Actieve ingrediënten: Denosumab
Prolia 60 mg oplossing voor injectie
Prolia-bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Prolia 60 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
- Prolia 60 mg oplossing voor injectie
Waarom wordt Prolia gebruikt? Waar is het voor?
Wat is Prolia en hoe werkt het?
Prolia bevat denosumab, een eiwit (monoklonaal antilichaam) dat de werking van een ander eiwit verstoort, voor de behandeling van botverlies en osteoporose Behandeling met Prolia maakt botten sterker en minder vatbaar voor breuken.
Bot is een levend weefsel dat voortdurend wordt vernieuwd Oestrogeen helpt de botten gezond te houden Na de menopauze kan de verlaging van de oestrogeenspiegels de botten dun en broos maken, wat kan leiden tot de ontwikkeling van een aandoening die osteoporose wordt genoemd Osteoporose kan ook voorkomen bij mannen voor verschillende oorzaken waaronder veroudering en/of een laag niveau van het mannelijke hormoon, testosteron. Veel patiënten met osteoporose hebben geen symptomen, maar lopen nog steeds risico op botbreuken, vooral in de wervelkolom, het dijbeen en de polsen.
Chirurgie of medicijnen die de productie van oestrogeen of testosteron stoppen die worden gebruikt om patiënten met borst- of prostaatkanker te behandelen, kunnen ook botverlies veroorzaken. De botten worden kwetsbaarder en breken gemakkelijker.
Voor welke behandeling wordt Prolia gebruikt?
Prolia wordt gebruikt voor de behandeling van:
- osteoporose bij vrouwen na de menopauze (postmenopauzale osteoporose) en bij mannen met een verhoogd risico op fracturen (botbreuken), om het risico op wervel-, niet-wervel- en heupfracturen te verminderen.
- botverlies bij mannen als gevolg van verlaagde hormoonspiegels (testosteron) als gevolg van een operatie of medicamenteuze behandeling bij patiënten met prostaatkanker.
Contra-indicaties Wanneer Prolia niet mag worden gebruikt
Gebruik Prolia niet
- als u een laag calciumgehalte in het bloed heeft (hypocalciëmie).
- als u allergisch bent voor denosumab of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Prolia inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Prolia gebruikt.
Tijdens de behandeling met Prolia kunt u roodheid en zwelling van de huid opmerken, meestal in het onderbeen, met een gevoel van warmte en pijn (cellulitis) en mogelijk met koortsachtige symptomen. Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van deze symptomen krijgt.
Tijdens de behandeling met Prolia moet u ook calcium- en vitamine D-supplementen innemen, dit zal uw arts met u bespreken.
U kunt tijdens de behandeling met Prolia een laag calciumgehalte in uw bloed hebben. Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende symptomen opmerkt: spasmen, spiertrekkingen of krampen in de spieren en/of gevoelloosheid of tintelingen in de vingers, tenen of rond de mond, en/of toevallen, verwardheid of bewustzijnsverlies.
Vertel het uw arts als u ernstige nierproblemen of nierinsufficiëntie heeft of ooit heeft gehad, of als u dialyse heeft ondergaan, waardoor uw risico op een laag calciumgehalte in het bloed kan toenemen als u geen calciumsupplementen gebruikt.
Een bijwerking genaamd osteonecrose van de kaak (ernstige botdegeneratie van de kaak) is zelden gemeld (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen) bij patiënten die Prolia kregen voor osteoporose Osteonecrose van de kaak kan ook optreden na stopzetting van de behandeling.
Het is belangrijk om te proberen de ontwikkeling van osteonecrose van de kaak te voorkomen, aangezien het een pijnlijke aandoening is die moeilijk te behandelen kan zijn.Om het risico op het ontwikkelen van osteonecrose van de kaak te verminderen, moet u bepaalde voorzorgsmaatregelen nemen.
Vertel uw arts of verpleegkundige (beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg) voordat u behandeld wordt als u:
- problemen heeft met uw mond of tanden, zoals slechte mondhygiëne, tandvleesaandoeningen, of van plan bent om een tand te laten trekken;
- geen reguliere tandheelkundige zorg heeft of lange tijd geen tandheelkundige controle heeft gehad;
- u rookt (omdat dit het risico op gebitsproblemen kan vergroten);
- eerder zijn behandeld met een bisfosfonaat (gebruikt om botaandoeningen te behandelen of te voorkomen);
- u gebruikt geneesmiddelen die corticosteroïden worden genoemd (zoals prednisolon of dexamethason);
- heeft kanker.
Uw arts kan u vragen om een tandheelkundig onderzoek (bij de tandarts) te ondergaan voordat u met de behandeling met Prolia begint.
Tijdens de behandeling is het noodzakelijk om een goede mondhygiëne te behouden en periodieke tandheelkundige controles te ondergaan. Als u prothesen draagt, moet u ervoor zorgen dat deze correct worden ingebracht. Als u een tandheelkundige behandeling ondergaat of van plan bent een tandheelkundige ingreep te ondergaan (bijv. het trekken van tanden), informeer dan uw tandartsbehandelaar en uw tandarts dat u met Prolia wordt behandeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts en tandarts als u problemen met uw mond of tanden opmerkt, zoals vallende tanden, pijn of zwelling of niet-genezende zweertjes in de mond of afscheiding, aangezien dit tekenen kunnen zijn van een bijwerking die osteonecrose van de onderkaak/maxilla wordt genoemd. (ONJ).
Kinderen en adolescenten
Prolia wordt niet aanbevolen voor kinderen en jongeren onder de 18 jaar. Het gebruik van Prolia bij kinderen en adolescenten is niet onderzocht.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Prolia veranderen?
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Het is vooral belangrijk dat u uw arts vertelt als u andere geneesmiddelen gebruikt die denosumab bevatten.
U mag Prolia niet samen gebruiken met andere geneesmiddelen die denosumab . bevatten
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Prolia is niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Het is belangrijk dat u uw arts vertelt als u zwanger bent; als u denkt dat u zwanger bent; of als u een zwangerschap plant.
Het gebruik van Prolia wordt niet aanbevolen als u zwanger bent. Als u zwanger wordt terwijl u Prolia gebruikt, vertel dit dan aan uw arts. U kunt worden aangemoedigd om deel te nemen aan het zwangerschapsbewakingsprogramma van Amgen. Lokale contactgegevens worden gegeven in paragraaf 6 van deze bijsluiter.
Het is niet bekend of Prolia in de moedermelk terechtkomt. Het is belangrijk dat u uw arts vertelt als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven. Uw arts zal u dan helpen beslissen of u stopt met het geven van borstvoeding of het gebruik van Prolia, waarbij rekening wordt gehouden met het voordeel van borstvoeding voor de baby en het voordeel van het gebruik van Prolia voor de moeder.
Als u borstvoeding geeft terwijl u Prolia gebruikt, informeer dan uw arts. U kunt worden aangemoedigd om deel te nemen aan Amgen's borstvoedingsbewakingsprogramma Lokale contactgegevens vindt u in rubriek 6. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Prolia heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
Prolia bevat sorbitol (E420)
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers (sorbitol E420) niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Als u een natriumarm dieet volgt
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 60 mg, dat wil zeggen dat het in wezen "natriumvrij" is.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Prolia te gebruiken: Dosering
De aanbevolen dosis is één injectieflacon van 60 mg eenmaal per 6 maanden toegediend als een enkelvoudige injectie onder de huid (subcutaan). De meest geschikte plaatsen om te injecteren zijn de bovenbenen en de buik of de buitenste bovenarm. Elk Prolia-pakket bevat een herinneringskaart met verwijderbare stickers, die uit de doos kunnen worden verwijderd. Gebruik de verwijderbare stickers om de datum van de volgende injectie in uw kalender te markeren en/of gebruik de herinneringskaart om de datum van de volgende injectie bij te houden.
Tijdens de behandeling met Prolia moet u ook calcium- en vitamine D-supplementen innemen, dit zal uw arts met u bespreken.
Uw arts kan beslissen of het voor u of uw verzorger het beste is om Prolia te injecteren. Uw arts of verpleegkundige zal u of uw verzorger laten zien hoe u Prolia moet innemen. Voor instructies over het injecteren van Prolia, zie de rubriek aan het einde van deze bijsluiter. .
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Prolia heeft ingenomen?
Bent u vergeten Prolia in te nemen?
Als u een dosis Prolia heeft overgeslagen, moet de injectie zo snel mogelijk worden gegeven.Vervolgens moeten de injecties elke 6 maanden vanaf de datum van de laatste injectie worden gegeven.
Als u stopt met het innemen van Prolia
Om het meeste uit uw behandeling te halen, is het belangrijk dat u Prolia zo lang inneemt als uw arts voorschrijft. Raadpleeg uw arts voordat u overweegt de behandeling te stoppen.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Prolia
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Soms kunnen patiënten die met Prolia worden behandeld, huidinfecties krijgen (voornamelijk cellulitis). Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van deze symptomen krijgt terwijl u Prolia gebruikt: roodheid en zwelling van de huid, meestal in het onderbeen, met een gevoel van warmte en pijn en mogelijk koortsachtige symptomen.
In zeldzame gevallen kunnen patiënten die met Prolia worden behandeld pijn in de mond en/of kaak, zwelling of niet-genezende laesies in de mond of kaak, afscheiding, gevoelloosheid of een zwaar gevoel in de kaak/kaak, of wiebelen van een tand krijgen. Dit kunnen tekenen zijn van ernstige botdegeneratie van de kaak (osteonecrose). Vertel het uw arts en tandarts onmiddellijk als u dergelijke symptomen ervaart tijdens de behandeling met Prolia of na het stoppen van de behandeling.
In zeldzame gevallen kunnen patiënten die met Prolia worden behandeld een laag calciumgehalte in het bloed hebben (hypocalciëmie). Symptomen zijn onder meer spierspasmen, spiertrekkingen of krampen en/of gevoelloosheid of tintelingen in de vingers, tenen of rond de mond en/of toevallen, verwardheid of bewustzijnsverlies. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als een van deze symptomen optreedt. Lage bloedcalciumspiegels kunnen ook leiden tot een verandering in het hartritme, de zogenaamde QT-intervalverlenging, die wordt gezien op elektrocardiografie (ECG).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
- pijn in de botten, gewrichten en/of spieren, soms hevig,
- pijn in de armen of benen (pijn in extremiteiten).
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
- frequente en pijnlijke aandrang om te plassen, bloed in de urine, urine-incontinentie,
- bovenste luchtweginfecties,
- pijn, tintelingen of gevoelloosheid uitstralend naar de onderste ledematen (ischias),
- vertroebeling van de lens (cataract),
- constipatie,
- buikpijn,
- uitslag,
- jeuk, roodheid en/of droge huid (eczeem).
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
- koorts, braken en buikpijn of buikpijn (diverticulitis),
- Oor infecties.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen):
- allergische reacties (bijv. zwelling van het gezicht, lippen, tong, keel of andere delen van het lichaam; huiduitslag, jeuk, netelroos, piepende ademhaling of ademhalingsmoeilijkheden).
Soms treden fracturen van het dijbeen op.
Neem contact op met uw arts als u tijdens de behandeling met Prolia nieuwe of ongebruikelijke pijn in uw heup, lies of dij krijgt, aangezien dit een vroeg teken kan zijn van een mogelijke femurfractuur.
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na EXP De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Niet bevriezen.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om het geneesmiddel tegen licht te beschermen.
Schud niet te veel.
De injectieflacon kan vóór injectie buiten de koelkast worden bewaard om op kamertemperatuur (tot 25°C) te komen.Dit zal de injectie comfortabeler maken. Zodra de injectieflacon op kamertemperatuur is gekomen (tot 25°C), moet deze binnen 30 dagen worden gebruikt.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
6. Inhoud van de verpakking en andere informatie
Wat bevat Prolia
- Het werkzame bestanddeel is denosumab. Elke injectieflacon bevat 60 mg denosumab in 1 ml oplossing (60 mg/ml).
- De andere stoffen in dit middel zijn ijsazijn, natriumhydroxide, sorbitol (E420) en water voor injecties.
Hoe ziet Prolia eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Prolia is een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing voor injectie in een injectieflacon. Het kan sporen van heldere tot witte eiwitdeeltjes bevatten.
Elke verpakking bevat één injectieflacon.
De volgende informatie is alleen bedoeld voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Voorafgaand aan toediening moet de Prolia-oplossing visueel worden geïnspecteerd. De oplossing kan sporen van doorschijnende tot witte eiwitdeeltjes bevatten. Injecteer de oplossing niet als deze troebel of verkleurd is. Schud niet te veel. Om ongemak op de injectieplaats te voorkomen, laat u de injectieflacon vóór injectie op kamertemperatuur komen (tot 25°C) en injecteert u langzaam. Injecteer de volledige inhoud van de injectieflacon.
Voor toediening van denosumab wordt een naald van 27 gauge aanbevolen. Niet opnieuw in de injectieflacon steken. Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PROLIA 60 MG OPLOSSING VOOR INJECTIE
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 60 mg denosumab in 1 ml oplossing (60 mg/ml).
Denosumab is een humaan IgG2-type monoklonaal antilichaam geproduceerd in een zoogdiercellijn (CHO) door middel van recombinant-DNA-technologie.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
elke ml oplossing bevat 47 mg sorbitol (E420) (zie rubriek 4.4).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie).
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing die sporen van doorschijnende tot witte eiwitachtige deeltjes kan bevatten.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen en bij mannen met een verhoogd risico op fracturen.
Bij postmenopauzale vrouwen vermindert Prolia het risico op wervel-, niet-wervel- en heupfracturen aanzienlijk.
Behandeling van botverlies geassocieerd met hormoonablatieve therapie bij mannen met prostaatkanker met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1). Bij mannen met prostaatkanker die worden behandeld met hormoonablatieve therapie, vermindert Prolia het risico op wervelfracturen aanzienlijk.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosis Prolia is 60 mg toegediend als een enkele subcutane injectie eenmaal per 6 maanden in de dij, buik of bovenarm.
Patiënten dienen voldoende calcium- en vitamine D-suppletie te krijgen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 voor aanbevelingen voor calciummonitoring).
Patiënten met leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van denosumab zijn niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten (leeftijd ≥ 65)
Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische populatie
Prolia wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten (leeftijd
Wijze van toediening
Toediening moet worden uitgevoerd door een persoon die voldoende is opgeleid in injectietechnieken. Voor onderhuids gebruik.
Voor instructies over gebruik, verwerking en verwijdering, zie rubriek 6.6.
04.3 Contra-indicaties
- Hypocalciëmie (zie rubriek 4.4).
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Inname van calcium en vitamine D
Het is belangrijk dat alle patiënten voldoende calcium en vitamine D binnenkrijgen.
Voorzorgsmaatregelen voor gebruik
Hypocalciëmie
Het is belangrijk om patiënten met een risico op hypocalciëmie te identificeren. Hypocalciëmie moet worden gecorrigeerd door voldoende calcium- en vitamine D-inname vóór aanvang van de therapie. Klinische controle van de calciumspiegels wordt aanbevolen vóór elke dosis en, bij patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van hypocalciëmie, binnen twee weken na de dosis. Als sommige patiënten vermoedelijke symptomen van hypocalciëmie tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8 voor een lijst van symptomen) calciumspiegels moeten worden gemeten. Patiënten moeten worden aangemoedigd om symptomen te melden die wijzen op hypocalciëmie.
Ernstige symptomatische hypocalciëmie is gemeld in de postmarketingsetting (zie rubriek 4.8), die in de meeste gevallen optrad in de eerste weken na het starten van de therapie, maar die ook later kan optreden.
Huidinfecties
Patiënten die met Prolia worden behandeld, kunnen huidinfecties krijgen (voornamelijk cellulitis) die ziekenhuisopname vereisen (zie rubriek 4.8.) Patiënten moeten worden verteld onmiddellijk medische hulp in te roepen als ze tekenen of symptomen van cellulitis ontwikkelen.
Osteonecrose van de kaak (ONJ)
ONJ is zelden gemeld in klinische onderzoeken en in de postmarketingsetting bij patiënten die werden behandeld met denosumab in een dosis van 60 mg om de 6 maanden voor de behandeling van osteoporose.
ONJ is vaak gemeld in klinische onderzoeken bij patiënten met gevorderde kanker die werden behandeld met denosumab in de onderzochte dosis van 120 mg, eenmaal per maand gegeven.
Bekende risicofactoren voor ONJ zijn onder meer eerdere behandeling met bisfosfonaten, hoge leeftijd, slechte mondhygiëne, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. tandextracties, tandheelkundige implantaten, kaakchirurgie), bijkomende aandoeningen (bijv. reeds bestaande tandheelkundige aandoening), bloedarmoede, coagulopathieën , infecties), roken, een diagnose van kanker met botlaesies, gelijktijdige therapieën (bijv. chemotherapie, biologische anti-angiogene geneesmiddelen, corticosteroïden, radiotherapie van het hoofd-halsgebied).
Voordat de behandeling wordt gestart, is het belangrijk om patiënten te evalueren op risicofactoren voor ONJ. Bij patiënten met gelijktijdige risicofactoren wordt voorafgaand aan de behandeling met Prolia een tandheelkundig onderzoek met geschikte tandheelkundige profylaxe aanbevolen.
Alle patiënten moeten worden aangemoedigd om een goede mondhygiëne te behouden, periodieke tandheelkundige controles te ondergaan en orale symptomen zoals tandmobiliteit, pijn of zwelling onmiddellijk tijdens de behandeling met Prolia te melden.
Tijdens de behandeling moeten patiënten invasieve tandheelkundige procedures waar mogelijk vermijden.
Bij patiënten die ONJ ontwikkelen tijdens de behandeling met Prolia, kan een tandheelkundige ingreep de aandoening verergeren. Het behandelplan voor individuele patiënten die ONJ ontwikkelen, moet worden opgesteld in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of kaakchirurg die ervaring heeft met ONJ. Tijdelijke onderbreking van de behandeling moet worden overwogen totdat de aandoening is verdwenen en, waar mogelijk, om het risico te verminderen factoren die hebben bijgedragen aan het ontstaan ervan.
Atypische fracturen van het dijbeen
Gevallen van atypische femurfracturen zijn gemeld bij patiënten die met Prolia werden behandeld (zie rubriek 4.8). Atypische femurfracturen kunnen optreden met minimaal of geen trauma in de subtrochantere en diafysaire gebieden van het dijbeen. Deze gebeurtenissen worden gekenmerkt door specifieke radiografische bevindingen. Atypische femurfracturen zijn ook gemeld bij patiënten met een aantal comorbide aandoeningen (bijv. vitamine D-tekort, reumatoïde artritis, hypofosfatasie) en bij het gebruik van bepaalde medicijnen (bijv. bisfosfonaten, glucocorticoïden, protonpompremmers). Deze voorvallen traden ook op in afwezigheid van antiresorptieve therapie. Soortgelijke fracturen, gemeld in verband met het gebruik van bisfosfonaten, zijn vaak bilateraal; daarom moet het contralaterale dijbeen worden geëvalueerd bij met Prolia behandelde patiënten die een fractuur van de femurschacht hebben opgelopen. Bij patiënten met een vermoedelijke atypische femurfractuur moet worden gegeven aan de "Stopzetting van de behandeling met Prolia, in afwachting van de evaluatie van de patiënt op basis van een individuele baten-/risicoanalyse. Tijdens de behandeling met Prolia moet patiënten worden geadviseerd nieuwe of ongebruikelijke pijn in de dij, heup of lies te melden. Patiënten die dergelijke symptomen vertonen, moeten worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur.
Gelijktijdige behandeling met andere denosumab-bevattende geneesmiddelen
Patiënten die met Prolia worden behandeld, mogen niet gelijktijdig worden behandeld met andere denosumab-bevattende geneesmiddelen (ter preventie van skeletaandoeningen bij volwassenen met botmetastasen van solide tumoren).
Nierfunctiestoornis
Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (dialyse van de creatinineklaring hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van hypocalciëmie. Het risico op het ontwikkelen van hypocalciëmie en de daaruit voortvloeiende verhoging van de parathyroïdhormoonspiegels neemt toe met toenemende mate van nierfunctiestoornis. Adequate calciuminname, vitamine D en regelmatige calciumcontrole zijn bijzonder belangrijk bij deze patiënten, zoals hierboven vermeld.
Waarschuwingen voor hulpstoffen
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van fructose-intolerantie mogen Prolia niet gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 60 mg, dat wil zeggen dat het in wezen "natriumvrij" is.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In een interactiestudie had Prolia geen invloed op de farmacokinetiek van midazolam, dat wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4). Dit geeft aan dat Prolia naar verwachting de farmacokinetiek van geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, niet zal veranderen.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over gelijktijdige toediening van denosumab en hormoonvervangende therapie (oestrogeen), maar een mogelijk risico op farmacodynamische interactie wordt als laag beschouwd.
In een klinisch overgangsonderzoek (alendronaat naar denosumab) bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose, waren de farmacokinetiek en farmacodynamiek van denosumab niet veranderd door eerdere behandeling met alendronaat.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens beschikbaar over het gebruik van Prolia bij zwangere vrouwen Reproductietoxiciteit werd aangetoond in een onderzoek uitgevoerd bij cynomolgus-apen die tijdens de zwangerschap werden behandeld met denosumab-doseringen resulterend in een 119-voudige systemische blootstelling in termen van AUC hoger dan de dosis gebruikt bij mensen (zie paragraaf 5.3).
Het gebruik van Prolia wordt niet aanbevolen bij zwangere vrouwen.
Vrouwen die zwanger worden terwijl ze met Prolia worden behandeld, worden aangemoedigd om deel te nemen aan het Amgen Zwangerschapsbewakingsprogramma. Contactgegevens vindt u in rubriek 6 van de bijsluiter - Informatie voor de gebruiker.
Voedertijd
Het is niet bekend of denosumab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Studies uitgevoerd bij genetisch gemodificeerde muizen waarbij het gen dat codeert voor RANKL is verwijderd (knock-out muizen) suggereren dat de afwezigheid van RANKL (het doelwit van denosumab - zie rubriek 5.1) tijdens de zwangerschap de rijping van de borstklier zou kunnen verstoren. bij borstvoeding na de bevalling (zie rubriek 5.3). Er moet een beslissing worden genomen om af te zien van borstvoeding of van behandeling met Prolia, waarbij rekening moet worden gehouden met de voordelen van borstvoeding voor de pasgeborene/baby en de voordelen van de behandeling met Prolia voor de vrouw.
Vrouwen die borstvoeding geven tijdens de behandeling met Prolia worden aangemoedigd om deel te nemen aan Amgen's Lactation Surveillance Program.De contactgegevens staan vermeld in rubriek 6 van de bijsluiter - Informatie voor de gebruiker.
Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens over de effecten van denosumab op de vruchtbaarheid bij de mens. Dierstudies wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Prolia heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algehele veiligheidsprofiel van Prolia was vergelijkbaar bij patiënten met osteoporose en bij patiënten met borst- of prostaatkanker die werden behandeld met hormoonablatieve therapie in vijf placebogecontroleerde klinische fase III-onderzoeken.
Gevallen van cellulitis zijn soms waargenomen bij Prolia; zeldzame gevallen van hypocalciëmie, overgevoeligheid, osteonecrose van de bovenkaak / onderkaak; en atypische femurfracturen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 - Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen).
Tabel met bijwerkingen
De gegevens in tabel 1 beschrijven bijwerkingen die zijn gemeld in klinische fase II- en III-onderzoeken bij patiënten met osteoporose en bij patiënten met borst- of prostaatkanker die ablatieve hormoontherapie kregen en/of uit spontane meldingen.
Voor de classificatie van bijwerkingen is de volgende conventie gebruikt (zie tabel 1): zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100,
Tabel 1 Bijwerkingen gemeld bij patiënten met osteoporose en patiënten met borst- of prostaatkanker die werden behandeld met hormoonablatieve therapie
1 Zie rubriek Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In een gepoolde analyse van gegevens van alle placebogecontroleerde klinische fase II- en III-onderzoeken werd influenza-achtig syndroom gemeld met een ruwe incidentie van 1,2% bij met denosumab behandelde proefpersonen en 0,7% bij proefpersonen die met placebo werden behandeld. in een "gepoolde analyse van de verschillende onderzoeken werd het niet waargenomen in een" gestratificeerde analyse.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hypocalciëmie
In twee placebogecontroleerde klinische fase III-onderzoeken bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose meldde ongeveer 0,05% (2 van de 4.050) patiënten na toediening van Prolia verlagingen van de serumcalciumspiegels (minder dan 1,88 mmol/l). Verlagingen van de serumcalciumspiegels (minder dan 1,88 mmol/l) werden echter niet gemeld in de twee fase III placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten die werden behandeld met hormoonablatieve therapie, noch in het fase III placebogecontroleerde klinische onderzoek bij mannen met osteoporose.
In de postmarketingsetting zijn zeldzame gevallen van symptomatische ernstige hypocalciëmie gemeld, voornamelijk bij patiënten die werden behandeld met Prolia met een verhoogd risico op hypocalciëmie, die in de meeste gevallen optrad binnen de eerste weken na het starten van de therapie. symptomatische hypocalciëmie, waaronder verlenging van het QT-interval, tetanie, toevallen en veranderde mentale toestand (zie rubriek 4.4). Symptomen van hypocalciëmie in klinische onderzoeken met denosumab waren onder meer gevoelloosheid of stijfheid van de spieren, spiertrekkingen, spasmen en krampen.
Huidinfecties
In placebogecontroleerde klinische fase III-onderzoeken bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose was de totale incidentie van huidinfecties vergelijkbaar in de placebo- en Prolia-groepen (placebo [1,2%, 50 van de 4.041] vs. Prolia [1,5%, 59 van de 4.050] ) bij mannen met osteoporose (placebo [0,8%, 1 van 120] vs. Prolia [0%, 0 van 120]. Vergelijkbaar bewijs werd ook waargenomen in klinische fase III placebogecontroleerde onderzoeken bij borst- of prostaatkankerpatiënten die werden behandeld met hormoonablatieve therapie (placebo [1,7%, 14 van de 845] vs. Prolia [1,4%, 12 van de 860]) waarvoor ziekenhuisopname nodig was, werd gemeld bij 0,1% (3 van de 4.041) van de vrouwen met postmenopauzale osteoporose die werden behandeld met placebo, vergeleken met 0,4% (16 van de 4050) van de vrouwen die Prolia kregen. Meestal waren dit gevallen van cellulitis In onderzoeken bij patiënten met borst- en prostaatkanker, en huidinfecties gemeld als ernstige bijwerkingen waren vergelijkbaar in de placebogroep (0,6%, 5 van 845) en Prolia (0,6%, 5 van 860).
Osteonecrose van de kaak
In klinische onderzoeken naar osteoporose en bij patiënten met borst- of prostaatkanker die hormoonablatieve therapie ondergingen (12.347 patiënten, 9.912 behandeld> 1 jaar), werd osteonecrose van de kaak (ONJ) zelden gemeld met Prolia (zie rubriek 4.4).
Atypische fracturen van het dijbeen
In het klinische ontwikkelingsprogramma voor osteoporose zijn zelden atypische femurfracturen gemeld bij patiënten die met Prolia werden behandeld (zie rubriek 4.4).
staar
In een enkel placebogecontroleerd fase III klinisch onderzoek bij prostaatkankerpatiënten die androgeendeprivatietherapie (ADT) kregen, werd een verschil in de incidentie van cataract waargenomen (4,7% denosumab, 1,2% placebo).Er werd geen verschil waargenomen bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose. of bij mannen met osteoporose of bij vrouwen die worden behandeld met aromataseremmers voor niet-gemetastaseerde borstkanker.
diverticulitis
In een enkel placebogecontroleerd fase III klinisch onderzoek bij prostaatkankerpatiënten die androgeendeprivatietherapie (ADT) kregen, werd een verschil waargenomen in "de incidentie van diverticulitis (1,2% denosumab, 0% placebo). L" incidentie van diverticulitis was vergelijkbaar tussen behandelingsgroepen bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose of mannen met osteoporose en bij vrouwen die worden behandeld met aromataseremmers voor niet-gemetastaseerde borstkanker.
Overgevoeligheidsreacties op het medicijn
Zeldzame voorvallen van overgevoeligheid voor het geneesmiddel, waaronder huiduitslag, urticaria, zwelling van het gezicht, erytheem en anafylactische reacties zijn gemeld in postmarketingrapporten bij patiënten die Prolia kregen.
Musculoskeletale pijn
Pijn van het skeletspierstelsel, waaronder ernstige gevallen, is gemeld bij met Prolia behandelde patiënten in de postmarketingsetting. In klinische onderzoeken kwam musculoskeletale pijn zeer vaak voor in zowel de denosumab- als de placebogroep. Pijn van het skeletspierstelsel die het gevolg was. Stopzetting van onderzoeken kwam soms voor.
Andere speciale populaties
In klinische onderzoeken werden patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.Bijlage V*.
04.9 Overdosering
In klinische onderzoeken zijn geen gevallen van overdosering gemeld. In klinische onderzoeken werd denosumab elke 4 weken toegediend in doses tot 180 mg (cumulatieve doses tot 1.080 mg gedurende 6 maanden) en er werden geen verdere bijwerkingen waargenomen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor de behandeling van botziekten - andere geneesmiddelen die de botstructuur en mineralisatie beïnvloeden.
ATC-code: M05BX04.
Werkingsmechanisme
Denosumab is een humaan monoklonaal antilichaam (IgG2) gericht tegen RANKL, waaraan het zich met hoge affiniteit en specificiteit bindt, waardoor de activering van zijn RANK-receptor, aanwezig op het oppervlak van osteoclasten en hun voorlopers, wordt voorkomen.Het blokkeren van de interactie tussen RANKL en RANK remt de vorming, functie en overleving van osteoclasten, waardoor de botresorptie wordt verminderd, zowel op corticaal als trabeculair niveau.
Farmacodynamische effecten
Behandeling met Prolia verminderde snel de botturnover en bereikte het dieptepunt voor de serummarker van botresorptie C-terminaal telopeptide type I collageen (CTX) (85% reductie) in 3 dagen. Aan het einde van elk doseringsinterval werden verlagingen van CTX gedeeltelijk afgezwakt van een maximale verlaging van ≥ 87% tot ongeveer ≥ 45% (bereik 45-80%), wat de reversibiliteit weerspiegelt van de effecten van Prolia op botremodellering zodra het serumgehalte daalt. Deze effecten hielden aan door de behandeling met Prolia voort te zetten. Markers van botombouw bereikten doorgaans het niveau van voor de behandeling binnen 9 maanden na de laatste dosis.Na hervatting van de behandeling waren de door denosumab geïnduceerde verlagingen van CTX vergelijkbaar met die waargenomen bij naïeve patiënten die begonnen met de behandeling met denosumab.
immunogeniciteit
In klinische onderzoeken werden geen neutraliserende antilichamen tegen Prolia waargenomen. Op basis van de resultaten van een gevoelige immunoassay testte minder dan 1% van de met denosumab behandelde patiënten gedurende maximaal 5 jaar positief op niet-neutraliserende antilichamen zonder bewijs van een veranderd farmacokinetisch, toxicologisch of klinisch responsprofiel.
Behandeling van postmenopauzale osteoporose
De werkzaamheid en veiligheid van Prolia, elke 6 maanden toegediend gedurende 3 jaar, werden geëvalueerd bij postmenopauzale vrouwen (7.808 vrouwen tussen 60 en 91 jaar, van wie 23,6% veel voorkomende wervelfracturen had) met waarden als baseline BMD (botmineraaldichtheid) uitgedrukt in lumbale wervelkolom of totale femur T-score tussen -2,5 en -4,0 en met een 10-jaar gemiddelde absolute kans op fracturen van 18,60% (decielen: 7,9-32,4%) voor ernstige osteoporotische fracturen en 7,22% (decielen: 1,4-14,9%) voor heup om botmetabolisme te beïnvloeden werden uitgesloten van het onderzoek Patiënten kregen dagelijks calcium (ten minste 1.000 mg) en vitamine D (ten minste 400 IE) suppletie.
Effecten op wervelfracturen
Prolia verminderde significant het risico op nieuwe wervelfracturen na 1, 2 en 3 jaar (p
Tabel 2 Effecten van Prolia op het risico op nieuwe wervelfracturen
* P
Effecten op heupfracturen
Prolia toonde een relatieve reductie van 40% (0,5% absolute risicoreductie) van het 3-jaars risico op heupfracturen (p
In een post-hocanalyse bij vrouwen ouder dan 75 jaar toonde Prolia een relatieve risicoreductie van 62% (absolute risicoreductie van 1,4%, p.
Effecten op alle klinische fracturen
Prolia verminderde significant alle fractuurtypes/groepen (zie tabel 3).
Tabel 3 Effecten van Prolia op 3-jaars klinisch fractuurrisico
* p 0,05; ** p = 0,0106 (secundair eindpunt na meervoudige correctie), *** p ≤ 0,0001
+ Incidentie van gebeurtenissen op basis van 3-jaar Kaplan-Meier schattingen.
Klinische wervel- en niet-wervelfracturen inbegrepen.
Met uitzondering van die welke de wervels, schedel, gezicht, onderkaak, metacarpus en vingerkootjes van de vingers en tenen aantasten.
Omvat het bekken, het distale dijbeen, het proximale scheenbeen, de ribben, het proximale opperarmbeen, de onderarm en het dijbeen.
Inclusief klinische wervel-, dijbeen-, onderarm- en humerusfracturen zoals gedefinieerd door de WHO.
Bij vrouwen met baseline BMD-waarden uitgedrukt in femurhals T-score ≤ -2,5 verminderde Prolia het risico op niet-vertebrale fracturen (relatieve risicoreductie van 35%, absolute risicoreductie van 4,1%, p
Prolia's 3 jaar reductie in de incidentie van nieuwe wervelfracturen, heupfracturen en niet-wervelfracturen bleef constant, ongeacht het baseline fractuurrisico na 10 jaar.
Effecten op botmineraaldichtheid
Vergeleken met placebobehandeling verhoogde Prolia de BMD significant op alle plaatsen van het skelet, gemeten na 1, 2 en 3 jaar. Prolia verhoogde BMD met 9,2% in de lumbale wervelkolom, met 6,0% in het totale dijbeen, met 4,8% in de femurhals, met 7,9% in de trochanter, met 3. , 5% ter hoogte van het distale derde deel van de radius en 4,1% op het niveau van het totale lichaam over 3 jaar (alle p
In klinische onderzoeken naar de effecten van het stoppen met Prolia, keerde de BMD binnen 18 maanden na de laatste dosis terug naar het niveau van ongeveer vóór de behandeling en bleef boven placebo. Deze gegevens geven aan dat voortzetting van de behandeling met Prolia noodzakelijk is om het effect van de therapie te behouden.Hervatting van de behandeling met Prolia resulteerde in een verhoging van de BMD die vergelijkbaar was met die waargenomen toen Prolia voor het eerst werd toegediend.
Open-label verlengingsonderzoek voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose
Een totaal van 4.550 vrouwen (2.343 Prolia en 2.207 placebo) die niet meer dan één geneesmiddeltoediening hadden gemist in het hierboven beschreven hoofdonderzoek en die het bezoek in maand 36 van het onderzoek hadden voltooid, gaven toestemming om deel te nemen aan een onderzoek van Multinational, multicenter, open-label, eenarmige verlenging van 7 jaar om de veiligheid en werkzaamheid van Prolia op lange termijn te evalueren. Alle vrouwen in het verlengingsonderzoek kregen Prolia in een dosis van 60 mg om de 6 maanden, evenals calcium ( minstens 1 g) en vitamine D (minstens 400 IE) per dag.In maand 60 van de verlengingsstudie, na 8 jaar behandeling met Prolia, in de langetermijngroep (n = 1.542) nam de BMD toe met 18,4% in de lumbale wervelkolom, met 8,3% in het femurtotaal, 7,8% in de femur nek en 11,6% op het trochanter-niveau vanaf baseline in het oorspronkelijke hoofdonderzoek.
De incidentie van fracturen werd geëvalueerd als veiligheidseindpunt.
Van het 4e tot het 8e jaar nam de incidentie van nieuwe wervel- en niet-wervelfracturen niet toe in de tijd; de incidentie op jaarbasis was respectievelijk ongeveer 1,1% en 1,3%.
Acht bevestigde gevallen van osteonecrose van de kaak (ONJ) en twee atypische fracturen van het dijbeen traden op tijdens de verlengingsstudie.
Behandeling van osteoporose bij mannen
De werkzaamheid en veiligheid van Prolia, eenmaal per 6 maanden toegediend gedurende 1 jaar, werden geëvalueerd bij 242 mannen in de leeftijd van 31 tot 84. Proefpersonen met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) 2 waren alle mannen die dagelijks calcium kregen (ten minste 1.000 mg) en vitamine D (minimaal 800 IE) suppletie.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de procentuele verandering in de BMD van de lumbale wervelkolom; De werkzaamheid tegen fracturen werd niet geëvalueerd Prolia verhoogde significant de BMD op alle gemeten plaatsen op het skelet vergeleken met placebo na 12 maanden: 4,8% bij de lumbale wervelkolom, 2,0% bij het totale dijbeen, 2,2% ter hoogte van de femurhals, 2,3% bij de niveau van de trochanter en 0,9% op het niveau van het distale derde deel van de radius (alle p
Bothistologie
Bothistologie werd geëvalueerd na 1-3 jaar behandeling met Prolia bij 62 vrouwen met postmenopauzale osteoporose of lage botmassa die geen osteoporosetherapie hadden gekregen of die eerder waren behandeld met alendronaat. Eenenveertig vrouwen namen deel aan het botbiopsie-subonderzoek in maand 24 van het verlengingsonderzoek. Bothistologie werd ook geëvalueerd bij 17 mannen met osteoporose na 1 jaar behandeling met Prolia. Botbiopsieresultaten toonden bot van normale architectuur en kwaliteit zonder bewijs van mineralisatiedefecten, niet-lamellair bot of medullaire fibrose.
Behandeling van botverlies geassocieerd met androgeendeprivatietherapie
De werkzaamheid en veiligheid van Prolia, eenmaal per 6 maanden toegediend gedurende 3 jaar, werd geëvalueerd bij mannen met histologisch bevestigde, niet-gemetastaseerde prostaatkanker die werden behandeld met ADT (1468 mannen in de leeftijd van 48 tot 97 jaar) met een verhoogd risico op fracturen (gedefinieerd als leeftijd > 70 jaar of
Vergeleken met placebobehandeling verhoogde Prolia significant de BMD op alle plaatsen van het skelet, gemeten na 3 jaar met 7,9% op het niveau van de lumbale wervelkolom, met 5,7% op het totale femurniveau, met 4,9% op de femurhals, 6,9% op het trochanterniveau, 6,9% op het distale derde deel van de radius en 4,7% op het totale lichaamsniveau (alle p
Prolia toonde een significante afname van het relatieve risico op nieuwe wervelfracturen: 85% (absolute risicoreductie van 1,6%) na 1 jaar, 69% (absolute risicoreductie van 2,2%) na 2 jaar en 62% (2,4% absolute risicoreductie ) op 3 jaar (alle p
Behandeling van botverlies geassocieerd met adjuvante therapie met aromataseremmer
De werkzaamheid en veiligheid van Prolia, eenmaal per 6 maanden toegediend gedurende 2 jaar, werden geëvalueerd bij vrouwen met niet-gemetastaseerde borstkanker (252 vrouwen in de leeftijd van 35 tot 84 jaar) met baseline BMD-waarden uitgedrukt in T-scores variërend van -1,0 tot -2,5 ter hoogte van de lumbale wervelkolom, totale femur of femurhals. Alle vrouwen kregen dagelijks een supplement met calcium (minimaal 1.000 mg) en vitamine D (minimaal 400 IE).
Het primaire werkzaamheidseindpunt van het onderzoek was het percentage verandering in de BMD van de lumbale wervelkolom, terwijl de werkzaamheid van fracturen niet werd geëvalueerd.Vergeleken met een 2-jarige placebobehandeling verhoogde Prolia de BMD significant op alle gemeten skeletplaatsen van 7,6% op het niveau van de lumbale wervelkolom , 4,7% ter hoogte van het totale dijbeen, 3,6% ter hoogte van de femurhals, 5,9% ter hoogte van de trochanter, 6,1% ter hoogte van het distale derde deel van de radius en 4,2% ter hoogte van het totale lichaam (alle P
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Prolia in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van botverlies geassocieerd met hormoonablatieve therapie, en in subgroepen van pediatrische patiënten van jongere leeftijd tot 2 jaar voor de behandeling van osteoporose. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na subcutane toediening van een dosis van 1,0 mg/kg, overeenkomend met ongeveer de goedgekeurde dosis van 60 mg, was de blootstelling op basis van AUC 78% vergeleken met intraveneuze toediening van dezelfde dosis.Voor een subcutane dosis van 60 mg was de maximale serumconcentratie (Cmax) van denosumab van 6 mcg/ml (bereik 1-17 mcg/ml) werd bereikt in 10 dagen (bereik 2-28 dagen).
Biotransformatie
Denosumab bestaat uitsluitend uit aminozuren en koolhydraten, zoals natieve immunoglobulinen, en wordt waarschijnlijk niet geëlimineerd door levermetabolisme. Het metabolisme en de eliminatie van het geneesmiddel zullen naar verwachting de routes van immunoglobulineklaring volgen, die optreden bij de afbraak tot kleine peptiden en afzonderlijke aminozuren.
Eliminatie
Na het bereiken van de Cmax namen de serumspiegels af met een "halfwaardetijd van 26 dagen (bereik 6-52 dagen) over een periode van 3 maanden (bereik 1,5-4,5 maanden). 53% van de patiënten had geen meetbare hoeveelheid denosumab detecteerbaar na 6 maanden na toediening van de dosis.
Er werd geen accumulatie of verandering in de farmacokinetiek van denosumab in de loop van de tijd waargenomen na meerdere subcutane doseringen van 60 mg eenmaal per 6 maanden. De farmacokinetiek van denosumab werd niet beïnvloed door de vorming van geneesmiddelbindende antilichamen en was vergelijkbaar bij mannen en vrouwen. Leeftijd (28-87 jaar), ras en ziektestatus (verminderde botmassa of osteoporose; prostaat- of borstkanker) lijken geen significante effecten te hebben op de farmacokinetiek van denosumab.
Op basis van de AUC en Cmax was er een trend tussen een hoger lichaamsgewicht en een lagere blootstelling aan het geneesmiddel. Deze trend werd echter niet als klinisch relevant beschouwd, aangezien de farmacodynamische effecten op basis van markers voor botombouw en verhogingen van de BMD constant waren over een groot aantal lichaamsgewichten. .
Lineariteit / niet-lineariteit
In dosisbereikstudies vertoonde denosumab een niet-lineaire, dosisafhankelijke farmacokinetiek, met een lagere klaring bij hogere doses of concentraties, maar met een ongeveer dosisproportionele toename van de blootstelling voor doses gelijk aan of hoger tot 60 mg.
Nierfunctiestoornis
In een onderzoek onder 55 patiënten met verschillende gradaties van nierfunctie, waaronder patiënten die dialyse ondergaan, had de mate van nierfunctiestoornis geen effect op de farmacokinetiek van denosumab.
leverfunctiestoornis
Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een verminderde leverfunctie. In het algemeen worden monoklonale antilichamen niet geëlimineerd door levermetabolisme. De farmacokinetiek van denosumab wordt naar verwachting niet beïnvloed door een verminderde leverfunctie.
Pediatrische populatie
Het farmacokinetische profiel bij pediatrische patiënten is niet geëvalueerd.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsonderzoeken met enkelvoudige en herhaalde doses uitgevoerd bij cynomolgus-apen, hadden doseringen van denosumab resulterend in systemische blootstelling tot 100-150 maal de aanbevolen dosis voor de mens geen invloed op cardiovasculaire fysiologie, mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid of specifieke orgaantoxiciteitsproducten.
Er zijn geen standaardtests uitgevoerd om de mogelijke genotoxiciteit van denosumab te onderzoeken, aangezien deze tests niet relevant zijn voor dit molecuul. Gezien zijn kenmerken is het echter onwaarschijnlijk dat denosumab genotoxisch potentieel heeft.
Het carcinogene potentieel van denosumab is niet onderzocht in langdurige dierstudies.
In preklinische onderzoeken uitgevoerd bij knock-outmuizen die geen RANK of RANKL tot expressie brachten, werd een verminderde vorming van foetale lymfeklieren waargenomen. Afwezigheid van lactatie als gevolg van remming van de rijping van de borstklier (ontwikkeling van de lobulo-alveolaire structuren van de klier tijdens de zwangerschap) werd ook waargenomen bij knock-out muizen die geen RANK of RANKL tot expressie brachten.
In een onderzoek uitgevoerd bij cynomolgus-apen die tijdens de periode gelijk aan het eerste trimester van de zwangerschap werden behandeld met doseringen denosumab, resulterend in systemische blootstelling in termen van AUC tot 99 maal de dosis voor de mens (60 mg elke 6 maanden), geen schade aan de moeder of foetus is gemeld. Foetale lymfeklieren werden in dit onderzoek niet onderzocht.
In een ander onderzoek bij cynomolgus-apen die tijdens de zwangerschap werden behandeld met doseringen denosumab, wat resulteerde in een systemische blootstelling in termen van AUC die 119 keer hoger was dan de dosis die bij mensen werd gebruikt (60 mg elke 6 maanden), werd een toename van het aantal foetussen waargenomen, doodgeboorten en postnatale mortaliteit; abnormale botgroei met verminderde botsterkte, verminderde hematopoëse en tandafwijkingen; afwezigheid van perifere lymfeklieren en verminderde neonatale groei. Er is geen niveau vastgesteld waarbij geen schadelijke effecten op de voortplanting worden waargenomen. Zes maanden na de geboorte namen de waargenomen botafwijkingen af en er was geen effect op tanduitbarsting. De effecten op lymfeklieren en verkeerde uitlijning van de tanden hielden echter aan en bij één dier werd milde tot matige mineralisatie in verschillende weefsels (van onzekere correlatie met de behandeling) waargenomen. Voorafgaand aan de bevalling was er geen bewijs van schade aan de moeder; nadelige maternale gebeurtenissen werden zelden gemeld tijdens de bevalling. De ontwikkeling van de borstklieren van de moeder was normaal.
In preklinische onderzoeken naar de botkwaliteit die werden uitgevoerd bij apen die langdurig met denosumab werden behandeld, ging een verminderde botturnover gepaard met verbeterde botsterkte en normale histologie. De calciumspiegels waren tijdelijk verlaagd, terwijl de parathyroïdhormoonspiegels tijdelijk waren verhoogd bij met denosumab behandelde apen die ovariëctomie hadden ondergaan.
Bij mannelijke muizen die genetisch gemanipuleerd waren om menselijke RANKL (knockin-muizen) tot expressie te brengen en onderworpen waren aan een transcorticale fractuur, vertraagde denosumab de verwijdering van kraakbeen en de hermodellering van callus in vergelijking met de controlegroep, maar de biomechanische kracht werd niet nadelig beïnvloed.
Knock-outmuizen (zie rubriek 4.6) die geen RANK of RANKL tot expressie brachten, vertoonden gewichtsverlies, verminderde botgroei en gebrek aan tanddoorbraak. Bij neonatale ratten werd remming van RANKL (target van denosumab-therapie) met hoge doses Fc-gebonden osteoprotegerine (OPG-Fc) geassocieerd met remming van botgroei en tanduitbarsting. In dit model waren deze veranderingen gedeeltelijk reversibel na stopzetting van de toediening van de RANKL-remmer.Adolescente primaten die werden behandeld met denosumab-doses die 27 en 150 keer hoger waren (doses 10 en 50 mg/kg) dan de doseringen die in de kliniek werden gebruikt, vertoonden afwijkingen. Daarom kan behandeling met denosumab de botgroei bij kinderen met open groeischijven belemmeren en tanddoorbraak remmen.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Ijsazijn *
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing) *
Sorbitol (E420)
Water voor injecties
* Acetaatbuffer wordt verkregen door azijnzuur en natriumhydroxide te mengen
06.2 Incompatibiliteit
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
Prolia is in de originele verpakking maximaal 30 dagen houdbaar bij kamertemperatuur (tot 25°C). Eenmaal uit de koelkast gehaald, moet Prolia binnen deze periode van 30 dagen worden gebruikt.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Niet bevriezen.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking om het geneesmiddel tegen licht te beschermen.
Schud niet te veel.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
1 ml oplossing in een injectieflacon voor eenmalig gebruik (type I-glas) met een stop (omhuld met elastomeer fluorpolymeer) en een verzegeling (aluminium) met een flip-off-dop.
Pak van een stuk.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Vóór toediening moet de Prolia-oplossing worden geïnspecteerd. De oplossing kan sporen van doorschijnende tot witte eiwitdeeltjes bevatten. Injecteer de oplossing niet als deze troebel of verkleurd is. Schud niet te veel. Om reacties op de injectieplaats te voorkomen, laat u de injectieflacon vóór injectie op kamertemperatuur komen (tot 25°C) en injecteert u langzaam. Injecteer de volledige inhoud van de injectieflacon. Gooi alle resten van het medicijn weg die in de injectieflacon zijn achtergebleven.
Voor toediening van denosumab wordt een naald van 27 gauge aanbevolen. Gebruik de injectieflacon niet een tweede keer.
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Nederland
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/10/618/004
040108045
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
26 mei 2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
D.CCE juli 2014