Actieve ingrediënten: Nebivolol
NEBILOX 5 mg tabletten
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om naar de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te gaan. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NEBILOX 5 MG TABLETTEN
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke NEBILOX-tablet bevat 5 mg nebivolol (als nebivololhydrochloride): 2,5 mg SRRR-nebivolol (of d-nebivolol) en 2,5 mg RSSS-nebivolol (of l-nebivolol).
Hulpstoffen met bekend effect: elke tablet bevat 141,75 mg lactosemonohydraat (zie rubrieken 4.4 en 6.1).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte, ronde, dubbelgebande tablet. De tablet kan in vier gelijke delen worden verdeeld.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Hypertensie
Behandeling van essentiële hypertensie.
Chronisch hartfalen
Behandeling van stabiel licht en matig chronisch hartfalen als aanvulling op standaardtherapieën bij oudere patiënten van 70 jaar.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Hypertensie
volwassenen
De dosering is 1 tablet (5 mg) per dag, bij voorkeur altijd op hetzelfde tijdstip. Het antihypertensieve effect is duidelijk na 1-2 weken behandeling, soms wordt het optimale effect pas na 4 weken behandeling bereikt.
Associatie met andere antihypertensiva
Bètablokkers kunnen alleen of in combinatie met andere antihypertensiva worden gebruikt. Tot op heden is alleen een bijkomend antihypertensief effect waargenomen door NEBILOX 5 mg te combineren met hydrochloorthiazide 12,5-25 mg.
Patiënten met nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is de aanbevolen startdosering 2,5 mg per dag. Indien nodig kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot 5 mg.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van nebivolol bij patiënten met leverinsufficiëntie of leverinsufficiëntie.Daarom is de toediening van NEBILOX bij deze patiënten gecontra-indiceerd.
Ouderen
Bij patiënten ouder dan 65 jaar is de aanbevolen startdosering 2,5 mg per dag. Indien nodig kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot 5 mg.
Er zijn echter beperkte gegevens over het gebruik van nebivolol bij patiënten ouder dan 75. Daarom dient de toediening van nebivolol met voorzichtigheid te gebeuren en dienen patiënten zorgvuldig te worden gecontroleerd.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van NEBILOX bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Daarom wordt het gebruik bij kinderen en adolescenten niet aanbevolen.
Chronisch hartfalen
Behandeling van stabiel chronisch hartfalen moet beginnen met een geleidelijke verhoging van de dosering totdat de optimale onderhoudsdosis voor de individuele patiënt is bereikt.
Patiënten moeten de afgelopen zes weken stabiel chronisch hartfalen hebben zonder exacerbaties. Het verdient aanbeveling dat de behandelend arts ervaring heeft met de behandeling van chronisch hartfalen.
Bij patiënten die worden behandeld met cardiovasculaire geneesmiddelen, waaronder diuretica en/of digoxine en/of ACE-remmers en/of angiotensine II-antagonisten, moet de dosering van deze geneesmiddelen worden gestabiliseerd gedurende de afgelopen twee weken voordat de behandeling met NEBILOX wordt gestart.
De initiële dosisverhoging dient met tussenpozen van 1-2 weken te gebeuren op basis van de verdraagbaarheid van de patiënt als volgt: 1,25 mg nebivolol, te verhogen tot 2,5 mg nebivolol eenmaal daags, vervolgens tot 5 mg eenmaal daags en daarna 10 mg eenmaal daags.
De maximale aanbevolen dosis is 10 mg nebivolol eenmaal daags.
Het starten van de therapie en elke dosisverhoging moet plaatsvinden onder toezicht van een ervaren arts gedurende een periode van ten minste twee uur om ervoor te zorgen dat de klinische toestand (in het bijzonder met betrekking tot bloeddruk, hartslag, geleidingsstoornissen, tekenen van verslechtering van het hart falen) stabiel blijven.
De maximaal aanbevolen dosis wordt mogelijk niet door alle patiënten bereikt vanwege het optreden van bijwerkingen. Indien nodig kan de bereikte dosering ook geleidelijk worden verlaagd en op passende wijze opnieuw worden ingevoerd.
Tijdens de titratiefase, in geval van verergering van hartfalen of intolerantie, wordt eerst aanbevolen om de dosis nebivolol te verlagen of indien nodig onmiddellijk te stoppen (in geval van ernstige hypotensie, verergering van hartfalen met acuut longoedeem, cardiogene shock symptomatische bradycardie of atrioventriculair blok).
Behandeling van stabiel chronisch hartfalen met nebivolol is over het algemeen een langdurige behandeling.
De behandeling met nebivolol mag niet abrupt worden stopgezet, aangezien dit kan leiden tot tijdelijke verergering van hartfalen. Als een onderbreking noodzakelijk is, moet de dosering geleidelijk worden verlaagd door de dosis wekelijks te halveren.
Patiënten met nierinsufficiëntie
Bij lichte tot matige nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig, aangezien de titratie tot de maximaal verdraagbare dosis individueel wordt aangepast.Er is geen ervaring bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (serumcreatinine 250 micromol/l). Daarom wordt toediening van nebivolol bij deze patiënten niet aanbevolen.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van nebivolol bij patiënten met leverinsufficiëntie, daarom is de toediening van NEBILOX bij deze patiënten gecontra-indiceerd.
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing nodig, aangezien de titratie tot de maximaal verdraagbare dosis individueel wordt aangepast.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van NEBILOX bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld, daarom wordt het gebruik bij kinderen en adolescenten niet aanbevolen. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
De tabletten kunnen bij de maaltijd worden ingenomen.
04.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
- Leverfalen of verminderde leverfunctie
- Acuut hartfalen, cardiogene shock of episodes van acuut hartfalen die intraveneuze inotrope therapie vereisen.
Evenals bij andere bètablokkers is NEBILOX gecontra-indiceerd in geval van:
- zieke sinusknoop, inclusief sino-atriaal blok
- tweede en derde graads hartblok (zonder pacemaker)
- voorgeschiedenis van bronchospasmen en bronchiale astma
- onbehandeld feochromocytoom
- metabole acidose
- bradycardie (hartslag)
- hypotensie (systolische bloeddruk)
- ernstige perifere stoornissen van de bloedsomloop
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Zie ook rubriek 4.8 Bijwerkingen.
De volgende waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik komen overeen met die welke algemeen van toepassing zijn op bèta-adrenerge antagonisten.
Anesthesie
Het handhaven van bètablokkade vermindert het risico op aritmieën tijdens inductie en intubatie. Indien, vooruitlopend op een operatie, wordt besloten de bèta-receptorblokkade te onderbreken, dient de behandeling met bèta-adrenerge antagonisten ten minste 24 uur van tevoren te worden gestaakt.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van bepaalde anesthetica die myocarddepressie veroorzaken.De patiënt kan worden beschermd tegen vagale reacties door intraveneuze toediening van atropine.
Cardiovasculair systeem
Over het algemeen mogen bèta-adrenerge antagonisten niet worden gebruikt bij patiënten met onbehandeld congestief hartfalen, tenzij hun toestand is gestabiliseerd.
Bij patiënten met ischemische hartziekte moet de behandeling met bèta-adrenerge antagonisten geleidelijk worden stopgezet, d.w.z. gedurende 1-2 weken. Indien nodig moet tegelijkertijd een substitutietherapie worden gestart om een "exacerbatie van" angina pectoris te voorkomen.
Bèta-adrenerge antagonisten kunnen bradycardie induceren: als de hartslag in rust daalt tot onder 50-55 bpm en/of de patiënt symptomen vertoont die aan bradycardie kunnen worden toegeschreven, moet de dosering worden verlaagd.
Bèta-adrenerge antagonisten moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij:
- patiënten met aandoeningen van de perifere bloedsomloop (syndroom of ziekte van Raynaud, claudicatio intermittens), aangezien deze aandoeningen kunnen verergeren;
- patiënten met een eerstegraads hartblok vanwege het negatieve effect van bètablokkers op de geleidingstijd;
- patiënten met Prinzmetal-angina als gevolg van coronaire vasoconstrictie als gevolg van niet-gecontrasteerde alfa-adrenerge stimulatie: bèta-adrenerge antagonisten kunnen het aantal en de duur van angina-aanvallen verhogen.
Toediening van nebivolol in combinatie met calciumkanaalblokkers van het type verapamil en diltiazem, met klasse I anti-aritmica en centraal werkende antihypertensiva wordt over het algemeen niet aanbevolen, zie rubriek 4.5 voor details.
Metabolisme en het endocriene systeem
NEBILOX heeft bij diabetespatiënten geen invloed op de bloedsuikerspiegel.Het moet echter met voorzichtigheid worden gebruikt bij diabetespatiënten, aangezien nebivolol sommige symptomen van hypoglykemie (tachycardie, hartkloppingen) kan maskeren.
Geneesmiddelen met bèta-adrenerge antagonisten kunnen de symptomen van tachycardie bij hyperthyreoïdie maskeren.Plotselinge stopzetting van de behandeling kan deze symptomen versterken.
Ademhalingssysteem
Bij patiënten met chronische obstructieve longaandoeningen moeten bèta-adrenerge antagonisten met voorzichtigheid worden gebruikt, aangezien de luchtwegvernauwing kan verergeren.
anderen
Bij patiënten met een voorgeschiedenis van psoriasis mogen bèta-adrenerge antagonisten alleen na zorgvuldige overweging worden toegediend.
Bèta-adrenerge antagonisten kunnen de gevoeligheid voor allergenen en de ernst van anafylactische reacties verhogen.
Het starten van de behandeling van chronisch hartfalen met nebivolol vereist regelmatige controle. Voor dosering en wijze van toediening, zie rubriek 4.2 De behandeling mag niet abrupt worden stopgezet, tenzij expliciet aangegeven. Voor meer informatie, zie rubriek 4.2.
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties:
De volgende interacties weerspiegelen de interacties die algemeen worden beschreven voor bèta-adrenerge antagonisten.
Combinaties niet aanbevolen:
Klasse I anti-aritmica (kinidine, hydrokinidine, cibenzoline, flecaïnide, disopyramide, lidocaïne, mexiletine, propafenon): het effect op de atrioventriculaire geleidingstijd kan worden versterkt en het negatieve inotrope effect kan worden versterkt (zie rubriek 4.4).
Calciumantagonisten zoals verapamil/diltiazem: negatief effect op contractiliteit en atrioventriculaire geleiding. Intraveneuze toediening van verapamil bij patiënten die worden behandeld met bètablokkers kan leiden tot ernstige hypotensie en atrioventriculair blok (zie rubriek 4.4).
Centraal werkende antihypertensiva (clonidine, guanfacine, moxonidine, methyldopa, rilmenidine): gelijktijdig gebruik van centraal werkende antihypertensiva kan hartfalen verergeren door verlaging van de centrale sympathische tonus (verminderde hartslag en hartminuutvolume, vasodilatatie) (zie rubriek 4.4). Plotselinge stopzetting, vooral als voorafgaand aan het staken van de bètablokker, kan het risico op " rebound arteriële hypertensie".
Combinaties die met voorzichtigheid moeten worden gebruikt
Klasse III anti-aritmica (amiodaron): het kan het effect op de atrioventriculaire geleidingstijd versterken.
Gehalogeneerde vluchtige anesthetica: gelijktijdig gebruik van bèta-adrenerge antagonisten en anesthetica kan reflextachycardie verminderen en het risico op hypotensie verhogen (zie rubriek 4.4) Vermijd in het algemeen abrupte stopzetting van de behandeling met bètablokkers.
De anesthesist moet worden geïnformeerd over het gebruik van NEBILOX door de patiënt.
Insuline en orale antidiabetica: hoewel NEBILOX geen invloed heeft op de glykemie, kan gelijktijdig gebruik bepaalde symptomen van hypoglykemie (hartkloppingen, tachycardie) maskeren.
Baclofen (een krampstillend middel), amifostine (naast antineoplastische middelen ): gelijktijdig gebruik met antihypertensiva kan de bloeddrukdaling verhogen, daarom moet de dosering van het antihypertensivum dienovereenkomstig worden aangepast.
Verenigingen waarmee rekening moet worden gehouden
Digitalisglycosiden: gelijktijdig gebruik kan de atrioventriculaire geleidingstijd verlengen Klinische onderzoeken met nebivolol hebben geen klinisch bewijs van interactie opgeleverd Nebivolol heeft geen effect op de digoxinekinetiek.
Calciumantagonisten van het dihydropyridine-type (amlodipine, felodipine, lacidipine, nifedipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine): gelijktijdig gebruik kan het risico op hypotensie verhogen en bij patiënten met hartfalen kan een toename van het risico op verdere verslechtering van de ventriculaire pompfunctie niet worden uitgesloten.
Antipsychotica, antidepressiva (tricyclische middelen, barbituraten en fenothiazinen): gelijktijdig gebruik kan het hypotensieve effect van bètablokkers versterken (additief effect).
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): geen interferentie op het hypotensieve effect van nebivolol.
Sympathicomimetica: gelijktijdig gebruik kan het effect van bèta-adrenerge antagonisten tegengaan. Bèta-adrenerge geneesmiddelen kunnen leiden tot een niet-geneutraliseerde alfa-adrenerge activiteit van sympathicomimetica met zowel alfa- als bèta-adrenerge effecten (risico op hypertensie, ernstige bradycardie en hartstilstand).
Farmacokinetische interacties:
Aangezien het CYP2D6-iso-enzym betrokken is bij het metabolisme van nebivolol, kan gelijktijdige toediening van stoffen die dit enzym remmen, met name paroxetine, fluoxetine, thioridazine en kinidine, leiden tot een verhoging van de plasmaspiegels van nebivolol, wat gepaard gaat met een verhoogd risico op overmatige bradycardie en bijwerkingen. evenementen.
Gelijktijdige toediening van cimetidine verhoogde de plasmaspiegels van nebivolol zonder het klinische effect te veranderen Gelijktijdige toediening van ranitidine had geen invloed op de farmacokinetiek van nebivolol.
Als NEBILOX tijdens de maaltijd wordt ingenomen en antacidum tussen de maaltijden door worden ingenomen, kunnen beide behandelingen tegelijkertijd worden voorgeschreven.
De combinatie van nebivolol met nicardipine verhoogde de plasmaspiegels van beide geneesmiddelen zwak zonder het klinische effect te veranderen. Gelijktijdige inname van alcohol, furosemide of hydrochloorthiazide had geen effect op de farmacokinetiek van nebivolol.
Nebivolol heeft geen effect op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van warfarine.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Nebivolol heeft farmacologische effecten die schadelijk kunnen zijn voor de zwangerschap en/of de foetus/pasgeborene. Over het algemeen verminderen bètablokkers de placentaire perfusie en dit is in verband gebracht met groeiachterstand, intra-uteriene sterfte, miskraam of vroeggeboorte. Bijwerkingen (bijv. hypoglykemie en bradycardie) kunnen optreden bij de foetus en pasgeborene. Als behandeling met bètablokkers noodzakelijk wordt geacht, moeten selectieve bèta1-blokkers worden gebruikt.
Nebivolol mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij absoluut noodzakelijk. Als behandeling met nebivolol noodzakelijk wordt geacht, moeten de uteroplacentaire bloedstroom en de groei van de foetus worden gecontroleerd. In het geval van schadelijke effecten op de zwangerschap of de foetus moet een alternatieve behandeling worden overwogen. Pasgeborenen moeten zorgvuldig worden gecontroleerd. Symptomen van hypoglykemie en bradycardie worden meestal in de eerste 3 dagen verwacht.
Voedertijd
Dierstudies hebben aangetoond dat nebivolol wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het is niet bekend of dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in de moedermelk.
De meeste bètablokkers, met name lipofiele verbindingen zoals nebivolol en zijn actieve metabolieten, gaan, zij het op variabele wijze, over in de moedermelk. Borstvoeding wordt daarom niet aanbevolen tijdens de toediening van nebivolol.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Farmacodynamische studies hebben aangetoond dat NEBILOX 5 mg geen effect heeft op de psychomotorische functie.
Bij het besturen van voertuigen of het gebruik van machines moet er rekening mee worden gehouden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.
04.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen worden apart vermeld voor hypertensie en chronisch hartfalen vanwege de verschillen tussen ziekten.
Hypertensie
De onderstaande tabel, gegroepeerd per systeem/orgaanklasse en gerangschikt naar frequentie, geeft een overzicht van de bijwerkingen die meestal licht of matig van intensiteit zijn.
Daarnaast kunnen de volgende bijwerkingen worden waargenomen bij sommige bèta-adrenerge antagonisten: hallucinaties, psychose, verwardheid, koude/cyanotische ledematen, het fenomeen van Raynaud, droge ogen en oculo-mucocutane toxiciteit zoals practolol.
Beloning hart chronisch
Gegevens over bijwerkingen bij patiënten met chronisch hartfalen zijn afgeleid van een placebogecontroleerd klinisch onderzoek onder 1067 patiënten die werden behandeld met nebivolol en 1061 patiënten die werden behandeld met placebo. In deze studie rapporteerden in totaal 449 met nebivolol behandelde patiënten (42,1%) vergeleken met 334 patiënten in de placebogroep (31,5%) ten minste mogelijk geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen. De meest gemelde bijwerkingen bij met nebivolol behandelde patiënten waren bradycardie en duizeligheid, die beide bij ongeveer 11% van de patiënten optraden.De corresponderende frequentie bij met placebo behandelde patiënten was respectievelijk ongeveer 2% en 7%.
Bijwerkingen (althans mogelijk geneesmiddelgerelateerd) die als specifiek relevant worden beschouwd bij de behandeling van chronisch hartfalen, zijn gemeld met de volgende incidenties:
- Hartfalen verergerde bij 5,8% van de met nebivolol behandelde patiënten vergeleken met 5,2% van de met placebo behandelde patiënten.
- Orthostatische hypotensie werd gemeld bij 2,1% van de met nebivolol behandelde patiënten vergeleken met 1,0% van de met placebo behandelde patiënten.
- Geneesmiddelintolerantie trad op bij 1,6% van de met nebivolol behandelde patiënten vergeleken met 0,8% van de met placebo behandelde patiënten.
- Eerstegraads atrioventriculair blok trad op bij 1,4% van de met nebivolol behandelde patiënten vergeleken met 0,9% van de met placebo behandelde patiënten.
- Oedeem van de onderste ledematen werd gemeld door 1,0% van de met nebivolol behandelde patiënten vergeleken met 0,2% van de met placebo behandelde patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "inidrizzo www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens over overdosering met NEBILOX.
Symptomen
Symptomen van overdosering met bètablokkers zijn: bradycardie, hypotensie, bronchospasme en acuut hartfalen.
Behandeling
In het geval van een overdosis of overgevoeligheid moet de patiënt onder nauwlettend toezicht worden gehouden en op een intensive care-afdeling worden behandeld. De bloedglucosewaarden moeten worden gecontroleerd. Absorptie van eventuele medicijnresten die nog in het maagdarmkanaal aanwezig zijn, kan worden voorkomen door maagspoeling en toediening van actieve kool en een laxeermiddel Kunstmatige beademing kan nodig zijn Bradycardie of uitgebreide vagale reacties moeten worden behandeld door toediening van atropine of methylatropine Hypotensie en shock dienen te worden behandeld behandeld worden met plasma/plasmavervangers en zo nodig met catecholamines. Het bètablokkerende effect kan worden tegengegaan door langzame intraveneuze toediening van isoprenalinehydrochloride, beginnend met een dosis van ongeveer 5 microg/minuut, of van dobutamine met een aanvangsdosis van 2,5 microg/minuut totdat het gewenste effect is bereikt. In refractaire gevallen kan isoprenaline in verband worden gebracht met dopamine.Als dit niet het gewenste effect geeft, moet intraveneuze toediening van 50-100 microg/kg i.v. worden overwogen. van glucagon. Indien nodig moet de injectie binnen een uur worden herhaald, eventueel gevolgd door een intraveneuze infusie van glucagon 70 microg/kg/u. In extreme gevallen van therapieresistente bradycardie kan een pacemaker worden toegepast.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: bètablokker, selectief.
ATC-code C07AB12.
Nebivolol is een racemaat van twee enantiomeren, SRRR-nebivolol (of d-nebivolol) en RSSS-nebivolol (of l-nebivolol). Het is een medicijn met een dubbele farmacologische activiteit:
- het is een competitieve en selectieve antagonist van bètareceptoren; dit effect wordt toegeschreven aan de SRRR-enantiomeer (d-enantiomeer).
- het heeft milde vaatverwijdende eigenschappen door de interactie met de L-arginine/stikstofmonoxide route.
Nebivolol, gegeven in enkelvoudige en herhaalde doses, verlaagt de hartslag en bloeddruk, in rust en tijdens inspanning, bij zowel normotensieve als hypertensieve patiënten.
Het antihypertensieve effect blijft behouden tijdens chronische behandeling.
Bij therapeutische doses is nebivolol verstoken van alfa-adrenerge antagonisme.
De systemische vaatweerstand neemt af tijdens acute en chronische behandeling met nebivolol bij hypertensieve patiënten. De vermindering van het hartminuutvolume in rust of bij inspanning kan worden beperkt, ondanks de vermindering van de hartfrequentie, als gevolg van een toename van het systolische vermogen.
De klinische relevantie van deze hemodynamische verschillen ten opzichte van andere bèta-1-antagonisten is niet volledig vastgesteld.
Bij hypertensieve patiënten verhoogt nebivolol de door nitroxide gemedieerde vasculaire respons op acetylcholine (Ach), die verminderd is bij patiënten met endotheeldisfunctie.
In een placebogecontroleerde mortaliteit-morbiditeitsstudie bij 2.128 patiënten van 70 jaar (mediane leeftijd: 75,2 jaar) met stabiel chronisch hartfalen, met of zonder verslechtering van de linkerventrikelejectiefractie (gemiddelde LVEF: 36 12,3%, met de volgende verdeling: bij 56% van de LVEF-patiënten minder dan 35%, bij 25% van de LVEF-patiënten tussen 35% en 45% en bij 19% van de LVEF-patiënten meer dan 45%), gevolgd gedurende een gemiddelde periode van 20 maanden, nebivolol, naast standaardtherapie, is aangetoond dat het het tijdsinterval tot overlijden of ziekenhuisopname door cardiovasculaire oorzaken (primair eindpunt voor werkzaamheid) significant verlengt met een relatieve risicoreductie van 14% (absolute afname: 4,2%). Deze risicovermindering was duidelijk na 6 maanden behandeling en hield aan gedurende de gehele behandelingsduur (mediane duur: 18 maanden). Het effect van nebivolol was onafhankelijk van leeftijd, geslacht of linkerventrikelejectiefractie van de proefpersonen.Het algemene voordeel van mortaliteit bereikte geen statistische significantie in vergelijking met placebo (absolute vermindering: 2,3%).
Een afname van gevallen van plotseling overlijden werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met nebivolol (4,1% versus 6,6%, relatieve afname van 38%).
Experimentele in vitro en in vivo dierstudies hebben aangetoond dat nebivolol geen intrinsieke sympathicomimetische activiteit heeft.
Experimentele in vitro en in vivo dierstudies hebben aangetoond dat nebivolol geen membraanstabiliserende activiteit bezit bij farmacologische doses.
Bij gezonde vrijwilligers heeft nebivolol geen significant effect op de maximale inspanningscapaciteit of het uithoudingsvermogen.
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Beide enantiomeren van nebivolol worden na orale toediening snel geabsorbeerd. De absorptie van nebivolol wordt niet beïnvloed door gelijktijdige voedselinname; nebivolol kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Nebivolol wordt uitgebreid gemetaboliseerd, gedeeltelijk tot actieve hydroxymetabolieten. Nebivolol wordt gemetaboliseerd via aromatische en alicyclische hydroxylering, N-dealkylering en glucuronidering met verdere vorming van glucuroniden van de hydroxymetabolieten. Het metabolisme van nebivolol door aromatische hydroxylering is onderhevig aan CYP2D6-afhankelijk oxidatief genetisch polymorfisme. De orale biologische beschikbaarheid van nebivolol is gemiddeld 12% bij snelle metaboliseerders en is vrijwel volledig bij trage metaboliseerders. Bij steady-state en bij hetzelfde dosisniveau is de piekplasmaconcentratie van onveranderd nebivolol ongeveer 23 keer hoger bij trage metaboliseerders dan bij snelle metaboliseerders. Wanneer de som van de concentraties van het oorspronkelijke geneesmiddel en de actieve metabolieten wordt beschouwd, is het verschil in plasmaconcentraties op de piek 1,3-1,4 keer. Vanwege de variabiliteit in de snelheid van het metabolisme, moet de dosis NEBILOX altijd individueel worden aangepast aan de behoeften van de individuele patiënt: trage metaboliseerders kunnen daarom lagere doses nodig hebben.
Bij snelle metaboliseerders is de eliminatiehalfwaardetijd van de enantiomeren van nebivolol gemiddeld 10 uur. Bij langzame metaboliseerders zijn ze 3-5 keer langer. Bij snelle metaboliseerders zijn de plasmaspiegels van de RSSS-enantiomeer iets hoger dan die van de SRRR-enantiomeer. Bij langzame metaboliseerders is dit verschil groter. Bij snelle metaboliseerders is de eliminatiehalfwaardetijd van hydroxymetabolieten van beide enantiomeren gemiddeld 24 uur en ongeveer twee keer zo lang bij personen met een langzaam metabolisme.
Bij de meeste proefpersonen (extensieve metaboliseerders) wordt binnen 24 uur een steady state bereikt voor nebivolol en binnen enkele dagen voor de hydroxymetabolieten.
Plasmaconcentraties zijn dosisproportioneel in het bereik van 1 tot 30 mg De farmacokinetiek van nebivolol wordt niet beïnvloed door leeftijd.
In plasma zijn beide enantiomeren van nebivolol voornamelijk gebonden aan albumine.
De plasma-eiwitbinding is 98,1% voor SRRR-nebivolol en 97,9% voor RSSS-nebivolol. Na één week toediening wordt 38% van de dosis uitgescheiden in de urine en 48% in de feces. De urinaire excretie van onveranderd nebivolol is minder dan 0,5% van de dosis.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek naar genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Polysorbaat 80, hypromellose, lactosemonohydraat, maïszetmeel, croscarmellosenatrium, microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, magnesiumstearaat.
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen (PVC/Al). Verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90,100, 500 tabletten
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming 2 - Verona
Onder licentie van Menarini International O.L. SA, 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburg
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
A.I.C. N. 032209013 - "5 mg tabletten" 28 tabletten in PVC/AL blisterverpakking
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Eerste vergunning: januari 1997
Verlenging 18 oktober 2010
.jpg)
