Actieve ingrediënten: Melatonine
Circadin 2 mg tabletten met verlengde afgifte
Waarom wordt Circadin gebruikt? Waar is het voor?
De werkzame stof in Circadin, melatonine, behoort tot een groep natuurlijke hormonen die door het lichaam worden aangemaakt.
Circadin wordt als monotherapie gebruikt voor de kortdurende behandeling van primaire slapeloosheid (aanhoudende moeilijkheid om in slaap te vallen of door te slapen of een slechte slaapkwaliteit) bij patiënten van 55 jaar en ouder. "Primair" betekent dat er geen oorzaak is vastgesteld. een medische, mentale of omgevingsoorzaak.
Contra-indicaties Wanneer Circadin niet mag worden gebruikt
Gebruik Circadin niet
- als u allergisch bent voor melatonine of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Circadin inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Circadin inneemt.
- als u lever- of nierproblemen heeft. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar het gebruik van Circadin bij mensen met een lever- of nierziekte; overleg met uw arts voordat u Circadin inneemt, aangezien het gebruik ervan niet wordt aanbevolen.
- als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt.
- als u is verteld dat u een auto-immuunziekte heeft (waarbij het lichaam wordt "aangevallen" door zijn eigen immuunsysteem). Circadin is niet onderzocht bij mensen met auto-immuunziekten, dus raadpleeg uw arts voordat u Circadin inneemt, aangezien niet aangeraden.
- Circadin kan slaperigheid veroorzaken; wees voorzichtig als u zich slaperig voelt, aangezien dit uw vaardigheden bij activiteiten zoals het besturen van voertuigen kan aantasten.
- Roken kan de werkzaamheid van Circadin verminderen, aangezien de bestanddelen van tabaksrook de omzetting van melatonine door de lever kunnen verhogen.
Kinderen en adolescenten
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar, aangezien het niet is getest en de effecten niet bekend zijn.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Circadin veranderen?
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Dergelijke medicijnen omvatten:
- Fluvoxamine (gebruikt om depressie en obsessief-compulsieve stoornis te behandelen), psoraleen (gebruikt om huidaandoeningen te behandelen, bijv. psoriasis (roodachtige, schilferige plekken op de huid), cimetidine (gebruikt om maagproblemen te behandelen, zoals om bacteriële infecties te behandelen), oestrogeen (gebruikt bij anticonceptiva of bij hormoonvervangende therapie) en carbamazepine (gebruikt bij de behandeling van epilepsie).
- Adrenerge agonisten/antagonisten (zoals sommige soorten geneesmiddelen die worden gebruikt om de bloeddruk onder controle te houden door bloedvaten te vernauwen, nasale decongestiva, geneesmiddelen om de bloeddruk te verlagen), opioïde agonisten/antagonisten (zoals geneesmiddelen die worden gebruikt om drugsverslaving te behandelen), prostaglandineremmers (zoals als niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen), antidepressiva, tryptofaan en alcohol.
- Benzodiapines en niet-benzodiazepine hypnotica (geneesmiddelen die worden gebruikt om slaap op te wekken, zoals zaleplon, zolpidem en zopiclon).
- Thioridazine (voor de behandeling van schizofrenie) en imipramine (voor de behandeling van depressie).
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Neem Circadin in na het eten. Gebruik geen alcohol voor, tijdens of na het innemen van Circadin, omdat dit de werkzaamheid van Circadin vermindert.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Circadin niet als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden, of als u borstvoeding geeft. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Circadin kan slaperigheid veroorzaken. In dit geval mag u niet autorijden of machines bedienen. Als u langdurig slaperig bent, neem dan contact op met uw arts
Circadin bevat lactosemonohydraat
Circadin bevat lactosemonohydraat. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Circadin gebruikt: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één Circadin-tablet (2 mg) die elke dag na een maaltijd via de mond moet worden ingenomen, 1-2 uur voor het slapengaan. Deze dosering kan tot dertien weken worden aangehouden.
De tablet moet heel worden doorgeslikt. Circadin-tabletten mogen niet worden fijngemaakt of gehalveerd.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Circadin heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Circadin heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk te veel van het geneesmiddel heeft ingenomen, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts of apotheker.
Als u meer dan de maximaal aanbevolen dosis van het geneesmiddel heeft ingenomen, kunt u zich slaperig voelen.
Bent u vergeten Circadin in te nemen?
Als u bent vergeten een tablet in te nemen, neem deze dan in zodra u het merkt, voordat u naar bed gaat, of wacht op de volgende dosis en ga dan verder zoals gewoonlijk.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Circadin
Er zijn geen schadelijke effecten bekend bij onderbreking of voortijdige stopzetting van de behandeling. Er zijn geen symptomen bekend van stopzetting van Circadin na voltooiing van de therapie.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Circadin
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Als u last heeft van een van de volgende ernstige bijwerkingen, stop dan met het innemen van het geneesmiddel en neem onmiddellijk contact op met uw arts:
Soms: (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
- pijn op de borst
Zelden: (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
- Bewustzijnsverlies of flauwvallen
- Ernstige pijn op de borst veroorzaakt door angina
- Merkbare hartslagen Depressie
- Verandering (inclusief vermindering) van het gezichtsvermogen
- Wazig zien
- desoriëntatie
- Duizeligheid (duizeligheid)
- Aanwezigheid van rode bloedcellen in de urine
- Verminderd aantal witte bloedcellen in het bloed
- Vermindering van het aantal bloedplaatjes, resulterend in meer bloedingen of blauwe plekken
- Psoriasis (roodachtige, schilferige plekken op de huid)
Als u een van de volgende niet-ernstige bijwerkingen krijgt, neem dan contact op met uw arts en/of win medisch advies in:
Soms: (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
Prikkelbaarheid, nervositeit, rusteloosheid, slapeloosheid, abnormale dromen, nachtmerries, angst, migraine, hoofdpijn, lethargie (vermoeidheid, gebrek aan energie), rusteloosheid geassocieerd met "verhoogde activiteit, duizeligheid, vermoeidheid, hypertensie, pijn in de bovenbuik, indigestie, mondzweren, droge mond, misselijkheid, verandering in de bloedsamenstelling die gele huid of ogen kan veroorzaken, ontsteking van de huid, nachtelijk zweten, jeuk, huiduitslag, droge huid, pijn in ledematen, symptomen van de menopauze, gevoel zwakte, aanwezigheid van glucose in de urine, overtollig eiwit in de urine, abnormale leverfunctietesten en gewichtstoename.
Zelden: (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen) Herpes zoster (St. Anthony's Fire), verhoogde bloedvetspiegels, lage serumcalciumspiegels, lage natriumspiegels in het bloed, stemmingswisselingen, agressie, opwinding, huilen, stresssymptomen, vroege ochtend ontwaken, verhoogd libido (verhoogd seksueel verlangen), stemmingsdepressie, geheugenstoornis, aandachtsstoornis, droomtoestand, rustelozebenensyndroom, slaap van slechte kwaliteit, tintelingen, verhoogde traanproductie, houdingsduizeligheid (vertigo bij staan of zitten), blozen, zure oprispingen , maagklachten, mondzweren, tongzweren, maagklachten, braken, darmgeluiden, darmlucht, overmatige speekselproductie, slechte adem, buikpijn, maagklachten, ontsteking van het maagslijmvlies, eczeem, huiduitslag, handdermatitis, uitslag pruriginos o, nagelaandoeningen, artritis, spierspasmen, nekpijn, nachtelijke krampen, langdurige erectie die pijnlijk kan zijn, ontsteking van de prostaat, vermoeidheid, pijn, dorst, verhoogde urineproductie, 's nachts plassen, verhoogde leverenzymen, abnormale bloedelektrolyttests en abnormale laboratoriumtestresultaten.
Frequentie niet bekend: (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Overgevoeligheidsreactie, zwelling van de mond of tong, zwelling van de huid en abnormale melkafscheiding.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet bewaren boven 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om het geneesmiddel tegen licht te beschermen.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat Circadin?
- Het actieve ingrediënt is melatonine. Elke tablet met verlengde afgifte bevat 2 mg melatonine.
- De andere stoffen in dit middel zijn: ammoniummethacrylaatcopolymeer type B, calciumwaterstoffosfaatdihydraat, lactosemonohydraat, siliciumdioxide (watervrij colloïdaal), talk en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Circadin eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Circadin 2 mg tabletten met verlengde afgifte zijn ronde, biconvexe, witte tot gebroken witte tabletten. Elke tablettendoos bevat één blisterstrip met 7, 20 of 21 tabletten of als alternatief twee blisterstrips van elk 15 tabletten (verpakking van 30 tabletten). Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CIRCADIN 2 MG TABLETTEN MET VERLENGDE afgifte
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 2 mg melatonine.
Hulpstof met bekend effect: Elke tablet met verlengde afgifte bevat 80 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte.
Ronde, biconvexe, witte tot gebroken witte tabletten.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Circadin is geïndiceerd als monotherapie voor de kortdurende behandeling van primaire slapeloosheid die wordt gekenmerkt door een slechte slaapkwaliteit bij patiënten van 55 jaar en ouder.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering is eenmaal daags één tablet van 2 mg, 1-2 uur voor het slapengaan en na het eten. Deze dosering kan tot dertien weken worden aangehouden.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Circadin bij kinderen van 0 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Nierfunctiestoornis
Het effect van nierinsufficiëntie in welk stadium dan ook op de farmacokinetiek van melatonine is niet onderzocht, daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden bij het toedienen van melatonine aan deze categorie patiënten.
leverfunctiestoornis
Er is geen ervaring met het gebruik van Circadin bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Gepubliceerde gegevens tonen duidelijk verhoogde niveaus van endogeen melatonine gedurende de dag als gevolg van verminderde klaring bij patiënten met leverinsufficiëntie. Daarom wordt het gebruik van Circadin niet aanbevolen bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Wijze van toediening
Oraal gebruik. De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt om de eigenschappen met verlengde afgifte te behouden. Vermijd pletten of kauwen om de inname te vergemakkelijken.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Circadin kan slaperigheid veroorzaken. Daarom moet het geneesmiddel met voorzichtigheid worden gebruikt als de effecten van slaperigheid een risico kunnen vormen voor de veiligheid van de patiënt.
Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van Circadin bij patiënten met auto-immuunziekten, daarom wordt het gebruik van Circadin niet aanbevolen bij patiënten met auto-immuunziekten.
Circadin bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, LAPP-lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptiesyndroom dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Farmacokinetische interacties
• Er is waargenomen dat melatonine CYP3A . induceert in vitro indien toegediend in supratherapeutische concentraties. De klinische relevantie van deze waarneming is niet bekend. In geval van enzyminductie kan een verlaging van de plasmaconcentraties van andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen worden veroorzaakt.
• Melatonine induceert geen CYP1A-enzymen in vitro indien toegediend in supratherapeutische concentraties. Daarom zijn interacties tussen melatonine en andere werkzame stoffen als gevolg van het effect van melatonine op CYP1A-enzymen waarschijnlijk niet significant.
• Het metabolisme van melatonine wordt voornamelijk gemedieerd door CYP1A-enzymen. Daarom is een "interactie tussen melatonine en andere actieve ingrediënten mogelijk vanwege hun effect op CYP1A-enzymen.
• Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten die worden behandeld met fluvoxamine, dat de melatoninespiegels verhoogt (tot 17 keer de AUC en 12 keer de serum-Cmax) door remming van het metabolisme door de hepatische iso-enzymen CYP1A2 en CYP2C19 van cytochroom P450 (CYP). van deze stoffen moeten worden vermeden.
• Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten die worden behandeld met 5- of 8-methoxypsoraleen (5 en 8-MOP), aangezien deze de melatoninespiegels verhogen door remming van het metabolisme.
• Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten die worden behandeld met cimetidine, een CYP2D-remmer, aangezien het de plasmaspiegels van melatonine verhoogt door remming van het metabolisme.
• Het roken van sigaretten kan de melatoninespiegels verlagen door CYP1A2-inductie.
• Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten die worden behandeld met oestrogeen (bijv. anticonceptiva of hormoonvervangende therapie), aangezien de melatoninespiegels toenemen door remming van het metabolisme door CYP1A1 en CYP1A2.
• CYP1A2-remmers zoals chinolonen kunnen leiden tot "verhoogde blootstelling aan melatonine.
• CYP1A2-inductoren zoals carbamazepine en rifampicine kunnen leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van melatonine.
• Er zijn veel literatuurgegevens beschikbaar over de effecten van adrenerge agonisten/antagonisten, opioïde agonisten/antagonisten, antidepressiva, remmers
van prostaglandinen, benzodiazepinen, tryptofaan en alcohol op de endogene melatonine-uitscheiding Er is niet onderzocht of deze actieve ingrediënten interfereren met de dynamische of kinetische effecten van Circadin of omgekeerd.
Farmacodynamische interacties
• Alcohol mag niet worden gebruikt in combinatie met Circadin, omdat dit het effect van Circadin op de slaap vermindert.
• Circadin kan de sedatieve eigenschappen van benzodiazepines en niet-benzodiazepine-hypnotica zoals zaleplon, zolpidem en zopiclon versterken. In een klinische studie was er duidelijk bewijs van een voorbijgaande farmacodynamische interactie tussen Circadin en zolpidem één uur na gelijktijdige toediening. Gelijktijdige toediening resulteerde in een grotere vermindering van aandacht, geheugen en coördinatie dan toediening van zolpidem alleen.
• In andere onderzoeken werd Circadin gegeven in combinatie met thioridazine en imipramine, werkzame stoffen die het centrale zenuwstelsel aantasten. In geen van beide onderzoeken werden klinisch significante farmacokinetische interacties waargenomen. Gelijktijdige toediening van Circadin resulteerde echter in een groter gevoel van rust en grotere moeilijkheden bij het uitvoeren van taken dan alleen imipramine, en een groter gevoel van zwaarte in het hoofd ("muzzy-headedness") in vergelijking met alleen thioridazine.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de inname van melatonine tijdens de zwangerschap Dierstudies wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). aanbevolen om het geneesmiddel te gebruiken bij vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden.
Voedertijd
Endogene melatonine is aangetroffen in de moedermelk, daarom wordt exogene melatonine waarschijnlijk uitgescheiden in de moedermelk. Er zijn gegevens over diermodellen, waaronder knaagdieren, schapen, runderen en primaten, die wijzen op een overgang van melatonine van moeder naar foetus via placenta of melk. Daarom wordt borstvoeding niet aanbevolen voor vrouwen die worden behandeld met melatonine.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Circadin heeft geringe effecten op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
Circadin kan slaperigheid veroorzaken, daarom moet het met voorzichtigheid worden gebruikt als de effecten van slaperigheid een veiligheidsrisico kunnen vormen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinische onderzoeken (waarbij in totaal 1.931 patiënten werden behandeld met Circadin en 1.642 patiënten placebo kregen), meldde 48,8% van de met Circadin behandelde patiënten een bijwerking vergeleken met 37,8% van de patiënten die met placebo werden behandeld. Bij vergelijking van het percentage patiënten dat een bijwerking meldde met 100 patiëntweken, is de waarde hoger voor placebo dan voor Circadin (5.743 - placebo- vs. 3.013 - Circadin). De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, nasofaryngitis, rugpijn en artralgie, die volgens de MedDRA-classificatie als vaak werden beschouwd in zowel de Circadin- als de placebogroep.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinische onderzoeken en spontane meldingen na het in de handel brengen.
In klinische onderzoeken meldde in totaal 9,5% van de met Circadin behandelde patiënten een bijwerking vergeleken met 7,4% van de met placebo behandelde patiënten. De volgende zijn alleen bijwerkingen die optraden tijdens klinische onderzoeken bij patiënten. Met een frequentie gelijk aan of groter dan die waargenomen bij patiënten behandeld met placebo.
Binnen elke frequentieklasse worden bijwerkingen gerapporteerd in afnemende volgorde van ernst.
Frequenties zijn gedefinieerd als Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100,
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
04.9 Overdosering
Er zijn verschillende gevallen van overdosering gemeld sinds het geneesmiddel op de markt is gebracht. Slaperigheid was de meest gemelde bijwerking en in de meeste gevallen was de intensiteit van deze bijwerking licht tot matig.
In klinische onderzoeken werd Circadin toegediend in een dosering van 5 mg per dag gedurende 12 maanden zonder de aard van de gemelde bijwerkingen significant te veranderen.
In de literatuur is melding gemaakt van de toediening van dagelijkse doses tot 300 mg melatonine zonder klinisch significante bijwerkingen te veroorzaken.
Bij overdosering kan slaperigheid worden verwacht. De klaring van de werkzame stof vindt plaats binnen 12 uur na inname.Er is geen specifieke behandeling vereist.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, melatoninereceptoragonisten, ATC-code: N05CH01.
Melatonine is een natuurlijk hormoon geproduceerd door de epifyse, structureel gekoppeld aan serotonine.Vanuit fysiologisch oogpunt neemt de afscheiding van melatonine kort na het invallen van de duisternis toe, bereikt haar maximum tussen 2 en 4 uur 's ochtends en neemt af in de tweede helft van de nacht. Melatonine wordt geassocieerd met de controle van het circadiane ritme en synchronisatie met de licht-donkercyclus. Het wordt ook geassocieerd met een hypnotisch effect en een "verhoogde neiging om te slapen.
Werkingsmechanisme
Aangenomen wordt dat de activiteit van melatonine op de MT1-, MT2- en MT3-receptoren bijdraagt aan de slaapbevorderende eigenschappen, aangezien deze receptoren (vooral MT1 en MT2) een rol spelen bij het reguleren van het circadiane ritme en de slaap.
Reden voor gebruik
Gezien zowel de rol van melatonine in de slaap en de regulatie van het circadiane ritme, als de leeftijdsgerelateerde afname van de endogene melatonine-secretie, kan melatonine de slaapkwaliteit effectief verbeteren, vooral bij patiënten van dezelfde leeftijd als 55-plussers die lijden aan primaire slapeloosheid.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In klinische onderzoeken waarbij patiënten met primaire slapeloosheid gedurende 3 weken elke avond Circadin 2 mg kregen, werden verbeteringen gezien bij patiënten die met het geneesmiddel werden behandeld in vergelijking met patiënten die met placebo werden behandeld in termen van slaaplatentie (gemeten met objectieve en subjectieve instrumenten), subjectieve kwaliteit van slaap en functioneren gedurende de dag (rustige slaap) zonder enig gebrek aan waakzaamheid gedurende de dag.
In een polysomnografisch onderzoek (PSG) met een aanloopperiode van 2 weken (enkelblind onderzoek met placebo), gevolgd door een behandelingsperiode van 3 weken (dubbelblind, placebogecontroleerd, parallelle groep) en een wachttijd werd de slaaplatentie met 9 minuten verkort in vergelijking met placebo. Er werden geen veranderingen in de slaaparchitectuur en geen effect op de REM-slaapduur (Rapid Eye Movement) waargenomen met Circadin Er was geen verandering in de dagfunctie met Circadin 2 mg.
In een poliklinische studie met een baseline inloopperiode van 2 weken met placebo, een 3 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelingsperiode met parallelle groepen en een 2 weken durende ontwenningsperiode met placebo, was het aantal patiënten die een klinisch significante verbetering in zowel de slaapkwaliteit als de alertheid in de ochtend ervoeren, was 47% in de Circadin-groep versus 27% in de placebogroep. Bovendien waren de slaapkwaliteit en alertheid in de ochtend significant verbeterd met Circadin in vergelijking met placebo. De slaapvariabelen keerden geleidelijk terug naar hun oorspronkelijke waarden, zonder effect terugkaatsenen zonder enige toename van bijwerkingen of ontwenningsverschijnselen.
In een tweede onderzoek bij poliklinische patiënten met een inloopperiode van 2 weken op placebo, gevolgd door een periode van 3 weken van gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde behandeling met parallelle groepen, was het percentage patiënten dat een klinisch significante verbetering van zowel de slaapkwaliteit als de alertheid in de ochtend was 26% in de Circadin-groep versus 15% in de placebogroep. Circadin verminderde de door de patiënt gerapporteerde slaaplatentie met 24,3 minuten versus 12,9 minuten voor met placebo behandelde patiënten. Bovendien verbeterden de door de patiënt gerapporteerde slaapkwaliteit, het aantal ontwaken en de alertheid in de ochtend significant met Circadin in vergelijking met placebo. De kwaliteit van leven verbeterde significant met Circadin 2 mg in vergelijking met placebo.
Een andere gerandomiseerde klinische studie (n = 600) vergeleek de effecten van Circadin en placebo gedurende maximaal zes maanden. Patiënten werden opnieuw gerandomiseerd in week 3. De studie toonde verbeteringen aan in slaaplatentie, slaapkwaliteit, slaap en alertheid in de ochtend, zonder eventuele ontwenningsverschijnselen of slapeloosheid terugkaatsen. Uit de studie bleek dat de voordelen die na 3 weken werden waargenomen, tot 3 maanden aanhielden, maar dat de primaire analyse die op 6 maanden was ingesteld, niet werd overschreden. Na 3 maanden was het aantal responders in de Circadin-groep ongeveer 10% hoger.
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De absorptie van oraal ingenomen melatonine is volledig bij volwassenen en kan bij oudere patiënten tot 50% afnemen.De kinetiek van melatonine is lineair over het bereik van 2-8 mg.
De biologische beschikbaarheid is in de orde van grootte van 15% Er is een significant first-pass-effect met een "first-pass"-metabolisme dat naar schatting in de orde van 85% ligt. Tmax wordt bereikt na 3 uur in gevoede toestand. De snelheid van de absorptie van melatonine en de Cmax na orale toediening van Circadin 2 mg worden beïnvloed door voedsel De aanwezigheid van voedsel vertraagde de absorptie van melatonine, resulterend in een vertraging (Tmax = 3,0 uur vs. Tmax = 0,75 uur) en een afname van het maximale plasma concentratie in gevoede toestand (Cmax = 1020 pg/ml vs. Cmax = 1176 pg/ml).
Verdeling
In vitro de binding van melatonine aan plasma-eiwitten is ongeveer 60%. Circadin bindt voornamelijk aan albumine, alfa1-zuurglycoproteïne en high-density lipoproteïne.
Biotransformatie
Experimentele gegevens suggereren dat de iso-enzymen CYP1A1, CYP1A2 en mogelijk CYP2C19 van het cytochroom P450-systeem betrokken zijn bij het metabolisme van melatonine. De belangrijkste metaboliet is 6-sulfatoxymelatonine (6-S-MT), dat inactief is. Biotransformatie vindt plaats in de lever. Eliminatie van de metaboliet is binnen 12 uur na inname voltooid.
Eliminatie
De terminale halfwaardetijd (t½) is 3,5-4 uur Eliminatie vindt plaats door renale excretie van metabolieten.
89% wordt geëlimineerd in de vorm van glucuronideconjugaten en 6-hydroxymelatoninesulfaten en 2% als melatonine (onveranderd actief bestanddeel).
Seks
Een 3-4-voudige verhoging van de Cmax is duidelijk voor vrouwen in vergelijking met mannen. Een 5-voudige variabiliteit in Cmax tussen verschillende proefpersonen van hetzelfde geslacht werd ook waargenomen.
Er werden echter geen farmacodynamische verschillen gevonden tussen mannen en vrouwen ondanks de verschillen in bloedspiegels.
Speciale populaties
Bejaarden
Het is bekend dat het metabolisme van melatonine afneemt met het ouder worden. Bij verschillende doseringen zijn hogere AUC- en Cmax-waarden gemeld bij oudere patiënten dan bij jongere patiënten, wat een lager metabolisme van melatonine bij oudere proefpersonen bevestigt. Cmax-waarden waren ongeveer 500 pg/ml bij volwassenen (18-45 jaar) vergeleken met 1200 pg / ml bij ouderen (55-69 jaar); AUC-waarden waren ongeveer 3000 pg * uur / ml bij volwassenen versus 5000 pg * uur / ml bij ouderen.
Nierfunctiestoornis
Bedrijfsgegevens geven aan dat er geen accumulatie van melatonine is na herhaalde toediening.Deze waarneming is verenigbaar met de korte halfwaardetijd van melatonine bij de mens.
De spiegels die werden gevonden in het bloed van de patiënt om 23.00 uur (2 uur na dosering), na 1 en 3 weken dagelijkse dosering, waren respectievelijk 411,4 ± 56,5 en 432,00 ± 83,2 pg/ml en zijn vergelijkbaar met die gevonden bij gezonde vrijwilligers na toediening van een enkele dosis Circadin 2 mg.
leverfunctiestoornis
De lever is de belangrijkste zetel van het melatoninemetabolisme en bijgevolg resulteert leverfalen in hogere niveaus van endogeen melatonine.
De plasmaspiegels van melatonine bij patiënten met cirrose waren gedurende de dag significant verhoogd. Patiënten hadden een significant verminderde totale eliminatie van 6-sulfatoxymelatonine vergeleken met controles.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Effecten in preklinische onderzoeken werden alleen waargenomen bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te zijn dan de maximale menselijke blootstelling, wat wijst op weinig relevantie voor klinisch gebruik.
De carcinogene potentiële studie bij ratten vond geen significante effecten op mensen.
In reproductietoxiciteitsstudies resulteerde orale toediening van melatonine aan drachtige muizen, ratten of konijnen niet in nadelige nakomelingen, gemeten in termen van foetale levensvatbaarheid, skeletale of organische afwijkingen, geslachtsverhouding, gewicht bij de geboorte en daaropvolgende fysieke, functionele en seksuele ontwikkeling. Een licht effect op de postnatale groei en levensvatbaarheid werd alleen gevonden bij ratten die werden behandeld met zeer hoge doses, overeenkomend met een dosering van ongeveer 2000 mg/dag bij de mens.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Ammoniummethacrylaatcopolymeer type B
Calciumwaterstoffosfaatdihydraat
Lactosemonohydraat
Watervrij colloïdaal silica
Talk
Magnesium stearaat
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om het geneesmiddel tegen licht te beschermen.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
De tabletten zijn verpakt in ondoorzichtige PVC/PVDC blisterstrips met een achterkant van aluminiumfolie. De verpakking bestaat uit een blisterstrip met 7, 20 of 21 tabletten, of twee blisterstrips met elk 15 tabletten (30 tabletten). De blisters zijn verpakt in kartonnen dozen.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies voor verwijdering. Ongebruikte medicijnen en afval van dit medicijn moeten worden vernietigd in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited
One Forbury Square The Forbury Reading
Berkshire RG1 3EB Verenigd Koninkrijk
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/07/392/001
EU / 1/07/392/002
EU / 1/07/392/003
EU / 1/07/392/004
038264014
038264040
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 29 juni 2007
Datum van de meest recente verlenging: 20 april 2012
