Actieve ingrediënten: Trastuzumab
Herceptin 600 mg oplossing voor injectie in injectieflacon
Bijsluiters van Herceptin zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Herceptin 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
- Herceptin 600 mg oplossing voor injectie in injectieflacon
- Herceptin 600 mg oplossing voor injectie via toedieningshulpmiddel
Waarom wordt Herceptin gebruikt? Waar is het voor?
Herceptin bevat de werkzame stof trastuzumab, een monoklonaal antilichaam. Monoklonale antilichamen binden aan specifieke eiwitten of antigenen. Trastuzumab is ontworpen om selectief te binden aan een antigeen dat humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) wordt genoemd. HER2 is in grote hoeveelheden aanwezig op het oppervlak van sommige kankercellen en stimuleert hun groei. Wanneer Herceptin zich aan HER2 bindt, stopt het de groei van deze cellen en zorgt ervoor dat ze afsterven.
Uw arts kan Herceptin voorschrijven voor de behandeling van borstkanker (borstkanker) als:
- U heeft vroege borstkanker met hoge niveaus van een eiwit genaamd HER2.
- U heeft uitgezaaide borstkanker (borstkanker die ver van de primaire kanker is uitgezaaid) met hoge niveaus van HER2. Herceptin kan worden voorgeschreven in combinatie met de chemotherapiemedicijnen paclitaxel of docetaxel als de eerste behandeling van uitgezaaide borstkanker of het kan alleen worden voorgeschreven als andere behandelingen niet effectief zijn gebleken. Het wordt ook gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die aromataseremmers worden genoemd voor de behandeling van patiënten met hoge niveaus van HER2- en hormoonreceptor-positieve uitgezaaide borstkanker (kanker die gevoelig is voor de aanwezigheid van vrouwelijke geslachtshormonen).
Contra-indicaties Wanneer Herceptin niet mag worden gebruikt
Gebruik Herceptin niet als:
- u bent allergisch voor trastuzumab (de werkzame stof in Herceptin), voor muizeneiwitten of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
- als u in rust ernstige ademhalingsproblemen heeft als gevolg van kanker of als u zuurstofbehandeling nodig heeft.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Herceptin inneemt
Uw arts zal u tijdens de behandeling nauwlettend volgen.
Hartcontroles
Behandeling met alleen Herceptin of met een taxaan kan het hart beïnvloeden, vooral als u nog nooit een "antracycline" heeft gebruikt (taxanen en antracyclines zijn twee andere soorten geneesmiddelen die worden gebruikt om kanker te behandelen). De effecten kunnen ernstig zijn, matig tot ernstig en kunnen Uw hartfunctie zal daarom worden gecontroleerd vóór, tijdens (elke drie maanden) en na (tot twee tot vijf jaar) behandeling met Herceptin om uw bloed rond te pompen), het is mogelijk dat uw hartfunctie vaker wordt gecontroleerd (elke zes tot acht weken), een behandeling voor hartfalen krijgen of moeten stoppen met het gebruik van Herceptin.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Herceptin inneemt als:
- hartfalen, coronaire hartziekte, hartklepaandoening (hartgeruis), hoge bloeddruk heeft gehad, geneesmiddelen heeft gebruikt of momenteel neemt om hoge bloeddruk te behandelen.
- een geneesmiddel genaamd doxorubicine of epirubicine heeft gebruikt of momenteel gebruikt (geneesmiddelen voor de behandeling van kanker). Deze geneesmiddelen (of elke andere antracycline) kunnen de hartspier beschadigen en het risico op hartproblemen verhogen wanneer u Herceptin gebruikt.
- u last heeft van kortademigheid, vooral als u momenteel een taxaan gebruikt. Herceptin kan ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken, vooral de eerste keer dat het wordt gegeven. Dit kan ernstiger zijn als u al last heeft van kortademigheid. In zeer zeldzame gevallen zijn patiënten met ernstige ademhalingsmoeilijkheden voorafgaand aan de behandeling overleden toen ze Herceptin kregen.
- ooit andere kankerbehandelingen hebben gekregen.
Als u met Herceptin wordt behandeld in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van kanker, zoals paclitaxel, docetaxel, een aromataseremmer, capecitabine, 5-fluorouracil of cisplatine, dient u ook de bijsluiter van deze geneesmiddelen te lezen.
Kinderen en adolescenten
Herceptin wordt niet aanbevolen onder de 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Herceptin veranderen?
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Het kan tot 7 maanden duren voordat Herceptin uit het lichaam is verwijderd. Daarom moet u uw arts, apotheker of verpleegkundige vertellen dat u Herceptin heeft gebruikt als u binnen 7 maanden na het stoppen van de behandeling met nieuwe geneesmiddelen begint.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap
- Als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden, vertel dit dan aan uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel inneemt.
- U moet effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende ten minste 7 maanden na het stoppen van de behandeling.
- Uw arts zal de risico's en voordelen van het gebruik van Herceptin tijdens de zwangerschap met u bespreken In zeldzame gevallen is een vermindering van de hoeveelheid (vruchtwater)vocht rond de zich ontwikkelende baby in de baarmoeder waargenomen bij zwangere vrouwen die met Herceptin werden behandeld. Deze aandoening kan de baby in de baarmoeder schaden en is in verband gebracht met onvolledige longrijping die heeft geleid tot de dood van de foetus.
Voedertijd
Geef geen borstvoeding tijdens het gebruik van Herceptin en gedurende 7 maanden na de laatste dosis Herceptin, aangezien Herceptin via de moedermelk op de baby kan overgaan Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet bekend of Herceptin uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen zal beïnvloeden. Als u echter symptomen ervaart zoals koude rillingen of koorts, mag u niet autorijden of machines bedienen totdat deze symptomen zijn verdwenen.
Dosering en wijze van gebruik Hoe wordt Herceptin gebruikt: Dosering
Voordat u met de behandeling begint, zal uw arts bepalen hoeveel HER2 in uw tumor aanwezig is. Alleen patiënten met grote hoeveelheden HER2 zullen met Herceptin worden behandeld. Herceptin mag alleen worden gegeven door een arts of verpleegkundige.
Er zijn twee verschillende soorten (formuleringen) van Herceptin:
- één wordt toegediend via infusie in een ader (intraveneuze infusie)
- de andere wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutane injectie).
Het is belangrijk om het productetiket te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste formulering die door uw arts is voorgeschreven wordt toegediend.Herceptin subcutane vaste dosis formulering is niet bedoeld voor intraveneuze toediening en mag alleen worden toegediend via subcutane injectie.
Om medicatiefouten te voorkomen, is het belangrijk om de etiketten van de injectieflacons te controleren om er zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat wordt bereid en toegediend Herceptin (trastuzumab) is en niet trastuzumab-emtansine.
De aanbevolen vaste dosis is 600 mg. Herceptin wordt elke drie weken toegediend via een injectie onder de huid (onder de huid) gedurende 2-5 minuten.
De injectieplaats moet worden afgewisseld tussen de linker- en rechterdij. Nieuwe injecties moeten op een afstand van ten minste 2,5 cm van de vorige injectieplaats worden toegediend. Injecteer niet in gebieden waar de huid rood, gekneusd, gevoelig of hard is.
Als u andere subcutane geneesmiddelen gebruikt terwijl u met Herceptin wordt behandeld, moeten deze op een andere plaats worden geïnjecteerd.
Herceptin mag niet gemengd of verdund worden met andere producten.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Herceptin heeft ingenomen?
Er zijn geen effecten bekend die kunnen worden toegeschreven aan een overdosis Herceptin.
Als u stopt met het gebruik van Herceptin
Stop niet met het gebruik van dit medicijn zonder eerst met uw arts te overleggen. Neem al uw doses regelmatig om de drie weken. Dit helpt het medicijn optimaal te werken.
Het duurt maximaal 7 maanden voordat Herceptin uit uw lichaam is verwijderd. Daarom kan uw arts besluiten uw hartfunctie te blijven controleren, zelfs nadat de behandeling is beëindigd.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Herceptin?
Zoals alle geneesmiddelen kan Herceptin bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en kunnen ziekenhuisopname vereisen.
Rillingen, koorts en andere griepachtige symptomen kunnen optreden tijdens de behandeling met Herceptin. Deze effecten komen zeer vaak voor (komen voor bij meer dan 1 op de 10 mensen). Andere symptomen zijn onder meer: misselijkheid, braken, pijn, verhoogde spierspanning en tremoren, hoofdpijn, duizeligheid, moeite met ademhalen, piepende ademhaling, hoge of lage bloeddruk, hartritmestoornissen (hartkloppingen, snelle of onregelmatige hartslag), zwelling van het gezicht of de lippen, huiduitslag en vermoeid gevoel. Sommige van deze symptomen kunnen ernstig zijn en sommige patiënten zijn overleden (zie rubriek "Waarschuwingen en voorzorgen").
Tijdens de toediening, gedurende zes uur na aanvang van de eerste toediening en gedurende twee uur na aanvang van de overige toedieningen, wordt u gecontroleerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Hartproblemen kunnen soms optreden tijdens de behandeling en soms nadat de behandeling is beëindigd en kunnen ernstig zijn. Deze omvatten verzwakking van de hartspier die kan leiden tot hartfalen, ontsteking (zwelling, roodheid, warmte en pijn) van het slijmvlies van het hart en hartritmestoornissen.Dit kan leiden tot symptomen zoals:
- kortademigheid (zelfs 's nachts),
- hoest,
- vochtretentie (zwelling) in de benen of armen,
- hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag).
Uw arts zal uw hart tijdens en na de behandeling regelmatig controleren, maar u moet uw arts onmiddellijk informeren als u een van de bovenstaande symptomen opmerkt.
Als u een van de bovenstaande symptomen ervaart wanneer u klaar bent met uw behandeling met Herceptin, moet u uw arts raadplegen en hem/haar informeren over uw eerdere behandeling met Herceptin.
Er zijn twee verschillende soorten (formuleringen) van Herceptin:
- een te geven via infusie in een ader gedurende 30 tot 90 minuten
- de andere moet worden toegediend via subcutane injectie gedurende 2-5 minuten.
In een klinische studie waarin deze twee formuleringen werden vergeleken, kwamen infecties en cardiale gebeurtenissen die tot ziekenhuisopname leidden vaker voor bij de subcutane formulering. Bovendien waren er meer lokale reacties op de injectieplaats en verhoogde bloeddruk. Andere bijwerkingen bleken vergelijkbaar te zijn.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen van Herceptin (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
- infecties
- diarree
- constipatie
- brandwonden op de borst (dyspepsie)
- zwakheid
- huiduitslag
- pijn op de borst
- buikpijn
- gewrichtspijn
- laag aantal rode bloedcellen en witte bloedcellen (die helpen bij het bestrijden van infecties) die soms gepaard gaan met koorts
- spierpijn
- conjunctivitis
- overmatig scheuren
- bloedneus
- een loop neus
- haaruitval
- tremor
- opvliegers
- duizeligheid
- nagel problemen
- gewichtsverlies
- verlies van eetlust
- onvermogen om te slapen (slapeloosheid)
- veranderde smaak
- laag aantal bloedplaatjes
- gevoelloosheid of tintelingen in de vingers en tenen
- roodheid, zwelling of blaren in de mond en/of keel
- pijn, zwelling, roodheid of gevoelloosheid van de handen en/of voeten
Vaak voorkomende bijwerkingen van Herceptin (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
- allergische reacties
- droge mond en huid
- keelinfecties
- droge ogen
- blaas- en huidinfecties
- zweten
- Gordelroos
- vermoeidheid en malaise
- sinus ontsteking
- angstig geweest
- ontsteking van de alvleesklier of lever
- depressie
- nieraandoeningen
- veranderingen in denken
- verhoogde spierspanning of spanning (hypertonie)
- astma
- pijn in de armen en/of benen
- longaandoeningen
- jeukende uitslag
- rugpijn
- slaperigheid
- nek pijn
- blauwe plekken
- bot pijn
- aambeien
- acne
- jeuk
- beenkrampen
Soms voorkomende bijwerkingen van Herceptin kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen:
- doofheid
- uitslag met striemen
Zelden voorkomende bijwerkingen van Herceptin: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 mensen:
- zwakheid
- geelzucht
- ontsteking/littekens in de longen
Andere bijwerkingen die zijn gemeld bij het gebruik van Herceptin: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald:
- abnormale of onvoldoende bloedstolling
- anafylactische reacties
- hoge kaliumspiegels
- zwelling van de hersenen
- zwelling of bloeding achter de ogen
- zwelling van het hartmembraan
- trage hartslag
- schok
- zwelling van het slijmvlies van het hart
- trage hartslag
- abnormaal hartritme
- ademhalingsproblemen
- ademhalingsfalen
- acute vochtophoping in de longen
- acute vernauwing van de luchtwegen
- abnormale verlaging van het zuurstofgehalte in het bloed
- moeite met ademhalen bij liggen
- leverbeschadiging / leverfalen
- zwelling van het gezicht, de lippen en de keel
- nierfalen
- abnormale verlaging van het vochtgehalte rond de baby in de baarmoeder
- zwelling van de keel.
- falen van de ontwikkeling van de longen in de baarmoeder
- abnormale ontwikkeling van de nieren in de baarmoeder
Sommige van de bijwerkingen die optreden kunnen te wijten zijn aan borstkanker. Als u Herceptin krijgt in combinatie met chemotherapie, kunnen sommige van deze bijwerkingen ook te wijten zijn aan de chemotherapie.
Als u een van de bijwerkingen krijgt, vertel dit dan aan uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. bijwerkingen die u kunt helpen meer informatie geven over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en het etiket van de injectieflacon na "EXP". De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Niet bevriezen.
Zodra de injectieflacon is geopend, moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u vóór toediening deeltjes of kleurveranderingen opmerkt.
Gooi medicijnen niet door de gootsteen. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat bevat Herceptin
- De werkzame stof is trastuzumab. Eén injectieflacon van 5 ml bevat 600 mg trastuzumab.
- De andere stoffen in dit middel zijn recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20), L-histidine, L-histidinehydrochloride-monohydraat, α, α-trehalosedihydraat, L-methionine, polysorbaat 20, water voor injecties.
Hoe ziet Herceptin er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Herceptin is een oplossing voor injectie die wordt geleverd in een glazen injectieflacon met een butylrubberen stop die 5 ml (600 mg) trastuzumab bevat. De oplossing is helder tot opaalachtig, kleurloos tot geelachtig.
Elke verpakking bevat één injectieflacon.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HERCEPTIN 600 MG OPLOSSING VOOR INJECTIE IN FLESJE
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon van 5 ml bevat 600 mg trastuzumab, een gehumaniseerd IgG1-monoklonaal antilichaam geproduceerd door zoogdiercelcultuur (ovariumcellen van de Chinese hamster) in suspensie, gezuiverd door affiniteitschromatografie en ionenuitwisseling, met specifieke inactivatie- en verwijderingsprocedures viraal.
Zie rubriek 6.1 voor de volledige lijst van hulpstoffen.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie
Heldere tot opaalachtige, kleurloze tot geelachtige oplossing.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Borstkanker
Gemetastaseerde borstkanker
Herceptin is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker (MBC):
• als monotherapie voor de behandeling van patiënten die ten minste twee chemotherapieregimes hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte. Eerder toegediende chemotherapie moet ten minste één "anthracycline en één taxaan bevatten, tenzij de patiënt ongeschikt is voor dergelijke behandelingen. Hormoonreceptor-positieve patiënten moeten ook niet hebben gereageerd op hormoontherapie, tenzij de patiënt niet geschikt is voor dergelijke behandelingen.
• in combinatie met paclitaxel voor de behandeling van patiënten die geen chemotherapie hebben gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte en voor wie behandeling met antracyclines niet is geïndiceerd.
• in combinatie met docetaxel voor de behandeling van patiënten die geen chemotherapie hebben gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte.
• in combinatie met een aromataseremmer bij de behandeling van postmenopauzale patiënten met hormoonreceptorpositieve MBC die niet eerder met trastuzumab zijn behandeld.
Borstkanker in een vroeg stadium
Herceptin is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker (EBC):
• na chirurgie, chemotherapie (neoadjuvant of adjuvans) en radiotherapie (indien van toepassing) (zie rubriek 5.1).
• na adjuvante chemotherapie met doxorubicine en cyclofosfamide, in combinatie met paclitaxel of docetaxel.
• in combinatie met adjuvante chemotherapie met docetaxel en carboplatine.
• in combinatie met neoadjuvante chemotherapie, gevolgd door adjuvante therapie met Herceptin, bij lokaal gevorderde ziekte (inclusief inflammatoire vorm) of bij tumoren > 2 cm in diameter (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Herceptin mag alleen worden gebruikt bij patiënten met uitgezaaide borstkanker of borstkanker in een vroeg stadium bij wie de tumoren HER2-overexpressie of amplificatie van het HER2-gen vertonen, zoals bepaald door een nauwkeurige en gevalideerde test (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
04.2 Dosering en wijze van toediening
Het meten van de HER2-expressie is verplicht voorafgaand aan de start van de therapie (zie rubrieken 4.4 en 5.1).De behandeling met Herceptin mag alleen worden gestart door een arts die ervaring heeft met het toedienen van cytotoxische chemotherapie (zie rubriek 4.4) en mag alleen worden toegediend door een gezondheidswerker .
Het is belangrijk om de etikettering van het geneesmiddel te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste formulering (intraveneuze of subcutane vaste dosis) aan de patiënt wordt toegediend zoals voorgeschreven. De subcutane formulering van Herceptin is niet bedoeld voor intraveneuze toediening en mag alleen worden toegediend via subcutane injectie .
Overschakelen van behandeling met de intraveneuze formulering van Herceptin naar behandeling met de subcutane vorm van Herceptin en vice versa, elke drie weken gegeven (q3w), werd onderzocht in onderzoek MO22982 (zie rubriek 4.8).
Om medicatiefouten te voorkomen, is het belangrijk om de etiketten van de injectieflacons te controleren om er zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat wordt bereid en toegediend Herceptin (trastuzumab) is en niet Kadcyla (trastuzumab-emtansine).
Dosering
De aanbevolen dosis voor de subcutane formulering van Herceptin is 600 mg, ongeacht het gewicht van de patiënt. Er is geen dosisverhoging nodig. Deze dosis moet om de drie weken gedurende 2-5 minuten subcutaan worden toegediend.
In het hoofdonderzoek (BO22227) werd de subcutane formulering van Herceptin toegediend in de neoadjuvante/adjuvante setting aan patiënten met vroege borstkanker. Het preoperatieve chemotherapieregime bestond uit docetaxel (75 mg/m2) gevolgd door standaarddosis FEC (5FU, epirubicine en cyclofosfamide).
Zie rubriek 5.1 voor dosering van combinatiechemotherapie.
Duur van de behandeling
Patiënten met MBC dienen met Herceptin te worden behandeld totdat ziekteprogressie optreedt.Patiënten met vroege borstkanker dienen gedurende 1 jaar met Herceptin te worden behandeld of totdat een recidief optreedt, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Het verlengen van de behandeling bij vroege borstkanker met meer dan een jaar wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.1).
Doseringsverlaging
In klinische onderzoeken werden geen dosisverlagingen van Herceptin doorgevoerd. Patiënten kunnen de behandeling voortzetten tijdens perioden van door chemotherapie geïnduceerde reversibele myelosuppressie, maar moeten tijdens deze periode nauwlettend worden gecontroleerd op complicaties die verband houden met neutropenie. Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van paclitaxel, docetaxel of de aromataseremmer voor informatie over het verlagen of uitstellen van de dosering.
Als het percentage linkerventrikelejectiefractie (LVEF) met ≥ 10 punten vanaf de uitgangswaarde daalt EN onder de 50% daalt, moet de dosering worden opgeschort en moet de LVEF-beoordeling ongeveer 3 weken later worden herhaald. Als de LVEF niet verbetert of verder afneemt, of als symptomatisch congestief hartfalen (CHF) optreedt, moet serieus worden overwogen om te stoppen met Herceptin, tenzij het voordeel voor het individu als gunstig wordt beschouwd. Al deze patiënten zullen door een cardioloog moeten worden beoordeeld en in de loop van de tijd moeten worden opgevolgd.
Gemiste doses
Als de patiënt een dosis van de subcutane formulering van Herceptin heeft overgeslagen, wordt aanbevolen de volgende dosis van 600 mg (d.w.z. de gemiste dosis) zo snel mogelijk toe te dienen. Het interval tussen opeenvolgende doses van de subcutane formulering van Herceptin mag niet korter zijn dan drie weken.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Er zijn geen specifieke farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij ouderen en bij personen met nier- of leverinsufficiëntie. In een populatiefarmacokinetische analyse hadden leeftijd en nierfunctiestoornis geen invloed op de beschikbaarheid van trastuzumab.
Pediatrische populatie
Er is geen indicatie voor een specifiek gebruik van Herceptin bij pediatrische patiënten.
Wijze van toediening
De dosis van 600 mg mag alleen om de drie weken worden toegediend via subcutane injectie gedurende 2-5 minuten. De injectieplaats moet worden afgewisseld tussen de linker- en rechterdij. Nieuwe injecties moeten op minimaal 2,5 cm van de vorige injectieplaats worden gegeven en nooit op plaatsen waar de huid rood, gekneusd, gevoelig of hard is. Tijdens de behandeling met de subcutane formulering van Herceptin dient subcutane toediening van andere geneesmiddelen mogelijk te gebeuren door middel van injectie op andere plaatsen. Patiënten dienen gedurende zes uur na de eerste injectie en gedurende twee uur na daaropvolgende injecties te worden geobserveerd op tekenen of symptomen van toedieningsgerelateerde reacties (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Voor instructies over het gebruik en de hantering van de subcutane formulering van Herceptin, zie rubriek 6.6.
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor trastuzumab, muizeneiwitten, hyaluronidase of voor één van de andere in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Ernstige kortademigheid in rust, als gevolg van complicaties van gevorderde kwaadaardige neoplasmata of waarvoor aanvullende zuurstoftherapie nodig is.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de handelsnaam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd (of aangegeven) in het medisch dossier van de patiënt.
De test voor HER2 moet worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium dat een "adequate validatie van de analytische procedures kan garanderen (zie rubriek 5.1).
Er zijn momenteel geen gegevens uit klinische onderzoeken over herbehandeling van patiënten die eerder zijn blootgesteld aan Herceptin voor adjuvante behandeling.
Hartdisfunctie
Algemene overweging
Patiënten die met Herceptin worden behandeld, hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van CHF) (Klasse II-IV volgens New York Heart Association [NYHA]) of asymptomatische hartdisfunctie. Deze voorvallen zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met alleen Herceptin of in combinatietherapie met paclitaxel of docetaxel, vooral na chemotherapie met antracyclines (doxorubicine of epirubicine), waren matig tot ernstig van intensiteit en zijn in verband gebracht met overlijden (zie paragraaf 4.8). Bovendien moet bijzondere voorzichtigheid in acht worden genomen bij de behandeling van patiënten met een verhoogd hartrisico, b.v. hypertensie, bevestigde coronaire hartziekte, CHF, linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ouderdom.
Alle kandidaten voor behandeling met Herceptin, maar in het bijzonder patiënten die eerder zijn blootgesteld aan behandeling met antracycline en cyclofosfamide, moeten een baseline hartstatusbeoordeling ondergaan, inclusief anamnese en lichamelijk onderzoek, elektrocardiogram (ECG), echocardiogram en/of scan met acquisitie. MRI-scan. Monitoring kan helpen bij het identificeren van patiënten die hartstoornissen ontwikkelen. De beoordeling van de hartfunctie, uitgevoerd op de manier van de eerste, moet tijdens de behandeling elke 3 maanden worden herhaald en elke 6 maanden na stopzetting van de behandeling tot 24 maanden na de laatste toediening van Herceptin. Alvorens te beslissen over de behandeling. risicobeoordeling moet worden gemaakt met Herceptin."
Op basis van een populatiefarmacokinetische analyse van alle beschikbare gegevens (zie rubriek 5.2), kan trastuzumab tot 7 maanden na het stoppen met Herceptin in de circulatie blijven. Patiënten die antracyclines krijgen na het beëindigen van de behandeling met Herceptin, kunnen een verhoogd risico hebben op hartdisfunctie. Indien mogelijk dienen artsen antracyclinetherapie te vermijden tot 7 maanden na het stoppen met Herceptin.Als antracyclines worden gebruikt, moet de hartfunctie van de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd.
Bij patiënten die na de eerste screening cardiovasculaire problemen hebben gehad, moet een formele evaluatie van het hart worden overwogen. Bij alle patiënten moet de hartfunctie tijdens de behandeling worden gecontroleerd (bijv. elke 12 weken). Monitoring kan helpen bij het identificeren van patiënten die hartdisfunctie ontwikkelen Patiënten die asymptomatische hartdisfunctie ontwikkelen kunnen baat hebben bij frequentere monitoring (bijv. elke 6-8 weken) Bij patiënten die een aanhoudende achteruitgang van de linkerventrikelfunctie ervaren maar asymptomatisch blijven, dient de arts moet overwegen de behandeling te staken als Herceptin geen klinisch voordeel opleverde.
De veiligheid van het voortzetten of herstarten van Herceptin bij patiënten met hartdisfunctie is niet onderzocht in prospectieve onderzoeken.Als de LVEF ≥ 10 punten vanaf de uitgangswaarde daalt EN onder de 50% daalt, moet de dosering worden gestaakt en moet de LVEF-beoordeling ongeveer 3 weken later worden herhaald. niet verder verbetert of afneemt, of zich symptomatische CHF ontwikkelt, dient het staken van de behandeling met Herceptin serieus te worden overwogen, tenzij de voordelen voor de individuele patiënt niet opwegen tegen de risico's. Al deze patiënten moeten worden beoordeeld door een cardioloog en na verloop van tijd worden opgevolgd.
Als "symptomatisch hartfalen" optreedt tijdens de behandeling met Herceptin, moet dit worden behandeld met standaard CHF-medicamenteuze therapieën. De meeste patiënten die CHF of asymptomatische hartdisfunctie ontwikkelden in de hoofdonderzoeken verbeterden met standaardbehandeling voor CHF op basis van een angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmer of angiotensinereceptorblokker (ARB) en een bètablokker De meeste patiënten met hartsymptomen en bewijs van klinische voordeel geassocieerd met de behandeling met Herceptin voortgezette therapie zonder verdere cardiale klinische gebeurtenissen.
Gemetastaseerde borstkanker
Herceptin mag niet gelijktijdig worden toegediend met antracyclines in het kader van MBC.
MBC-patiënten die eerder antracyclines hebben gekregen, lopen ook risico op hartdisfunctie bij behandeling met Herceptin, hoewel dit risico lager is dan bij gelijktijdig gebruik van Herceptin en antracyclines.
Borstkanker in een vroeg stadium
Voor patiënten met vroege borstkanker moet de cardiologische evaluatie, uitgevoerd op de manier van de eerste, elke 3 maanden herhaald worden tijdens de behandeling en elke 6 maanden na het stoppen van de behandeling, tot 24 maanden na de laatste toediening van Herceptin. Aanvullende controle wordt aanbevolen bij patiënten die op antracycline gebaseerde chemotherapie krijgen en moet jaarlijks plaatsvinden tot 5 jaar na de laatste toediening van Herceptin, of langer als een aanhoudende daling van de LVEF wordt waargenomen.
Patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct (MI), angina pectoris die medische behandeling nodig hebben, eerdere of huidige CHF (NYHA klasse II - IV), LVEF-cardiomyopathie, hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen, klinisch relevante hartklepaandoening, lage hypertensie gecontroleerd (hypertensie gecontroleerd door geschikte medische standaardbehandeling) en pericardiale effusie met hemodynamisch effect werden uitgesloten van de hoofdonderzoeken naar adjuvante en neoadjuvante behandeling van EBC met Herceptin. Behandeling kan daarom bij dergelijke patiënten niet worden aanbevolen.
Adjuvante behandeling
Herceptin mag niet gelijktijdig met antracyclines worden toegediend in de context van adjuvante behandeling.
Een verhoogde incidentie van symptomatische en asymptomatische cardiale voorvallen werd waargenomen bij patiënten met vroege borstkanker wanneer Herceptin (intraveneuze formulering) werd toegediend na op antracycline gebaseerde chemotherapie in vergelijking met toediening met een docetaxel en niet-antracycline carboplatineregime en was meer uitgesproken wanneer Herceptin (intraveneuze formulering) gelijktijdig met taxanen werd toegediend in vergelijking met wanneer het sequentieel met taxanen werd toegediend. Ongeacht het gebruikte regime, traden de meeste symptomatische cardiale voorvallen op binnen de eerste 18 maanden. In een van de 3 uitgevoerde hoofdonderzoeken waarin een opvolgen mediaan van 5,5 jaar (BCIRG006) een aanhoudende toename van het cumulatieve aantal symptomatische cardiale voorvallen of LVEF (tot 2,37%) werd waargenomen bij patiënten die Herceptin gelijktijdig met een taxaan kregen na behandeling met antracycline vergeleken met ongeveer 1% in de twee vergelijkingsarmen ( antracycline plus cyclofosfamide gevolgd door een taxaan en taxaan, carboplatine en Herceptin).
Vier grote studies uitgevoerd in de adjuvante setting identificeerden risicofactoren voor een cardiale gebeurtenis, waaronder: hogere leeftijd (> 50 jaar), lage LVEF (antihypertensiva. Bij patiënten die met Herceptin werden behandeld na voltooiing van adjuvante chemotherapie, was het risico op disfunctie geassocieerd met een hogere cumulatieve dosis antracyclines toegediend voorafgaand aan de start van de behandeling met Herceptin en een body mass index (BMI)> 25 kg/m2.
Neoadjuvante-adjuvante behandeling
Bij patiënten met vroege borstkanker die in aanmerking komen voor neoadjuvante-adjuvante behandeling, dient Herceptin gelijktijdig met antracyclines te worden toegediend, alleen bij chemotherapie-naïeve patiënten en alleen bij een laaggedoseerde antracyclinebehandeling, d.w.z. maximale cumulatieve doses doxorubicine 180 mg/m2 of epirubicine 360 mg/m2.
Als patiënten gelijktijdig werden behandeld met een volledige kuur van laaggedoseerde antracyclines en Herceptin in de neoadjuvante setting, mag na de operatie geen verdere cytotoxische chemotherapie worden gegeven. In andere situaties moet de beslissing over de noodzaak van aanvullende cytotoxische chemotherapie worden genomen op basis van individuele factoren.
Tot op heden is de ervaring met gelijktijdige toediening van trastuzumab en lage dosis antracyclineschema's beperkt tot twee klinische onderzoeken (MO16432 en BO22227).
In hoofdonderzoek MO16432 werd Herceptin gelijktijdig toegediend met drie kuren neoadjuvante chemotherapie die doxorubicine bevatten (cumulatieve dosis doxorubicine 180 mg/m2).
De incidentie van symptomatische hartdisfunctie was 1,7% in de Herceptin-bevattende arm.
In het hoofdonderzoek BO22227 werd Herceptin gelijktijdig toegediend met neoadjuvante chemotherapie die vier kuren epirubicine bevatte (cumulatieve dosis van 300 mg/m2); bij een mediane follow-up van 40 maanden was de incidentie van congestief hartfalen 0,0% in de intraveneuze Herceptin-arm en 0,7% in de subcutane Herceptin-arm.
Bij patiënten met een laag lichaamsgewicht (
Klinische ervaring bij patiënten ouder dan 65 jaar is beperkt.
Toedieningsgerelateerde reacties
Toedieningsgerelateerde reacties (ARR's) zijn waargenomen met de subcutane formulering van Herceptin. Premedicatie kan worden gebruikt om het risico op ARR te verminderen.
Hoewel er geen ernstige ARR's zoals dyspneu, hypotensie, piepende ademhaling, bronchospasme, tachycardie, verminderde zuurstofverzadiging en ademnood zijn gemeld in klinische onderzoeken met de subcutane formulering van Herceptin, is voorzichtigheid geboden aangezien deze reacties optraden bij de intraveneuze formulering. voor ARR's gedurende zes uur na de eerste injectie en gedurende twee uur na volgende injecties Deze reacties kunnen worden behandeld met een analgeticum/antipyreticum zoals meperidine of paracetamol, of met een antihistaminicum zoals difenhydramine Ernstige reacties op intraveneus Herceptin zijn met succes behandeld met ondersteunende therapie, zoals zuurstof, bèta-agonisten en corticosteroïden.In zeldzame gevallen zijn deze reacties in verband gebracht met een klinisch beloop met een fatale afloop. Patiënten die in rust dyspneu ervaren als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteiten en comorbiditeiten, lopen mogelijk een hoger risico op het ontwikkelen van een fatale ARR. Deze patiënten dienen daarom niet met Herceptin te worden behandeld (zie rubriek 4.3).
pulmonale gebeurtenissen
Voorzichtigheid is geboden met de subcutane formulering van Herceptin, aangezien ernstige pulmonale voorvallen zijn gemeld bij het gebruik van de intraveneuze formulering in de postmarketingsetting (zie rubriek 4.8).Deze voorvallen waren af en toe fataal en kunnen optreden als onderdeel van een infusiegerelateerde reactie of met een laat begin. Gevallen van interstitiële longziekte, waaronder longinfiltraten, acuut respiratoir distress syndroom, pneumonie, longontsteking, pleurale effusie, ademnood, acuut longoedeem en respiratoire insufficiëntie zijn ook gemeld. Risicofactoren die verband houden met interstitiële longziekte omvatten eerdere of gelijktijdige therapie met andere antineoplastische behandelingen zoals taxanen, gemcitabine, vinorelbine en radiotherapie, waarvoor dit verband al bekend is. Patiënten die in rust dyspneu ervaren als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteiten en comorbiditeiten, lopen mogelijk een hoger risico op het krijgen van pulmonale voorvallen. Deze patiënten dienen daarom niet met Herceptin te worden behandeld (zie rubriek 4.3). Bij aanwezigheid van longontsteking is voorzichtigheid geboden, vooral bij patiënten die gelijktijdig met taxanen worden behandeld.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd. Tijdens klinische onderzoeken werden geen klinisch significante interacties waargenomen tussen Herceptin en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Effect van trastuzumab op de farmacokinetiek van andere antineoplastische middelen
Farmacokinetische gegevens van onderzoeken BO15935 en M77004 uitgevoerd bij vrouwen met HER2-positieve MBC suggereerden dat blootstelling aan paclitaxel en doxorubicine (en hun belangrijkste metabolieten 6-α-hydroxypaclitaxel, POH en doxorubicinol, DOL) niet veranderde in aanwezigheid van trastuzumab (8 mg/kg of 4 mg/kg IV oplaaddosis gevolgd door respectievelijk 6 mg/kg elke 3 weken of 2 mg/kg wekelijkse IV).
Trastuzumab kan echter de totale blootstelling aan een metaboliet van doxorubicine (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone, D7D) verhogen. De biologische activiteit van D7D en de klinische impact van de toename van deze metaboliet waren onduidelijk.
Gegevens uit onderzoek JP16003, een eenarmige studie van Herceptin (4 mg/kg IV en 2 mg/kg IV wekelijkse oplaaddosis) en docetaxel (60 mg/m2 IV), uitgevoerd bij Japanse vrouwen met HER2-positieve MBC, suggereerden dat gelijktijdige toediening van Herceptin had geen effect op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis docetaxel. Studie JP19959 was een substudie van BO18255 (ToGA), uitgevoerd bij Japanse patiënten van beide geslachten met gevorderde maagkanker om de farmacokinetiek van capecitabine en cisplatine gebruikt met of zonder Herceptin te evalueren. De resultaten van deze substudie suggereerden dat de blootstelling aan de bioactieve metabolieten (bijv. 5-FU) van capecitabine niet werd beïnvloed door het gelijktijdige gebruik van cisplatine of door het gelijktijdige gebruik van cisplatine plus Herceptin.Capecitabine vertoonde echter hogere concentraties en een langere helft. -leven in combinatie met Herceptin. De gegevens gaven ook aan dat de farmacokinetiek van cisplatine niet werd veranderd door het gelijktijdige gebruik van capecitabine, noch door het gelijktijdige gebruik van capecitabine plus Herceptin.
Farmacokinetische gegevens uit onderzoek H4613g/GO01305 bij patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde of lokaal gevorderde niet-eetbare borstkanker suggereerden dat trastuzumab geen invloed had op de farmacokinetiek van carboplatine.
Effect van antineoplastische middelen op de farmacokinetiek van trastuzumab
Bij het vergelijken van gesimuleerde serumconcentraties van trastuzumab na toediening van Herceptinin monotherapie (4 mg/kg/2 mg/kg wekelijkse IV oplaaddosis) en serumconcentraties waargenomen bij Japanse vrouwen met HER2-positieve MBC (onderzoek JP16003), werd er geen bewijs gevonden van een effect op de farmacokinetiek van trastuzumab als gevolg van gelijktijdige toediening van docetaxel.
Vergelijking van PK-resultaten van twee fase II-onderzoeken (BO15935 en M77004) en één fase III-onderzoek (H0648g) waarin patiënten gelijktijdig werden behandeld met Herceptin en paclitaxel en twee fase II-onderzoeken waarin Herceptin als monotherapie werd toegediend (W016229 en MO16982), bij vrouwen met HER2-positieve MBC geeft aan dat de enkelvoudige en gemiddelde serumdalconcentraties van trastuzumab binnen en tussen de onderzoeken verschillend waren, maar er was geen duidelijk effect van gelijktijdige toediening van paclitaxel op de farmacokinetiek door trastuzumab. Een vergelijking van de farmacokinetische gegevens van trastuzumab uit onderzoek M77004 waarin vrouwen met HER2-positieve uitgezaaide borstkanker gelijktijdig werden behandeld met Herceptin, paclitaxel en doxorubicine, en de farmacokinetische gegevens van trastuzumab in de onderzoeken waarin Herceptin als monotherapie (H0649g) of in combinatie met antracycline werd toegediend plus cyclofosfamide of paclitaxel (onderzoek H0648g), suggereerde dat doxorubicine en paclitaxel geen effect hebben op de farmacokinetiek van trastuzumab.
Farmacokinetische gegevens uit onderzoek H4613g/GO01305 suggereerden dat carboplatine geen effect had op de farmacokinetiek van trastuzumab.
Gelijktijdige toediening van anastrozol lijkt de farmacokinetiek van trastuzumab niet te hebben beïnvloed.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd / Anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geïnformeerd over de noodzaak om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap
Er zijn reproductieonderzoeken uitgevoerd bij apen Cynomolgus in doses tot 25 maal de wekelijkse humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg Herceptin intraveneuze formulering en er werden geen aanwijzingen gevonden voor verminderde vruchtbaarheid of foetale schade Overdracht van trastuzumab via de placenta werd waargenomen tijdens de ontwikkelingsperiode vroege foetale (dagen 20-50 van de zwangerschap) ) en laat (dag 120-150 van de zwangerschap). Het is niet bekend of Herceptin de reproductiecapaciteit kan beïnvloeden. Aangezien reproductiestudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de effecten bij " Bij mannen moet Herceptin tijdens de zwangerschap worden vermeden, tenzij de mogelijke voordelen voor de moeder opwegen tegen de mogelijke risico's voor de foetus.
Gevallen van abnormale foetale nierfunctie en/of groei in verband met oligohydramnion, sommige geassocieerd met fatale pulmonale hypoplasie van de foetus, zijn gemeld bij zwangere vrouwen die werden behandeld met Herceptin. Als zwangerschap optreedt, moet de vrouw worden geïnformeerd over de mogelijkheid van schade aan de foetus. Nauwgezette controle door een multidisciplinair team is wenselijk als een zwangere vrouw wordt behandeld met Herceptin of als zwangerschap optreedt tijdens de behandeling met Herceptin of binnen 7 maanden na de laatste dosis van het geneesmiddel.
Voedertijd
Een onderzoek bij apen Cynomolgus Tijdens het geven van borstvoeding, bij doses die 25 keer hoger zijn dan de wekelijkse humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg Herceptin intraveneuze formulering, is aangetoond dat trastuzumab wordt uitgescheiden in melk. De aanwezigheid van trastuzumab in neonatale apenserum werd niet in verband gebracht met enige nadelige effecten op de groei of ontwikkeling vanaf de geboorte tot de leeftijd van 1 maand. Het is niet bekend of trastuzumab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat humaan IgG1 wordt uitgescheiden in de moedermelk en het potentiële risico op schade aan de pasgeborene onbekend is, mogen vrouwen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende 7 maanden na de laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen vruchtbaarheidsgegevens beschikbaar.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Herceptin heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die toedieningsgerelateerde symptomen ontwikkelen (zie rubriek 4.4) dienen echter te worden geadviseerd niet te rijden en geen machines te bedienen totdat de symptomen zijn verdwenen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tot de ernstigste en/of meest voorkomende bijwerkingen die tot nu toe zijn gemeld bij het gebruik van Herceptin (intraveneuze formulering en subcutane formulering) behoren: hartdisfunctie, toedieningsgerelateerde reacties, hematotoxiciteit (met name neutropenie), infecties en pulmonale bijwerkingen.
Het veiligheidsprofiel van de subcutane formulering van Herceptin (beoordeeld bij respectievelijk 298 en 297 patiënten die werden behandeld met de intraveneuze en subcutane formuleringen) in het centrale EBC-onderzoek was over het algemeen vergelijkbaar met het bekende veiligheidsprofiel van de intraveneuze formulering.
Ernstige bijwerkingen (gedefinieerd volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events van de Nationaal Kanker Instituut (NCI CTCAE graad ≥ 3) versie 3.0) waren gelijk verdeeld over de twee Herceptin-formuleringen (respectievelijk 52,3% versus 53,5% voor de intraveneuze formulering vergeleken met de subcutane formulering).
Sommige bijwerkingen/reacties zijn gemeld met een hogere frequentie voor de subcutane formulering:
• Ernstige bijwerkingen (meestal vastgesteld in de context van een ziekenhuisopname of langdurig ziekenhuisverblijf): 14,1% voor de intraveneuze formulering versus 21,5% voor de subcutane formulering. Het verschil in incidentpercentages ernstige bijwerkingen tussen formuleringen was voornamelijk te wijten aan infecties geassocieerd met al dan niet met neutropenie (4,4% versus 8,1%) en cardiale gebeurtenissen (0,7% versus 1,7%).
• Postoperatieve infecties van operatiewonden (ernstig en/of ernstig): respectievelijk 1,7% versus 3,0% voor de intraveneuze formulering en de subcutane formulering;
• Toedieningsgerelateerde reacties: respectievelijk 37,2% versus 47,8% voor intraveneuze formulering en subcutane formulering met vaste dosis tijdens de behandelingsfase.
• Hypertensie: respectievelijk 4,7% versus 9,8% voor de intraveneuze formulering en de subcutane formulering.
Tabel met bijwerkingen die optreden bij de intraveneuze formulering
De volgende frequentiecategorieën zijn in deze rubriek gebruikt: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100,
Tabel 1 geeft de bijwerkingen weer die zijn gemeld in verband met het gebruik van intraveneus Herceptin alleen of in combinatie met chemotherapie in klinische hoofdonderzoeken en in de postmarketingsetting.
Alle opgenomen termen verwijzen naar het hoogste percentage dat is waargenomen in klinische hoofdonderzoeken.
Tabel 1: Bijwerkingen gemeld met intraveneuze Herceptin monotherapie of in combinatie met chemotherapie in klinische registratieonderzoeken (N = 8386) en in de postmarketingperiode
+ Geeft bijwerkingen aan die zijn gemeld in verband met een fatale afloop.
1 Geeft bijwerkingen aan die grotendeels zijn gemeld in verband met toedieningsgerelateerde reacties. Hiervoor zijn geen specifieke percentages beschikbaar.
* Waargenomen bij combinatietherapie na behandeling met antracycline en in combinatie met taxanen.
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Hartdisfunctie
Congestief hartfalen (NYHA klasse II-IV) is een veel voorkomende bijwerking die in verband wordt gebracht met het gebruik van Herceptin en is in verband gebracht met een fatale afloop Tekenen en symptomen van hartdisfunctie zoals dyspneu, orthopneu, toegenomen hoest, longoedeem, S3-galop , verminderde ventriculaire ejectiefractie (zie rubriek 4.4).
In 3 cruciale klinische onderzoeken naar adjuvante behandeling van vroege borstkanker met een intraveneuze formulering van Herceptin, toegediend in combinatie met chemotherapie, was de incidentie van graad 3/4 hartdisfunctie (met name symptomatisch congestief hartfalen) vergelijkbaar bij patiënten die alleen chemotherapie kregen (dwz bij degenen die die geen Herceptin kregen) en bij patiënten die Herceptin kregen, sequentieel toegediend na een taxaan (0,3-0,4%). Het percentage was hoger bij patiënten die Herceptin gelijktijdig kregen toegediend met een taxaan (2,0%). In de neoadjuvante setting is de ervaring met gelijktijdige toediening van Herceptin en laaggedoseerde antracyclineschema's beperkt (zie rubriek 4.4).
Wanneer Herceptin werd gegeven na voltooiing van adjuvante chemotherapie, werd NYHA klasse III-IV hartfalen waargenomen bij 0,6% van de patiënten in de behandelde arm gedurende één jaar na een mediane follow-up van 12 maanden. In studie BO16348 was na een mediane follow-up van 8 jaar de incidentie van ernstig CHF (NYHA klasse III en IV) in de Herceptin 1-jarige arm van Herceptin-therapie (gecombineerde analyse van de twee Herceptin-armen) 0,8% en het percentage van licht symptomatische en asymptomatische linkerventrikeldisfunctie was 4,6%.
Ernstige CHF-reversibiliteit (gedefinieerd als een opeenvolging van ten minste twee opeenvolgende LVEF-waarden ≥50% post-event) werd waargenomen bij 71,4% van de met Herceptin behandelde patiënten Reversibiliteit werd aangetoond bij 79,5% van de patiënten met licht symptomatische en asymptomatische linker ventriculaire disfunctie Ongeveer 17% van de aan hartdisfunctie gerelateerde voorvallen trad op na voltooiing van de behandeling met Herceptin
In de centrale onderzoeken naar de behandeling van gemetastaseerde ziekte met de intraveneuze formulering van Herceptin, varieerde de incidentie van hartdisfunctie tussen 9% en 12% wanneer het geneesmiddel werd toegediend in combinatie met paclitaxel, vergeleken met 1% - 4% voor paclitaxel alleen. Wat betreft monotherapie was het percentage 6% - 9%. Het hoogste percentage hartdisfunctie werd waargenomen bij patiënten die Herceptin gelijktijdig kregen met antracyclines/cyclofosfamide (27%) en was significant hoger dan met antracyclines/cyclofosfamide alleen (7% - 10%). In een daaropvolgende klinische studie met prospectieve monitoring van de hartfunctie bleek de incidentie van symptomatisch congestief hartfalen 2,2% te zijn bij patiënten die werden behandeld met Herceptin en docetaxel, vergeleken met 0% bij patiënten die werden behandeld met docetaxel als monotherapie. ) die in deze klinische onderzoeken een hartdisfunctie ontwikkelden, verbeterden na een standaard medische behandeling voor congestief hartfalen.
Toedieningsgerelateerde reacties/overgevoeligheid
In klinische onderzoeken met Herceptin werden toedieningsgerelateerde reacties (ARR's) / overgevoeligheidsreacties zoals koude rillingen en/of koorts, dyspneu, hypotensie, piepende ademhaling, bronchospasme, tachycardie, verminderde zuurstofverzadiging, ademnood, huiduitslag, misselijkheid waargenomen, braken en hoofdpijn (zie rubriek 4.4) Alle graad ARR-percentages varieerden tussen onderzoeken, afhankelijk van indicatie, methode van gegevensverzameling en gelijktijdige toediening van trastuzumab met chemotherapie of monotherapie.
Anafylactoïde reacties zijn waargenomen in geïsoleerde gevallen.
hematotoxiciteit
Febriele neutropenie en leukopenie zijn zeer vaak waargenomen gebeurtenissen. Vaak optredende bijwerkingen waren: anemie, trombocytopenie en neutropenie. De frequentie van episodes van hypoprotrombinemie is niet bekend. Het risico op neutropenie kan licht verhoogd zijn wanneer trastuzumab wordt toegediend met docetaxel na behandeling met antracycline.
pulmonale gebeurtenissen
Ernstige pulmonale bijwerkingen treden op in verband met het gebruik van Herceptin en zijn in verband gebracht met een fatale afloop, waaronder, maar niet uitsluitend, longinfiltraten, acute respiratory distress syndrome, longontsteking, longontsteking, pleurale effusie, ademnood, longoedeem acuut en respiratoir falen (zie rubriek 4.4).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen geassocieerd met de subcutane formulering
Toedieningsgerelateerde reacties
In het hoofdonderzoek was de incidentie van ARR's van alle graden 37,2% met de intraveneuze formulering van Herceptin en 47,8% met de subcutane formulering van Herceptin; ernstige graad 3 voorvallen werden gemeld bij 2,0% en bij "1,7% van de patiënten tijdens de behandelingsfase; Er werden geen ernstige voorvallen van graad 4 of 5 waargenomen Alle ernstige ARR's geassocieerd met de subcutane formulering van Herceptin traden op tijdens gelijktijdige toediening van chemotherapie. De meest voorkomende ernstige gebeurtenis was overgevoeligheid voor geneesmiddelen.
Systemische reacties omvatten overgevoeligheid, hypotensie, tachycardie, hoesten en dyspneu. Lokale reacties omvatten erytheem, pruritus, oedeem, huiduitslag en pijn op de injectieplaats.
infecties
Het percentage ernstige infecties (NCI CTCAE-graad ≥ 3) was 5,0% versus respectievelijk 7,1% in de Herceptin-arm voor intraveneuze formulering en in de Herceptin-arm voor subcutane formulering.
Het percentage ernstige bijwerkingen in termen van infecties (waarvan de meeste werden vastgesteld in de context van een ziekenhuisopname of een verlenging van een ziekenhuisopname) was 4,4% in de arm met intraveneuze formulering van Herceptin en 8,1% in de arm met subcutane formulering van Herceptin. Het verschil tussen de formuleringen werd voornamelijk waargenomen tijdens de adjuvante behandelingsfase (monotherapie) en was voornamelijk te wijten aan postoperatieve wondinfecties, maar ook aan verschillende andere infecties, zoals luchtweginfecties, acute pyelonefritis en sepsis. Alle voorvallen verdwenen gemiddeld binnen 13 dagen in de Herceptin intraveneuze arm en gemiddeld binnen 17 dagen in de Herceptin subcutane arm.
Hypertensieve gebeurtenissen
In hoofdonderzoek BO22227 meldden meer dan tweemaal zoveel patiënten hypertensie van alle graden in de subcutane formuleringsarm van Herceptin (4,7% versus 9,8% voor respectievelijk de intraveneuze en subcutane formuleringen), met een hoger percentage patiënten met ernstige voorvallen (NCI CTCAE-graad ≥ 3) versus 2,0% voor respectievelijk de intraveneuze en subcutane formuleringen. Op één na hadden alle patiënten die ernstige hypertensie rapporteerden, hypertensie in de voorgeschiedenis voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Sommige van de ernstige gebeurtenissen deden zich voor op de dag van de injectie.
immunogeniciteit
In de setting van neoadjuvante-adjuvante EBC-behandeling, ontwikkelde 8,1% (24/296) van de patiënten die werden behandeld met intraveneuze Herceptin en 14,9% (44/295) van de patiënten die werden behandeld met subcutaan Herceptin antilichamen tegen trastuzumab (a ongeacht de aanwezigheid van basislijn). Neutraliserende antilichamen tegen trastuzumab werden gedetecteerd in monsters na baseline bij 2 van de 24 patiënten die werden behandeld met intraveneus Herceptin en bij 4 van de 44 patiënten die werden behandeld met subcutaan Herceptin. 20,0% van de patiënten die werden behandeld met de subcutane formulering van Herceptin ontwikkelde antilichamen tegen de hulpstof hyaluronidase (rHuPH20).
De klinische relevantie van deze antilichamen is niet bekend; de farmacokinetiek, werkzaamheid (gebaseerd op pathologische volledige respons [pCR]) en veiligheid van intraveneus Herceptin en subcutaan Herceptin, zoals bepaald door het optreden van toedieningsgerelateerde reacties (ARR's), leken echter niet te worden aangetast door deze antilichamen.
Gedetailleerde informatie over de maatregelen die moeten worden genomen om risico's te minimaliseren, in overeenstemming met het EU-risicobeheerplan, wordt gegeven in paragraaf 4.4.
Overschakelen van behandeling met Herceptin intraveneuze formulering naar behandeling met Herceptin subcutane vorm en vice versa.
In studie MO22982 werd de overgang onderzocht van behandeling met de intraveneuze formulering van Herceptin naar de behandeling met de subcutane formulering van Herceptin, met als primaire doelstelling het beoordelen van de voorkeur van de patiënt voor intraveneuze of subcutane toediening van trastuzumab. De studie analyseerde 2 cohorten (één behandeld met de subcutane injectieflaconformulering en de andere met de subcutane toedieningshulpmiddelformulering) met behulp van een 2-armige cross-over-ontwerp, waarbij 488 patiënten werden gerandomiseerd naar een van twee verschillende Herceptin-behandelingssequenties die elke drie weken werden gegeven (iv [cycli 1-4] → sc [cycli 5-8] of sc [cycli 1-4] → iv [cycli 5-8]) ofwel niet eerder behandeld met IV Herceptin (20,3%) of eerder blootgesteld aan IV Herceptin (79,7%) Voor IV → sc-sequentie (gecombineerde cohorten van formulering voor subcutane injectieflacons en formulering voor subcutane toedieningshulpmiddelen) werden de percentages gerelateerd aan bijwerkingen (van alle graden) respectievelijk beschreven vóór de overstap (cycli 1-4) en na de overstap (cycli 5-8) als 53,8% vs. 56,4%, voor de sequentie sc → ev (gecombineerde cohorten van scin flacon en s.c. via toedieningshulpmiddel), werden de percentages bijwerkingen (alle graden) vóór de overstap en na de overstap beschreven als 65,4% vs. 48,7%.
Voorafgaand aan de overstap (cycli 1-4) waren het aantal ernstige bijwerkingen, graad 3 bijwerkingen en stopzetting van de behandeling als gevolg van bijwerkingen laag (
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Enkelvoudige doses van de subcutane formulering van Herceptin tot een maximum van 960 mg werden zonder bijwerkingen toegediend.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01XC03
De subcutane formulering van Herceptin bevat recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20), een enzym dat wordt gebruikt om de dispersie en absorptie van geneesmiddelen die gelijktijdig via de subcutane weg worden toegediend, te verhogen.
Trastuzumab is een recombinant gehumaniseerd IgG1-monoklonaal antilichaam tegen humane epitheliale groeifactorreceptor 2 (HER2). Overexpressie van HER2 wordt waargenomen bij 20-30% van de primaire borstkankers.Studies hebben aangetoond dat borstkankerpatiënten met HER2-overexpressie een kortere ziektevrije overleving hebben dan kankerpatiënten zonder HER2-overexpressie. Het extracellulaire domein van de receptor (ECD, p105) kan worden afgegeven aan de bloedbaan en gemeten in serummonsters.
Werkingsmechanisme
Trastuzumab bindt met "hoge affiniteit en specificiteit aan subdomein IV, een perimembraneuze regio van het extracellulaire domein van HER2. Binding van trastuzumab aan HER2 remt de ligand-onafhankelijke signalering van HER2 en voorkomt proteolytische splitsing van zijn extracellulaire domein, een mechanisme van activering van HER2 Bijgevolg is trastuzumab aangetoond, zowel in vitro dat bij dieren, om de proliferatie van menselijke tumorcellen die HER2 tot overexpressie brengen te kunnen remmen.Bovendien is trastuzumab een krachtige mediator van celgemedieerde antilichaamafhankelijke cytotoxiciteit (ADCC). In vitro Er is aangetoond dat trastuzumab-gemedieerde ADCC bij voorkeur wordt uitgeoefend op tumorcellen die HER2 tot overexpressie brengen boven HER2 niet tot overexpressie brengende tumorcellen.
Detectie van HER2-overexpressie of HER2-genamplificatie
Detectie van HER2-overexpressie of HER2-genamplificatie bij borstkanker
Herceptin mag alleen worden gebruikt bij kankerpatiënten met HER2-overexpressie of amplificatie van het HER2-gen, zoals bepaald door een nauwkeurige en gevalideerde test. HER2-overexpressie moet worden gedetecteerd door immunohistochemisch (IHC) onderzoek van gefixeerde tumorcoupes (zie rubriek 4.4).Amplificatie van het HER2-gen moet worden gedetecteerd door hybridisatie ter plaatse door fluorescentie (FISH) of hybridisatie ter plaatse chromogeen (CISH) van vaste tumorsecties. Patiënten die een duidelijke overexpressie van HER2 vertonen met een indicatie van een IHC-score van 3+ of een positief FISH- of CISH-resultaat, komen in aanmerking voor behandeling met Herceptin.
Om nauwkeurige en reproduceerbare resultaten te garanderen, moeten de tests worden uitgevoerd in gespecialiseerde laboratoria die de validatie van de analytische procedures kunnen garanderen.
Het aanbevolen systeem voor het scoren van IHC-taggingmodellen is dat weergegeven in Tabel 2:
Tabel 2: Aanbevolen systeem voor het scoren van IHC-markeringspatronen
Over het algemeen wordt de FISH-test als positief beschouwd als de verhouding van het aantal kopieën van het HER2-gen per tumorcel tot het aantal kopieën van chromosoom 17 groter of gelijk is aan 2 of als er meer dan 4 kopieën van het HER2-gen zijn. gen per cel tumor als chromosoom 17 niet als referentie wordt gebruikt.
Over het algemeen wordt de CISH-test als positief beschouwd als er meer dan 5 kopieën van het HER2-gen per kern zijn in meer dan 50% van de kankercellen.
Raadpleeg de bijsluiters bij de gevalideerde FISH- en CISH-testpakketten voor volledige instructies over het uitvoeren en interpreteren van de tests. Officiële aanbevelingen voor HER2-testen kunnen ook van toepassing zijn.
Voor elke andere methode die kan worden gebruikt om de expressie van het HER2-eiwit of gen te evalueren, mogen de analyses alleen worden uitgevoerd door laboratoria die optimale prestaties van gevalideerde methoden garanderen. Dergelijke methoden moeten duidelijk, nauwkeurig en nauwkeurig genoeg zijn om HER2-overexpressie aan te tonen, en moeten in staat zijn om matige (niveau 2+) van hoge (niveau 3+) HER2-overexpressie te onderscheiden.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Gemetastaseerde borstkanker
Intraveneuze formulering
Herceptin werd alleen gebruikt in klinische onderzoeken bij MBC-patiënten met tumoren die worden gekenmerkt door HER2-overexpressie en het falen van een of meer chemotherapieregimes voor gemetastaseerde ziekte (alleen Herceptin).
Herceptin is ook gebruikt in combinatie met paclitaxel of docetaxel voor de behandeling van patiënten die geen chemotherapie ondergaan voor hun gemetastaseerde ziekte. Patiënten die voorbehandeld waren met adjuvante chemotherapie op basis van antracycline, werden behandeld met paclitaxel (175 mg/m2 toegediend als infusie gedurende 3 uur) met of zonder Herceptin In het hoofdonderzoek met docetaxel (100 mg/m2 toegediend als infusie in het 1 uur) met of zonder Herceptin had 60% van de patiënten eerder adjuvante chemotherapie op basis van antracycline gekregen. Patiënten werden behandeld met Herceptin tot ziekteprogressie.
De werkzaamheid van Herceptin in combinatie met paclitaxel bij patiënten die niet eerder adjuvante antracyclines kregen, is niet onderzocht, maar de combinatie van Herceptin plus docetaxel was effectief, ongeacht of de patiënten al dan niet eerder adjuvante antracyclinetherapie hadden gekregen.
De methode die werd gebruikt om overexpressie van HER2 te analyseren en te bepalen of patiënten in aanmerking kwamen voor deelname aan cruciale klinische onderzoeken met Herceptin-monotherapie en Herceptin plus paclitaxel, maakte gebruik van HER2-immunohistochemische kleuring van gefixeerd materiaal van borsttumoren met behulp van monoklonale muizenantilichamen CB11 en 4D5. Deze weefsels werden gefixeerd in formaline of Bouin's fixatief. Deze testmethode die werd gebruikt in klinische onderzoeken en uitgevoerd in een centraal laboratorium, gebruikte een schaal van 0 tot 3+. Patiënten geclassificeerd met een 2+ of 3+ kleuring werden opgenomen, terwijl die met een 0 of 1+ kleuring werden uitgesloten Meer dan 70% van de ingeschreven patiënten had 3+ "overexpressie". Verworven gegevens suggereren dat de gunstige effecten groter waren bij patiënten met hogere niveaus van HER2 (3+) overexpressie.
De primaire analytische methode die werd gebruikt om HER2-positiviteit te bepalen in het hoofdonderzoek met docetaxel, met of zonder Herceptin, was immunohistochemie.Een minderheid van de patiënten werd getest door hybridisatie. ter plaatse door fluorescentie (FISH). In deze studie werd 87% van de ingeschreven patiënten gekenmerkt door IHC3+-ziekte en 95% door IHC3+ en/of FISH-positieve ziekte.
Wekelijkse toediening bij uitgezaaide borstkanker
De werkzaamheidsresultaten van monotherapie- en combinatietherapie-onderzoeken zijn samengevat in Tabel 3:
Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten van monotherapie- en combinatietherapie-onderzoeken
TTP = tijd tot progressie; "n.a." geeft aan dat het niet kon worden geëvalueerd of dat het nog niet is bereikt.
1. Onderzoek H0649g: IHC3 + patiëntsubpopulaties
2. Onderzoek H0648g: subpopulaties van IHC3 + patiënten
3. Onderzoek M77001: Intent-to-treat-populatie, resultaten na 24 maanden
Herceptin combinatiebehandeling met anastrozol
Herceptin is onderzocht in combinatie met anastrozol voor de eerstelijnsbehandeling van postmenopauzale patiënten met hormoonreceptorpositieve HER2 tot overexpressie brengende MBC (bijv. oestrogeenreceptor (ER) en/of progesteronreceptor (PR)). Progressievrije overleving verdubbelde in de arm met Herceptin plus anastrozol vergeleken met de arm met anastrozol als monotherapie (4,8 maanden versus 2,4 maanden). Voor de andere parameters waren de verbeteringen die werden waargenomen in de combinatie-arm: algehele respons (16,5% versus 6,7%), klinisch voordeel (42,7% versus 27,9%), tijd tot progressie (4, 8 maanden versus 2,4 maanden). Er was geen verschil tussen de twee armen in termen van tijd tot respons en duur van respons. De mediane totale overleving was verlengd met 4,6 maanden voor patiënten in de combinatie-arm. Het verschil was niet statistisch significant, maar meer dan de helft van de patiënten die deelnamen aan de arm met anastrozol monotherapie schakelde na ziekteprogressie over op een regime dat Herceptin bevat.
Toediening om de drie weken bij uitgezaaide borstkanker
De werkzaamheidsresultaten van niet-vergelijkende onderzoeken uitgevoerd als monotherapie en in combinatietherapie zijn samengevat in Tabel 4:
Tabel 4: Werkzaamheidsresultaten van niet-vergelijkende onderzoeken uitgevoerd bij monotherapie en in combinatietherapie
TTP = tijd tot progressie; "n.a." geeft aan dat het niet kon worden geëvalueerd of dat het nog niet is bereikt.
1. Onderzoek WO16229: oplaaddosis 8 mg/kg, gevolgd door 6 mg/kg elke 3 weken
2. Studie MO16982: oplaaddosis 6 mg/kg per week 3 maal; gevolgd door 6 mg/kg elke 3 weken
3. Studie BO15935
4. Studie MO16419
Progressie-sites
De snelheid van leverprogressie was significant verminderd bij patiënten die werden behandeld met de combinatie Herceptin-paclitaxel in vergelijking met alleen paclitaxel (21,8% versus 45,7%; p = 0,004). Meer patiënten die met Herceptin en paclitaxel werden behandeld, vertoonden progressie van het centrale zenuwstelsel dan patiënten die met alleen paclitaxel werden behandeld (12,6% versus 6,5%; p = 0,377).
Borstkanker in een vroeg stadium (adjuvante setting)
Intraveneuze formulering
Borstkanker in een vroeg stadium wordt gedefinieerd als invasieve, niet-gemetastaseerde primaire borstkanker.
Het gebruik van Herceptin in de context van adjuvante therapie werd onderzocht in 4 grote, multicenter, gerandomiseerde studies:
• Studie BO16348 was opgezet om de behandeling met Herceptin om de drie weken gedurende één en twee jaar te vergelijken en alleen te observeren bij patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker na chirurgie, standaardchemotherapie en radiotherapie (indien van toepassing). Er werd ook een vergelijking gemaakt tussen behandeling met Herceptin gedurende één jaar en behandeling met Herceptin gedurende twee jaar. Patiënten die Herceptin zouden krijgen, kregen een initiële oplaaddosis van 8 mg/kg, gevolgd door 6 mg/kg elke drie weken gedurende één of twee jaar.
• NSAPB B-31- en NCCTG N9831-onderzoeken, waaronder een gepoolde analyse, werden opgezet om de klinische bruikbaarheid te evalueren van het combineren van een behandeling met Herceptin met paclitaxel na AC-chemotherapie; daarnaast evalueerde de NCCTG N9831-studie ook de sequentiële toevoeging van Herceptin versus chemotherapie met AC → P bij patiënten met HER2-positieve EBC na een operatie.
• Studie BCIRG 006 was opgezet om de associatie van behandeling met Herceptin met docetaxel na AC-chemotherapie of docetaxel en carboplatine te evalueren bij patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker na een operatie.
Vroege borstkanker in studie BO16348 was beperkt tot opereerbaar, invasief, primair borstadenocarcinoom met positieve oksellymfeklieren of negatieve oksellymfeklieren, indien met tumor met een diameter van ten minste 1 cm.
In de gepoolde analyse van NSABP B-31 en NCCTG N9831 was EBC beperkt tot vrouwen met operabele borstkanker met een hoog risico, gedefinieerd als HER2-positief en oksellymfeklierpositief of HER2-positief en oksellymfekliernegatief met hoogrisicokenmerken (tumor grootte> 1 cm en ER-negatief of tumorgrootte> 2 cm, ongeacht de hormonale status).
In onderzoek BCIRG 006 was HER2-positieve vroege borstkanker beperkt tot klierpositieve of kliernegatieve patiënten met een hoog risico, gedefinieerd als afwezige lymfeklierbetrokkenheid (pN0) en ten minste 1 van de volgende: tumorgrootte groter dan 2 cm, oestrogeenreceptoren en voor progesteron negatief, histologisch en/of nucleair graad 2-3 of leeftijd
Tabel 5 vat de werkzaamheidsresultaten van onderzoek BO16348 samen na een mediane follow-up van 12 maanden * en 8 jaar **:
Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten uit onderzoek BO16348
* Het co-primaire eindpunt voor DFS na 1 jaar versus observatie bereikte de standaard statistische limiet
** Eindanalyse (inclusief cross-over van 52% van de patiënten van observatie-arm naar Herceptin)
*** Er is een algehele discrepantie in de steekproef als gevolg van een klein aantal patiënten gerandomiseerd na de afsluitdatum voor de mediane follow-up-analyse na 12 maanden
De resultaten van de tussentijdse werkzaamheidsanalyse overschreden de vooraf bepaalde statistische limiet van het protocol voor het vergelijken van Herceptin gedurende 1 jaar versus observatie Na een mediane follow-up van 12 maanden was de hazard ratio (HR) voor ziektevrije overleving (DFS) 0,54 (95% BI 0,44-0,67), wat zich vertaalt in een absoluut voordeel, in termen van 2-jaars ziektevrije overleving, van 7,6 procentpunten (85,8%) versus 78,2%) in het voordeel van de Herceptin-arm.
Na een mediane follow-up van 8 jaar werd een definitieve analyse uitgevoerd waaruit bleek dat behandeling met Herceptin gedurende één jaar geassocieerd was met een risicoreductie van 24% in vergelijking met alleen observatie (HR = 0,76, BI bij 95% 0,67 - 0,86). vertaalt zich in een absoluut voordeel in termen van een 8-jaars progressievrije overleving van 6,4 procentpunten in het voordeel van een behandeling met Herceptin gedurende één jaar.
In deze definitieve analyse liet het verlengen van de behandeling met Herceptin met twee jaar geen extra voordeel zien ten opzichte van een behandeling van 1 jaar [HR DFS in de 2-jarige versus 1-jarige intent-to-treat (ITT)-populatie = 0,99 (95% BI: 0,87 - 1,13), p-waarde = 0,90 en HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p-waarde = 0,78] Het aantal asymptomatische linkerventrikeldisfunctie nam gedurende 2 jaar toe in de behandelarm (8,1% versus 4,6% in in de behandelarm gedurende 1 jaar) Meer patiënten hadden ten minste één bijwerking van graad 3 of 4 in de 2-jarige behandelarm (20,4%) dan in de 1-jarige behandelarm (16,3%).
In NSABP B-31- en NCCTG N9831-onderzoeken werd Herceptin toegediend in combinatie met paclitaxel, na AC-chemotherapie.
Doxorubicine en cyclofosfamide werden als volgt gelijktijdig toegediend:
• intraveneuze push doxorubicine, 60 mg/m2, elke 3 weken toegediend gedurende 4 cycli.
• intraveneus cyclofosfamide, 600 mg/m2 gedurende 30 minuten, elke 3 weken toegediend gedurende 4 cycli.
Paclitaxel, in combinatie met Herceptin, werd als volgt toegediend:
• intraveneuze paclitaxel - 80 mg/m2 als continue intraveneuze infusie, eenmaal per week gegeven gedurende 12 weken,
of
• intraveneuze paclitaxel - 175 mg/m2 als continue intraveneuze infusie, eenmaal per 3 weken toegediend gedurende 4 cycli (dag 1 van elke cyclus).
De werkzaamheidsresultaten van de gepoolde analyse van NSABP B-31 en NCCTG 9831 op het moment van de definitieve analyse van DFS * zijn samengevat in onderstaande tabel 6. De mediane duur van de follow-up was 1,8 jaar voor patiënten in de AC → P-arm en 2,0 jaar voor patiënten in de AC → PH-arm.
Tabel 6: Samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van de gepoolde analyse van NSABP B-31- en NCCTG 9831-onderzoeken op het moment van de definitieve analyse van DFS *
A: doxorubicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab
* Bij een mediane follow-upduur van 1,8 jaar voor patiënten in de AC → P-arm en 2,0 jaar voor patiënten in de AC → PH-arm.
** De p-waarde voor OS overschreed niet de vooraf bepaalde statistische limiet voor de vergelijking AC → PH versus AC → P.
Ten opzichte van de "eindpunt primaire, DFS, toevoeging van Herceptin aan paclitaxel-chemotherapie resulteerde in een vermindering van 52% van het risico op terugkeer van de ziekte. De hazard ratio vertaalt zich in een absoluut voordeel, in termen van ziektevrije overleving van 3 jaar. 11,8 pps (87,2%) versus 75,4%) in het voordeel van de AC → PH (Herceptin) arm.
Op het moment van een beveiligingsupdate, na een opvolgen mediaan van 3,5-3,8 jaar, een "analyse van DFS herbevestigde de omvang van het voordeel getoond in de uiteindelijke analyse van DFS. kruising aan Herceptin in de controlearm, resulteerde de toevoeging van Herceptin aan paclitaxel-chemotherapie in een vermindering van 52% van het risico op terugkeer van de ziekte.Toevoeging van Herceptin aan paclitaxel-chemotherapie resulteerde ook in een vermindering van 37% van het opnieuw optreden van de ziekte.
De laatste vooraf geplande OS-analyse van de gepoolde analyse van NSABP B-31 en NCCTG 9831 werd uitgevoerd op het moment van 707 sterfgevallen (mediane follow-up van 8,3 jaar in de AC → PH-groep). Vergeleken met wat werd waargenomen met de AC → P-behandeling, resulteerde de AC → PH-behandeling in een statistisch significante verbetering in OS (gestratificeerde HR = 0,64; 95% BI [0,55 - 0,74]; p-waarde log-rank
De uiteindelijke OS-resultaten van de gepoolde analyse van NSABP B-31 en NCCTG 9831 zijn samengevat in Tabel 7 hieronder.
Tabel 7: Eindanalyse van totale overleving van de gecombineerde analyse van NSABP B-31 en NCCTG 9831
A: doxorubicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab
De DFS-analyse werd ook uitgevoerd in de uiteindelijke OS-analyse die voortkwam uit de gecombineerde analyse van NSABP B-31 en NCCTG N9831. De bijgewerkte resultaten van de DFS-analyse (gestratificeerde HR = 0,61; 95% BI [0,54 - 0,69]) toonden een DFS-voordeel vergelijkbaar met dat waargenomen in de definitieve primaire analyse van DFS, ondanks dat 24,8% van de patiënten in de AC → P-arm overging op behandeling met Herceptin. Een ziektevrije overlevingskans van 77,2% (95%-BI: 75,4% - 79,1% ) in de AC → PH-arm werd geschat op 8 jaar, met een absoluut voordeel van 11, 8% in vergelijking met de AC → P-arm.
In onderzoek BCIRG 006 werd Herceptin toegediend in combinatie met docetaxel, na chemotherapie met AC (AC → DH) of in combinatie met docetaxel en carboplatine (DCarbH).
Docetaxel werd als volgt toegediend:
• intraveneuze docetaxel - 100 mg/m2 als intraveneuze infusie gedurende 1 uur, elke 3 weken gegeven gedurende 4 cycli (dag 2 van de eerste docetaxelcyclus, daarna dag 1 van elke volgende cyclus)
of
• intraveneuze docetaxel - 75 mg/m2 als intraveneuze infusie gedurende 1 uur, elke 3 weken toegediend gedurende 6 cycli (dag 2 van de eerste cyclus, daarna dag 1 van elke volgende cyclus)
gevolgd door:
• carboplatine - doel-AUC = 6 mg/ml/min toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30-60 minuten, elke 3 weken herhaald gedurende in totaal zes cycli.
Herceptin werd eenmaal per week gegeven in combinatie met chemotherapie en daarna elke 3 weken gedurende in totaal 52 weken.
De werkzaamheidsresultaten van onderzoek BCIRG 006 zijn samengevat in de onderstaande tabellen 8 en 9. De mediane duur van de follow-up was 2,9 jaar in de AC → D-arm en 3,0 jaar in elk van de AC → DH- en DCarbH-armen.
Tabel 8: Samenvatting van werkzaamheidsanalyses uit onderzoek BCIRG 006 AC → D versus AC → DH
AC → D = doxorubicine in combinatie met cyclofosfamide, gevolgd door docetaxel; AC → DH = doxorubicine in combinatie met cyclofosfamide, gevolgd door docetaxel in combinatie met trastuzumab; BI = betrouwbaarheidsinterval.
Tabel 9: Samenvatting van de werkzaamheidsanalyses van onderzoek BCIRG 006 AC → D versus DCarbH
AC → D = doxorubicine in combinatie met cyclofosfamide, gevolgd door docetaxel; DCarbH = docetaxel,
carboplatine en trastuzumab; BI = betrouwbaarheidsinterval
In onderzoek BCIRG 006 voor het primaire eindpunt, DFS, vertaalt de hazard ratio zich in een absoluut voordeel, in termen van ziektevrije overleving van 3 jaar, van 5,8 procentpunten (86,7% versus 80,9%) in het voordeel van de AC → DH (Herceptin) arm en 4,6 procentpunten (85,5% versus 80,9%) in het voordeel van de DCarbH (Herceptin) arm boven AC → D.
In onderzoek BCIRG 006 hadden 213/1075 patiënten in de DCarbH (TCH)-arm, 221/1074 patiënten in de AC → DH (AC → TH)-arm en 217/1073 in de AC → D (AC → T)-arm een prestatie van Karnofsky. status ≤90 (80 of 90). Er werd geen voordeel van ziektevrije overleving (DFS) waargenomen in deze subgroep van patiënten (hazard ratio = 1,16; 95% BI [0,73; 1,83] voor de DCarbH (TCH)-arm versus AC → D (AC → T); gevarenratio 0,97; 95%-BI [0,60; 1.55] voor de arm AC → DH (AC → TH) versus AC → D).
Daarnaast is er een analyse uitgevoerd post-hoc verkennende gegevens van de gezamenlijke analyse (JA) van NSABP B-31 / NCCTG N9831 en klinische studie BCIRG006, waarin DFS en symptomatische cardiale voorvallen werden gecombineerd, zoals samengevat in Tabel 10.
Tabel 10: Analyse post-hoc verkenning van de resultaten van de gezamenlijke analyse (JA) van NSABP B-31 / NCCTG N9831 en klinische studie BCIRG006, waarin DFS en symptomatische cardiale gebeurtenissen worden gecombineerd
A: doxurobicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; D: docetaxel; Koolhydraten: carboplatine; H: trastuzumab
BI = betrouwbaarheidsinterval
* Ten tijde van de definitieve DFS-analyse De mediane duur van de follow-up was 1,8 jaar in de AC → P-arm en 2,0 jaar in de AC → PH-arm.
Borstkanker in een vroeg stadium (neoadjuvante-adjuvante setting)
Intraveneuze formulering
Tot op heden zijn er geen resultaten beschikbaar waarin de werkzaamheid van Herceptin, toegediend met chemotherapie in de adjuvante setting, vergeleken wordt met de neoadjuvante/adjuvante setting.
In de context van neoadjuvante-adjuvante behandeling, werd onderzoek MO16432, een multicenter, gerandomiseerd klinisch onderzoek, opgezet om de klinische werkzaamheid te evalueren van gelijktijdige toediening van Herceptin met neoadjuvante chemotherapie die zowel een antracycline als een taxaan bevat, gevolgd door Herceptin als adjuvans. tot een totaal van 1 jaar behandeling. Aan de studie namen patiënten deel met nieuw gediagnosticeerde lokaal gevorderde (stadium III) of inflammatoire EBC. Patiënten met HER2+-tumoren werden gerandomiseerd om neoadjuvante chemotherapie gelijktijdig met neoadjuvante-adjuvante Herceptin of alleen neoadjuvante chemotherapie te krijgen.
In studie MO16432 werd Herceptin (8 mg/kg oplaaddosis, gevolgd door 6 mg/kg onderhoud elke 3 weken) als volgt gelijktijdig toegediend met 10 kuren met neoadjuvante chemotherapie:
• Doxorubicine 60 mg/m2 en paclitaxel 150 mg/m2, elke 3 weken toegediend gedurende 3 cycli,
gevolgd door
• Paclitaxel 175 mg/m2 elke 3 weken toegediend gedurende 4 cycli,
gevolgd door
• CMF op dag 1 en 8 elke 4 weken gedurende 3 cycli,
gevolgd na de operatie door
• aanvullende kuren met adjuvante Herceptin (na voltooiing van 1 jaar therapie).
De werkzaamheidsresultaten van onderzoek MO16432 zijn samengevat in Tabel 11. De mediane duur van follow-up in de Herceptin-arm was 3,8 jaar.
Tabel 11: Werkzaamheidsresultaten van onderzoek MO16432
* gedefinieerd als de afwezigheid van invasief carcinoom in de borst en axillaire lymfeklieren
Een absoluut voordeel van 13 procentpunten in het voordeel van de Herceptin-arm in termen van 3-jaars event-free overleving (65% versus 52%).
Subcutane formulering
Onderzoek BO22227 was opgezet om non-inferioriteit van behandeling met de subcutane formulering van Herceptin in vergelijking met de intraveneuze formulering van Herceptin aan te tonen op basis van de co-primaire eindpunten van farmacokinetiek en werkzaamheid (respectievelijk dalwaarde van trastuzumab-daling voor toediening, cyclus 8 en pCR-snelheid bij definitieve chirurgie) . Een totaal van 595 patiënten met operabele of lokaal gevorderde HER2-positieve borstkanker (LABC), waaronder inflammatoire borstkanker, kregen acht kuren Herceptin intraveneuze formulering of Herceptin subcutane formulering gelijktijdig met chemotherapie (4 kuren docetaxel, 75 mg/m2 via intraveneuze infusie , gevolgd door 4 kuren FEC ([5-fluoruracil, 500 mg/m2 epirubicine, 75 mg/m2 cyclofosfamide, 500 mg/m2 voor elke intraveneuze bolus of infusie]), gevolgd door een operatie en voortgezette therapie met Herceptin intraveneuze formulering of Herceptin subcutane formulering volgens de oorspronkelijke randomisatie voor nog eens 10 cycli, voor in totaal één jaar behandeling.
Analyse van het co-primaire werkzaamheidseindpunt, pCR, gedefinieerd als de afwezigheid van invasieve neoplastische cellen in de borst, onthulde percentages van 40,7% (95% BI: 34,7-46,9) in de behandelde arm met de intraveneuze formulering van Herceptin en 45,4% ( 95% BI: 39,2-51,7%) in de subcutane formuleringsarm van Herceptin: een verschil van 4,7 procentpunten in het voordeel van de subcutane formuleringsarm van Herceptin De ondergrens van het eenzijdige 97,5% betrouwbaarheidsinterval voor het verschil in pCR-percentages was - 4.0 tot vaststelling van subcutane Herceptin-non-inferioriteit voor het co-primaire eindpunt.
Tabel 12: Samenvatting van pathologische complete respons (pCR)
* Betrouwbaarheidsinterval voor een binomiaal monster met behulp van de Pearson-Clopper-methode
** Voor deze berekening is de continuïteitscorrectie van Anderson en Hauck gebruikt
Analyses met een langere follow-upperiode met een mediane duur van meer dan 40 maanden ondersteunden de niet-inferieure werkzaamheid van Herceptin subcutaan vergeleken met IV Herceptin met vergelijkbare EFS- en OS-resultaten (3-jaars EFS-percentages van 73% in de IV Herceptin-arm en 76% in de subcutane Herceptin-arm en 3-jaars OS-percentages van 90% in de Herceptin IV-arm en 92% in de subcutane Herceptin-arm).
Voor non-inferioriteit van het PK co-primaire eindpunt, de steady-state Cdalwaarde van trastuzumab aan het einde van behandelingscyclus 7, zie rubriek 5.2 Farmacokinetische eigenschappen.
Zie rubriek 4.8 voor het vergelijkende veiligheidsprofiel.
Studie MO28048, waarin de veiligheid en verdraagbaarheid van de subcutane formulering van Herceptin als adjuvante therapie werd onderzocht bij HER2-positieve EBC-patiënten die deelnamen aan of in het herceptin-cohort voor subcutane formulering (N = 1868 patiënten, waaronder 20 patiënten die neoadjuvante therapie ondergingen) of in het cohort dat werd behandeld met De subcutane formulering van Herceptin via toedieningshulpmiddel (N = 710 patiënten, waaronder 21 patiënten die neoadjuvante therapie ondergingen), vertoonde geen nieuwe veiligheidssignalen. De resultaten kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel voor de intraveneuze formulering van Herceptin en de subcutane formulering van Herceptin. Bovendien werd adjuvante behandeling met de subcutane vaste dosisformulering van Herceptin bij patiënten met EBC met een lager lichaamsgewicht niet geassocieerd met een verhoogd risico op veiligheid, bijwerkingen en ernstige bijwerkingen, in vergelijking met patiënten met een zwaarder lichaamsgewicht.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de verplichting opgeheven om de resultaten in te dienen van onderzoek met Herceptin in alle subgroepen van pediatrische patiënten met borstkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van trastuzumab in een dosis van 600 mg subcutaan toegediend om de drie weken werd vergeleken met de intraveneuze route (oplaaddosis 8 mg/kg, onderhoudsdosis 6 mg/kg elke drie weken) in het fase III-onderzoek BO22227. De farmacokinetische resultaten van het co-primaire eindpunt, Cdal pre-dosiscyclus 8, toonden de non-inferioriteit aan van subcutaan Herceptin ten opzichte van voor gewicht aangepast intraveneus Herceptin.
De gemiddelde Cdal tijdens de neoadjuvante behandelingsfase, op het pre-dosispunt van cyclus 8, was hoger in de subcutane Herceptin-arm (78,7 g/ml) vergeleken met de intraveneuze Herceptin-arm van het onderzoek (57, 8 mcg/ml). Tijdens de adjuvante behandelingsfase, op het pre-dosisdetectiepunt van cyclus 13, waren de waargenomen gemiddelde Cdal-waarden respectievelijk 90,4 mcg/ml en 62,1 mcg/ml. Op basis van gegevens waargenomen in onderzoek BO22227, werd steady-state met de intraveneuze formulering bereikt in cyclus 8. Bij subcutane toediening van Herceptin waren de concentraties ongeveer steady-state na cyclus 7 (pre-dosiscyclus 8) met een kleine verhoging van de concentratie (
De mediane Tmax na subcutane toediening was ongeveer 3 dagen met "hoge interindividuele variabiliteit (bereik: 1-14 dagen). Zoals verwacht was de gemiddelde Cmax-waarde lager met de subcutane formulering van Herceptin (149 mcg/ml) in vergelijking met de intraveneuze arm ( waarde aan het einde van de infusie: 221 mcg / ml).
De gemiddelde AUC0-21 dagen na dosiscyclus 7 was ongeveer 10% hoger met de subcutane formulering van Herceptin in vergelijking met de intraveneuze formulering van Herceptin, met gemiddelde AUC-waarden van respectievelijk 2268 mcg/ml/dag en 2056 mcg/ml/dag. De AUC0-21 dagen na dosis van cyclus 12 was ongeveer 20% hoger met de subcutane formulering van Herceptin dan met de intraveneuze Herceptin, met gemiddelde AUC-waarden van respectievelijk 2610 mcg/ml/dag en 2179 mcg/ml/dag. Gezien de significante invloed van het lichaamsgewicht op de klaring van trastuzumab en het gebruik van een vaste dosis voor subcutane toediening, was het verschil in blootstelling tussen subcutane en intraveneuze toediening gewichtsafhankelijk: bij patiënten met een lichaamsgewicht van 90 kg was de AUC 20% lager na subcutane behandeling in vergelijking met intraveneuze behandeling.
Om de farmacokinetische concentraties te beschrijven die zijn waargenomen na toediening van Herceptin IV en Herceptin SC bij patiënten met EBC, werd een populatiefarmacokinetisch model met parallelle lineaire en niet-lineaire eliminatie uit het centrale compartiment ontwikkeld met behulp van de gepoolde gegevens van de farmacokinetiek van Herceptin IV en Herceptin SC. uit fase III-onderzoek BO22227 De biologische beschikbaarheid van trastuzumab toegediend als subcutane formulering werd geschat op 77,1% en de eerste-orde absorptiesnelheidsconstante werd geschat op 0,4 dag 1. De lineaire klaring was 0,111 l/dag en het volume van het centrale compartiment (Vc ) was 2,91 L. Michaelis-Menten-parameterwaarden waren respectievelijk 11,9 mg / dag en 33, 9 mcg / ml voor Vmax en Km. Lichaamsgewicht en serum-alanine-aminotransferase (SGPT / ALT) vertoonden een statistisch significante invloed op de farmacokinetiek; simulaties hebben echter aangetoond dat er geen dosisaanpassing nodig is bij EBC-patiënten. De voor de populatie voorspelde farmacokinetische blootstellingsparameterwaarden (5e - 95e percentiel) voor de Herceptin SC-doseringsregimes bij EBC-patiënten worden weergegeven in Tabel 13 hieronder.
Tabel 13 Populatievoorspelde farmacokinetische blootstellingswaarden (5e - 95e percentiel) voor het q3w toedieningsschema van Herceptin SC 600 mg bij EBC-patiënten
Trastuzumab wash-out
De wash-outperiode van trastuzumab werd beoordeeld na subcutane toediening met behulp van het farmacokinetische populatiemodel. De resultaten van deze simulaties geven aan dat ten minste 95% van de patiënten concentraties zal bereiken
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Intraveneuze Herceptin
Er was geen bewijs van acute of herhaalde dosisgerelateerde toxiciteit in onderzoeken met een duur van maximaal 6 maanden, noch van reproductietoxiciteit in onderzoeken naar teratogeniteit, vrouwelijke vruchtbaarheid of toxiciteit tijdens de laatste dracht/overgangsperiode.Herceptin is niet genotoxisch. , een van de belangrijkste hulpstoffen van de formulering, vertoonde geen toxiciteit.
Er zijn geen dierstudies op lange termijn uitgevoerd om het carcinogene potentieel van Herceptin te bepalen of om de effecten ervan op de mannelijke vruchtbaarheid te bepalen.
Herceptin subcutaan
Er is een onderzoek met een enkele dosis bij konijnen en een 13 weken durende toxiciteitsstudie met herhaalde doses bij apen uitgevoerd cynomolgus. De konijnenstudie is specifiek uitgevoerd om aspecten van lokale verdraagbaarheid te onderzoeken. De 13 weken durende studie werd uitgevoerd om te bevestigen dat het veranderen van de toedieningsweg en het gebruik van de nieuwe hulpstof recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20) geen effect had op de veiligheidskenmerken van Herceptin. De subcutane formulering van Herceptin werd op beide niveaus goed verdragen. .
Hyaluronidase wordt in de meeste weefsels van het menselijk lichaam aangetroffen. Niet-klinische gegevens voor recombinant humaan hyaluronidase duiden niet op een speciaal risico voor mensen, gebaseerd op conventionele toxiciteitsstudies bij herhaalde dosering, waaronder farmacologische veiligheidseindpunten.Reproductietoxiciteitsstudies uitgevoerd met rHuPH20 brachten embryo-foetotoxiciteit aan het licht bij muizen bij hoge systemische blootstellingen, maar toonden geen teratogene effecten aan. potentieel.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20)
L-histidine
L-histidinehydrochloride-monohydraat
α, - trehalosedihydraat
L-methionine
Polysorbaat 20
Water voor injecties
06.2 Incompatibiliteit
De subcutane formulering van Herceptin is een gebruiksklare oplossing die niet gemengd of verdund mag worden met andere producten.
06.3 Geldigheidsduur
18 maanden
Eenmaal overgebracht van de injectieflacon naar de spuit, is het geneesmiddel fysisch en chemisch stabiel gedurende 48 uur bij 2 ° C - 8 ° C en daarna gedurende 6 uur bij kamertemperatuur (maximaal 30 ° C) in diffuus daglicht.
Aangezien Herceptin geen conserveermiddelen en antimicrobiële middelen bevat, moet het geneesmiddel vanuit microbiologisch oogpunt onmiddellijk worden gebruikt.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Niet bevriezen.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Eenmaal uit de koelkast gehaald, moet de subcutane formulering van Herceptin binnen 6 uur worden toegediend en bewaard bij een temperatuur van maximaal 30 ° C.
Voor bewaarcondities na eerste opening, zie rubrieken 6.3 en 6.6.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Eén 6 ml helder glazen type I injectieflacon met een gefluoreerde film gelamineerde butylrubberen stop met 5 ml oplossing (600 mg trastuzumab).
Elke verpakking bevat één injectieflacon.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Herceptin moet vóór toediening visueel worden geïnspecteerd om er zeker van te zijn dat er geen deeltjes of verkleuring aanwezig zijn.
Herceptin is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Aangezien Herceptin geen conserveermiddelen en antimicrobiële middelen bevat, moet het geneesmiddel vanuit microbiologisch oogpunt onmiddellijk worden gebruikt. Als het geneesmiddel niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet de bereiding plaatsvinden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Na het overbrengen van de oplossing in de spuit, wordt aanbevolen om de opzuignaald te vervangen door een spuitdop om te voorkomen dat de oplossing in de naald uitdroogt en om de kwaliteit van het geneesmiddel niet in gevaar te brengen. De hypodermische injectienaald moet onmiddellijk voor toediening aan de spuit worden bevestigd en pas vervolgens het volume aan tot 5 ml.
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registratie Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/00/145/002
034949026
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 28 augustus 2000
Datum van laatste verlenging: 28 augustus 2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
september 2015
