Actieve ingrediënten: Prucalopride
Resolor 1 mg filmomhulde tabletten
Resolor 2 mg filmomhulde tabletten
Indicaties Waarom wordt Resolor gebruikt? Waar is het voor?
Resolor bevat de werkzame stof prucalopride.
Resolor behoort tot een groep geneesmiddelen die de darmmotiliteit verbeteren (gastro-intestinale prokinetiek). Het werkt in op de spierwand van de darm en helpt de normale werking ervan te herstellen.Resolor wordt gebruikt voor de behandeling van chronische constipatie bij volwassenen bij wie laxeermiddelen niet goed werken.
Niet gebruiken bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar.
Contra-indicaties Wanneer Resolor niet mag worden gebruikt
Neem Resolor niet in
- als u allergisch bent voor prucalopride of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6),
- als u nierdialyse ondergaat,
- als u een perforatie of verstopping van de darmwand heeft, een ernstige ontsteking van het darmkanaal, zoals de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of toxisch megacolon / megarect.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Resolor inneemt
Praat met uw arts voordat u Resolor inneemt.
Wees extra voorzichtig met Resolor en vertel uw arts:
- als u een ernstige nierziekte heeft,
- als u een ernstige leverziekte heeft,
- als u momenteel onder medisch toezicht staat voor een ernstig gezondheidsprobleem, zoals een hart- of longziekte, een mentale of zenuwstelselstoornis, kanker, aids of een hormonale stoornis.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Resolor . veranderen?
Vertel het uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Waarop moet u letten met eten en drinken
Resolor kan op elk moment van de dag met of zonder eten en drinken worden ingenomen.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Resolor wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
- Vertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
- Gebruik een betrouwbare anticonceptiemethode tijdens de behandeling met Resolor om te voorkomen dat u zwanger wordt.
- Als u zwanger wordt terwijl u Resolor gebruikt, informeer dan uw arts.
Tijdens het geven van borstvoeding kan prucalopride overgaan in de moedermelk Borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met Resolor. Raadpleeg hiervoor uw arts.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is onwaarschijnlijk dat Resolor invloed heeft op uw rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. In sommige gevallen kan Resolor echter duizeligheid en vermoeidheid veroorzaken, vooral op de eerste dag van de behandeling en dit kan een effect hebben op de rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Resolor bevat lactose
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Resolor te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals voorgeschreven door uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Blijf Resolor elke dag innemen gedurende de tijd die uw arts heeft vastgesteld. Het kan zijn dat uw arts uw toestand en het voordeel van langdurige behandeling na de eerste 4 weken en daarna met regelmatige tussenpozen opnieuw wil beoordelen.
De gebruikelijke dosering van Resolor voor de meeste patiënten is eenmaal daags één tablet van 2 mg.
Als u ouder bent dan 65 jaar of een ernstige leverziekte heeft, is de startdosering eenmaal daags één tablet van 1 mg; indien nodig kan uw arts de dosis verhogen tot eenmaal daags 2 mg.
Uw arts kan ook de lagere dosis van één tablet van 1 mg eenmaal per dag aanbevelen als u een ernstige nierziekte heeft.
Inname van meer dan de aanbevolen dosis zal de werkzaamheid van het geneesmiddel niet verhogen.
Resolor is uitsluitend bestemd voor volwassenen en mag niet worden gebruikt door kinderen of jongeren tot 18 jaar.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Resolor heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Resolor heeft ingenomen dan u zou mogen
Het is belangrijk dat u zich aan de door uw arts voorgeschreven dosis houdt. Als u meer Resolor heeft ingenomen dan voorgeschreven, kunt u last krijgen van diarree, hoofdpijn en/of misselijkheid. Zorg er bij diarree voor dat u voldoende water drinkt.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Resolor in te nemen
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen. Neem uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als u stopt met het gebruik van Resolor
Als u stopt met Resolor, kunnen de symptomen van constipatie terugkeren.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Resolor
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Bijwerkingen treden voornamelijk op bij het begin van de behandeling en verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen na voortzetting van de behandeling.
De volgende bijwerkingen kwamen zeer vaak voor (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers): hoofdpijn, misselijkheid, diarree en buikpijn.
De volgende bijwerkingen kwamen vaak voor (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers): verminderde eetlust, duizeligheid, braken, spijsverteringsstoornissen (dyspepsie), winderigheid, abnormale intestinale borborygmen, vermoeidheid.
De volgende soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers) zijn ook gemeld: tremoren, hartkloppingen, rectale bloedingen, vaker plassen (pollakiurie), koorts en misselijkheid. Als hartkloppingen optreden, vertel dit dan aan uw arts.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de blisterverpakking en de doos na EXP. De uiterste houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de originele blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat Resolor
Het actieve ingrediënt is prucalopride.
Eén Resolor 1 mg filmomhulde tablet bevat 1 mg prucalopride (als succinaat).
Eén Resolor 2 mg filmomhulde tablet bevat 2 mg prucalopride (als succinaat).
De andere ingrediënten zijn:
Lactosemonohydraat (zie rubriek 2), microkristallijne cellulose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, hypromellose, triacetine, titaniumdioxide (E171), macrogol. De tablet van 2 mg bevat ook rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), indigokarmijn aluminiumlak (E132).
Beschrijving van hoe Resolor eruitziet en inhoud van het pakket
Resolor 1 mg filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde tabletten met aan één kant de markering "PRU 1".
Resolor 2 mg filmomhulde tabletten zijn roze, ronde tabletten met aan één kant de inscriptie "PRU 2".
Resolor is verkrijgbaar in aluminium/aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (kalender) met 7 tabletten. Elke verpakking bevat 7x1, 14x1, 28x1 of 84x1 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om naar de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te gaan. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RESOLOR 1 MG TABLETTEN OMHOOG MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 1 mg prucalopride (als succinaat).
Hulpstoffen met bekend effect: Elke filmomhulde tablet bevat 142,5 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Witte tot gebroken witte, ronde, biconvexe tabletten, met aan één kant de inscriptie "PRU 1".
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Resolor is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van chronische constipatie bij volwassenen bij wie laxeermiddelen onvoldoende verlichting bieden.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
volwassenen: 2 mg eenmaal daags met of zonder voedsel, op elk moment van de dag.
Vanwege het specifieke werkingsmechanisme van prucalopride (stimulering van de voortstuwingsmotiliteit) wordt niet verwacht dat een dagelijkse dosis van meer dan 2 mg leidt tot een toename van de werkzaamheid.
Als prucalopride eenmaal daags niet effectief is na 4 weken behandeling, moet de patiënt opnieuw worden onderzocht en moet het voordeel van voortzetting van de behandeling worden beoordeeld.
De werkzaamheid van prucalopride is aangetoond in dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met een duur van maximaal drie maanden Werkzaamheid na drie maanden is niet aangetoond in placebogecontroleerde onderzoeken (zie rubriek 5.1). In geval van langdurige behandeling moet het voordeel met regelmatige tussenpozen opnieuw worden beoordeeld.
Speciale populaties
Ouderen (> 65 jaar): Begin met 1 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.2); indien nodig kan de dosis worden verhoogd tot eenmaal daags 2 mg.
Patiënten met nierinsufficiëntie: De dosis voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR 2) is 1 mg eenmaal daags (zie rubrieken 4.3 en 5.2). Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis.
Patiënten die lijden aan leverinsufficiëntie: Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) beginnen met een dosis van 1 mg eenmaal daags, die indien nodig kan worden verhoogd tot 2 mg om de werkzaamheid te verbeteren en als de dosis van 1 mg goed wordt verdragen (zie rubrieken 4.4 en 5.2 ) Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis.
Pediatrische populatie: Resolor mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Nierfalen waarvoor dialyse nodig is.
• Darmperforatie of -obstructie als gevolg van structurele of functionele aandoeningen van de darmwand, obstructieve ileus, ernstige ontstekingsaandoeningen van het darmkanaal zoals de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, evenals toxisch megacolon / megarect.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
De belangrijkste eliminatieroute van prucalopride is excretie via de nieren (zie rubriek 5.2) Een dosis van 1 mg wordt aanbevolen bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Resolor dient met voorzichtigheid te worden voorgeschreven aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C), omdat de gegevens over het gebruik bij dergelijke patiënten beperkt zijn (zie rubriek 4.2).
De veiligheid en werkzaamheid van Resolor voor gebruik bij patiënten met gelijktijdige ernstige en klinisch instabiele ziekte (bijvoorbeeld cardiovasculaire of longziekte, neurologische of psychiatrische aandoeningen, kanker of AIDS en andere endocriene aandoeningen) zijn niet vastgesteld in gecontroleerde klinische onderzoeken. Resolor moet met voorzichtigheid worden voorgeschreven aan patiënten met deze aandoeningen, met name bij gebruik bij patiënten met een voorgeschiedenis van aritmieën of ischemische cardiovasculaire aandoeningen.
In geval van ernstige diarree kan de werkzaamheid van orale anticonceptiva verminderd zijn; daarom wordt het gebruik van een aanvullende anticonceptiemethode aanbevolen om mogelijke ineffectiviteit van orale anticonceptie te voorkomen (zie informatie over het voorschrijven van orale anticonceptiva).
De tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Prucalopride heeft een laag farmacokinetisch interactiepotentieel. Het wordt grotendeels onveranderd uitgescheiden in de urine (ongeveer 60% van de dosis) en het metabolisme in vitro het is erg traag.
Prucalopride remde geen specifieke CYP450-activiteiten in de onderzoeken in vitro in humane levermicrosomen, in therapeutisch relevante concentraties.
Hoewel prucalopride een zwak substraat voor P-glycoproteïne (P-gp) kan zijn, is het bij klinisch relevante concentraties geen P-gp-remmer.
Effecten van prucalopride op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Er was een stijging van 30% in de plasmaconcentraties van erytromycine tijdens gelijktijdige behandeling met prucalopride. Het mechanisme achter deze interactie is onduidelijk.
Prucalopride had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van warfarine, digoxine, alcohol en paroxetine of orale anticonceptiva.
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van prucalopride
Ketoconazol (200 mg tweemaal daags), een krachtige remmer van CYP3A4 en P-gp, verhoogde de systemische blootstelling aan prucalopride met ongeveer 40%. Dit effect is te klein om klinisch relevant te zijn. Interacties van vergelijkbare significantie kunnen worden verwacht met andere krachtige P -gp-remmers zoals verapamil, cyclosporine A en kinidine.
Therapeutische doses probenecide, cimetidine, erytromycine en paroxetine hadden geen invloed op de farmacokinetiek van prucalopride.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met prucalopride.
Zwangerschap
Ervaring met prucalopride tijdens de zwangerschap is beperkt Gevallen van spontane abortus zijn waargenomen in klinische onderzoeken, hoewel in aanwezigheid van andere risicofactoren de relatie met prucalopride niet bekend is Dierstudies wijzen niet op directe of schadelijke effecten indirecte effecten op zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3) Resolor wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Voedertijd
Prucalopride wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij therapeutische doses Resolor worden echter geen effecten verwacht op pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding krijgen. Bij gebrek aan gegevens bij de mens wordt het gebruik van Resolor niet aanbevolen tijdens het geven van borstvoeding.
Vruchtbaarheid
Dierstudies geven aan dat er geen effect is op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Resolor kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen enigszins verminderen, aangezien duizeligheid en vermoeidheid werden waargenomen in klinische onderzoeken, met name tijdens de eerste dag van de behandeling (zie rubriek 4.8).
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Er is een geïntegreerde analyse uitgevoerd van 17 dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken waarin Resolor oraal werd toegediend aan ongeveer 3.300 patiënten met chronische constipatie.Van deze patiënten namen meer dan 1.500 Resolor in de aanbevolen dosis van 2 mg per dag, terwijl ongeveer 1.360 behandeld met 4 mg prucalopride per dag De meest gemelde bijwerkingen geassocieerd met behandeling met Resolor 2 mg zijn hoofdpijn (17,8%) en gastro-intestinale symptomen (buikpijn (13,7%), misselijkheid (13,7%) en diarree (12,0%)). Bijwerkingen treden voornamelijk op aan het begin van de behandeling en verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen na voortzetting van de behandeling. Andere bijwerkingen zijn af en toe gemeld. De meeste bijwerkingen waren "licht tot matig van intensiteit".
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in gecontroleerde klinische onderzoeken bij de aanbevolen dosis van 2 mg met frequenties die overeenkomen met: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100,
Beschrijving van enkele bijwerkingen
Na de eerste dag van de behandeling werden de meest voorkomende bijwerkingen gemeld met vergelijkbare frequentie (verschil in incidentie van niet meer dan 1% tussen prucalopride en placebo) tijdens de behandeling met Resolor en tijdens de behandeling met placebo, met uitzondering van misselijkheid en diarree die bleef vaker optreden tijdens behandeling met Resolor, hoewel minder uitgesproken (verschillen in incidentie tussen Resolor en placebo van respectievelijk 1,3% (misselijkheid) en 3,4% (diarree).
Hartkloppingen werden gemeld bij 0,7% van de patiënten behandeld met placebo, 0,9% van de patiënten behandeld met 1 mg prucalopride, 0,9% van de patiënten behandeld met 2 mg prucalopride en 1,9% van de patiënten behandeld met 4 mg prucalopride De meeste patiënten gingen door met het innemen van prucalopride. met de behandelend arts het nieuwe optreden van hartkloppingen, evenals het verschijnen van nieuwe symptomen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Italiaanse Geneesmiddelenbureau. . Website: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers werd de behandeling met prucalopride goed verdragen bij toediening in een oplopende dosering tot 20 mg eenmaal daags (10 maal de aanbevolen therapeutische dosis). Een overdosis kan leiden tot symptomen die "de bekende farmacodynamische effecten van prucalopride versterken en hoofdpijn, misselijkheid en diarree omvatten. Er is geen specifieke behandeling beschikbaar voor overdosering met Resolor. Mocht er een overdosis optreden, dan moet de patiënt symptomatisch worden behandeld en behandeld worden". Indien nodig kunnen maatregelen worden genomen.Overmatig vochtverlies veroorzaakt door diarree of braken kan een correctie van de elektrolytenbalans vereisen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige laxeermiddelen, ATC-code: A06AX05.
Werkingsmechanisme
Prucalopride is een dihydrobenzofuraancarboxamide met gastro-intestinale prokinetische activiteit. Prucalopride is een selectieve serotonine (5-HT4)-receptoragonist met hoge affiniteit, wat waarschijnlijk de prokinetische effecten ervan verklaart. In vitro een "affiniteit voor andere receptoren werd alleen gedetecteerd bij concentraties die ten minste 150 keer hoger waren dan de affiniteit voor de 5-HT4-receptor. Bij ratten werd prucalopride in vivo, bij doses hoger dan 5 mg/kg (30-70 keer de klinische blootstelling en hoger), veroorzaakt het hyperprolactinemie veroorzaakt door een antagonistische werking tegen de D2-receptor.
Bij honden verandert prucalopride de motiliteitspatronen van de dikke darm door stimulatie van de serotonine 5-HT4-receptor: het stimuleert de proximale motiliteit van de dikke darm, verbetert de gastroduodenale motiliteit en versnelt de vertraagde maaglediging. Prucalopride veroorzaakt ook gigantische migrerende weeën. Deze zijn gelijk aan de massabewegingen van de dikke darm bij mensen en vormen de belangrijkste drijvende kracht achter defecatie. Bij honden zijn de waargenomen effecten in het maagdarmkanaal gevoelig voor blokkering met selectieve 5-HT4-receptorantagonisten, wat aantoont dat de waargenomen effecten uitgeoefend door de selectieve werking op 5-HT4-receptoren.
Deze farmacodynamische effecten van prucalopride werden bij mensen bevestigd door manometrie die werd gebruikt bij proefpersonen met chronische constipatie in een gerandomiseerde, open-label, cross-over studie met geblindeerde evaluatie van de effecten van prucalopride 2 mg en een osmotisch laxeermiddel op de colonmotiliteit op basis van het aantal coloncontracties die zich met grote amplitude voortplanten (HAPC, zich voortplantende weeën met hoge amplitude, ook wel bekend als gigantische weeën van migranten). Vergeleken met behandelingen voor osmotische constipatie, verhoogde de prokinetische stimulatie geproduceerd door prucalopride de motiliteit van de dikke darm in de mate die wordt uitgedrukt door het aantal HAPC's in de 12 uur na toediening van het experimentele product. Het voordeel of de klinische relevantie van dit werkingsmechanisme in vergelijking met andere laxeermiddelen is niet onderzocht.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
volwassen bevolking
De werkzaamheid van Resolor is aangetoond in drie multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, 12 weken durende placebogecontroleerde onderzoeken bij proefpersonen met chronische constipatie (n = 1.279 behandeld met Resolor, 1.124 vrouwen, 155 mannen). van deze drie onderzoeken waren 2 mg en 4 mg eenmaal daags. Het primaire werkzaamheidseindpunt was het percentage (%) proefpersonen dat normalisatie van de stoelgang bereikte, gedefinieerd als een gemiddelde van drie of meer spontane en volledige bewegingen van de darm (Spontane volledige stoelgang, SCBM) per week gedurende de behandelperiode van 12 weken.
Het percentage vrouwelijke patiënten bij wie laxeermiddelen geen adequate verlichting gaven, behandeld met de aanbevolen dosis van 2 mg Resolor (n = 458) en die een gemiddelde van ≥ 3 SCBM's per week bereikten, was 31,0% (week 4) en 24,7 % (week 12), versus 8,6% (week 4) en 9,2% (week 12) in de placebogroep.Klinisch significante verbetering van ≥ 1 SCBM per week, het belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunt, werd bereikt bij 51,0% (week 4) en 44,2% (week 12) van de proefpersonen die werden behandeld met 2 mg Resolor, versus 21,7% (week 4) en 22,6% (week 12) voor placebo.
Het effect van Resolor op spontane stoelgang (Spontane stoelgang, SBM) was ook statistisch superieur aan placebo in het percentage patiënten met een toename van ≥ 1 SBM/week gedurende de 12 weken durende behandelingsperiode. In week 12 had 68,3% van de patiënten behandeld met Resolor 2 mg een gemiddelde toename van ≥1 SBM/week, vergeleken met 37,0% van de met placebo behandelde patiënten (p
In alle drie de onderzoeken resulteerde behandeling met Resolor ook in significante verbeteringen in de beoordeling van een reeks specifieke en gevalideerde pathologische symptomen (PAC-SYM, beoordeling van symptomen van constipatie door de patiënt), waaronder abdominale symptomen (opgeblazen gevoel, ongemak, pijn en krampen), ontlasting (onvolledige stoelgang, valse alarmen, inspanning, overmatige hardheid van de ontlasting, onvoldoende ontlastingsvolume) en rectaal (pijnlijke stoelgang, branderig gevoel, bloeding/tranen), beoordeeld in week 4 en week 12. In week 4 was het percentage patiënten met ≥ 1 verbetering ten opzichte van baseline op de PAC-SYM-subschalen van abdominale, ontlastings- en rectale symptomen was respectievelijk 41,3%, 41,6% en 31,3% bij patiënten die werden behandeld met Resolor 2 mg, vergeleken met 26,9%, 24,4% en 22,9% bij placebo -behandelde patiënten. Vergelijkbare resultaten werden waargenomen in week 12: respectievelijk 43,4%, 42,9% en 31,7% bij patiënten behandeld met Resolor 2 mg, vergeleken met 26,9%, 27,2% en 23,4% bij met placebo behandelde patiënten (p
In beide evaluaties, in week 4 en week 12, werd ook een significant voordeel waargenomen met betrekking tot een aantal parameters met betrekking tot de kwaliteit van leven, zoals de mate van tevredenheid over de behandeling, stoelgang en zorgen, ongemak en fysieke en psychosociale ongemak. In week 4 was het percentage patiënten met ≥ 1 verbetering ten opzichte van baseline op de subschaal Subjective Constipation Assessment-Quality of Life (PAC-QOL) 47,7% bij patiënten behandeld met Resolor 2 mg, vergeleken met 20, 2% bij patiënten behandeld met placebo. Vergelijkbare resultaten werden waargenomen in week 12: 46,9% bij patiënten behandeld met respectievelijk Resolor 2 mg, vergeleken met 19,0% bij patiënten behandeld met placebo (p
Bovendien werden de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van Resolor bij mannelijke patiënten met chronische constipatie geëvalueerd in een 12 weken durende, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (N = 370). voldaan: een statistisch significant hoger percentage proefpersonen in de Resolor-groep (37,9%) had een gemiddelde wekelijkse SCMB ≥ 3, vergeleken met proefpersonen in de placebogroep (17,7%) (p
Langdurige studie
De werkzaamheid en veiligheid van Resolor bij patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar) met chronische constipatie werden geëvalueerd in een 24 weken durende, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (N = 361) van patiënten met een gemiddelde wekelijkse frequentie. van spontane en volledige stoelgang (SCBM) ≥ 3 (responders) tijdens de 24-weekse dubbelblinde behandelingsfase was niet statistisch verschillend (p = 0,367) tussen behandelingsgroepen met Resolor (25,1%) en placebo (20,7%). Het verschil tussen de behandelingsgroepen van de gemiddelde wekelijkse SCBM-frequentie ≥ 3 was niet statistisch significant voor week 1 tot 12, een resultaat in tegenstelling tot de andere 5 multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. prucalopride bij volwassen patiënten gedurende dezelfde evaluatieperiode.Daarom wordt het onderzoek als niet overtuigend beschouwd met betrekking tot de werkzaamheid. De totaliteit van de gegevens, met inbegrip van de andere dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken van 12 weken, ondersteunt echter de werkzaamheid van Resolor. Het veiligheidsprofiel van Resolor dat in dit onderzoek van 24 weken werd waargenomen, komt daarmee overeen. 12 weken durende studie.
Resolor vertoonde geen rebound-verschijnselen en was niet verslavend.
Diepgaande studie over QT
Er werd een grondig QT-onderzoek uitgevoerd om de effecten van Resolor op het QT-interval bij therapeutische (2 mg) en supratherapeutische (10 mg) doses te evalueren en de resultaten werden vergeleken met de effecten van placebo en een positieve controle. toonde significante verschillen aan tussen Resolor gebruikt in beide doses en placebo op basis van gemiddelde QT-metingen en een "analyse van abnormale waarden". Dit bevestigde de resultaten van twee placebogecontroleerde QT-onderzoeken. In dubbelblinde klinische onderzoeken was de incidentie van QT-gerelateerde bijwerkingen en ventriculaire aritmieën laag en vergelijkbaar met die van de placebogroep.
Pediatrische populatie
De werkzaamheid en veiligheid van Resolor bij pediatrische patiënten (leeftijd 6 maanden - 18 jaar) met functionele constipatie werden geëvalueerd in een 8 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (N = 213), gevolgd door een 16 weken durende open- label comparator-gecontroleerd onderzoek (polyethyleenglycol 4000) met een duur van maximaal 24 weken (N = 197) Kinderen met een gewicht 50 kg kregen een verhoogde startdosis van 0,04 mg/kg/dag, geleidelijk tussen 0,02 en 0,06 mg/kg/dag ( voor maximaal 2 mg/dag) Resolor in drank of overeenkomstige placebo Kinderen met een gewicht > 50 kg kregen 2 mg/dag Resolor in tabletten of overeenkomstige placebo.
Respons op behandeling werd gedefinieerd als een gemiddelde van ≥ 3 spontane stoelgang (SBM) per week en een gemiddeld aantal fecale incontinentie-episodes ≤ 1 elke 2 weken Onderzoeksresultaten lieten geen verschillen zien in termen van werkzaamheid tussen Resolor en placebo: responspercentages waren respectievelijk 17% en 17,8% (P = 0,9002) Resolor werd over het algemeen goed verdragen De incidentie van proefpersonen met ten minste 1 bijwerking die begon tijdens de behandeling (TEAE) was vergelijkbaar tussen de Resolor-groep (69,8%) en de placebogroep (60,7%). Over het algemeen was het veiligheidsprofiel van Resolor bij kinderen hetzelfde als bij volwassenen.
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Prucalopride wordt snel geabsorbeerd; na een enkelvoudige orale dosis van 2 mg werd de Cmax binnen 2-3 uur bereikt. De absolute orale biologische beschikbaarheid is> 90%. Gelijktijdige voedselinname heeft geen invloed op de orale biologische beschikbaarheid van prucalopride.
Verdeling
Prucalopride wordt wijdverspreid gedistribueerd en heeft een steady-state distributievolume (Vdss) van 567 liter. De eiwitbinding van prucalopride is ongeveer 30%.
Biotransformatie
Metabolisme is niet de belangrijkste eliminatieroute voor prucalopride. In vitro, is het menselijke levermetabolisme erg traag en wordt er slechts een minimale hoeveelheid metabolieten gevonden. In een humane studie met orale doses met radioactief gelabeld prucalopride werden kleine hoeveelheden van zeven metabolieten gevonden in urine en feces.De kwantitatief meest vertegenwoordigde metaboliet in excretie, R107504, vertegenwoordigde respectievelijk 3,2% en 3,1% van de dosis in urine en feces. Andere metabolieten die werden geïdentificeerd en gekwantificeerd in urine en feces waren R084536 (gevormd door N-dealkylering), overeenkomend met 3% van de dosis en de producten van hydroxylering (3% van de dosis) en N-oxidatie (2% van de dosis). onveranderde werkzame stof vormde ongeveer 92-94% van de totale radioactiviteit in plasma R107504, R084536 en R104065 (gevormd door O-demethylering) werden geïdentificeerd als minder belangrijke plasmametabolieten.
Eliminatie
Een groot deel van de werkzame stof wordt onveranderd uitgescheiden (60-65% van de toegediende dosis in de urine en ongeveer 5% in de feces). De renale excretie van onveranderd prucalopride omvat zowel passieve filtratie als actieve secretie. Plasmaklaring van prucalopride is gemiddeld 317 ml/min. De terminale halfwaardetijd is ongeveer één dag. Steady state wordt bereikt binnen drie tot vier dagen. Bij eenmaal daagse behandeling met 2 mg prucalopride, steady-state plasmaconcentraties fluctueren tussen minimum- en maximumwaarden van respectievelijk 2,5 en 7 ng/ml De accumulatieratio na een enkele dagelijkse dosis varieerde van 1, 9 en 2,3 De farmacokinetiek van prucalopride is dosisproportioneel zowel binnen het therapeutische bereik en daarbuiten (getest tot 20 mg) Prucalopride, eenmaal daags toegediend, vertoont een tijdonafhankelijke kinetiek tijdens langdurige behandeling.
Speciale populaties
Populatiefarmacokinetiek
Een populatiefarmacokinetische analyse toonde aan dat de schijnbare totale klaring van prucalopride gecorreleerd was met de creatinineklaring en dat leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht of ras geen invloed hadden.
Bejaarden
Na een enkelvoudige dagelijkse dosis van 1 mg waren de maximale plasmaconcentraties en AUC van prucalopride bij oudere proefpersonen 26-28% hoger dan bij jonge volwassenen.Dit effect kan worden toegeschreven aan een afname van de nierfunctie bij ouderen.
Nierfalen
Vergeleken met proefpersonen met een normale nierfunctie waren de plasmaconcentraties van prucalopride na een enkelvoudige dosis van 2 mg respectievelijk 25% en 51% hoger bij proefpersonen met lichte nierinsufficiëntie (ClCR 50-79 ml/minuut) en matig (ClCR25). -49 ml/minuten). Bij proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie (ClCR ≤ 24 ml/minuut) waren de plasmaconcentraties 2,3 maal hoger dan bij gezonde proefpersonen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
Niet-renale eliminatie draagt ongeveer 35% bij aan de totale eliminatie. In een kleine farmacokinetische studie waren de Cmax en AUC van prucalopride gemiddeld 10-20% hoger bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis dan bij gezonde proefpersonen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Een groot aantal onderzoeken naar de veiligheid van geneesmiddelen, uitgevoerd met bijzondere aandacht voor cardiovasculaire parameters, hebben geen relevante veranderingen aangetoond in hemodynamische en ECG-afgeleide (QTc) parameters, behalve een bescheiden verhoging van de hartslag en bloeddruk waargenomen bij varkens die na intraveneuze anesthesie werden verdoofd. toediening, en een verhoging van de bloeddruk bij honden bij bewustzijn na intraveneuze bolustoediening, die echter niet werd waargenomen bij honden onder narcose of na orale toediening bij honden waarbij vergelijkbare plasmaspiegels worden bereikt. Een neonatale / juveniele subcutane toxiciteitsstudie uitgevoerd op 7-55 dagen oude ratten toonde een NOAEL van 100 mg/kg/dag.De blootstellingspercentages die werden bepaald op basis van de AUC0-24h bij NOAEL in vergelijking met die gedetecteerd bij pediatrische proefpersonen (behandeld met ongeveer 0,04 mg/kg/dag) waren opgenomen in het bereik van 21 tot 71, waardoor adequate veiligheidsmarges voor de klinische dosis werden gegarandeerd.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern van de maïspers
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Colloïdaal siliciumdioxide
Magnesium stearaat
Tabletcoating
Hypromellose
Lactosemonohydraat
Triacetine
Titaandioxide (E171)
Macrogol
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
4 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de originele blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium geperforeerde (kalender) eenheidsdosisblisterverpakkingen met 7 tabletten. Elke verpakking bevat 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1 of 84 x 1 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited
5 Rivierwandeling
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ierland
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/09/581/001 (28 tabletten)
EU / 1/09/581/003 (7 tabletten)
EU / 1/09/581/005 (14 tabletten)
EU / 1/09/581/007 (84 tabletten)
041016015
041016027
041016041
041016066
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 15 oktober 2009
Datum van laatste verlenging: 06 juni 2014
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
05/2015