Actieve ingrediënten: Valproïnezuur (magnesiumvalproaat)
Depamag 200 mg maagsapresistente tabletten
Depamag 500 mg maagsapresistente tabletten
Depamag 100 mg/ml drank
Waarom wordt Depamag gebruikt? Waar is het voor?
Depamag bevat de werkzame stof magnesiumvalproaat, een stof met anti-epileptische werking.
Depamag is geïndiceerd voor de behandeling van verschillende vormen van epilepsie:
- kleine afwezigheid van het slechte type, normaal alleen gebruikt
- grand mal, vaak gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die barbituraten worden genoemd
- gemengde essentiële epilepsie grand mal / petit mal, alleen gebruikt, in combinatie met barbituraten of, in bijzonder resistente gevallen, samen met andere geneesmiddelen waarmee de patiënt al eerder is behandeld
- verschillende vormen van gerichte epilepsie, die slecht reageren op klassieke anti-epileptica.
Contra-indicaties Wanneer Depamag niet mag worden gebruikt
Gebruik Depamag® niet
- als u allergisch bent voor magnesiumvalproaat, chemisch nauw verwante stoffen of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6)
- als u een acute of chronische leverontsteking heeft (hepatitis)
- als u of iemand in uw familie een ernstige leverziekte heeft of heeft gehad, met name veroorzaakt door het gebruik van medicijnen
- als u een bloedaandoening heeft die porfyrie wordt genoemd;
- als u aanhoudende bloedingen heeft
- als u borstvoeding geeft (zie rubriek "Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid")
- bij zuigelingen en kinderen jonger dan drie jaar
- als u een genetisch probleem heeft dat verantwoordelijk is voor een mitochondriale aandoening (bijvoorbeeld het syndroom van Alpers-Huttenlocher)
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Depamag inneemt
Praat met uw arts voordat u Depamag inneemt:
- als u nierfalen heeft, omdat de dosis Depamag moet worden verlaagd
- als u een auto-immuunziekte heeft die systemische lupus erythematosus wordt genoemd
- als u op de hoogte bent van het bestaan van een genetisch probleem dat verantwoordelijk is voor een mitochondriale aandoening in uw familie.
Uitzonderlijk ernstige gevallen van leverproblemen zijn gemeld bij behandeling met Depamag en waren soms fataal. Zuigelingen en kinderen jonger dan drie jaar hebben een verhoogd risico op leverproblemen (zie rubriek "Kinderen en adolescenten").
Het risico op het ontwikkelen van leverproblemen is groter in de eerste 6 maanden van de behandeling. Daarom zal uw arts u regelmatig de leverfunctie laten controleren en op basis van de resultaten van de tests beslissen of u de dosis Depamag moet verlagen of de behandeling stopzet.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u of het kind last krijgt van:
- symptomen van leverproblemen
- terugkeer van aanvallen
- spier zwakte
- gebrek aan of verminderde eetlust
- aanleg voor continue slaap (lethargie)
- slaperigheid
- herhaald braken
- buikpijn
- geel worden van de huid, slijmvliezen en ogen (geelzucht)
- ernstige buikpijn omdat uw arts enkele tests zal doen om te controleren of u een "ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) heeft
- zelfbeschadigend of suïcidaal gedrag of gedachten, aangezien uw arts u nauwlettend in de gaten zal houden tijdens de behandeling met Depamag; Vertel uw verzorger dat hij het uw arts moet vertellen als u veranderingen in uw gedrag of het optreden van zelfbeschadigend of suïcidaal gedrag of gedachten opmerkt.
Uw arts kan de volgende bloedonderzoeken voor u bestellen:
- leverfunctiecontroles. Uw arts zal deze tests laten uitvoeren vóór de start van de behandeling met Depamag en periodiek tijdens de eerste zes maanden van de behandeling, omdat in deze periode het risico op leverproblemen groter is.Op basis van de resultaten van de tests zal de arts beslissen of u verlaag de dosis Depamag of stop de behandeling;
- Volledige bloedtelling en stollingscontrole. Uw arts zal bloedonderzoek laten doen vóór de start van de behandeling, vóór de operatie en in het geval van spontane hematomen of bloedingen;
- controle van het ammoniakgehalte (hyperammoniëmie). Alleen in bijzondere gevallen zal uw arts dit onderzoek aan het begin van de behandeling doen;
- controle van het magnesiumgehalte. Uw arts zal deze test periodiek laten doen tijdens de behandeling.
- controle van de valproïnezuurspiegels. Uw arts zal deze test tijdens de behandeling laten uitvoeren als u nierfalen heeft en zal beslissen of u de dosis Depamag moet verlagen.
Kinderen en adolescenten
Uw arts zal Depamag niet voorschrijven aan kinderen en jongeren tot 18 jaar, behalve in gevallen waarin alternatieve behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen.
Als behandeling met Depamag noodzakelijk is, zal uw arts regelmatig de risico's en voordelen van de behandeling evalueren.
Depamag is gecontra-indiceerd bij zuigelingen en kinderen jonger dan drie jaar (zie rubriek "Wanneer mag u Depamag niet gebruiken").
Uitzonderlijk ernstige leverbeschadiging is gemeld bij behandeling met Depamag en was soms fataal. Zuigelingen en kinderen jonger dan drie jaar, vooral wanneer ze worden behandeld met meerdere geneesmiddelen tegen epileptische aanvallen, lopen een verhoogd risico op leverbeschadiging. Na de leeftijd van drie jaar is het risico op leverbeschadiging aanzienlijk verminderd en neemt het geleidelijk af met de leeftijd (zie rubriek "Waarschuwingen en voorzorgen".
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen het effect van Depamag . kunnen veranderen
Vertel het uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of mogelijk gaat gebruiken.
Vertel het uw arts als u een of meer van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt:
- carbapenems (antibiotica om bacteriële infecties te behandelen)
- erytromycine (antibioticum)
- neuroleptica (psychotrope medicijnen)
- geneesmiddelen tegen depressie (anti-MAO, antidepressiva)
- medicijnen tegen epilepsie:
- fenobarbital
- primidon
- fenytoïne
- ethosuximide
- lamotrigine (geneesmiddel tegen epilepsie en bipolaire stoornissen)
- carbamazepine (geneesmiddel tegen epilepsie en manisch-depressieve psychose) • mefloquine (geneesmiddel tegen malaria)
- aspirine en andere salicylaten
- cimetidine (antacidum)
- via de mond ingenomen geneesmiddelen die de bloedstolling verminderen (orale anticoagulantia)
Als u de hierboven vermelde geneesmiddelen samen met Depamag gebruikt, zal uw arts u controleren en beslissen of u de dosis van Depamag of het andere geneesmiddel moet wijzigen.
Het gelijktijdig gebruik van Depamag en salicylaten (bijv. aspirine) moet worden vermeden, vooral bij kinderen jonger dan drie jaar vanwege het risico op leverproblemen.
Waarop moet u letten met alcohol
Gelijktijdige toediening van Depamag en alcohol kan spierzwakte en slaperigheid veroorzaken (zie rubriek "Rijvaardigheid en het gebruik van machines").
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Depamag mag niet worden gebruikt door vrouwen in de vruchtbare leeftijd, tenzij alternatieve behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen.
Tijdens de behandeling met Depamag moet u een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken om te voorkomen dat u zwanger wordt.
Als u denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden, neem dan contact op met uw arts om de behandeling met Depamag te bespreken en de mogelijkheid om vóór de conceptie over te stappen op een geschikte alternatieve behandeling. Uw arts zal u ook de aard en ernst van de risico's van het gebruik van Depamag tijdens de zwangerschap uitleggen.
Zwangerschap
Vanwege het hoge teratogene potentieel (het vermogen om afwijkingen bij het embryo en de foetus te veroorzaken) en het risico op ontwikkelingsstoornissen bij pasgeborenen, mag Depamag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij alternatieve behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen.
Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, is het belangrijk dat u contact opneemt met uw arts die u de aard en ernst van de risico's van het gebruik van Depamag tijdens de zwangerschap zal uitleggen.
Zuigelingen van moeders die met valproaat worden behandeld, lopen het risico om:
- zeer zelden hemorragisch syndroom
- verminderde schildklierfunctie (hypothyreoïdie)
- lage bloedsuikerspiegels (hypoglykemie) en ontwenningssyndroom (bijv. agitatie, prikkelbaarheid, hyperprikkelbaarheid, nervositeit, overmatige beweging, tonusstoornissen, tremor, toevallen en eetstoornissen) bij pasgeborenen van wie de moeder valproaat heeft gebruikt in het "laatste trimester van de zwangerschap
Voedertijd
Valproaat wordt uitgescheiden in de moedermelk. Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, vraag dan uw arts om met hem te bespreken of u moet stoppen met het geven van borstvoeding of moet stoppen met het gebruik van Depamag.
Vruchtbaarheid
Afwezigheid van menstruatie, polycysteuze eierstok en verhoogde testosteronspiegels zijn gemeld bij vrouwen die valproaat gebruiken.
Valproaat kan de vruchtbaarheid bij mannen verminderen.
Klinische gevallen wijzen erop dat verminderde vruchtbaarheid reversibel is na stopzetting van de behandeling.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Gelijktijdige toediening van Depamag met barbituraten, andere geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken of alcohol kan spierzwakte en slaperigheid veroorzaken; daarom moet u voorzichtig zijn als u moet autorijden of machines moet bedienen tijdens de behandeling.
Dosering en wijze van gebruik Hoe gebruikt u Depamag: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Gebruik bij volwassenen
De aanbevolen dosering is:
- 4 tot 6 tabletten van 200 mg per dag, of
- 2 tot 3 tabletten van 500 mg per dag, of
- 8 tot 12 ml oplossing per dag (in twee tot drie toedieningen).
Neem de door uw arts voorgeschreven dosis in twee of drie afzonderlijke doses.
Gebruik bij kinderen
De aanbevolen dosering is 20 tot 30 mg per kg lichaamsgewicht per dag in twee of drie afzonderlijke toedieningen. Geef uw kind Depamag tabletten of drank met stilstaand water.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Depamag in te nemen
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Depamag
Stop niet met de behandeling zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Depamag heeft ingenomen?
In geval van accidentele inname van een overdosis Depamag, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bij acute intoxicatie kan het volgende optreden:
- coma, min of meer diep
- vermindering van zuurstof naar de spieren (spierhypoxie)
- verminderde reflexen (hyporeflexie)
- afname van de pupildiameter (miosis)
- verminderde ademhalingsautonomie.
Het resultaat van deze intoxicaties is over het algemeen goedaardig.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Depamag
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Hieronder vindt u de lijst met bijwerkingen die kunnen optreden bij Depamag.
Veel voorkomende gevallen van:
- afname van het aantal bloedplaatjes in het bloed (trombocytopenie)
- matige verhoging van de ammoniakspiegels in het bloed (hyperammoniëmie) zonder wijziging van leverfunctietesten waarvoor geen onderbreking van de behandeling nodig is.Tijdens behandeling met Depamag alleen of samen met andere geneesmiddelen (fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, topiramaat) Een acuut syndroom waarbij de hersenfunctie verminderde (hyperammonemische encefalopathie), geassocieerd met hoge ammoniakwaarden in het bloed, normale leverfunctie en geen afbraak van de levercel (cytolyse) Dit syndroom wordt gekenmerkt door bewustzijnsverlies en neurologische verschijnselen met een verhoogde frequentie van epileptische aanvallen. Het kan optreden na een paar dagen of weken vanaf het begin van de behandeling en neemt af bij het staken van valproaat.
Soms gevallen van:
- ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), soms fataal
- Nagel- en nagelbedaandoeningen zijn vaak gemeld.
Geïsoleerde gevallen van:
- verwarde of krampachtige toestanden en sommige gevallen van verdoving. Dit waren geïsoleerde gevallen of werden geassocieerd met een verhoogde incidentie van aanvallen tijdens de behandeling en namen af bij stopzetting van de behandeling of verlaging van de dosis. Deze gevallen zijn voornamelijk gemeld tijdens behandeling met andere geneesmiddelen (in het bijzonder fenobarbital) of na een sterke verhoging van de valproaatdoses.
- vermindering van fibrinogeen in het bloed
- verlenging van de bloedingstijd
Zeldzame gevallen van:
- ontsteking van de lever (hepatitis)
- afname van het aantal rode bloedcellen in het bloed (bloedarmoede)
- afname van het aantal witte bloedcellen in het bloed (leukopenie)
- afname van het aantal van alle bloedcellen (pancytopenie)
- gehoorverlies, zowel omkeerbaar als onomkeerbaar
- gewichtstoename en obesitas
Andere bijwerkingen:
- spijsverteringsstoornissen zoals misselijkheid en maagpijn. Ze komen vaak voor bij sommige patiënten aan het begin van de behandeling, maar verdwijnen over het algemeen na een paar dagen zonder de behandeling te stoppen.
- aangeboren afwijkingen en ontwikkelingsstoornissen bij pasgeborenen (zie rubriek "Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid").
- haaruitval
- eindtremor bij het proberen een bepaalde positie vast te houden (houdingstremor)
- ontsteking van bloedvaten (vasculitis)
- afwezigheid van menstruatie en onregelmatige menstruatie
- huidirritatie
- prikkelbaarheid (soms agressie, hyperactiviteit en gedragsstoornissen)
- rode bloedcelafwijkingen
- ernstige huidreacties die fataal kunnen zijn (Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse)
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem op www.agenziafarmaco.it/it/responsabili Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de verpakking na EXP. De uiterste houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Andere informatie
Wat bevat Depamag
Depamag 200 mg maagsapresistente tabletten
- Het actieve ingrediënt is magnesiumvalproaat. Elke maagsapresistente tablet bevat 200 mg magnesiumvalproaat.
- De andere stoffen in dit middel zijn hydroxypropylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, geprecipiteerd silica, talk, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, celluloseacetoftalaat, diethylftalaat, dimethicon 350, hydroxypropylmethylcellulose, polyethyleenglycol 6000.
Depamag 500 mg maagsapresistente tabletten
- Het actieve ingrediënt is magnesiumvalproaat. Elke maagsapresistente tablet bevat 500 mg magnesiumvalproaat.
- De andere stoffen in dit middel zijn hydroxypropylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, geprecipiteerd silica, talk, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, celluloseacetoftalaat, diethylftalaat, dimethicon 350, hydroxypropylmethylcellulose, polyethyleenglycol 6000.
Depamag 100 mg/ml drank
- Het actieve ingrediënt is magnesiumvalproaat. 100 ml oplossing bevat 10 g magnesiumvalproaat.
- Het andere bestanddeel is gezuiverd water.
Beschrijving van hoe Depamag eruit ziet en de inhoud van de verpakking
Depamag 200 mg maagsapresistente tabletten
- Elke verpakking bevat 40 maagsapresistente tabletten van 200 mg.
Depamag 500 mg maagsapresistente tabletten
- Elke verpakking bevat 40 maagsapresistente tabletten van 500 mg.
Depamag 100 mg/ml drank
- Elke verpakking bevat 1 fles van 100 ml drank.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DEPAMAG
▼ Geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring. Dit zal de snelle identificatie van nieuwe veiligheidsinformatie mogelijk maken. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor informatie over het melden van bijwerkingen.
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke Depamag 200 mg maagsapresistente tablet bevat 200 mg magnesiumvalproaat.
Elke maagsapresistente tablet Depamag 500 mg bevat 500 mg magnesiumvalproaat.
100 ml Depamag 100 mg/ml drank bevat 10 g magnesiumvalproaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Maagsapresistente tabletten.
Orale oplossing.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
- klein kwaad zoals afwezigheid, waar het normaal alleen wordt gebruikt;
- grand mal, waar het vaker wordt gebruikt in combinatie met barbituraten;
• gemengde essentiële epilepsie grand mal / petit mal, waarbij het zowel alleen als in combinatie met barbituraten kan worden gebruikt en, in bijzonder opstandige gevallen die resistent zijn tegen therapie, kan worden geassocieerd met andere medicijnen waarmee de patiënt al eerder is behandeld;
• verschillende vormen van gerichte epilepsie, die slecht reageren op klassieke anti-epileptica.
04.2 Dosering en wijze van toediening
volwassenen
4-6 tabletten van 200 mg; 2-3 tabletten van 500 mg; 8-12 ml oplossing per dag (in twee tot drie toedieningen).
Pediatrische populatie
20-30 mg per kg gewicht per dag in twee tot drie toedieningen.
Meisjes, adolescenten, vrouwen in de vruchtbare leeftijd en zwangere vrouwen
DEPAMAG moet worden gestart en gecontroleerd door een specialist met ervaring in de behandeling van epilepsie De behandeling mag alleen worden gestart als andere behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen (zie rubrieken 4.4 en 4.6) en de voordelen en risico's moeten zorgvuldig worden heroverwogen tijdens regelmatige herevaluaties van de behandeling DEPAMAG dient bij voorkeur te worden voorgeschreven als monotherapie en in de laagste effectieve dosis, indien mogelijk als formulering met verlengde afgifte om hoge piekplasmaconcentraties te vermijden. De dagelijkse dosis moet worden verdeeld in ten minste twee enkelvoudige doses.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen;
Acute hepatitis;
Chronische hepatitis;
Persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van ernstige leverziekte, vooral door geneesmiddelen veroorzaakt; Overgevoeligheid voor componenten of andere nauw verwante stoffen vanuit chemisch oogpunt;
Porfyrie;
Bloeding aan de gang;
Voedertijd;
Over het algemeen gecontra-indiceerd bij zuigelingen en kinderen jonger dan drie jaar.
Valproaat is gecontra-indiceerd bij patiënten met mitochondriale aandoeningen veroorzaakt door mutaties in het nucleaire gen dat codeert voor het mitochondriale enzym polymerase y (POLG), bijvoorbeeld het syndroom van Alpers-Huttenlocher, evenals bij kinderen jonger dan twee jaar met een vermoedelijke aandoening. zie rubriek 4.4).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Meisjes / Adolescenten / Vrouwen in de vruchtbare leeftijd / Zwangerschap
DEPAMAG mag niet worden gebruikt bij meisjes, adolescenten, vrouwen in de vruchtbare leeftijd en zwangere vrouwen, tenzij alternatieve behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen, vanwege het hoge teratogene potentieel en het risico op ontwikkelingsstoornissen bij zuigelingen die aan de baarmoeder worden blootgesteld aan valproaat. De risico's en voordelen moeten zorgvuldig worden heroverwogen tijdens regelmatige herevaluaties van de behandeling, in de puberteit en met spoed wanneer een vrouw in de vruchtbare leeftijd die wordt behandeld met DEPAMAG plannen heeft of zwanger wordt.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en geïnformeerd worden over de risico's die gepaard gaan met het gebruik van DEPAMAG tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.6).
De voorschrijver moet ervoor zorgen dat de patiënt uitgebreide informatie over de risico's krijgt, evenals relevante materialen, zoals een patiëntenbijsluiter, om haar te helpen de risico's te begrijpen.
In het bijzonder moet de voorschrijver ervoor zorgen dat de patiënt begrijpt:
• De aard en omvang van de risico's van blootstelling tijdens de zwangerschap, in het bijzonder de teratogene risico's en risico's in verband met ontwikkelingsstoornissen.
• De noodzaak om een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken.
• De noodzaak van regelmatige evaluatie van de behandeling.
• De noodzaak om snel uw arts te raadplegen als u denkt dat u zwanger zou kunnen worden of als er een kans op zwangerschap bestaat.
Bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden, moet alles in het werk worden gesteld om, indien mogelijk, vóór de conceptie over te schakelen op een geschikte alternatieve behandeling (zie rubriek 4.6).
De behandeling met valproaat mag alleen worden voortgezet na een herevaluatie van de voordelen en risico's van de behandeling met valproaat voor de patiënt door een arts met ervaring in de behandeling van epilepsie.
Leverziekten
Uitzonderlijk ernstige leverbeschadiging is gemeld, die soms fataal kan zijn.De patiënten die het meeste risico lopen, vooral in het geval van meervoudige anticonvulsietherapie, zijn zuigelingen en kinderen jonger dan drie jaar met ernstige vormen van epilepsie, vooral die met hersenbeschadiging, mentale retardatie en/of met een aangeboren metabole of degeneratieve ziekte Na de leeftijd van drie jaar is de incidentie significant verminderd en neemt deze progressief af met de leeftijd.
In de meeste gevallen trad leverbeschadiging op tijdens de eerste zes maanden van de behandeling.
Klinische symptomen zijn essentieel voor een vroege diagnose. In het bijzonder, vooral bij risicopatiënten, moet rekening worden gehouden met twee soorten manifestaties die vooraf kunnen gaan aan geelzucht: het opnieuw optreden van epileptische aanvallen; niet-specifieke symptomen, die meestal snel beginnen, zoals asthenie, anorexie, lethargie, slaperigheid, soms geassocieerd met herhaalde braken en buikpijn.
Patiënten (of hun ouders, als dit kinderen zijn) moet worden geadviseerd om hun arts onmiddellijk op de hoogte te stellen als een van de bovenstaande symptomen optreedt. Naast klinische monitoring moet onmiddellijke bloedchemische monitoring van de leverfunctie worden uitgevoerd.
De leverfunctie moet periodiek worden gecontroleerd tijdens de eerste zes maanden van de behandeling. Van de gebruikelijke analyses zijn de meest relevante die welke de eiwitsynthese weerspiegelen, in het bijzonder de protrombinetijd. Bevestiging van een bijzonder laag percentage protrombineactiviteit, vooral als dit gepaard gaat met andere abnormale biologische bevindingen (aanzienlijke afname van fibrinogeen en stollingsfactoren; toename van bilirubinespiegels en toename van transaminasen) vereist stopzetting van de behandeling met valproaat. Tegelijkertijd moeten de salicylaten ook worden onderbroken, omdat ze langs dezelfde route worden gemetaboliseerd.
Leverfunctietesten dienen te worden uitgevoerd voordat de behandeling wordt gestart (zie rubriek 4.3), die gedurende de eerste zes maanden regelmatig moet worden herhaald, vooral bij risicopatiënten.
Zoals bij de meeste anti-epileptica, kunnen met name aan het begin van de therapie verhogingen van leverenzymen worden waargenomen; deze zijn van voorbijgaande aard en geïsoleerd, niet vergezeld van klinische symptomen. Bij deze patiënten wordt meer diepgaand laboratoriumonderzoek aanbevolen (inclusief tijd tot protrombine) kan ook worden overwogen om de dosering aan te passen en testen indien nodig te herhalen.
Het voorschrijven van monotherapie wordt aanbevolen voor kinderen jonger dan drie jaar, maar het mogelijke voordeel moet worden afgewogen voordat de behandeling wordt gestart tegen het hoge risico op leverbeschadiging bij deze patiënten. Gelijktijdig gebruik van salicylaten moet worden vermeden bij kinderen jonger dan drie jaar vanwege het risico op hepatotoxiciteit.
Het wordt aanbevolen bloedonderzoeken (volledige bloedtelling met trombocytentelling, bloedingstijd en stollingstesten) uit te voeren voorafgaand aan de start van de therapie of voorafgaand aan een operatie en in het geval van spontaan hematoom of bloeding (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is het noodzakelijk om rekening te houden met de stijging van de serumspiegels van vrij valproïnezuur en om de dosering dienovereenkomstig te verlagen.
Hoewel immuunziekten slechts uitzonderlijk zijn gevonden tijdens het gebruik van valproaat, moet het potentiële voordeel van valproaat versus het potentiële risico bij patiënten met systemische lupus erythematodes worden overwogen.
Aangezien er uitzonderlijke gevallen van pancreatitis zijn gemeld, wordt aanbevolen amylasemie te meten bij patiënten met acute buikpijn.
Als een abnormale ureumcyclus wordt vermoed, moet voorafgaand aan de behandeling hyperammoniëmie worden geëvalueerd, aangezien verergering mogelijk is met valproaat.
Tijdens de therapeutische behandeling moet magnesiumemie periodiek worden gecontroleerd.
Gevallen van zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag zijn gemeld bij patiënten die anti-epileptica kregen voor hun verschillende indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde klinische onderzoeken versus placebo benadrukte ook de aanwezigheid van een bescheiden toename van het risico op zelfmoordgedachten en -gedrag.
Het mechanisme van dit risico is niet vastgesteld en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico met DEPAMAG niet uit.
Daarom moeten patiënten worden gecontroleerd op tekenen van zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en in dat geval moet een passende behandeling worden overwogen. Patiënten (en zorgverleners) moeten worden geïnstrueerd om hun behandelend arts op de hoogte te stellen als er tekenen van zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag optreden.
Gelijktijdig gebruik van valproïnezuur/natriumvalproaat en carbapenems wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met bekende of vermoede mitochondriale ziekte
Valproaat kan de klinische symptomen van gelijktijdige mitochondriale ziekten veroorzaken of verergeren die worden veroorzaakt door mutaties in het mitochondriale DNA en in het nucleaire gen dat wordt gecodeerd door POLG. Met name bij patiënten met erfelijke neurometabole syndromen veroorzaakt door mutaties in het gen voor het mitochondriale enzym polymerase y (POLG), bijvoorbeeld het Alpers-Huttenlocher-syndroom, zijn acuut leverfalen en sterfgevallen door een door valproaat geïnduceerde leverziekte vaker gemeld. .
Aandoeningen die verband houden met het POLG-gen moeten worden vermoed bij patiënten met een familiegeschiedenis of symptomen die wijzen op een dergelijke aandoening, inclusief maar niet beperkt tot onverklaarde encefalopathie, refractaire (focale, myoclonische) epilepsie, status epilepticus bij presentatie, ontwikkelingsachterstand, psychomotorische regressie, sensomotorische axonale neuropathie, myopathie, cerebellaire ataxie, oftalmoplegie of gecompliceerde migraine met occipitale aura. POLG-mutatietests moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met de huidige klinische praktijk voor de diagnostische evaluatie van dergelijke aandoeningen (zie rubriek 4.3).
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van valproaat op andere geneesmiddelen:
• Neuroleptica, anti-MAO en antidepressiva
Valproaat kan het effect van andere psychotrope geneesmiddelen versterken, zoals neuroleptica, anti-MAO's en antidepressiva; daarom worden klinische controle en, indien nodig, aanpassing van de dosering aanbevolen.
• fenobarbital
Aangezien valproaat de plasmaconcentraties van fenobarbital verhoogt (door remming van leverkatabolisme), kan sedatie optreden, vooral bij kinderen. Klinische controle wordt daarom aanbevolen gedurende de eerste vijftien dagen van de gecombineerde behandeling, met onmiddellijke verlaging van de fenobarbitaldoses in geval van sedatie en mogelijke controle van de plasmafenobarbitalspiegels.
• primidon
Valproaat verhoogt de plasmaspiegels van primidon met versterking van de bijwerkingen (sedatie); deze interactie stopt bij langdurige behandeling. Klinische controle wordt aanbevolen, vooral bij het starten van een combinatietherapie, met indien nodig aanpassing van de primidondosering.
• fenytoïne
Valproaat verlaagt aanvankelijk de totale plasmaconcentratie van fenytoïne, maar verhoogt de vrije fractie, met mogelijke symptomen van overdosering (valproïnezuur verdringt fenytoïne van zijn eiwitbindingsplaatsen en vertraagt het leverkatabolisme).
Klinische monitoring wordt daarom aanbevolen; in het geval van plasma-fenytoïne-assay moet in het bijzonder rekening worden gehouden met de vrije fractie.
Na een chronische behandeling keren de fenytoïneconcentraties vervolgens terug naar de oorspronkelijke waarden van vóór valproaat.
• Lamotrigine
Valproaat kan het metabolisme van lamotrigine verminderen, daarom is het raadzaam om indien nodig de dosering van lamotrigine te verlagen.
• Ethosuximide
Valproaat kan verhoogde plasmaconcentraties van ethosuximide veroorzaken.
• Carbapenems
Verlagingen van tussen 60% en 100% van de bloedspiegels van valproïnezuur zijn gemeld in de twee dagen na gelijktijdige toediening van carbapenems. Vanwege de omvang en snelheid van deze verlagingen kan gelijktijdige toediening van carbapenems aan patiënten die een stabiele behandeling met valproïnezuur ondergaan niet geschikt worden geacht en moet daarom worden vermeden (zie rubriek 4.4).
• Effecten van andere geneesmiddelen op valproaat
Anti-epileptica met een enzyminducerend effect (met name fenytoïne, fenobarbital en carbamazepine) verlagen de serumconcentraties van valproaat. In het geval van combinatietherapie moeten de doseringen worden aangepast aan de bloedspiegels.
Mefloquine verhoogt het metabolisme van valproïnezuur en heeft bovendien een convulsief effect, daarom kunnen epileptische aanvallen optreden in gevallen van gecombineerde therapie.
Bij gelijktijdig gebruik van valproaat en stoffen die sterk aan eiwitten binden (aspirine), kunnen de vrije serumspiegels van valproaat stijgen.
De serumspiegels van valproaat kunnen stijgen (vanwege een verminderd levermetabolisme) bij gelijktijdig gebruik van cimetidine of erytromycine.
• Andere interacties
Valproaat heeft over het algemeen geen enzyminducerend effect; daarom vermindert het de werkzaamheid van oestrogeen-progestagenen niet in het geval van hormonale anticonceptie.In het geval van gelijktijdig gebruik van orale anticoagulantia, moet de protrombinetijd zorgvuldig worden gecontroleerd.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
DEPAMAG mag niet worden gebruikt bij meisjes, adolescenten, vrouwen die zwanger kunnen worden en zwangere vrouwen, tenzij andere behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen tijdens de behandeling effectieve anticonceptie te gebruiken. Bij vrouwen die zwanger willen worden, moet alles in het werk worden gesteld om, indien mogelijk, vóór de conceptie over te schakelen op een geschikte alternatieve behandeling.
Zwangerschap
Zowel valproaat alleen als valproaat bij polytherapie zijn geassocieerd met abnormale zwangerschapsuitkomsten. Beschikbare gegevens suggereren dat anti-epileptische polyfarmacie, waaronder valproaat, gepaard gaat met een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen in vergelijking met alleen valproaat.
Aangeboren afwijkingen
Gegevens afkomstig van een meta-analyse (die registers en cohortstudies omvatte) toonden aan dat 10,73% van de kinderen van epileptische vrouwen die tijdens de zwangerschap aan valproaat monotherapie werden blootgesteld, aan congenitale misvormingen lijdt (95% BI: 8,16 -13,29). Er is een groter risico op ernstige misvormingen dan bij de algemene bevolking, waarvoor het risico ongeveer 2-3% is. Het risico hangt af van de dosis, maar een drempeldosis waaronder geen risico bestaat, kan niet worden vastgesteld.
Beschikbare gegevens tonen een "verhoogde incidentie van ernstige en kleine misvormingen aan. De meest voorkomende vormen van misvormingen zijn onder meer neurale buisdefecten, gezichtsdysmorfisme, gespleten lip en gehemelte, craniosynostose, hart-, nier- en urogenitale defecten, ledematendefecten (inclusief aplasie). bilaterale radius ) en meerdere anomalieën die de verschillende systemen van het organisme aantasten.
Ontwikkelingsstoornissen
De gegevens toonden aan dat blootstelling aan valproaat in utero nadelige effecten kan hebben op de mentale en fysieke ontwikkeling van blootgestelde kinderen.Het risico lijkt dosisafhankelijk te zijn, maar op basis van de beschikbare gegevens kan geen drempeldosis onder de drempelwaarde worden vastgesteld. er is geen risico De precieze draagtijd die risico loopt op dergelijke effecten is onzeker en de mogelijkheid van risico tijdens de zwangerschap kan niet worden uitgesloten.
Studies van kinderen in de voorschoolse leeftijd die in utero zijn blootgesteld aan valproaat, tonen aan dat tot 30-40% vroege ontwikkelingsachterstanden ervaart, zoals vertraagd spreken en lopen, verminderde intellectuele capaciteiten, slechte taalvaardigheden (spreken en begrijpen) en geheugenproblemen.
Het intelligentiequotiënt (IQ) gemeten bij schoolgaande kinderen (6 jaar) met een voorgeschiedenis van in-utero-valproaatblootstelling was gemiddeld 7-10 punten lager dan dat van kinderen die waren blootgesteld aan andere anti-epileptica. Hoewel de rol van verstorende factoren niet kan worden uitgesloten, zijn er aanwijzingen dat bij kinderen die aan valproaat zijn blootgesteld, het risico op een verstandelijke beperking onafhankelijk kan zijn van het IQ van de moeder.
Er zijn beperkte gegevens over langetermijnresultaten.
Beschikbare gegevens tonen aan dat kinderen die in utero aan valproaat zijn blootgesteld een verhoogd risico hebben op autismespectrumstoornissen (ongeveer drie keer) en autisme bij kinderen (ongeveer vijf keer) in vergelijking met de algemene onderzoekspopulatie.
Beperkte gegevens wijzen erop dat kinderen die in utero aan valproaat zijn blootgesteld, een grotere kans hebben om symptomen van ADHD (Attention Deficit/hyperactivity Disorder) te ontwikkelen.
Meisjes, adolescenten en vrouwen die zwanger kunnen worden (zie hierboven en rubriek 4.4).
Als een vrouw een zwangerschap wil plannen
- Tijdens de zwangerschap kunnen tonisch-clonische aanvallen van de moeder en status epilepticus met hypoxie een bijzonder risico op overlijden met zich meebrengen voor de moeder en de foetus.
• De behandeling met valproaat moet opnieuw worden geëvalueerd bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden of zwanger te worden.
• Bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden, moet alles in het werk worden gesteld om, indien mogelijk, vóór de conceptie over te schakelen op een geschikte alternatieve behandeling.
Behandeling met valproaat mag niet worden stopgezet zonder een herevaluatie van de voordelen en risico's van behandeling met valproaat voor de patiënt door een arts met ervaring in de behandeling van epilepsie.De behandeling met valproaat wordt voortgezet tijdens de zwangerschap, het wordt aanbevolen om:
• Gebruik de laagste effectieve dosis en verdeel de dagelijkse dosis valproaat over verschillende kleine doses die gedurende de dag moeten worden ingenomen. Het gebruik van een formulering met verlengde afgifte kan de voorkeur hebben boven behandeling met andere formuleringen om hoge piekplasmaconcentraties te vermijden.
• Foliumzuursuppletie vóór de zwangerschap kan het risico op neurale buisdefecten die bij alle zwangerschappen voorkomen, verminderen, maar het beschikbare bewijs suggereert niet dat het geboorteafwijkingen of misvormingen als gevolg van blootstelling aan valproaat voorkomt.
• Zorg voor gespecialiseerde prenatale monitoring om het mogelijke optreden van neurale buisdefecten of andere misvormingen op te sporen.
Risico's voor de pasgeborene
- Zeer zelden zijn er meldingen geweest van hemorragisch syndroom bij pasgeborenen van wie de moeder tijdens de zwangerschap valproaat heeft gebruikt. Dit hemorragische syndroom is gerelateerd aan trombocytopenie, hypofibrinogenemie en/of een vermindering van andere stollingsfactoren. Afibrinogenemie is ook gemeld en kan fataal zijn. Dit syndroom moet echter worden onderscheiden van door fenobarbital geïnduceerde en enzyminducerende afname van vitamine K-factoren. Daarom moeten het aantal bloedplaatjes, het plasmafibrinogeengehalte, de stollingstesten en de stollingsfactoren bij pasgeborenen worden onderzocht.
• Er zijn meldingen geweest van hypoglykemie bij pasgeborenen van wie de moeder valproaat heeft gebruikt in het derde trimester van de zwangerschap.
• Er zijn meldingen geweest van hypothyreoïdie bij pasgeborenen van wie de moeder tijdens de zwangerschap valproaat heeft gebruikt.
• Bij zuigelingen van wie de moeder valproaat heeft gebruikt in het laatste trimester van de zwangerschap, kan ontwenningssyndroom optreden (bijv. in het bijzonder agitatie, prikkelbaarheid, hyper-excitatie, nervositeit, hyperkinese, toniciteitsstoornissen, tremor, toevallen en eetstoornissen).
Voedertijd
Valproaat wordt uitgescheiden in de moedermelk in een concentratie variërend van 1% tot 10% van de maternale serumspiegels Hematologische stoornissen zijn waargenomen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen van behandelde vrouwen (zie rubriek 4.8).
Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met DEPAMAG moet worden gestaakt/afgezien, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Amenorroe, polycysteus ovarium en verhoogde testosteronspiegels zijn gemeld bij vrouwen die valproaat gebruiken (zie rubriek 4.8). Toediening van valproaat kan ook de vruchtbaarheid bij mannen verminderen (zie rubriek 4.8). Klinische gevallen wijzen erop dat vruchtbaarheidsdisfuncties omkeerbaar zijn na stopzetting van de behandeling.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In het geval van gelijktijdige toediening met barbituraten of andere geneesmiddelen met depressieve activiteit van het centrale zenuwstelsel, kunnen bij sommige personen manifestaties van asthenie en slaperigheid worden gevonden.
Dezelfde manifestaties kunnen worden waargenomen na het drinken van alcoholische dranken.
Hiervoor dienen deze subjecten gewaarschuwd te worden, die tijdens de verwerking voertuigen zouden kunnen besturen of handelingen zouden kunnen verrichten die integriteit van de mate van toezicht vereisen.
04.8 Bijwerkingen
Aangeboren afwijkingen en ontwikkelingsstoornissen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.6).
Zeldzame gevallen van hepatitis (zie rubriek 4.4).
Verwarde of convulsieve toestanden: sommige gevallen van stupor zijn beschreven tijdens de behandeling met valproïnezuur; het waren geïsoleerde gevallen of gingen gepaard met een verhoogde incidentie van aanvallen tijdens de therapie en namen af bij onderbreking van de behandeling of bij verlaging van de dosering. Deze gevallen zijn voornamelijk gemeld tijdens combinatietherapie (vooral met fenobarbital) of na een sterke verhoging van de valproaatdoses.
Spijsverteringsstoornissen (misselijkheid, gastralgie) komen vaak voor bij sommige patiënten aan het begin van de behandeling, maar verdwijnen over het algemeen na een paar dagen zonder de behandeling te stoppen.
Vaak zijn voorbijgaande en/of dosisafhankelijke bijwerkingen gemeld: haaruitval, fijne houdingstremor.
Er zijn geïsoleerde meldingen van verminderd fibrinogeen of verlengde bloedingstijd, meestal zonder geassocieerde klinische symptomen en vooral bij hoge doses (valproaat heeft een remmend effect op de tweede fase van de bloedplaatjesaggregatie).
Frequent optreden van: trombocytopenie, zeldzame gevallen van anemie, leukopenie of pancytopenie.
Gevallen van pancreatitis, soms fataal, zijn af en toe gemeld.
Het optreden van vasculitis is gemeld.
Matige geïsoleerde hyperammoniëmie kan vaak voorkomen zonder abnormale leverfunctietesten en zou geen reden moeten zijn om de behandeling te staken.
In de loop van monotherapie of polytherapie (fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, topiramaat) kan er echter een acuut syndroom van hyperammonemische encefalopathie optreden, met een normale leverfunctie en afwezigheid van cytolyse. Door valproaat geïnduceerd hyperammoniëmisch encefalopathiesyndroom komt voor in acute vorm en wordt gekenmerkt door bewustzijnsverlies en focale en algemene neurologische symptomen met een verhoogde frequentie van aanvallen. Het kan enkele dagen of weken na het begin van de therapie optreden en neemt af bij stopzetting van valproaat.De encefalopathie is niet dosisgerelateerd en veranderingen in het EEG worden gekenmerkt door het verschijnen van langzame golven en verhoogde epileptische ontladingen.
Stofwisselings- en voedingsstoornissen: Obesitas is zelden gemeld; Amenorroe en onregelmatige menstruatie zijn ook gemeld.
Gehoorverlies, zowel omkeerbaar als onomkeerbaar, is zelden gemeld; er is echter geen oorzaak-gevolgrelatie vastgesteld.
Huiduitslag, prikkelbaarheid (soms agressie, hyperactiviteit en gedragsstoornissen), hypoplasie van rode bloedcellen, verlaagd fibrinogeen.
Huid- en onderhuidaandoeningen: Aandoeningen van de nagel en het nagelbed zijn vaak gemeld.Gevallen van Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse zijn ook gemeld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Het klinische beeld van maximale acute intoxicatie omvat doorgaans een min of meer diep coma met spierhypoxie, hyporreflexie, miosis, verminderde respiratoire autonomie De maatregelen die in het ziekenhuis genomen moeten worden zijn: maagspoeling, instelling van een osmotische diurese, monitoring van functies cardiorespiratoire .
In zeer ernstige gevallen kan dialyse of bloedtransfusie worden uitgevoerd.
Het gebruik van naloxon kan worden geprobeerd.De prognose van dergelijke intoxicaties is over het algemeen goedaardig.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Geneesmiddelcategorie: anti-epileptica, derivaten van vetzuren.
ATC-code: N03AG01.
Depamag is een anti-epilepticum dat structureel wordt gekenmerkt door twee moleculen valproïnezuur die verzout zijn met een magnesiumatoom.
Salificatie met dit ion versterkt de reeds bekende anti-epileptische activiteit van valproïnezuur vanwege het vermogen van magnesium om de synaptische activiteit te moduleren in bepaalde specifieke omstandigheden, zoals de comitiale.
Het magnesiumion vormt niet alleen een belangrijke balancerende factor van de intra-extracellulaire elektrolytenbalans, zowel direct als indirect door de activiteit van sommige ATPasen, maar voert ook een "specifieke remmende werking uit van de glutaminerge receptoren, die zo sterk de epileptogene mechanismen binnendringen, deze actie kan plaatsvinden zolang het celmembraan zich in de toestand van hyperpolarisatie bevindt, zoals die wordt veroorzaakt door valproïnezuur.
Depamag lijkt daarom een anti-epilepticum te zijn waarbij de anticomitiële activiteiten van valproïnezuur worden versterkt en aangevuld met die van het magnesiumion, waarmee het valproïnezuur zelf in zout wordt omgezet.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Verdeling
Na orale toediening gaat valproïnezuur zeer snel in de bloedsomloop en wordt het even snel verdeeld in de verschillende organen en weefsels, inclusief het CZS, waar het al na de eerste 5 minuten aanwezig is.De meest aangetaste organen zijn in de volgorde: lever, spierweefsel, nier, testis, hersenen, oog en schildklier, waar de weefselconcentraties binnen 30-60 minuten een piek bereiken en daarna geleidelijk afnemen tot bijna totale verdwijning na 24 uur.
Autoradiografische studies bij de muis tonen aan dat valproïnezuur in het CZS meer geconcentreerd is in de witte stof dan in de cortex, voornamelijk lokaliserend in de gebieden waar de GABA-transaminase-activiteit groter is (caudate nucleus, putamen, n. Accumbens, substantia nigra, rode kern, reticulaire vorming).
Bij de mens was de biologische beschikbaarheid van Depamag bij orale doses van 500 mg vergelijkbaar met die van natriumvalproaat De orale toediening van 500 mg Depamag, in tabletvorm, resulteerde in een maximale bloedconcentratie (Cmax) gelijk aan 61,67 mcg/ml na 2,50 uur (Tmax) is de halfwaardetijd (T1 / 2) 7,20 uur.
In het bloed wordt valproïnezuur in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 90%).
De omvang van het verband is vergelijkbaar tussen de verschillende onderzochte diersoorten (muizen, ratten, honden) en mensen. Bij de mens is de binding ongeveer 90% (waarvan 60% met albumine), maar het ondergaat aanzienlijke variaties met betrekking tot individuele en voedingsfactoren, beïnvloed door het circulerende gehalte aan vetzuren: deze, toenemend na de maaltijd, hebben de neiging om te verdringen het van de bindingsplaatsen, met als gevolg een toename van de hoeveelheid "vrij" valproaat en van de plasmaklaring van de verbinding.
Bij drachtige dieren (ratten, apen) passeert valproïnezuur de placentabarrière en bereikt het plasmaconcentraties die vergelijkbaar zijn met die van de moeder bij de foetus en wordt uitgebreid gedistribueerd in alle weefsels.
Biotransformatie
Metabolisme vindt bij alle diersoorten zeer snel plaats door bèta-oxidatie, met de vorming van hydrofiele metabolieten (waaronder voornamelijk 5-hydroxy-2-propylvaleraat en 2-propylglutaraat) die als zodanig worden uitgescheiden of geglucuroneerd, gedeeltelijk via de weg in grotere mate met de urine, terwijl slechts minimale hoeveelheden valproïnezuur in ongewijzigde vorm worden uitgescheiden.
Vergelijkende studies tonen bij de mens een metabool gedrag aan dat vrij gelijkaardig is aan dat van de verschillende onderzochte diersoorten.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute giftigheid
Mondeling.
De bij muizen en ratten bepaalde LD50 bleek respectievelijk 932 mg/kg en 885 mg/kg te zijn.
Intraperitoneaal.
De bij muizen en ratten bepaalde LD50 bleek respectievelijk 592 mg/kg en 537 mg/kg te zijn.
Toxiciteit bij herhaalde toediening
Het is oraal onderzocht tot doses van 300 mg/kg bij groeiende ratten (subacute toxiciteit) en 200 mg/kg bij ratten en minivarkens (chronische toxiciteit) toegediend gedurende respectievelijk 30 en 180 dagen. werd gevonden in de twee uur na behandeling met doses gelijk aan of hoger dan 200 mg/kg, maar werd geïnterpreteerd als een farmacologische activiteit van Depamag en niet als een manifestatie van CZS-toxiciteit.
Foetale toxiciteit en onderzoek van de voortplantingsfunctie
In embryotoxiciteitsonderzoeken (bij ratten en konijnen) en in peri- en postnatale vruchtbaarheidsonderzoeken (bij ratten) heeft de dosis van 25 mg/kg Depamag geen invloed op de voortplantingsfunctie en heeft het geen embryotoxische of teratogene effecten. Bij hogere doseringen (75-200 mg/kg) bepaalt het medicijn het begin van dosisafhankelijke negatieve effecten, zelfs als ze van geringe aard zijn, en meer bepaald een bescheiden toename van de incidentie van baarmoederresorptie en foetale misvormingen.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Maagsapresistente tabletten van 200 mg en 500 mg
Hydroxypropylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, neergeslagen silica, talk, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, acetoftalaatcellulose, diethylftalaat, dimethicon 350, hydroxypropylmethylcellulose, polyethyleenglycol 6000.
10% orale oplossing
FU gezuiverd water
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
Zowel de tabletten als de drank zijn 2 jaar geldig.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geen bijzondere voorzorgsmaatregelen voor opslag.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
De tabletten zitten in PVC/PVDC - Aluminium PVDC blisterverpakkingen
Doos met 40 maagsapresistente tabletten van 200 mg
Doos met 40 maagsapresistente tabletten van 500 mg
De oplossing zit in een gele glazen fles.
100 ml 10% oplossing
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Viale Shakespeare, 47 - 00144 Rome
Dealer te koop
BIOFUTURA PHARMA S.p.A.
Via Pontina km 30.400 - 00071 Pomezia (Rome)
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Maagsapresistente tabletten van 200 mg A.I.C. N. 027107010
Maagsapresistente tabletten van 500 mg A.I.C. N. 027107022
10% orale oplossing A.I.C. N. 027107034
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: juni 1989
Datum van de meest recente verlenging: juni 2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
januari 2017
