Actieve ingrediënten: Tolterodina
Detrusitol 1 mg en 2 mg filmomhulde tabletten
Detrusitol-bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Detrusitol 1 mg en 2 mg filmomhulde tabletten
- Detrusitol Retard 2 mg en 4 mg harde capsules met verlengde afgifte
Waarom wordt Detrusitol gebruikt? Waar is het voor?
Het actieve ingrediënt in Detrusitol is tolterodine. Tolterodine behoort tot de klasse van geneesmiddelen die antimuscarinica worden genoemd.
Detrusitol wordt gebruikt bij de symptomatische behandeling van het overactieve blaassyndroom. Als u lijdt aan het overactieve blaassyndroom, zult u merken dat u het plassen niet onder controle kunt houden en dat u vaak naar het toilet moet zonder waarschuwingssignalen.
Contra-indicaties Wanneer Detrusitol niet mag worden gebruikt
Gebruik Detrusitol niet
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor tolterodine of voor één van de andere bestanddelen van het geneesmiddel
- Als u moeite heeft om urine uit de blaas te krijgen (urineretentie)
- Als u ongecontroleerd nauwekamerhoekglaucoom heeft (hoge oogdruk met verlies van gezichtsvermogen, niet goed behandeld)
- Als u lijdt aan myasthenia gravis (overmatige spierzwakte)
- Als u ernstige colitis ulcerosa (ulcus en ontsteking van de dikke darm) heeft
- Als u toxisch megacolon heeft (acute dubbele puntverwijding)
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Detrusitol inneemt
Wees extra voorzichtig met Detrusitol
- Als u moeite heeft met plassen en/of een slechte urinestroom heeft
- Als u maagdarmstoornissen heeft die de doorgang en/of vertering van voedsel beïnvloeden.
- Als u nierproblemen heeft (nierfalen)
- Als u leverproblemen heeft
- Als u zenuwaandoeningen heeft die de bloeddruk, de darmen of de seksuele functie beïnvloeden (elke neuropathie van het autonome zenuwstelsel).
- Als u een hiatale hernia heeft (hernia van een buikorgaan)
- Als u lijdt aan verminderde darmmotiliteit of lijdt aan ernstige constipatie (verminderde gastro-intestinale motiliteit)
- Als u hartproblemen heeft zoals:
- Veranderde tracering van het hart (ECG)
- Trage hartslag (bradycardie)
- Belangrijke reeds bestaande hartziekte, zoals:
- cardiomyopathie (verzwakking van de hartspier)
- myocardischemie (verminderde bloedtoevoer naar het hart),
- aritmie (onregelmatige hartslag)
- hartfalen
- Als u bijzonder lage kaliumspiegels (hypokaliëmie), calcium (hypocalciëmie) of magnesium (hypomagnesiëmie) in uw bloed heeft.
Als een van deze situaties op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts of apotheker voordat u met de behandeling begint.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Detrusitol veranderen
Tolterodine, de werkzame stof in Detrusitol, kan een wisselwerking hebben met andere geneesmiddelen.
Het wordt niet aanbevolen om tolterodine te gebruiken met:
- sommige antibiotica (die bijv. erytromycine, claritromycine bevatten);
- geneesmiddelen om schimmelinfecties te behandelen (bijv. ketoconazol, itraconazol);
- geneesmiddelen die worden gebruikt om hiv te behandelen.
Detrusitol moet met voorzichtigheid worden gebruikt in combinatie met:
- geneesmiddelen die de doorgang van voedsel beïnvloeden (bijvoorbeeld metoclopramide en cisapride)
- geneesmiddelen om een onregelmatige hartslag te behandelen (die bijv. amiodaron, sotalol, kinidine, procaïnamide bevatten)
- andere geneesmiddelen met een werkingsmechanisme dat vergelijkbaar is met Detrusitol (antimuscarine-eigenschappen) of geneesmiddelen met een tegengesteld werkingsmechanisme als Detrusitol (cholinerge eigenschappen). Als u nog vragen heeft, neem dan contact op met uw arts.
Vertel het uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, ook als u geen doktersrecept nodig heeft.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Detrusitol kan voor, na of tijdens de maaltijd worden ingenomen.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Detrusitol mag niet tijdens de zwangerschap worden ingenomen. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden.
Voedertijd
Er zijn geen gegevens over de eliminatie van tolterodine in de moedermelk.
Borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens het toedienen van Detrusitol.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Detrusitol kan duizeligheid, vermoeidheid veroorzaken of het gezichtsvermogen beïnvloeden. De rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kan verminderd zijn.
Dosering en wijze van gebruik Hoe gebruikt u Detrusitol: Dosering
Dosering
Gebruik Detrusitol altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Neem bij twijfel contact op met uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is tweemaal daags één tablet van 2 mg, behalve bij patiënten die nier- en leverproblemen hebben of bijwerkingen ervaren, waarvoor uw arts de dosis kan verlagen tot tweemaal daags één tablet van 1 mg.
Detrusitol wordt niet aanbevolen voor kinderen.
De tabletten zijn voor oraal gebruik en moeten in hun geheel worden doorgeslikt.
Duur van de behandeling
Uw arts zal u vertellen hoe lang u Detrusitol moet gebruiken. Stop niet eerder met de behandeling dan verwacht, aangezien u geen onmiddellijk effect zult zien. De blaas zal enige tijd nodig hebben om zich aan te passen. Voltooi de behandelingskuur met tabletten die door uw arts zijn voorgeschreven. Als u op die datum geen effecten heeft opgemerkt, neem dan contact op met uw arts.
De voordelen van de behandeling moeten na 2 tot 3 maanden opnieuw worden beoordeeld.
Raadpleeg altijd uw arts als u overweegt te stoppen met de behandeling.
Bent u vergeten Detrusitol in te nemen?
Als u bent vergeten een dosis op uw gebruikelijke tijdstip in te nemen, kunt u deze innemen zodra u eraan denkt, tenzij het te dicht bij de tijd voor uw volgende dosis is.Sla in dat geval de gemiste dosis over en ga verder met uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Detrusitol heeft ingenomen?
Als u of iemand anders te veel tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Detrusitol?
Zoals alle geneesmiddelen kan Detrusitol bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of eerste hulp als u symptomen van angio-oedeem ervaart, zoals:
- zwelling van het gezicht, de tong of de keelholte
- moeite met slikken
- netelroos en moeite met ademhalen
U dient ook contact op te nemen met uw arts in geval van overgevoeligheidsreacties (bijv. jeuk, huiduitslag, netelroos, ademhalingsmoeilijkheden). Dit komt soms voor (komt voor bij minder dan 1 op de 100 patiënten).
Raadpleeg uw arts of ga onmiddellijk naar de eerste hulp als u een van de volgende symptomen opmerkt:
- pijn op de borst, moeite met ademhalen of de neiging om snel moe te worden (zelfs in rust), moeite met ademhalen 's nachts, zwelling in de benen.
Dit kunnen symptomen zijn van hartfalen. Dit komt soms voor (komt voor bij minder dan 1 op de 100 patiënten).
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens behandeling met Detrusitol met de volgende frequentie:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten):
- Droge mond
- Hoofdpijn
Vaak voorkomende bijwerkingen (treedt op bij minder dan 1 op de 10 patiënten):
- Bronchitis
- Duizeligheid, slaperigheid, tintelend gevoel in handen en voeten
- Droge ogen, wazig zicht
- hoogtevrees
- Hartkloppingen
- Moeite met de spijsvertering (dyspepsie), constipatie, buikpijn, overmatige hoeveelheden lucht of gas in de maag of darmen, braken
- Droogte van de huid
- Pijnlijk of moeilijk plassen, onvermogen om de blaas te legen
- Vermoeidheid, pijn op de borst, overtollig lichaamsvocht dat zwelling veroorzaakt (bijv. enkels)
- Gewichtstoename
- Diarree
Soms voorkomende bijwerkingen (treedt op bij minder dan 1 op de 100 patiënten):
- Allergische reacties
- Nervositeit
- Verhoogde hartslag, hartfalen, onregelmatige hartslag
- Maagpijn
- Geheugenstoornis
Andere gemelde reacties zijn onder meer ernstige allergische reacties, verwardheid, hallucinaties, roodheid van de huid, angio-oedeem en desoriëntatie. Er zijn ook meldingen geweest van verergering van de symptomen van dementie bij patiënten die een behandeling voor dementie ondergaan.
Als een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Bijwerkingen kunnen ook rechtstreeks worden gemeld via het nationale meldsysteem op www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Detrusitol niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Er zijn geen speciale voorzorgsmaatregelen voor opslag.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Deadline "> Overige informatie
Welke stoffen zitten er in Detrusitol?
Het werkzame bestanddeel is tolterodinetartraat.
Elke tablet Detrusitol 1 mg bevat 1 mg tolterodinetartraat, overeenkomend met 0,68 mg tolterodine
Elke tablet Detrusitol 2 mg bevat 2 mg tolterodinetartraat, overeenkomend met 1,37 mg tolterodine
De hulpstoffen zijn:
- Kern: Microkristallijne cellulose Dibasisch calciumfosfaatdihydraat Natriumzetmeelglycollaat (type B) Magnesiumstearaat Silica, colloïdaal watervrij
- Omhullende film: Hypromellose Microkristallijne cellulose Stearinezuur Titaandioxide (E171)
Hoe ziet Detrusitol eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Detrusitol 1 mg tabletten zijn witte, ronde, biconvexe tabletten met breukstreepjes boven en onder de letters "TO".
Detrusitol 2 mg tabletten zijn witte, ronde, biconvexe tabletten met breukstreepjes boven en onder de letters "DT".
Detrusitol 1 mg en 2 mg tabletten zijn verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:
Blaren met daarin:
- 20 tabletten (2 x 10)
- 30 tabletten (3 x 10)
- 50 tabletten (5 x 10)
- 100 tabletten (10x10)
- 14 tabletten (1x14)
- 28 tabletten (2 x 14)
- 56 tabletten (4 x 14)
- 280 tabletten
- 560 tabletten
Flessen met 60 of 500 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL -
DETRUSITOL TABLETTEN BEDEKT MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING -
Elke filmomhulde tablet bevat: tolterodinetartraat 1 mg of 2 mg, overeenkomend met respectievelijk 0,68 mg en 1,37 mg tolterodine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM -
Filmomhulde tabletten.
De filmomhulde tabletten zijn wit, rond en biconvex.
De tablet van 1 mg heeft inkepingen boven en onder de letters TO en de tablet van 2 mg heeft inkepingen boven en onder de letters DT.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE -
04.1 Therapeutische indicaties -
Symptomatische behandeling van aandrangincontinentie en/of verhoogde frequentie van urineren en aandrang bij patiënten met het overactieve blaassyndroom.
04.2 Dosering en wijze van toediening -
Volwassenen (inclusief oudere patiënten) :
De aanbevolen dosis is 2 mg tweemaal daags, behalve bij patiënten met een leverfunctiestoornis of ernstige nierfunctiestoornis [GFR (inulineklaring)
Het behandeleffect moet na 2-3 maanden opnieuw worden geëvalueerd (zie rubriek 5.1).
Pediatrische patiënten :
De werkzaamheid van Detrusitol bij kinderen is niet aangetoond (zie rubriek 5.1) Daarom wordt Detrusitol niet aanbevolen bij kinderen.
04.3 Contra-indicaties -
Tolterodine is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
- Urineretentie
- Ongecontroleerd nauwehoekglaucoom
- Myasthenia gravis
- Bekende overgevoeligheid voor tolterodine of hulpstoffen
- Ernstige colitis ulcerosa
- Giftige megacolon
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik -
Tolterodine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met:
- Significante obstructie van de uitstroom van de blaas met risico op urineretentie
- Obstructieve gastro-intestinale aandoeningen, bijv. pylorus stenose
- Verandering van de nierfunctie (zie rubriek 4.2)
- Leverziekte (zie rubrieken 4.2 en 5.2)
- Neuropathie die het autonome zenuwstelsel aantast
- Hiatale hernia
- Risico op verminderde gastro-intestinale motiliteit
Er is waargenomen dat toediening van meerdere dagelijkse doses van 4 mg (therapeutisch) en 8 mg (supratherapeutisch) tolterodine met onmiddellijke afgifte het QTc-interval verlengt (zie rubriek 5.1).De klinische relevantie van deze gegevens is onduidelijk en hangt af van het individuele risico van de patiënt. factoren en gevoeligheden Tolterodine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met risicofactoren voor QT-verlenging, waaronder:
- Verlenging van aangeboren of verworven en gedocumenteerde QT
- Elektrolytenstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie
- Bradycardie
- Reeds bestaande ernstige coronaire hartziekte (cardiomyopathie, myocardischemie, aritmie, hartfalen)
- Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, waaronder geneesmiddelen van klasse 1A (bijv. kinidine, procaïnamide) en klasse III (bijv. amiodaron, sotalol), antiaritmica.
In het bijzonder moet de toediening van tolterodine met voorzichtigheid gebeuren bij gebruik van een krachtige CYP3A4-remmer (zie rubriek 5.1). Gelijktijdige behandeling met krachtige CYP3A4-remmers moet worden vermeden (zie rubriek 4.5 Interacties).
Zoals bij alle andere behandelingen voor symptomen van aandrang tot urineren of aandrangincontinentie voorafgaand aan de behandeling, moeten mogelijke organische oorzaken van aandrang en frequentie in overweging worden genomen.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie -
Bij trage metaboliseerders van CYP2D6 wordt gelijktijdige systemische behandeling met krachtige CYP3A4-remmers zoals macrolide-antibiotica (bijv. erytromycine en claritromycine), antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol en itraconazol) en proteaseremmers, niet aanbevolen vanwege verhoogde serumconcentraties (tolterodine). ) risico op overdosering (zie rubriek 4.4.).
Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen die antimuscarine-eigenschappen hebben, kan resulteren in een meer uitgesproken therapeutisch effect en bijwerkingen. Omgekeerd kan het therapeutische effect van tolterodine verminderd zijn na gelijktijdige behandeling met cholinerge muscarinereceptoragonisten.
Het effect van prokinetische geneesmiddelen zoals metoclopramide en cisapride kan worden verminderd door tolterodine .
Gelijktijdige behandeling met fluoxetine (een krachtige remmer van CYP2D6) leidt niet tot een klinisch significante interactie aangezien tolterodine en zijn CYP2D6-afhankelijke metaboliet, 5-hydroxymethyltolterodine, gelijkwaardig zijn.
Geneesmiddelinteractiestudies hebben geen interacties aangetoond met warfarine of gecombineerde orale anticonceptiva (ethinylestradiol/levonorgestrel).
Een klinische studie wees uit dat tolterodine geen metabole remmer is van CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 of 1A2. Daarom wordt geen verhoging van de plasmaspiegels van geneesmiddelen die via deze iso-enzymen worden gemetaboliseerd verwacht bij toediening in combinatie met tolterodine.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding -
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van tolterodine bij zwangere vrouwen.
Onderzoek bij dieren heeft effecten op reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3) Het potentiële risico bij mensen is niet bekend.
Daarom wordt DETRUSITOL niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Voedertijd
Er zijn geen gegevens over de uitscheiding van tolterodine in de moedermelk Het gebruik van tolterodine moet tijdens de borstvoeding worden vermeden.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen -
Aangezien dit geneesmiddel accommodatiestoornissen kan veroorzaken of de reactietijd kan beïnvloeden, kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen nadelig worden beïnvloed.
04.8 Bijwerkingen -
Gezien het farmacologische effect kan tolterodine milde tot matige antimuscarinische effecten veroorzaken, zoals een droge mond, dyspepsie en droge ogen.
De onderstaande tabel toont gegevens die zijn verkregen met DETRUSITOL in klinische onderzoeken en die uit postmarketingervaring De meest gemelde bijwerking was een droge mond, die optrad bij 35% van de patiënten die werden behandeld met DETRUSITOL-tabletten en bij 10% van de met placebo behandelde patiënten Hoofdpijn werd ook zeer vaak gemeld en kwam voor bij 10,1% van de patiënten die werden behandeld met DETRUSITOL-tabletten en bij 7,4% van de patiënten die werden behandeld met placebo.
Na het starten van de behandeling met tolterodine bij patiënten die cholinesteraseremmers gebruiken voor de behandeling van dementie, zijn er meldingen geweest van verergering van de symptomen van dementie (bijv. verwardheid, desoriëntatie, waanvoorstellingen).
Pediatrische patiënten
In twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III pediatrische onderzoeken bij 710 pediatrische patiënten gedurende 12 weken was het percentage patiënten met urineweginfectie, diarree en abnormaal gedrag hoger bij patiënten die werden behandeld met tolterodine dan bij degenen die werden behandeld met placebo. (urineweginfectie: tolterodine 6,8%, placebo 3,6%; diarree: tolterodine 3,3%, placebo 0,9%; afwijkend gedrag: tolterodine 1,6%, placebo 0,4% (zie paragraaf 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres: www. .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering -
De hoogste dosis tolterodine L-tartraat die als een enkele dosis aan gezonde vrijwilligers werd toegediend, was 12,8 mg. De ernstigste bijwerkingen die werden waargenomen waren accommodatiestoornissen en moeilijkheden bij het plassen.
Voer in geval van overdosering een maagspoeling uit en dien actieve kool toe.
Behandel de symptomen als volgt:
* ernstige centrale anticholinerge effecten (bijv. hallucinaties, ernstige opwinding): fysostigmine toedienen.
* Stuiptrekkingen of uitgesproken opwinding: dien benzodiazepinen toe.
* Ademhalingsinsufficiëntie: kunstmatige beademing geven.
* Tachycardie: -blokkers toedienen.
* Urineretentie: gebruik van de katheter.
* Mydriasis: pilocarpine oogdruppels toedienen en/of de patiënt in het donker houden.
Een verhoging van het QT-interval werd waargenomen bij een enkele dagelijkse dosis van 8 mg tolterodine met onmiddellijke afgifte (tweemaal de aanbevolen dagelijkse dosis van de standaardformulering en driemaal de maximale blootstelling van de formulering met verlengde afgifte), toegediend over een periode van 4 dagen. In het geval van een overdosis tolterodine moeten standaard ondersteunende maatregelen worden genomen voor de behandeling van verlenging van het QT-interval.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN -
05.1 "Farmacodynamische eigenschappen -
Farmacotherapeutische categorie: urinaire krampstillers.
ATC-code: G04BD07.
Tolterodine is een specifieke competitieve muscarinereceptorantagonist die in vivo selectiviteit voor de urineblaas boven speekselklieren aantoont. Een van de metabolieten van tolterodine (5-hydroxymethylderivaat) vertoont een farmacologisch profiel dat vergelijkbaar is met dat van de moederverbinding. Bij snelle metaboliseerders draagt deze metaboliet significant bij aan het therapeutisch effect van tolterodine (zie rubriek 5.2).
Het effect van de behandeling is binnen 4 weken te verwachten.
Effecten van behandeling met Detrusitol 2 mg, tweemaal daags, na respectievelijk 4 en 12 weken in vergelijking met placebo (cumulatieve gegevens). Absolute en procentuele veranderingen ten opzichte van baseline.
NS. = niet significant; * = p
De effecten van tolterodine werden geëvalueerd bij patiënten die werden onderworpen aan een onderzoek voor de fundamentele urodynamische evaluatie en die, na het resultaat van de urodynamische tests, in de positieve urodynamische (motorische urgentie) of negatieve urodynamische (sensorische urgentie) groepen werden geplaatst. Binnen elke groep werden patiënten gerandomiseerd om zowel tolterodine als placebo te krijgen.De studie leverde geen overtuigend bewijs op dat tolterodine enig effect heeft op placebo bij patiënten met sensorische urgentie.
De klinische effecten van tolterodine op het QT-interval i zijn gebaseerd op ECG's die zijn verkregen van meer dan 600 behandelde patiënten, waaronder oudere patiënten en patiënten met een reeds bestaande cardiovasculaire aandoening, die met het actieve geneesmiddel werden behandeld.
Het effect van tolterodine op QT-verlenging werd verder onderzocht bij 48 gezonde vrijwilligers (mannen en vrouwen) in de leeftijd van 18-55 jaar Proefpersonen kregen 2 mg bod en 4 mg bod van tolterodine in de formulering met onmiddellijke afgifte. De resultaten (gecorrigeerd volgens de formule van Fridericia) bij maximale tolterodineconcentraties (1 uur) lieten een gemiddelde toename van het QTc-interval zien van 5,0 en 11,8 msec voor respectievelijk de tolterodinedoses van 2 mg. bod en 4 mg bod en 19,3 msec voor mofloxacine (400 mg) gebruikt als het controlegeneesmiddel. Een farmacokinetisch/farmacodynamisch model toonde aan dat het QTc-interval wordt verlengd bij trage metaboliseerders (CYP2D6-vrij) die worden behandeld met tolterodine 2 mg bod vergelijkbaar met die waargenomen bij snelle metaboliseerders die werden behandeld met 4 mg bod. Bij beide doses tolterodine overschreed geen enkele proefpersoon, ongeacht het metabool profiel, 500 msec van de absolute QTcF-waarde of vertoonde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde van 60 msec. Deze veranderingen worden als bijzonder significante drempelwaarden beschouwd. De dosis van 4 mg bod komt overeen met een maximale blootstelling (Cmax) gelijk aan driemaal die verkregen met de hoogste therapeutische dosis Detrusitol-capsules met verlengde afgifte.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid bij pediatrische patiënten is niet aangetoond Twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-onderzoeken van 12 weken met tolterodine-capsules met verlengde afgifte werden uitgevoerd 710 pediatrische patiënten (486 behandeld met tolterodine en 224 behandeld met placebo) in de leeftijd 5 tot 10 jaar met verhoogde urinaire frequentie en urinaire urgentie.
In beide onderzoeken werd geen significante verandering ten opzichte van baseline waargenomen tussen de twee groepen in het totale aantal incontinentie-episodes/week (zie rubriek 4.8).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen -
Farmacokinetische kenmerken die specifiek zijn voor deze formulering: Tolterodine wordt snel geabsorbeerd. Zowel tolterodine als de 5-hydroxymethylmetaboliet bereiken 1-3 uur na toediening maximale serumconcentraties.
De halfwaardetijd van tolterodine ingenomen als tabletten is 2-3 uur bij snelle metaboliseerders en ongeveer 10 uur bij trage metaboliseerders (CYP2D6-vrij).Na toediening van de tabletten worden steady-state-concentraties bereikt binnen 2 dagen.
Bij snelle metaboliseerders heeft voedsel geen invloed op de blootstelling aan ongebonden tolterodine en de actieve metaboliet 5-hydroxymethyl, hoewel de tolterodinespiegels toenemen bij inname met voedsel.
Evenzo worden er geen klinisch significante veranderingen verwacht bij trage metaboliseerders.
Absorptie: Na orale toediening ondergaat tolterodine een door CYP2D6 gekatalyseerd first-pass-metabolisme in de lever, wat leidt tot de vorming van de 5-hydroxymethylmetaboliet, een belangrijke farmacologisch equipotente metaboliet.
De absolute biologische beschikbaarheid van tolterodine is 17% bij snelle metaboliseerders en 65% bij trage metaboliseerders (CYP2D6-deficiëntie).
Verdeling: Tolterodine en de 5-hydroxymethylmetaboliet binden voornamelijk aan het orosomoucoïde.De ongebonden fracties zijn respectievelijk 3,7% en 36%. Het distributievolume van tolterodine is 113 liter.
Eliminatie: Tolterodine wordt na orale toediening uitgebreid gemetaboliseerd door de lever.
De primaire metabole route wordt gemedieerd door het polymorfe enzym CYP2D6 en leidt tot de vorming van de 5-hydroxymethylmetaboliet.Verdere metabolisaties leiden tot de vorming van de metabolieten 5-carbonzuur en N-gedealkyleerd 5-carbonzuur, die 51% en 29% van de metabolieten in de urine. Een deel (ongeveer 7%) van de bevolking heeft een tekort aan CYP2D6-activiteit. Het metabolismeprofiel dat voor deze patiënten (met een slechte metabolische capaciteit) is vastgesteld, is dealkylering via CYP3A4-enzymen tot gedealkyleerd N-tolterodine, wat geen klinische effecten veroorzaakt.
De rest van de populatie bestaat uit snelle metaboliseerders. Bij snelle metaboliseerders is de systemische serumklaring van tolterodine ongeveer 30 l/uur. Bij trage metaboliseerders resulteert een verminderde klaring in significant verhoogde serumconcentraties van tolterodine (ongeveer 7-voudig) en worden niet-detecteerbare concentraties van de 5-hydroxymethylmetaboliet gevonden.
De 5-hydroxymethylmetaboliet is farmacologisch actief en even krachtig als tolterodine. Vanwege verschillen in de eiwitbindingskenmerken van tolterodine en de 5-hydroxymethylmetaboliet, is de blootstelling (AUC) van vrij tolterodine bij patiënten met een slechte metabolische capaciteit vergelijkbaar met die van gecombineerd vrij tolterodine en 5-hydroxymethylderivaat bij patiënten met CYP2D6-activiteit wanneer gegeven in dezelfde dosis. Veiligheid, verdraagbaarheid en klinische respons zijn vergelijkbaar, ongeacht het fenotype.
De excretie van radioactiviteit na toediening van [14C]-tolterodine is ongeveer 77% in de urine en 17% in de feces. Minder dan 1% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden en ongeveer 4% als de 5-hydroxymethylmetaboliet.De gecarboxyleerde metaboliet en de overeenkomstige gedealkyleerde metaboliet vertegenwoordigen respectievelijk ongeveer 51% en 29% van de urineterugwinning.
In het therapeutische doseringsbereik is de farmacokinetiek lineair.
Bijzondere groepen patiënten
Leverfunctiestoornis: Bij personen met levercirrose wordt een ongeveer 2 maal hogere blootstelling aan vrij tolterodine en zijn metaboliet 5-hydroxymethyl gevonden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornis: de gemiddelde blootstelling aan vrij tolterodine en zijn metaboliet 5-hydroxymethyl is verdubbeld bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis [inulineklaring (GFR)
Bij deze patiënten waren de plasmaspiegels van de andere metabolieten duidelijk verhoogd (tot een factor 12). De klinische relevantie van de verhoogde blootstelling aan deze metabolieten is niet bekend.Er zijn geen gegevens beschikbaar in gevallen van lichte tot matige nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Pediatrische patiënten
De blootstelling aan de werkzame stof per dosis/mg is vergelijkbaar bij volwassenen en adolescenten De gemiddelde blootstelling aan de werkzame stof per dosis/mg is ongeveer twee keer hoger bij kinderen van 5 tot 10 jaar dan bij volwassenen (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek -
Er werden geen klinisch significante effecten waargenomen in onderzoeken naar toxicologie, mutagenese, carcinogenese en veiligheidsfarmacologie, behalve die gerelateerd aan de farmacologische effecten van het geneesmiddel.
Er zijn reproductieonderzoeken uitgevoerd bij muizen en konijnen.
Bij muizen waren er geen effecten van tolterodine op de vruchtbaarheid of reproductieve functie.
Tolterodine resulteerde in embryonale mortaliteit en foetale misvormingen na plasmablootstelling (Cmax of AUC) die 20 of 7 keer hoger was dan die bij behandelde mannen. Er werden geen effecten op misvormingen waargenomen bij konijnen, maar er werden onderzoeken uitgevoerd bij plasmablootstellingswaarden (Cmax of AUC) die 20 of 3 keer hoger waren dan verwacht bij mensen na therapeutische doses.
Tolterodine, evenals zijn actieve metabolieten bij mensen, verlengt de duur van de actiepotentiaal (90% van de repolarisatie) in purkinje-vezels van honden (14-75 keer therapeutische niveaus) en blokkeert de stroom van K+ in hERG-kanalen (gekloneerde menselijke ether- a-go-go-gerelateerd gen) (0,5-26,1 maal therapeutische niveaus).
In onderzoeken bij honden na toediening van tolterodine en zijn actieve metabolieten aan mensen (doses 3,1 tot 61,0 keer hoger dan therapeutische niveaus) werd verlenging van het QT-interval waargenomen. De klinische relevantie van dit effect is niet bekend.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE -
06.1 Hulpstoffen -
Kern :
Microkristallijne cellulose
Calciumdibasisch fosfaatdihydraat
Natriumzetmeelglycolaat (type B)
Magnesium stearaat
Watervrij colloïdaal silica
Coatingfilm :
Coatingkorrels met daarin:
Hypromellose
Microkristallijne cellulose
Stearinezuur
Titaandioxide (E171)
06.2 Incompatibiliteit "-
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur "-
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren -
Geen speciale voorzorgsmaatregelen voor opslag.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking -
De tabletten zijn verpakt in blisterverpakkingen van PVC/PVDC en aluminiumfolie met een heatsealcoating van PVDC of in HDPE-flessen met LDPE-doppen.
Verpakking: Detrusitol-tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 2x10, 3x10, 5x10 en 10x10 tabletten, 1x14, 2x14 en 4x14 tabletten, van 280 en 560 tabletten en in flacons van 60 en 500 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking -
Ongebruikt product of afvalmateriaal dient te worden afgevoerd in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE "VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN" -
Pfizer Italia S.r.l.
Via Isonzo, 71 - 04100 Latina
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN -
DETRUSITOL 1 mg filmomhulde tabletten - 28 tabletten, AIC n. 034168017
DETRUSITOL 2 mg filmomhulde tabletten - 28 tabletten, AIC n. 034168029
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING -
12 januari 1999/23 maart 2006