
- als u geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk gebruikt. Mogelijk wordt u gevraagd om 12 uur voordat u MabThera krijgt te stoppen met het gebruik ervan, aangezien sommige mensen een bloeddrukdaling hebben tijdens het gebruik van dit geneesmiddel;
- als u ooit geneesmiddelen heeft gebruikt die het immuunsysteem beïnvloeden, zoals chemotherapie of immunosuppressiva.
Als een van deze situaties op u van toepassing is, of als u twijfelt, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u MabThera krijgt toegediend.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden, vertel dit dan aan uw arts of verpleegkundige. Dit is omdat MabThera de placenta kan passeren en de baby kan beïnvloeden. Als er een mogelijkheid bestaat dat u zwanger wordt terwijl u MabThera gebruikt en in de 12 maanden na de laatste behandeling met MabThera moet u een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met MabThera en ook niet gedurende 12 maanden na de laatste behandeling met MabThera, omdat MabThera in de moedermelk kan komen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet bekend of MabThera uw rijvaardigheid of uw vermogen om gereedschap of machines te gebruiken zal beïnvloeden.
Dosering en wijze van gebruik Hoe gebruikt u Mabthera: Dosering
Hoe het wordt toegediend
MabThera zal aan u worden toegediend door een arts of verpleegkundige die ervaring heeft met het gebruik van deze behandeling.Zij zullen u nauwlettend in de gaten houden terwijl het geneesmiddel aan u wordt gegeven, voor het geval u bijwerkingen krijgt.
Bij de start van de behandeling krijgt u MabThera altijd als infuus (intraveneuze infusie).
Vervolgens krijgt u MabThera toegediend via een injectie onder de huid. (Subcutane injectie) die ongeveer 5 minuten duurt.
Uw arts zal beslissen wanneer u met uw MabThera-injecties moet beginnen.
De injectie onder de huid wordt gedaan in de maagstreek, niet elders in het lichaam, waarbij gebieden worden vermeden waar de huid rood, gekneusd, zacht of hard is, of waar moedervlekken of littekens zijn.
Geneesmiddelen die vóór elke toediening van MabThera® worden gegeven
Voordat u MabThera krijgt toegediend, krijgt u andere geneesmiddelen (premedicatie) om mogelijke bijwerkingen te voorkomen of te verminderen. Hoe vaak en hoe vaak u een behandeling krijgt?
- MabThera wordt op dezelfde dag als chemotherapie aan u toegediend. Dit wordt meestal elke 3 weken tot 8 keer gegeven.
- Als u goed reageert op de behandeling, kan MabThera aan u worden gegeven als onderhoudsbehandeling om de 2 tot 3 maanden gedurende twee jaar.Uw arts kan dit veranderen afhankelijk van uw reactie op het geneesmiddel.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Mabthera
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
De meeste bijwerkingen zijn licht of matig, maar in sommige gevallen kunnen ze ernstig zijn en behandeling vereisen. In zeldzame gevallen waren sommige van deze reacties fataal.
Reacties op de injectieplaats van het geneesmiddel
Veel patiënten ervaren enkele lokale bijwerkingen op de injectieplaats van MabThera. Deze omvatten: pijn, zwelling, blauwe plekken, bloeding, roodheid van de huid, jeuk en huiduitslag.
Uw arts kan besluiten de behandeling met MabThera stop te zetten als deze reacties ernstig zijn.
infecties
Vertel het uw arts meteen als u symptomen van infectie heeft, waaronder:
- koorts, hoesten, keelpijn, branderig gevoel bij het plassen, zich zwak of onwel voelen;
- geheugenverlies, verminderd denken, moeite met lopen of verlies van gezichtsvermogen. Deze kunnen het gevolg zijn van een zeer zeldzame en ernstige "herseninfectie die fataal is gebleken (progressieve multifocale leuko-encefalopathie of PML).
U kunt tijdens de behandeling met MabThera gemakkelijker infecties krijgen. Dit zijn vaak verkoudheden, maar er zijn gevallen geweest van longontsteking of urineweginfecties. Deze infecties staan vermeld onder "Overige bijwerkingen".
Andere bijwerkingen zijn onder meer:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
- bacteriële infecties of virale infecties, bronchitis
- laag aantal witte bloedcellen, met of zonder koorts, of bloedplaatjes
- malaise (misselijkheid)
- gebieden met kaalheid op de hoofdhuid, koude rillingen, hoofdpijn
- verlaagde immuunafweer - als gevolg van lagere bloedspiegels van antilichamen die 'immunoglobulinen' (IgG) worden genoemd en die het lichaam helpen zichzelf te beschermen tegen infectie.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
- bloedinfecties (sepsis), longontsteking, gordelroos, verkoudheid, luchtweginfecties, schimmelinfecties, infecties van onbekende oorsprong, sinusontsteking, hepatitis B
- laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede) en alle bloedcellen
- allergische reacties (overgevoeligheid)
- hoge bloedsuikerspiegel, gewichtsverlies, zwelling van het gezicht en lichaam, verhoogde spiegels van het LDH-enzym in het bloed, lage calciumspiegels in het bloed
- abnormale gewaarwordingen in de huid zoals gevoelloosheid, tintelingen, stekend, branderig gevoel, gevoel van uitgerekte huid, verminderde tastzin
- gevoel van rusteloosheid, moeilijk in slaap vallen
- roodheid van het gezicht en andere delen van de huid als gevolg van verwijding van bloedvaten
- duizeligheid, angst
- verhoogde traanproductie, traankanaalproblemen, oogontsteking (conjunctivitis)
- oorsuizen, pijn in de oren
- hartproblemen, zoals een hartaanval, snelle of onregelmatige hartslag
- hoge of lage bloeddruk (verlaging van de bloeddruk, vooral bij het opstaan)
- aanspannen van de spieren in de luchtwegen waardoor piepende ademhaling (bronchospasme), ontsteking, irritatie van de longen, keel of sinussen, piepende ademhaling, loopneus
- braken, diarree, buikpijn, keel- en mondirritatie of ulceratie, slikproblemen, constipatie, indigestie
- moeite met voedselinname, onvoldoende voedselinname resulterend in gewichtsverlies
- netelroos, meer zweten, nachtelijk zweten
- spierproblemen zoals verstijving van de spieren, pijn in de spieren of gewrichten, pijn in de rug en nek
- tumor pijn
- algemeen gevoel van vermoeidheid en malaise, tremoren, tekenen van griep
- multi-orgaanfalen.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
- problemen met bloedstolling, verminderde productie van rode bloedcellen en verhoogde vernietiging van rode bloedcellen (aplastische hemolytische anemie), zwelling of vergroting van de lymfeklieren
- slecht humeur en verlies van interesse of plezier in gebruikelijke activiteiten, nervositeit
- problemen met uw smaakzintuig, zoals smaakveranderingen
- hartproblemen, zoals een verminderde hartslag of pijn op de borst (angina pectoris)
- astma, onvoldoende toevoer van zuurstof naar de organen van het lichaam
- opgeblazen gevoel in de maag.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
- tijdelijke toename van bepaalde soorten antilichamen in het bloed (immunoglobulinen - IgM genoemd), chemische veranderingen in het bloed als gevolg van de afbraak van dode kankercellen
- schade aan de zenuwen van de armen en benen, verlamming van het gezicht
- hartfalen
- ontsteking van bloedvaten, inclusief die welke huidsymptomen veroorzaken
- ademhalingsfalen
- schade aan de maagwand (perforatie)
- ernstige huidproblemen met blaarvorming die fataal kunnen zijn
- nierfalen.
- ernstig verlies van gezichtsvermogen (teken van hersenzenuwbeschadiging).
Niet bekend (de frequentie waarmee deze bijwerkingen kunnen optreden is niet bekend):
- vertraagde afname van witte bloedcellen
- afname van het aantal bloedplaatjes direct na infusie - is omkeerbaar, maar kan in zeldzame gevallen fataal zijn
- gehoorverlies, verlies van andere zintuigen.
MabThera kan ook variaties veroorzaken in de resultaten van de door de arts voorgeschreven laboratoriumtests.
Als u MabThera samen met andere geneesmiddelen gebruikt, kunnen sommige bijwerkingen te wijten zijn aan de andere geneesmiddelen.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. bijwerkingen die u kunt helpen meer informatie geven over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na EXP De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C). Niet bevriezen.
Bewaar de container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat MabThera 1400 mg, oplossing voor subcutane injectie
- Het werkzame bestanddeel is rituximab. Elke injectieflacon bevat 1400 mg/11,7 ml rituximab. Elke ml bevat 120 mg rituximab.
- De andere stoffen in dit middel zijn recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20), L-histidine, L-histidinehydrochloride-monohydraat, α, α-trehalosedihydraat, L-methionine, polysorbaat 80, water voor injecties.
Hoe ziet MabThera 1400 mg oplossing voor subcutane injectie eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
MabThera wordt geleverd als een gebruiksklare, heldere tot opaalachtige, kleurloze tot geelachtige vloeistof, geleverd als een oplossing voor subcutane injectie in een doorzichtige glazen injectieflacon met een butylrubberen stop met aluminium op de sluiting en een roze plastic schijfje. .
Elke injectieflacon bevat 1400 mg/11,7 ml rituximab. Elke verpakking bevat één injectieflacon.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MABTHERA 1400 MG OPLOSSING VOOR SUBCUTANE INJECTIE
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat 120 mg rituximab.
Elke injectieflacon bevat 1400 mg/11,7 ml rituximab.
Rituximab is een chimeer muis/humaan monoklonaal antilichaam verkregen door genetische manipulatietechnieken, bestaande uit een "geglycosyleerd immunoglobuline met de constante regio's IgG1 van menselijke oorsprong en met de variabele regiosequenties van de lichte keten en de zware keten van muizenoorsprong. L" antilichaam wordt geproduceerd met behulp van een celsuspensiecultuur van zoogdieren (ovarium van de Chinese hamster) en gezuiverd door affiene chromatografie en ionenuitwisseling, inclusief specifieke virale inactivatie- en verwijderingsprocedures.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Injecteerbare oplossing.
Heldere tot opaalachtige, kleurloze tot geelachtige vloeistof.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
De subcutane formulering van MabThera is geïndiceerd bij volwassenen voor: de behandeling van non-Hodgkin-lymfoom (NHL):
MabThera is geïndiceerd voor de behandeling van niet eerder behandelde patiënten met stadium III-IV folliculair lymfoom in combinatie met chemotherapie.
MabThera onderhoudstherapie is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met folliculair lymfoom die reageren op inductietherapie.
MabThera is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met CD20-positief diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom in combinatie met CHOP-chemotherapie (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon).
04.2 Dosering en wijze van toediening
MabThera dient te worden toegediend onder zorgvuldig toezicht van een ervaren beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en in een omgeving waar reanimatieapparatuur direct beschikbaar is (zie rubriek 4.4).
Premedicatie met een antipyreticum en een antihistaminicum, bijvoorbeeld paracetamol en difenhydramine, moet altijd worden toegediend vóór elke toediening van MabThera.
Premedicatie met glucocorticoïden moet worden overwogen als MabThera niet wordt gegeven in combinatie met glucocorticoïde-bevattende chemotherapie voor de behandeling van non-Hodgkin-lymfoom.
Dosering
De aanbevolen dosis MabThera subcutane formulering voor de behandeling van volwassen patiënten is 1400 mg, toegediend als een vaste dosis subcutane injectie, ongeacht het lichaamsoppervlak van de patiënt.
Alvorens te beginnen met subcutane injecties van MabThera, dienen alle patiënten altijd vooraf een volledige dosis MabThera als intraveneuze infusie te krijgen, met gebruikmaking van de intraveneuze formulering van MabThera (zie rubriek 4.4).
In het geval dat patiënten niet kunnen worden behandeld met een volledige dosis MabThera via intraveneuze infusie voordat ze overschakelen op de andere formulering, moeten ze de volgende behandelingskuren met de MabThera intraveneuze formulering voortzetten totdat ze met succes een volledige dosis intraveneus hebben gekregen.
Daarom kan overschakelen op de subcutane formulering van MabThera alleen plaatsvinden in de tweede of volgende behandelingscycli.
Het is belangrijk om de informatie op de etiketten van het geneesmiddel te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste formulering (intraveneus of subcutaan) aan de patiënt wordt toegediend zoals voorgeschreven.
De subcutane formulering van MabThera is niet bedoeld voor intraveneuze toediening en mag alleen via subcutane injectie worden toegediend.
Folliculair non-Hodgkin-lymfoom
Associatietherapie
De aanbevolen dosis MabThera in combinatie met chemotherapie voor inductiebehandeling van eerder onbehandelde of recidiverende/refractaire patiënten met folliculair lymfoom is als volgt: eerste kuur met MabThera intraveneuze formulering 375 mg/m2 lichaamsoppervlak, gevolgd door volgende kuren met MabThera subcutane formulering geïnjecteerd in een vaste dosis van 1400 mg per cyclus gedurende maximaal 8 cycli.
MabThera moet worden toegediend op dag 1 van elke chemotherapiecyclus, na toediening van de glucocorticoïde component van chemotherapie, indien van toepassing.
Onderhoudstherapie
• Niet eerder behandeld folliculair lymfoom
De aanbevolen dosering van de subcutane formulering van MabThera, gebruikt als onderhoudsbehandeling voor niet eerder behandelde patiënten met folliculair lymfoom die reageerden op inductiebehandeling, is als volgt:
1400 mg eenmaal per 2 maanden (beginnend 2 maanden na de laatste dosis inductietherapie) tot ziekteprogressie of gedurende maximaal twee jaar.
• Recidiverend/refractair folliculair lymfoom
De aanbevolen dosering van de subcutane formulering van MabThera, gebruikt als onderhoudsbehandeling voor patiënten met recidiverend/refractair folliculair lymfoom die reageerden op inductiebehandeling, is als volgt:
1400 mg eenmaal per 3 maanden (vanaf 3 maanden na de laatste dosis inductietherapie) tot ziekteprogressie of gedurende maximaal twee jaar.
Diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom
MabThera moet worden gebruikt in combinatie met CHOP-chemotherapie. De aanbevolen dosering is als volgt: eerste cyclus, MabThera intraveneuze formulering 375 mg/m2 lichaamsoppervlak, gevolgd door volgende kuren met MabThera subcutane formulering geïnjecteerd met een vaste dosis van 1400 mg per cyclus. In totaal: 8 cycli.
MabThera wordt toegediend op dag 1 van elke chemotherapiecyclus na intraveneuze infusie van de glucocorticoïde component van CHOP-chemotherapie.
De veiligheid en werkzaamheid van MabThera zijn niet vastgesteld in combinatie met andere chemotherapieën bij diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom.
Dosisaanpassingen tijdens de behandeling
Dosisverlagingen van MabThera worden niet aanbevolen. Wanneer MabThera in combinatie met chemotherapie wordt gegeven, dienen standaard dosisverlagingen voor chemotherapeutische geneesmiddelen van toepassing te zijn (zie rubriek 4.8).
Speciale populaties
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van MabThera bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Bejaarden
Bij oudere patiënten (> 65 jaar) is geen dosisaanpassing nodig.
Wijze van toediening
Subcutane injecties:
De subcutane formulering van MabThera mag alleen worden toegediend via subcutane injectie gedurende ongeveer 5 minuten. De hypodermische injectienaald mag alleen onmiddellijk voor toediening aan de spuit worden bevestigd om mogelijke verstopping van de naald te voorkomen.
De subcutane formulering van MabThera moet subcutaan in de buikwand worden geïnjecteerd, waarbij altijd gebieden worden vermeden waar de huid rood, gekneusd, pijnlijk of hard is of waar moedervlekken of littekens zijn.
Aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn over de toediening ervan op andere plaatsen in het lichaam, moeten de injecties beperkt blijven tot de buikwand.
Tijdens de behandeling met de subcutane formulering van MabThera dient subcutane toediening van andere geneesmiddelen bij voorkeur op andere plaatsen plaats te vinden.
Als de injectie wordt gestopt, kan deze op dezelfde plaats worden hervat of, indien nodig, een andere plaats worden gebruikt.
Toediening via intraveneuze infusie:
Raadpleeg voor informatie over doseringsinstructies en wijze van toediening de samenvatting van de productkenmerken (SPK) van MabThera 100 mg en 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor muizeneiwitten, voor hyaluronidase of voor één van de andere in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Patiënten in een ernstig immuungecompromitteerde toestand.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moet de handelsnaam van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd (of aangegeven) in het medisch dossier van de patiënt.
De informatie in rubriek 4.4 heeft betrekking op het gebruik van de subcutane formulering van MabThera in de goedgekeurde indicatie Behandeling van non-Hodgkin lymfoom. Raadpleeg voor informatie over andere indicaties de SmPC van de intraveneuze formulering van MabThera.
Voor patiënten met stadium III-IV folliculair lymfoom die chemoresistent zijn of bij wie een tweede of volgende recidief optreedt na chemotherapie, wordt het gebruik van de subcutane formulering van MabThera alleen niet aanbevolen, aangezien de veiligheid van subcutane toediening eenmaal per week niet is vastgesteld.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie
Het gebruik van MabThera kan in verband worden gebracht met een verhoogd risico op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Patiënten moeten met regelmatige tussenpozen worden gecontroleerd op nieuwe of verergerende neurologische symptomen of tekenen die kunnen wijzen op PML. Indien vermoed. PML dient verdere dosering te worden overwogen. geschorst totdat PML is uitgesloten.De arts dient de patiënt te evalueren om te bepalen of symptomen wijzen op neurologische disfunctie en, zo ja, of deze symptomen kunnen wijzen op PML.neurologisch consult vereist indien klinisch geïndiceerd.
Bij twijfel moet verdere evaluatie worden overwogen, waaronder MRI bij voorkeur met contrastmiddel, onderzoek van de cerebrospinale vloeistof (CSF) voor detectie van JC-virus-DNA en herhaalde neurologische evaluaties.
Artsen dienen vooral alert te zijn op symptomen die op PML wijzen en die de patiënt mogelijk niet opmerkt (bijvoorbeeld cognitieve, neurologische of psychiatrische symptomen). De patiënt moet ook worden geadviseerd om zijn partner of verzorger over de behandeling te informeren, aangezien hij symptomen kan opmerken waarvan de patiënt zich niet bewust is.
Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van MabThera definitief worden gestaakt.
Na reconstitutie van het immuunsysteem bij immuungecompromitteerde patiënten met PML, wordt stabilisatie of verbetering opgemerkt. Het is niet bekend of vroege detectie van PML en stopzetting van de behandeling met MabThera zal leiden tot vergelijkbare stabilisatie of verbetering.
Reacties gerelateerd aan toediening/infusie
MabThera wordt in verband gebracht met infusie-/toedieningsreacties die verband kunnen houden met de afgifte van cytokines en/of andere chemische mediatoren.Cytokine-afgiftesyndroom kan klinisch niet te onderscheiden zijn van acute overgevoeligheidsreacties.
Deze reeks reacties, waaronder cytokine-afgiftesyndroom, tumorlysissyndroom en anafylactische/overgevoeligheidsreacties, wordt hieronder beschreven. Deze reacties zijn niet specifiek gerelateerd aan de toedieningsweg van MabThera en kunnen bij beide formuleringen worden waargenomen.
Ernstige infusiereacties met fatale afloop zijn gemeld tijdens postmarketinggebruik van de intraveneuze formulering van MabThera, met een tijd tot aanvang variërend van 30 minuten tot 2 uur na het starten van de eerste IV-infusie van MabThera Deze reacties werden gekenmerkt door pulmonale voorvallen en in sommige gevallen omvatten snelle tumorlysis en symptomen van tumorlysissyndroom, evenals koorts, koude rillingen, tremor, hypotensie, urticaria, angio-oedeem en andere symptomen (zie rubriek 4.8).
Ernstig cytokine-afgiftesyndroom wordt gekenmerkt door ernstige dyspneu, vaak gepaard gaande met bronchospasme en hypoxie, evenals koorts, koude rillingen, rillingen, netelroos en angio-oedeem. Dit syndroom kan gepaard gaan met bepaalde kenmerken van het tumorlysissyndroom, zoals hyperurikemie, hyperkaliëmie, hypocalciëmie, hyperfosfatemie, acuut nierfalen, verhoogde lactaatdehydrogenase (LDH)-concentratie, en kan gepaard gaan met acuut ademhalingsfalen en overlijden. Acute respiratoire insufficiëntie kan gepaard gaan met voorvallen zoals pulmonale interstitiële infiltratie of longoedeem, zichtbaar op thoraxfoto's Het syndroom treedt vaak op binnen één tot twee uur na het starten van de eerste infusie. Patiënten met een voorgeschiedenis van longinsufficiëntie of longtumorinfiltratie kunnen een verhoogd risico lopen op bijwerkingen en dienen met grotere voorzichtigheid te worden behandeld. Bij patiënten die een ernstig cytokine-afgiftesyndroom ontwikkelen, moet de infusie onmiddellijk worden stopgezet (zie rubriek 4.2) en moet een agressieve symptomatische behandeling worden gegeven. Aangezien de aanvankelijke verbetering van de klinische symptomen kan worden gevolgd door verergering, moeten deze patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd totdat de symptomen zijn verdwenen of uitgesloten. tumorlysissyndroom en pulmonale infiltratie Verdere behandeling van patiënten nadat de symptomen en tekenen volledig zijn verdwenen, heeft zelden geleid tot herhaling van het ernstige cytokine-release-syndroom.
Patiënten met een hoge tumorlast of met een hoog aantal (≥ 25 x 109/l) circulerende neoplastische cellen die een verhoogd risico lopen op een bijzonder ernstig cytokine-afgiftesyndroom, moeten met uiterste voorzichtigheid worden behandeld. Deze patiënten moeten tijdens de eerste infusie zeer nauwlettend worden gevolgd. Bij deze patiënten dient te worden overwogen een verlaagde infusiesnelheid voor de eerste infusie te gebruiken of een gespreide dosis over twee dagen tijdens de eerste cyclus en elke volgende cyclus als het aantal lymfocyten nog steeds > 25 x 109/l is.
Anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties zijn gemeld bij patiënten na intraveneuze toediening van eiwitten. In tegenstelling tot het cytokine-afgiftesyndroom treden echte overgevoeligheidsreacties doorgaans op binnen enkele minuten na het starten van de infusie. In geval van een allergische reactie tijdens de toediening van MabThera, geneesmiddelen voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties, bijv. epinefrine (adrenaline), antihistaminica en glucocorticoïden moeten voor onmiddellijk gebruik beschikbaar zijn.Klinische manifestaties van anafylaxie kunnen lijken op klinische manifestaties van het cytokine-release-syndroom (hierboven beschreven). Reacties die worden toegeschreven aan overgevoeligheid zijn minder vaak gemeld dan reacties die worden toegeschreven aan de afgifte van cytokine.
Bijkomende reacties die in sommige gevallen werden gemeld, waren myocardinfarct, atriumfibrilleren, longoedeem en acute reversibele trombocytopenie.
Hypotensie kan optreden tijdens toediening van MabThera, daarom dient stopzetting van antihypertensiva 12 uur voorafgaand aan de MabThera-infusie te worden overwogen.
Bijwerkingen van elk type infusie (inclusief cytokine-release-syndroom gepaard gaande met hypotensie en bronchospasme bij 10% van de patiënten) zijn waargenomen bij 77% van de patiënten die werden behandeld met de intraveneuze formulering van MabThera, zie rubriek 4.8. Deze symptomen zijn over het algemeen reversibel. de MabThera-infusie en toediening van antipyretica, antihistaminica en, af en toe, zuurstof, intraveneuze zoutoplossing of bronchusverwijders, en indien nodig glucocorticoïden Voor ernstige reacties zie Cytokine Release Syndrome beschreven op.
In klinische onderzoeken werden toedieningsgerelateerde reacties waargenomen bij meer dan 50% van de patiënten die werden behandeld met de subcutane formulering van MabThera. Reacties die optraden binnen 24 uur na subcutane injectie waren voornamelijk erytheem, pruritus, huiduitslag en reacties op de injectieplaats zoals pijn, zwelling en roodheid en waren over het algemeen licht of matig van intensiteit (graad 1 of 2) en van voorbijgaande aard.
Lokale huidreacties kwamen zeer vaak voor bij patiënten die werden behandeld met MabThera s.c. in klinische proeven. Symptomen waren onder meer pijn, zwelling, verharding, bloeding, erytheem, pruritus en huiduitslag (zie rubriek 4.8). Sommige lokale huidreacties traden meer dan 24 uur na de toediening van MabThera s.c. op. De meeste lokale huidreacties die werden waargenomen na toediening van de subcutane formulering van MabThera waren licht of matig van intensiteit en verdwenen zonder specifieke behandeling.
Alvorens te beginnen met subcutane injecties van MabThera, dienen alle patiënten altijd vooraf een volledige dosis MabThera als intraveneuze infusie te krijgen, met gebruikmaking van de MabThera intraveneuze formulering. Doorgaans werd het hoogste risico op het ontwikkelen van een toedieningsgerelateerde reactie waargenomen in de eerste cyclus. Het starten van de therapie met een intraveneuze infusie van MabThera zal een betere beheersing van reacties op toediening mogelijk maken door de intraveneuze infusie te vertragen of te stoppen.
In het geval dat patiënten niet kunnen worden behandeld met een volledige dosis MabThera via intraveneuze infusie voordat ze overschakelen op de andere formulering, moeten ze de volgende behandelingskuren met de MabThera intraveneuze formulering voortzetten totdat ze met succes een volledige dosis hebben gekregen. overschakeling op de subcutane formulering van MabThera kan alleen plaatsvinden in de tweede of volgende behandelingscycli.
Net als bij de intraveneuze formulering, dient de subcutane formulering van MabThera te worden toegediend in een omgeving met onmiddellijke reanimatieapparatuur en onder zorgvuldig toezicht van een ervaren beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg Premedicatie met een koortswerend/analgeticum en een antihistaminicum dient altijd vóór elke dosis MabThera subcutane formulering Premedicatie met glucocorticoïden moet ook worden overwogen.
Na subcutane toediening van MabThera moeten patiënten gedurende ten minste 15 minuten worden geobserveerd. Een langere observatieperiode kan geschikt zijn bij patiënten met het grootste risico op overgevoeligheidsreacties.
Patiënten moeten erop worden gewezen dat zij onmiddellijk contact moeten opnemen met hun behandelend arts als zij op enig moment na toediening van het geneesmiddel symptomen ontwikkelen die wijzen op ernstige overgevoeligheid of het cytokine-afgiftesyndroom.
Cardiale pathologieën
Gevallen van angina pectoris, hartritmestoornissen zoals atriale flutter en fibrillatie, hartfalen en/of myocardinfarct zijn opgetreden bij patiënten die met MabThera werden behandeld. Daarom moeten patiënten met een voorgeschiedenis van hartaandoeningen en/of cardiotoxische chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd.
Hematologische toxiciteit
Hoewel MabThera op zichzelf niet myelosuppressief is, dient bijzondere voorzichtigheid te worden betracht bij het overwegen van de behandeling van patiënten met autologe beenmergbloedplaatjesneutrofielen en andere risicogroepen met vermoedelijk verminderde beenmergfunctie zonder myelotoxiciteit te induceren.
Volledige bloedtellingen, inclusief aantal neutrofielen en bloedplaatjes, dienen regelmatig te worden uitgevoerd tijdens de behandeling met MabThera.
infecties
Ernstige, zelfs fatale infecties kunnen optreden tijdens behandeling met MabThera (zie rubriek 4.8). MabThera mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige actieve infecties (bijv. tuberculose, sepsis en opportunistische infecties, zie rubriek 4.3).
Artsen dienen voorzichtig te zijn bij het overwegen van het gebruik van MabThera bij patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties of met onderliggende aandoeningen die patiënten verder vatbaar kunnen maken voor ernstige infecties (zie rubriek 4.8).
Gevallen van hepatitis B-reactivering zijn gemeld bij patiënten die de intraveneuze formulering van MabThera kregen, waaronder meldingen van fatale fulminante hepatitis. De meeste van deze patiënten werden ook blootgesteld aan cytotoxische chemotherapie. Screening op hepatitis B-virus (HBV) moet bij alle patiënten worden uitgevoerd voordat de behandeling met MabThera wordt gestart en moet ten minste HBsAg- en HBcAb-testen omvatten. Deze tests kunnen vervolgens worden aangevuld met andere geschikte markers volgens lokale richtlijnen. Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie mogen niet met MabThera worden behandeld. Patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (zowel HBsAg als HBcAb) moeten worden beoordeeld door een hepatoloog-arts en moeten worden gecontroleerd en opgevolgd volgens lokale klinische normen om hepatitis B-reactivering te voorkomen.
Zeer zeldzame gevallen van PML zijn gemeld tijdens postmarketinggebruik van MabThera in de NHL (zie rubriek 4.8) De meeste patiënten hadden rituximab gekregen in combinatie met chemotherapie of als onderdeel van een hematopoëtische stamceltransplantatieprogramma.
Immunisatie
De veiligheid van immunisatie met levende virale vaccins na behandeling met MabThera is niet onderzocht voor NHL-patiënten en vaccinatie met levende virusvaccins wordt niet aanbevolen Patiënten die met MabThera worden behandeld, kunnen niet-levende virusvaccinaties krijgen, maar responspercentages op niet-levende virusvaccins In een niet-gerandomiseerde studie vertoonden patiënten met recidiverende laaggradige NHL die MabThera intraveneuze formulering als monotherapie kregen in vergelijking met onbehandelde controles van gezonde vrijwilligers een frequentierespons op vaccinatie met tetanus-boosterantigenen (16% versus 81%) en Keyhole Limpet Haemocyanine (KLH) neo-antigenen (4% versus 69% bij beoordeling op> 2-voudige toename in antilichaamtiter).
Het gemiddelde van pretherapeutische antilichaamtiters tegen een antigeenpanel (Streptococcus pneumoniae, influenza A, bof, rubella, waterpokken) werd gedurende ten minste 6 maanden gehandhaafd na behandeling met MabThera.
Huidreacties
Ernstige huidreacties zoals toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) en Stevens-Johnson-syndroom, waarvan sommige met fatale afloop, zijn gemeld (zie rubriek 4.8). In het geval van dergelijke voorvallen, gerelateerd aan het gebruik van MabThera, moet de behandeling definitief worden stopgezet.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn momenteel beperkte gegevens over mogelijke geneesmiddelinteracties met MabThera.
Gelijktijdige toediening met MabThera lijkt geen effect te hebben op de farmacokinetiek van fludarabine of cyclofosfamide. Bovendien is er geen duidelijk effect van fludarabine en cyclofosfamide op de farmacokinetiek van MabThera.
Gelijktijdige toediening met methotrexaat had geen effect op de farmacokinetiek van MabThera bij patiënten met reumatoïde artritis.
Patiënten die anti-muis- of anti-chimere antilichamen (HAMA/HACA) hebben ontwikkeld, kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties krijgen wanneer ze worden behandeld met andere diagnostische of therapeutische monoklonale antilichamen.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Aangezien rituximab een lange retentietijd heeft bij patiënten met B-celdepletie, dienen vrouwen die zwanger kunnen worden effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en tot 12 maanden na de behandeling met MabThera.
Zwangerschap
Van IgG-immunoglobulinen is bekend dat ze de placentabarrière passeren.
B-celniveaus bij menselijke zuigelingen na maternale blootstelling aan MabThera zijn niet geëvalueerd in klinische onderzoeken. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde gegevens uit onderzoeken bij zwangere vrouwen, maar voorbijgaande B-celdepletie en lymfocytopenie zijn gemeld bij zuigelingen van moeders die tijdens de zwangerschap aan MabThera waren blootgesteld. Soortgelijke effecten zijn waargenomen in dierstudies (zie rubriek 5.3) Om deze reden mag MabThera niet aan zwangere vrouwen worden toegediend, tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.
Voedertijd
Het is niet bekend of rituximab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat IgG van de moeder echter wordt uitgescheiden in de moedermelk en rituximab werd gedetecteerd in de melk van zogende apen, mogen vrouwen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met MabThera en gedurende 12 maanden na de behandeling met MabThera.
Vruchtbaarheid
Dierstudies hebben geen schadelijke effecten van rituximab of recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20) op de voortplantingsorganen aan het licht gebracht.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten van MabThera op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, hoewel de farmacologische activiteit en bijwerkingen die tot nu toe zijn gemeld, erop wijzen dat MabThera geen of een verwaarloosbare invloed heeft op de rijvaardigheid, het vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen
De informatie in deze paragraaf heeft betrekking op het gebruik van MabThera in de oncologie.
Raadpleeg de SmPC van de intraveneuze formulering van MabThera voor informatie over auto-immuunindicaties.
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma was het veiligheidsprofiel van de subcutane formulering van MabThera vergelijkbaar met dat van de intraveneuze formulering, met uitzondering van lokale huidreacties.
Lokale huidreacties, waaronder reacties op de injectieplaats, kwamen zeer vaak voor bij patiënten die werden behandeld met de subcutane formulering van MabThera. In de fase III-studie SABRINE (BO22334) werden lokale huidreacties gemeld bij meer dan 20% van de patiënten die werden behandeld met de subcutane formulering van MabThera. De meest voorkomende lokale huidreacties in de subcutane formuleringsarm van MabThera waren erytheem op de injectieplaats (13%), pijn op de injectieplaats (7%), oedeem op de injectieplaats (4%). De voorvallen die werden waargenomen na subcutane toediening waren licht of matig, met uitzondering van één patiënt die een graad 3 lokale huidreactie (uitslag op de injectieplaats) rapporteerde na de eerste toediening van de subcutane formulering van MabThera (cyclus 2) Lokale huidreacties van welke graad dan ook waargenomen bij de subcutane formuleringsarm van MabThera kwam vaker voor tijdens de eerste subcutane toedieningscyclus (cyclus 2), gevolgd door de tweede cyclus, en de incidentie nam af bij daaropvolgende injecties.
Bijwerkingen gemeld bij het gebruik van de subcutane formulering van MabThera
Het risico op acute reacties gerelateerd aan de toediening van de subcutane formulering van MabThera werd geëvalueerd in twee open-label klinische onderzoeken die werden uitgevoerd bij patiënten met folliculair lymfoom tijdens de inductie- en onderhoudsfase (SABRINE BO22334) en tijdens de onderhoudsfase alleen (SparkThera BP22333). In onderzoek SABRINA werden ernstige toedieningsgerelateerde reacties (graad 3) gemeld bij twee patiënten (2%) na toediening van de subcutane formulering van MabThera. Deze voorvallen waren huiduitslag op de injectieplaats en graad 3 droge mond.
In het SparkThera-onderzoek werden geen ernstige toedieningsgerelateerde reacties gemeld.
Bijwerkingen gemeld bij het gebruik van de intraveneuze formulering van MabThera
Ervaring met non-Hodgkin-lymfoom en chronische lymfatische leukemie
Het algemene veiligheidsprofiel van MabThera bij non-Hodgkin-lymfoom en chronische lymfatische leukemie is gebaseerd op gegevens van patiënten in klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance.Deze patiënten werden behandeld met MabThera als monotherapie (als inductiebehandeling of als post-inductie onderhoudsbehandeling) of in combinatie met chemotherapie.
De meest frequent waargenomen bijwerkingen bij patiënten die MabThera kregen, waren infusiereacties, die bij de meeste patiënten optraden tijdens de eerste infusie De incidentie van infusiegerelateerde symptomen neemt significant af bij volgende infusies en is minder dan 1% na acht doses van MabThera.
Infectieuze voorvallen (voornamelijk bacterieel en viraal) kwamen voor bij ongeveer 30-55% van de NHL-patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld en bij 30-50% van de CLL-patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld.
De meest gemelde of waargenomen ernstige bijwerkingen waren:
• Infusiereacties (inclusief cytokine-release-syndroom en tumorlysissyndroom, zie rubriek 4.4).
• Infecties (zie rubriek 4.4).
• Cardiovasculaire aandoeningen (zie rubriek 4.4).
Andere gemelde ernstige bijwerkingen zijn onder meer hepatitis B-reactivering en PML (zie rubriek 4.4).
De frequenties van bijwerkingen gemeld met MabThera alleen of in combinatie met chemotherapie zijn samengevat in Tabel 1. Binnen elke frequentieklasse zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequentie is gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak ( ≥1 / 100,
Bijwerkingen die alleen tijdens postmarketingsurveillance zijn vastgesteld en waarvan de frequentie niet kan worden bepaald, worden vermeld onder frequentie "niet bekend".
Lijst van bijwerkingen in de vorm van een tabel
Tabel 1 Bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken of tijdens postmarketingsurveillance bij NHL- en CLL-patiënten die werden behandeld met MabThera als monotherapie/onderhoudsbehandeling of in combinatie met chemotherapie
De volgende termen werden gerapporteerd als bijwerkingen tijdens klinische onderzoeken, maar ze werden gerapporteerd met een "vergelijkbare of lagere incidentie in de MabThera-armen vergeleken met de controle-armen: hematologische toxiciteit, neutropenische infectie, urineweginfectie, sensorische stoornissen, pyrexie.
Tekenen en symptomen die wijzen op een infusiereactie zijn gemeld bij meer dan 50% van de patiënten in klinische onderzoeken met de intraveneuze formulering van MabThera en werden voornamelijk waargenomen tijdens de eerste infusie, gewoonlijk in de eerste twee uur.Deze symptomen omvatten voornamelijk koorts, koude rillingen en Andere symptomen waren blozen, angio-oedeem, bronchospasme, braken, misselijkheid, urticaria/uitslag, asthenie, hoofdpijn, keelirritatie, rhinitis, pruritus, pijn, tachycardie, hypertensie, hypotensie, dyspneu, dyspepsie, asthenie en symptomen van tumorlysis. infusiereacties (zoals bronchospasme, hypotensie) kwamen voor in maximaal 12% van de gevallen. Bijkomende reacties die in sommige gevallen werden gemeld, waren myocardinfarct, atriumfibrilleren, longoedeem en acute reversibele trombocytopenie. Exacerbatie van reeds bestaande hartaandoeningen zoals angina pectoris of congestief hartfalen of ernstige hartaandoeningen (hartfalen, myocardinfarct, atriale fibrillatie), longoedeem, multi-orgaanfalen, tumorlysissyndroom, cytokine-release-syndroom, nierfalen en respiratoire falen is gemeld met een lagere of onbekende frequentie. De incidentie van infusiegerelateerde symptomen nam aanzienlijk af bij daaropvolgende intraveneuze infusies en is
Beschrijving van een selectie van bijwerkingen
infecties
MabThera induceert B-celdepletie bij ongeveer 70-80% van de patiënten, maar deze gebeurtenis is bij slechts een minderheid van de patiënten in verband gebracht met een afname van serumimmunoglobuline.
In gerandomiseerde onderzoeken werden zowel plaatselijke candida- als herpes zoster-infecties met een "hogere incidentie in de MabThera-arm gemeld. Ernstige infecties werden gemeld bij ongeveer 4% van de patiënten die werden behandeld met MabThera-monotherapie. Hogere frequenties van alle infecties. 4 infecties, zijn waargenomen tijdens onderhoudsbehandeling met MabThera gedurende maximaal 2 jaar in vergelijking met observatie. Er was geen cumulatieve toxiciteit in termen van gemelde infecties gedurende de behandelingsperiode van 2 jaar. Daarnaast zijn er andere ernstige virale infecties gemeld, zowel nieuw, gereactiveerd of verergerd, tijdens de behandeling met MabThera, waarvan sommige fataal waren. De meeste patiënten kregen MabThera in combinatie met chemotherapie of als onderdeel van een hematopoëtische stamceltransplantatie. Voorbeelden van deze ernstige virale infecties zijn infecties veroorzaakt door het herpesvirus (Cytomegalovirus, Varicella Zoster-virus en Herpes Simplex), JC-virus (PML) en het hepatitis C-virus. Tijdens klinische onderzoeken zijn ook gevallen van PML met fatale afloop gemeld die optraden na ziekteprogressie en herbehandeling Gevallen van reactivering van hepatitis B zijn gemeld, waarvan de meeste optraden bij proefpersonen die MabThera kregen in combinatie met cytotoxische chemotherapie Progressie van Kaposi-sarcoom is waargenomen bij aan MabThera blootgestelde patiënten met reeds bestaande Kaposi-sarcoom Deze gevallen kwamen voor bij niet-goedgekeurde indicaties en de meerderheid van de patiënten was hiv-positief.
Hematologische bijwerkingen
In klinische onderzoeken waarbij MabThera als monotherapie gedurende 4 weken werd toegediend, traden hematologische afwijkingen op bij een minderheid van de patiënten en waren over het algemeen licht en reversibel. Ernstige (graad 3/4) neutropenie werd gemeld bij 4,2% van de patiënten, anemie bij 1,1% en trombocytopenie bij 1,7%. Tijdens onderhoudsbehandeling met MabThera tot 2 jaar werden leukopenie (5% vs. 2%, graad 3/4) en neutropenie (10% vs. 4%, graad 3/4) gemeld met een "hogere incidentie dan bij" observatie. De incidentie van trombocytopenie was laag (
Cardiovasculaire bijwerkingen
In klinische onderzoeken met alleen MabThera werden cardiovasculaire reacties gemeld bij 18,8% van de patiënten met hypotensie en hypertensie als de meest gemelde voorvallen. Gevallen van graad 3 of 4 aritmieën (inclusief ventriculaire en supraventriculaire tachycardie) en angina pectoris zijn gemeld tijdens de infusie. Tijdens onderhoudsbehandeling was de incidentie van graad 3/4 hartaandoeningen vergelijkbaar bij behandelde patiënten met MabThera en observatie. Cardiale voorvallen werden gemeld als ernstige bijwerkingen (waaronder atriale fibrillatie, myocardinfarct, linkerventrikelfalen en myocardischemie) bij 3% van de patiënten die met MabThera werden behandeld, vergeleken met hartritmestoornissen van graad 3 en 4, vooral supraventriculaire aritmieën zoals tachycardie en atriale flutter/fibrillatie. hoger in de R-CHOP-groep (14 patiënten, 6,9%) dan in de CHOP-groep (3 patiënten, 1,5%). kwamen voor in de context van de MabThera-infusie of zijn in verband gebracht met predisponerende aandoeningen zoals koorts, infectie, acuut myocard infarct, of pre-respiratoire en cardiovasculaire ziekte bestaande. Er werd geen verschil waargenomen tussen de R-CHOP- en CHOP-groepen wat betreft de incidentie van andere graad 3 en 4 cardiale voorvallen, waaronder hartfalen, myocardziekte en manifestaties van coronaire hartziekte.
Ademhalingssysteem
Er zijn gevallen van interstitiële longziekte gemeld, waarvan sommige met fatale afloop.
Neurologische aandoeningen
Tijdens de behandelingsperiode (inductiebehandelingsfase inclusief R-CHOP gedurende maximaal acht cycli), kregen vier patiënten (2%) die met R-CHOP werden behandeld, allemaal met cardiovasculaire risicofactoren, cerebrovasculaire trombo-embolische accidenten tijdens de eerste behandelingskuur. Er was geen verschil tussen de behandelingsgroepen wat betreft de incidentie van andere trombo-embolische voorvallen.Drie patiënten (1,5%) ervoeren daarentegen cerebrovasculaire voorvallen in de CHOP-groep, die allemaal optraden tijdens de follow-upperiode.
Gevallen van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) / posterieur reversibel leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS) zijn gemeld. Tekenen en symptomen waren onder meer visuele stoornissen, hoofdpijn, toevallen en veranderingen in de mentale toestand, met of zonder bijbehorende hypertensie. Diagnose van PRES / RPLS vereist bevestiging met beeldvorming van de hersenen. De gemelde gevallen hadden erkende risicofactoren voor PRES/RPLS, waaronder de gelijktijdige ziektestatus van de patiënt, hypertensie, immunosuppressieve therapie en/of chemotherapie.
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale perforatie die in sommige gevallen leidde, is waargenomen bij patiënten die MabThera kregen voor de behandeling van non-Hodgkin-lymfoom. In de meeste van deze gevallen werd MabThera toegediend met chemotherapie.
IgG-niveaus
In de klinische studie waarin MabThera werd geëvalueerd als onderhoudsbehandeling bij recidiverend/refractair folliculair lymfoom, waren de mediane IgG-spiegels onder de ondergrens van normaal (LLN) (
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gevallen van toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) en Stevens-Johnson-syndroom, waarvan sommige met fatale afloop, zijn zeer zelden gemeld.
Subpopulaties van patiënten - MabThera monotherapie
Oudere patiënten (≥ 65 jaar):
De incidentie van alle graad en graad 3/4 bijwerkingen was vergelijkbaar bij oudere versus jongere patiënten (
Omvangrijke ziekte:
Er was een "hogere incidentie van bijwerkingen van graad 3/4 bij patiënten met bulky disease dan bij patiënten zonder bulky disease (25,6% versus 15,4%). De incidentie van alle bijwerkingen van graad was vergelijkbaar in deze twee groepen.
Herbehandeling:
Het percentage patiënten dat bijwerkingen meldde tijdens herbehandeling met verdere kuren met MabThera was vergelijkbaar met het percentage patiënten dat bijwerkingen meldde tijdens initiële blootstelling (alle graad en graad 3/4 bijwerkingen).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring met klinische onderzoeken bij mensen met doses van de intraveneuze formulering van MabThera die hoger zijn dan de goedgekeurde dosis. De hoogste intraveneuze dosis MabThera die tot nu toe bij mensen is getest, is 5000 mg (2250 mg/m2), getest in een onderzoek met incrementele doses bij patiënten met chronische lymfatische leukemie.Er zijn geen aanvullende veiligheidssignalen vastgesteld.
Patiënten die symptomen van een overdosis ervaren, moeten de infusie onmiddellijk stoppen en zorgvuldig worden gecontroleerd.
In de klinische studie SABRINA (BO22334) uitgevoerd met de subcutane formulering van MabThera, kregen drie patiënten per ongeluk de subcutane formulering van rituximab toegediend tot een maximale dosis van 2780 mg zonder bijwerkingen.
Patiënten die symptomen van een overdosis ervaren of een medicatiefout krijgen, moeten nauwlettend worden gecontroleerd.
Na het op de markt brengen zijn vijf gevallen van een overdosis MabThera gemeld. Drie hiervan rapporteerden geen bijwerkingen. De twee gemelde bijwerkingen waren griepachtige symptomen, met een dosis van 1,8 g rituximab en respiratoire insufficiëntie met fatale afloop, met een dosis van 2 g rituximab.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01X C02
De subcutane formulering van MabThera bevat recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20), een enzym dat wordt gebruikt om de dispersie en absorptie van gelijktijdig toegediende subcutaan toegediende geneesmiddelen te verhogen.
Rituximab bindt specifiek aan CD20-transmembraanantigeen, een niet-geglycosyleerd fosfoproteïne, gevonden op pre-B-lymfocyten en rijpe B-lymfocyten. Het antigeen wordt tot expressie gebracht op> 95% van alle B-cel non-Hodgkin-lymfomen.
CD20 wordt aangetroffen in normale en neoplastische B-cellen, maar niet in hematopoëtische stamcellen, pro-B-cellen, normale plasmacellen of andere normale weefsels. Het antigeen wordt niet geïnternaliseerd bij binding aan het antilichaam en wordt niet van het celoppervlak afgegeven. CD20 circuleert niet in het bloed als een vrij antigeen en concurreert daarom niet met antilichaambinding.
Het Fab-domein van rituximab bindt aan het CD20-antigeen op B-lymfocyten en het Fc-domein kan de effectorfuncties van het immuunsysteem activeren met als doel B-cellysis te veroorzaken Mogelijke mechanismen van effector-gemedieerde cellyse zijn onder meer cytotoxiciteit-complementafhankelijke (CDC ) door binding aan C1q en antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) gemedieerd door een of meer Fcg-receptoren op het oppervlak van granulocyten, macrofagen en NK-cellen. Het is ook aangetoond dat binding van rituximab aan het CD20-antigeen op B-lymfocyten celdood door apoptose induceert.
Het aantal perifere B-cellen daalde tot onder normaal na de toediening van de eerste dosis MabThera. Bij patiënten die voor hematologische kankers werden behandeld, begon het herstel van de B-cellen binnen 6 maanden na de behandeling en keerde over het algemeen binnen 12 maanden na voltooiing van de therapie terug naar het normale niveau, hoewel het herstel bij sommige patiënten langer kan duren (met een mediaan van herstel tot 23 maanden). na inductietherapie). Bij patiënten met reumatoïde artritis werd onmiddellijke depletie van B-cellen in perifeer bloed waargenomen na twee infusies van elk van 1000 mg MabThera, met een tussenpoos van 14 dagen. Het aantal perifere B-cellen begint vanaf week 24 te stijgen en bij de meeste patiënten worden tegen week 40 tekenen van herbevolking gezien, zowel wanneer MabThera als monotherapie wordt gegeven als wanneer het in combinatie met methotrexaat wordt gegeven.
Klinische ervaring met de subcutane formulering van MabThera bij non-Hodgkinlymfoom
De klinische ervaring met de subcutane formulering van MabThera bij non-Hodgkin-lymfoom is gebaseerd op gegevens verkregen uit een fase III-onderzoek (SABRINA BO22334) bij patiënten met folliculair lymfoom en een fase Ib-dosisbepalings-/bevestigingsonderzoek (SparkThera BP22333) uitgevoerd bij patiënten met folliculair lymfoom .De resultaten van onderzoek BP22333 worden gepresenteerd in rubriek 5.2.
Studie BO22334 (SABRINA)
Een fase III, tweetraps, open-label, gecontroleerd, gerandomiseerd, multicenter en internationaal klinisch onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met niet eerder behandeld folliculair lymfoom om de non-inferioriteit van het farmacokinetische profiel te onderzoeken, evenals de werkzaamheid en veiligheid van MabThera subcutane formulering in combinatie met CHOP- of CVP-regime versus MabThera intraveneuze formulering in combinatie met CHOP- of CVP-regime.
Het doel van de eerste fase was het bepalen van de dosis rituximab sc die resulteerde in serum Cdalspiegels van de subcutane formulering van MabThera vergelijkbaar met de intraveneuze formulering van MabThera, indien toegediend als onderdeel van een inductiebehandeling om de 3 weken (zie rubriek 5.2). met CD20-positieve graad 1, 2 of 3a folliculair lymfoom werden geïncludeerd (n = 127).
Het doel van fase 2 was om aanvullende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid te verschaffen met betrekking tot het gebruik van de subcutane formulering van MabThera in vergelijking met intraveneuze rituximab bij gebruik van de subcutane dosis van 1400 mg gedefinieerd in fase 1. In fase 2 werden patiënten met folliculair lymfoom geïncludeerd. CD20-positieve graad 1, 2 of 3a (n = 283).
De algehele onderzoeksopzet was identiek voor beide stadia en patiënten werden gerandomiseerd in de volgende twee behandelingsgroepen:
• MabThera subcutane formulering (n = 205): eerste cyclus van MabThera intraveneuze formulering plus 7 cycli van MabThera subcutane formulering in combinatie met CHOP- of CVP-chemotherapie, tot 8 cycli, elke 3 weken toegediend.
De intraveneuze formulering van MabThera werd gebruikt in de standaarddosis van 375 mg/m2 lichaamsoppervlak.
De subcutane formulering van MabThera werd toegediend in een vaste dosis van 1400 mg.
Patiënten die ten minste een partiële respons (PR) bereikten, werden opgenomen in onderhoudstherapie met de subcutane formulering van MabThera, eenmaal per 8 weken toegediend gedurende 24 maanden.
• MabThera intraveneuze formulering (n = 205): 8 cycli van MabThera intraveneuze formulering in combinatie met CHOP- of CVP-chemotherapie, tot 8 cycli, elke 3 weken toegediend.
De intraveneuze formulering van MabThera werd gebruikt in de standaarddosering van 375 mg/m2.
Patiënten die ten minste één PR bereikten, werden opgenomen in onderhoudstherapie met de intraveneuze formulering van MabThera, eenmaal per 8 weken toegediend gedurende 24 maanden.
Het geschatte totale responspercentage in de algehele analyse van 410 patiënten in stadium 1 en 2 van het SABRINA-onderzoek wordt weergegeven in tabel 2.
Tabel 2 SABRINA (BO22334) geschat responspercentage (Intent to Treat-populatie)
ORR - Algeheel responspercentage
CRR - Volledig responspercentage
Verkennende analyse toonde aan dat het responspercentage van de subgroep voor BSA, chemotherapie en geslacht niet significant verschilde van de ITT-populatie.
immunogeniciteit
Gegevens verkregen uit het klinische ontwikkelingsprogramma van de subcutane formulering van MabThera geven aan dat de vorming van anti-rituximab antilichaam (HACA) na subcutane toediening vergelijkbaar is met die waargenomen na intraveneuze toediening. In onderzoek SABRINA (BO22334) was de incidentie van door de behandeling geïnduceerde/verhoogde anti-rituximab-antilichamen in de behandelingsgroep met sc-formulering laag en vergelijkbaar met die waargenomen in de iv-behandelingsgroep (respectievelijk 2% vs. 1). De incidentie van anti-rHuPH20-antilichamen was 6% in de behandelingsgroep met de ev-formulering vergeleken met 9% in de behandelingsgroep met de sc-formulering. En geen van de patiënten die positief testten op anti-rHuPH20-antilichamen, werd positief getest op neutraliserende antilichamen.
De aanwezigheid van anti-rituximab- of anti-rHuPH20-antilichamen had blijkbaar geen invloed op de veiligheid of werkzaamheid.
Het totale percentage patiënten waarvan werd vastgesteld dat ze anti-rHuPH20-antilichamen hadden, bleef in beide cohorten over het algemeen constant gedurende de follow-upperiode. De klinische relevantie van de ontwikkeling van HACA- of anti-rHuPH20-antilichamen na behandeling met de subcutane formulering van MabThera is niet bekend.
De aanwezigheid van anti-rituximab- of anti-rHuPH20-antilichamen had blijkbaar geen invloed op de veiligheid of werkzaamheid [SABRINE].
Klinische ervaring met MabThera concentraat voor oplossing voor infusie bij non-Hodgkinlymfoom
Folliculair lymfoom
Eerste behandeling, in combinatie met chemotherapie
In een open-label, gerandomiseerde klinische studie werden in totaal 322 niet eerder behandelde patiënten met folliculair lymfoom gerandomiseerd naar ofwel CVP-chemotherapie (cyclofosfamide 750 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 tot een maximum van 2 mg op dag 1 en prednisolon 40 mg/m2/dag op dag 1-5) elke 3 weken gedurende 8 cycli of MabThera 375 mg/m2 in combinatie met CVP (R-CVP). MabThera werd toegediend op de eerste dag van elke behandelcyclus. In totaal 321 patiënten (162 R-CVP, 159 CVP) kregen therapie en werden geanalyseerd op werkzaamheid. De mediane follow-up van patiënten was 53 maanden. R-CVP resulteerde in een significant voordeel ten opzichte van CVP voor het primaire eindpunt, dwz tijd tot behandelingsfalen (27 maanden versus 6,6 maanden, p
Het verschil tussen de behandelingsgroepen met betrekking tot de totale overleving vertoonde een significant klinisch verschil (p = 0,029, log-rank-test gestratificeerd per centrum): het overlevingspercentage na 53 maanden was 80,9% voor patiënten in de R-CVP-groep vergeleken met 71,1% voor patiënten in de CVP-groep.
Resultaten van drie andere gerandomiseerde onderzoeken met MabThera in combinatie met niet-CVP-chemotherapieregimes (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) lieten ook significante verbeteringen zien in responspercentages, tijdsafhankelijke parameters en algehele overleving. De belangrijkste resultaten van alle vier de onderzoeken zijn samengevat in tabel 3.
Tabel 3 Samenvatting van de belangrijkste bevindingen van de vier gerandomiseerde fase III-onderzoeken ter evaluatie van het voordeel van MabThera met verschillende chemotherapieregimes bij folliculair lymfoom
EFS - Evenementvrije overleving.
TTP - Tijd tot progressie of overlijden. PFS - Progressievrije overleving. TTF - Tijd tot falen van de behandeling. OS-percentages - Overlevingspercentages op het moment van de analyses.
Onderhoudstherapie
Eerder onbehandeld folliculair lymfoom
In een prospectieve, open-label, internationale, multicenter, fase III-studie kregen 1193 patiënten met niet eerder behandeld gevorderd folliculair lymfoom inductietherapie met R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) of R -FCM ( n = 44), op basis van de keuze van de onderzoeker. In totaal 1078 patiënten reageerden op inductietherapie, waarvan 1018 werden gerandomiseerd naar onderhoudstherapie met MabThera (n = 505) of observatie (n = 513). De twee behandelingsgroepen waren goed in balans met betrekking tot kenmerken bij baseline en ziektestatus. behandeling met MabThera bestond uit een enkelvoudige infusie van MabThera toegediend in een dosis van 375 mg/m2 lichaamsoppervlak elke 2 maanden tot ziekteprogressie of gedurende maximaal 2 jaar.
Na een mediane observatietijd van 25 maanden vanaf randomisatie, produceerde onderhoudstherapie met MabThera een klinisch relevante en statistisch significante verbetering in het door de onderzoeker beoordeelde primaire eindpunt van progressievrije overleving (PFS) vergeleken met observatie bij patiënten met lymfoom. (Tabel 4).
Een significant voordeel van MabThera-onderhoudsbehandeling werd ook waargenomen voor secundaire eindpunten zoals gebeurtenisvrije overleving (EFS), tijd tot de volgende antilymfoombehandeling (TNLT), tijd tot de volgende chemotherapie (TNCT) en het totale responspercentage (ORR) (tabel). 4). De resultaten van de primaire analyse werden bevestigd met een langere follow-up (mediane observatietijd: 48 maanden) en werden toegevoegd aan Tabel 4 om de vergelijking tussen de follow-up perioden van 25 en 48 maanden te illustreren.
Tabel 4 Onderhoudsfase: overzicht van de werkzaamheidsresultaten van MabThera vs observatie na 48 maanden mediane observatietijd (vergeleken met primaire analyseresultaten op basis van mediane observatietijd van 25 maanden)
* Aan het einde van onderhoud/observatie; # p-waarden uit chi-kwadraattoetsen.
De waarden tussen haakjes komen overeen met de mediane observatietijd van 25 maanden (primaire analyse).Waarden buiten de haakjes komen overeen met de mediane observatietijd van 48 maanden (bijgewerkte analyse).
PFS: progressievrije overleving; EFS: gebeurtenisvrije overleving; OS: algehele overleving; TNLT: tijd tot de volgende anti-lymfoombehandeling; TNCT: tijd tot volgende chemotherapiebehandeling; ORR: totaal responspercentage: NR: niet bereikt op het moment van de klinische cut-off OR: odds ratio.
Onderhoudsbehandeling met MabThera leverde consistent voordeel op in alle vooraf gedefinieerde geteste subgroepen: geslacht (mannen, vrouwen), leeftijd (= 60 jaar), FLIPI-score (= 3), inductietherapie (R-CHOP, R-CVP of R-FCM) en ongeacht de kwaliteit van de respons op inductietherapie (CR, CRu of PR). Verkennende analyses van het voordeel van onderhoudsbehandeling lieten een minder uitgesproken effect zien bij oudere patiënten (> 70 jaar), hoewel de steekproefomvang klein was.
Recidiverend / refractair folliculair lymfoom
In een prospectieve, open-label, internationale, multicenter, fase III-studie werden 465 patiënten met recidiverend/refractair folliculair lymfoom in een eerste fase gerandomiseerd naar inductietherapie met CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednisolon; n = 231) o MabThera plus CHOP (R CHOP, n = 234). De twee behandelingsgroepen waren goed in balans met betrekking tot ziektekenmerken en status bij aanvang. Een totaal van 334 patiënten die volledige of gedeeltelijke remissie bereikten na inductietherapie, werden gerandomiseerd naar een tweede fase naar MabThera-onderhoudstherapie (n = 167) of observatie (n = 167). Onderhoudsbehandeling met MabThera bestond uit een enkelvoudige infusie van MabThera van 375 mg/m2 lichaamsoppervlak, elke 3 maanden toegediend tot ziekteprogressie of gedurende maximaal twee jaar.
De uiteindelijke werkzaamheidsanalyse omvatte alle patiënten die waren gerandomiseerd naar beide delen van het onderzoek. Na een mediane observatietijd van 31 maanden voor patiënten die waren gerandomiseerd naar de inductiefase, verbeterde R-CHOP de prognose van patiënten met folliculair lymfoom significant. zie Tabel 5).
Tabel 5 Inductiefase: overzicht van CHOP vs R-CHOP werkzaamheidsresultaten (mediane observatietijd 31 maanden)
1) De schattingen zijn berekend met hazard ratio's.
2) Laatste tumorrespons zoals beoordeeld door de onderzoeker. De "primaire" statistische test voor "respons" was de trendtest van CR versus PR versus non-respons (p
Afkortingen: NVT, niet beschikbaar; ORR: algemeen responspercentage; CR: volledig antwoord; PR: gedeeltelijke reactie.
Voor patiënten die gerandomiseerd waren naar de onderhoudsfase van het onderzoek, was de mediane observatietijd 28 maanden vanaf randomisatie tot onderhoud. Onderhoudsbehandeling met MabThera resulteerde in een klinisch relevante en statistisch significante verbetering van het primaire eindpunt, PFS (tijd van randomisatie tot onderhoud tot recidief, ziekteprogressie of overlijden), vergeleken met observatie alleen (p
Tabel 6 Onderhoudsfase: overzicht van de werkzaamheidsresultaten van MabThera vs observatie (mediane observatietijd van 28 maanden)
NR: niet bereikt; a: Alleen van toepassing op patiënten die CR bereiken.
Het voordeel van onderhoudsbehandeling met MabThera werd bevestigd in alle geanalyseerde subgroepen, ongeacht het inductieschema (CHOP of R-CHOP) of de kwaliteit van de respons op de inductiebehandeling (CR of PR) (Tabel 6). MabThera onderhoudsbehandeling verlengde de mediane PFS significant bij beide patiënten die reageerden op inductietherapie met CHOP (mediane PFS 37,5 maanden vs 11,6 maanden, p
Diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom
In een gerandomiseerde, open-label studie kregen in totaal 399 niet eerder behandelde oudere patiënten (in de leeftijd van 60 tot 80 jaar) met diffuus grootcellig B-cellymfoom standaard kuren CHOP-chemotherapie (cyclofosfamide 750 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 tot een maximum van 2 mg gegeven op dag 1 en prednisolon 40 mg/m2/dag gegeven op dag 1-5) elke 3 weken gedurende acht cycli, of MabThera 375 mg/dag m2 in combinatie met CHOP ( R-CHOP). MabThera werd toegediend op de eerste dag van de behandelcyclus.
De uiteindelijke werkzaamheidsanalyse omvatte alle gerandomiseerde patiënten (197 CHOP, 202 R-CHOP) en had een mediane follow-upduur van ongeveer 31 maanden. De twee behandelingsgroepen waren goed uitgebalanceerd wat betreft kenmerken en ziektestatus bij aanvang. analyse bevestigde dat behandeling met R-CHOP geassocieerd was met een klinisch relevante en statistisch significante verbetering in de duur van de gebeurtenisvrije overleving (de primaire werkzaamheidsparameter; waar de gebeurtenissen overlijden, herhaling of progressie van lymfoom of start van nieuwe antilymfoombehandeling waren) ) (p = 0,0001). Kaplan Meier's schatting van de mediane duur van de gebeurtenisvrije overleving was 35 maanden in de R-CHOP-arm versus 13 maanden in de CHOP-arm, wat neerkomt op een risicoreductie van 41%. Na 24 maanden was de geschatte totale overleving 68,2% in de R-CHOP-arm versus 57,4% in de CHOP-arm. Een daaropvolgende analyse van de totale overlevingsduur, uitgevoerd bij een mediane follow-upduur van 60 maanden, bevestigde het voordeel van R-CHOP-behandeling ten opzichte van CHOP-behandeling (p = 0,0071), wat neerkomt op een risicoreductie van 32%.
De analyse van alle secundaire parameters (responspercentages, progressievrije overleving, ziektevrije overleving, responsduur) bevestigde de werkzaamheid van behandeling met R-CHOP in vergelijking met CHOP. Het volledige responspercentage na 8 cycli was 76,2% in de R-CHOP-groep en 62,4% in de CHOP-groep (p = 0,0028). Het risico op ziekteprogressie werd verminderd met 46% en het risico op recidief met 51%.
In alle subgroepen van patiënten (geslacht, leeftijd, voor leeftijd gecorrigeerde IPI, Ann Arbor-stadium, ECOG, β2-microglobuline, LDH, albumine, B-symptomen, omvangrijke ziekte, extranodale plaatsen, betrokkenheid van het beenmerg), de risicoratio's gebeurtenisvrije overleving en totale overleving (R-CHOP vs CHOP) was respectievelijk minder dan 0,83 en 0,95. R-CHOP was geassocieerd met een verbeterde uitkomst bij zowel hoog- als laagrisicopatiënten volgens voor leeftijd gecorrigeerde IPI.
Klinische laboratoriumgegevens
Er werden geen reacties waargenomen van de 67 patiënten die de muis-anti-eiwit-antilichaamtest (HAMA) ondergingen. Van de 356 patiënten die de HACA-test ondergingen, testte 1,1% (4 patiënten) positief.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met MabThera in alle subgroepen van pediatrische patiënten met folliculair lymfoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Bij patiënten met folliculair lymfoom is de farmacokinetiek van rituximab na toediening van een enkelvoudige dosis subcutaan MabThera. 375 mg/m2, 625 mg/m2 en 800 mg/m2 werden vergeleken met intraveneus MabThera. 375mg/m2. Na subcutane toediening vertoont rituximab een langzame absorptie, waarbij de maximale concentraties ongeveer 3 dagen na toediening worden bereikt. Uit de populatiefarmacokinetische analyse werd een absolute biologische beschikbaarheid van 71% geschat. eliminatiehalfwaardetijd waren vergelijkbaar voor beide formuleringen.
Studio BP22333 (SparkThera)
Een klinische fase Ib-studie in twee fasen om de farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van de subcutane formulering van MabThera te onderzoeken bij patiënten met folliculair lymfoom als onderdeel van onderhoudsbehandeling.
In stadium 2 kregen patiënten met folliculair lymfoom die eerder reageerden op de intraveneuze formulering van MabThera in de inductiefase, een subcutane formulering van MabThera in een vaste dosis van 1400 mg via subcutane injectie tijdens de onderhoudsbehandeling, na ten minste één kuur met de intraveneuze formulering van MabThera.
Tabel 7 vat de vergelijking samen van gegevens voor de mediane Cmax die voorspeld is voor de subcutane formulering van MabThera en de intraveneuze formulering van MabThera.
Tabel 7: Onderzoek BP22333 (SparkThera): Absorptie - Farmacokinetische parameters van MabThera s.c. vs MabThera e.v.
De mediane Tmax voor de subcutane formulering van MabThera was ongeveer 3 dagen vergeleken met de Tmax aan het einde of tegen het einde van de infusie voor de intraveneuze formulering.
Studie BO22334 (SABRINA)
Niet eerder behandelde patiënten met folliculair lymfoom kregen MabThera subcutane formulering in een vaste dosis van 1400 mg gedurende 6 cycli subcutaan tijdens de inductiefase met tussenpozen van 3 weken, volgend op de eerste kuur van MabThera intraveneuze formulering, in combinatie met chemotherapie. In cyclus 7 was de Cmax van rituximab in serum vergelijkbaar tussen de twee behandelarmen, met geometrische gemiddelde (CV%) waarden van respectievelijk 250,63 mcg/ml en 236,82 mcg/ml voor de intraveneuze (iv) formulering en de subcutane formulering ( sc), resulterend in een geometrisch gemiddelde ratio (Cmax, sc / Cmax, iv) van 0,941 (90% BI: 0,872, 1,015).
Distributie / Eliminatie
Het geometrische gemiddelde van Cdal en het geometrische gemiddelde van de AUC verkregen uit klinische onderzoeken BP22333 en BO22334 zijn samengevat in Tabel 8.
Tabel 8: Distributie/eliminatie - Farmacokinetische parameters van subcutaan MabThera vs. intraveneus MabThera
In een "populatie-farmacokinetische analyse van 403 patiënten met folliculair lymfoom die werden behandeld met MabThera sc en/of IV, met een enkele of meerdere infusies van MabThera alleen of in combinatie met chemotherapie, zijn de populatieschattingen voor klaring niet specifiek (CL1), initiële specifieke klaring (CL2) met waarschijnlijke bijdrage van B-cellen of tumormassa en distributievolume van het centrale compartiment (V1) waren respectievelijk 0,194 l / dag, 0,535 l / dag en 4, 37 l / dag. De mediane geschatte terminale eliminatiehalfwaardetijd van de subcutane formulering van MabThera was 29,7 dagen (bereik: 9,9 - 91,2 dagen) De testdataset omvatte 6003 kwantificeerbare monsters van 403 patiënten die sc en/of iv rituximab kregen in klinische onderzoeken BP22333 (3736 monsters 277 patiënten) en BO22334 (2267 monsters van 126 patiënten). Negenentwintig (0,48%) observaties na de dosis (alle studiegerelateerde BP22333) waren onder de kwantificeringslimiet en er waren geen ontbrekende covariabele-waarden behalve voor baseline B-cel De tumormassa bij aanvang was alleen beschikbaar in onderzoek BO22334.
Speciale populaties
In klinische studie BO22334 werd een effect waargenomen tussen het lichaamsoppervlak en de verhouding van concentraties gerapporteerd in cyclus 7, tussen de subcutane formulering van rituximab 1400 mg elke 3 weken en de intraveneuze formulering van rituximab 375 mg/m2 elke 3 weken met een verhouding tussen de Dalingen gelijk aan 2,29, 1,31 en 1,41 bij patiënten met respectievelijk een laag, gemiddeld en groot lichaamsoppervlak (laag BSA ≤ 1,70 m2; 1,70 m2 2; hoog BSA ≥ 1,90 m2).
De bijbehorende AUC-rapporten? waren gelijk aan 1.66, 1.17 en 1.32 ..
Er was geen bewijs dat de farmacokinetiek van rituximab klinisch relevant is voor leeftijd en geslacht.
Antilichamen tegen rituximab werden gedetecteerd bij slechts 13 patiënten en resulteerden niet in een klinisch relevante toename van de steady-state klaring.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Rituximab bleek zeer specifiek te zijn voor het CD20 B-celantigeen. Toxiciteitsstudies bij de cynomolgus-aap brachten geen andere effecten aan het licht dan de verwachte uitputting van het geneesmiddel van B-cellen in perifeer bloed en lymfeklierweefsel.
Er zijn evolutionaire toxiciteitsstudies uitgevoerd bij de cynomolgus-aap met doses tot 100 mg/kg (behandeling in de draagtijd van 20-50 dagen) en deze hebben aangetoond dat er geen bewijs is van foetale toxiciteit als gevolg van rituximab. dosisafhankelijke uitputting van B-cellen van het geneesmiddel werd waargenomen bij de foetus, die aanhield tot na de geboorte en werd geassocieerd met verlaagde IgG-spiegels bij aangetaste pasgeboren dieren. Bij deze dieren keerde het aantal B-cellen terug naar normale niveaus. normale waarden binnen 6 maanden na de geboorte en had geen invloed op de immunisatiereacties.
De standaardtesten voor het onderzoek naar mutageniteit zijn niet uitgevoerd, omdat deze onderzoeken niet relevant zijn voor dit molecuul. Er zijn geen dierstudies op lange termijn uitgevoerd om het carcinogene potentieel van rituximab te beoordelen.
Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd om de effecten van rituximab of rHuPH20 op de vruchtbaarheid te bepalen.In algemene toxiciteitsonderzoeken die zijn uitgevoerd bij de cynomolgus-aap, werden geen nadelige effecten op de voortplantingsorganen waargenomen bij mannen en vrouwen. Bovendien werden voor rHuPH20 geen effecten op de spermakwaliteit gevonden.
In embryofoetale ontwikkelingsstudies bij muizen resulteerde rHuPH20 in een verminderd foetaal gewicht en verlies van implantaten bij systemische blootstellingen die voldoende hoger waren dan de therapeutische blootstelling bij de mens.
Er zijn geen aanwijzingen voor dysmorfogenese (dwz teratogeniteit) als gevolg van systemische blootstelling aan rHuPH20.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Menselijke recombinante hyaluronidase (rHuPH20)
L-histidine
L-histidinehydrochloride-monohydraat
a, a-trehalosedihydraat
L-methionine
Polysorbaat 80
Water voor injecties.
06.2 Incompatibiliteit
Er werden geen onverenigbaarheden waargenomen tussen de subcutane formulering van MabThera en injectiespuiten van propyleen of polycarbonaat, roestvrijstalen injectie- en transfernaalden of polyethyleen luerconusbevestigingen.
06.3 Geldigheidsduur
30 maanden
Eenmaal overgebracht van de injectieflacon naar de spuit, is de MabThera subcutane formuleringsoplossing fysisch en chemisch stabiel gedurende 48 uur bij 2 °C - 8 °C en daarna gedurende 8 uur bij 30 °C in diffuus daglicht.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Als het geneesmiddel niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet de bereiding plaatsvinden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Bewaartijden en -condities tijdens gebruik voorafgaand aan toediening zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C). Bewaar de container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities na opening, zie rubriek 6.3.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Type I doorzichtige glazen injectieflacon met butylrubberen stop, aluminium verzegeling en roze plastic schijfje flip-off, die 1400 mg/11,7 ml mg rituximab bevat.
Elke verpakking bevat één injectieflacon.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
MabThera wordt geleverd in steriele, conserveermiddelvrije, niet-pyrogene injectieflacons voor eenmalig gebruik. De volgende punten moeten strikt in acht worden genomen om spuiten en andere scherpe voorwerpen te gebruiken en weg te gooien:
• Naalden en spuiten mogen nooit opnieuw worden gebruikt.
• Doe alle naalden en spuiten in een naaldencontainer (punctiebestendige afvalcontainer).
Ongebruikte geneesmiddelen en afvalproducten die van dit geneesmiddel zijn afgeleid, moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registratie Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/98/067/003
033315033
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 2 juni 1998
Datum van laatste verlenging: 2 juni 2008
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
januari 2015
11.0 VOOR RADIO DRUGS, VOLLEDIGE GEGEVENS OVER DE INTERNE STRALINGSDOSIMETRIE
12.0 VOOR RADIO DRUGS, AANVULLENDE GEDETAILLEERDE INSTRUCTIES OVER UITLEGENDE VOORBEREIDING EN KWALITEITSCONTROLE