Actieve ingrediënten: Dipyridamol, Acetylsalicylzuur
AGGRENOX 200 mg + 25 mg harde capsules met gereguleerde afgifte
Indicaties Waarom wordt Aggrenox gebruikt? Waar is het voor?
FARMACOTHERAPEUTISCHE CATEGORIE
Antitrombotica, plaatjesaggregatieremmers - combinatie van dipyridamol / acetylsalicylzuur.
THERAPEUTISCHE INDICATIES
Preventie van een beroerte bij patiënten met eerdere voorbijgaande ischemische aanvallen of een volledige ischemische beroerte als gevolg van trombose (secundaire preventie).
Contra-indicaties Wanneer Aggrenox niet mag worden gebruikt
- Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen (dipyridamol en acetylsalicylzuur), voor salicylaten of voor één van de hulpstoffen.
- Patiënten met actieve maag- of darmzweren of met stollingsstoornissen.
- Zwangerschap en borstvoeding: AGGRENOX is over het algemeen gecontra-indiceerd in het eerste en tweede trimester van de zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding; gecontra-indiceerd in het derde trimester (zie ook "Speciale waarschuwingen").
- Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij kinderen en jongeren onder de zestien jaar.
- Vanwege de aanwezigheid van acetylsalicylzuur moet de toediening van AGGRENOX worden vermeden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid minder dan 10 ml/min) of leverinsufficiëntie.
In het geval van zeldzame erfelijke aandoeningen die onverenigbaar kunnen zijn met een hulpstof van het geneesmiddel, is hetzelfde gecontra-indiceerd.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Aggrenox inneemt
Waarschuwingen met betrekking tot acetylsalicylzuur
Vanwege de aanwezigheid van acetylsalicylzuur moet AGGRENOX met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met astma, allergische rhinitis, neuspoliepen, chronische of terugkerende maag- of duodenumpijn, nier- of leverinsufficiëntie of glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie. Voordat de behandeling met AGGRENOX wordt gestart, moet ervoor worden gezorgd dat de patiënt niet eerder overgevoeligheidsreacties heeft gehad op acetylsalicylzuur of andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen.
Cardiovasculaire pathologieën
Dipyridamol heeft onder andere een vaatverwijdende werking. Dipyridamol moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstige coronaire hartziekte, waaronder instabiele angina of recent myocardinfarct, ventriculaire uitstroomobstructie of hemodynamische instabiliteit (bijv. congestief hartfalen).
Myasthenia gravis
Bij patiënten met myasthenia gravis kan een aanpassing van het behandelingsschema nodig zijn als de dosering van dipyridamol wordt gewijzigd (zie "Interacties").
De dosis acetylsalicylzuur in AGGRENOX is niet onderzocht voor de secundaire preventie van een hartinfarct.
Kinderen en adolescenten
Er is een mogelijk verband tussen acetylsalicylzuur en het syndroom van Reye bij toediening aan kinderen AGGRENOX mag daarom niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten met koorts of virale infecties met of zonder koorts, vanwege het risico op het syndroom van Reye. zeldzame ziekte, die de hersenen en de lever aantast en fataal kan zijn.
Bejaarden
Mensen ouder dan 70 jaar, vooral in de aanwezigheid van gelijktijdige therapieën, mogen dit geneesmiddel alleen gebruiken na overleg met een arts.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Aggrenox . veranderen?
Vertel het uw arts of apotheker als u kort geleden andere geneesmiddelen heeft gebruikt, ook zonder voorschrift.
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) / Corticosteroïden / Alcohol
Gastro-intestinale bijwerkingen zijn verhoogd wanneer acetylsalicylzuur wordt toegediend in combinatie met NSAID's, corticosteroïden of chronisch alcoholgebruik.
De associatie van dipyridamol met acetylsalicylzuur verhoogt de incidentie van bloedingen niet.
De gelijktijdige toediening van ibuprofen, maar zeker niet die van andere NSAID's of paracetamol, kan de gunstige cardiovasculaire effecten van aspirine bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico beperken.
Stoffen die de bloedstolling beïnvloeden
Wanneer dipyridamol wordt gebruikt in combinatie met een andere stof die de stolling beïnvloedt, zoals anticoagulantia en plaatjesaggregatieremmers, moet rekening worden gehouden met de voorzorgsmaatregelen, waarschuwingen en verdraagbaarheid die worden beschreven in de bijsluiters van deze geneesmiddelen.
Van acetylsalicylzuur is aangetoond dat het het risico op bloedingen verhoogt wanneer het wordt gegeven in combinatie met anticoagulantia, antibloedplaatjesgeneesmiddelen, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of anagrelide.
Wanneer dipyridamol samen met warfarine wordt gegeven, is een bloeding niet frequenter of heviger dan bij alleen warfarine.
Anticonvulsiva
Van acetylsalicylzuur is aangetoond dat het het effect van valproïnezuur en fenytoïne versterkt, waardoor het risico op bijwerkingen toeneemt.
adenosine
Dipyridamol verhoogt de bloedspiegels en cardiovasculaire effecten van adenosine, daarom moet de wenselijkheid van een aanpassing van de adenosinedosering worden overwogen.
Antihypertensiva
Dipyridamol kan het hypotensieve effect van antihypertensiva versterken.
Cholinesteraseremmers
Dipyridamol kan het anticholinesterase-effect van geneesmiddelen met cholinesteraseremmers tegengaan en mogelijk gevallen van myasthenia gravis verergeren.
Hypoglykemieën / Methotrexaat
Het effect van bloedglucoseverlagende geneesmiddelen en de toxiciteit van methotrexaat kunnen worden versterkt door gelijktijdige toediening van acetylsalicylzuur.
Spironolacton/uricosurische middelen
Acetylsalicylzuur kan het natriuretisch effect van spironolacton verminderen en kan het effect van uricosurica (zoals probenecide, sulfinpyrazon) remmen.
Het behandeleffect kan worden gewijzigd als acetylsalicylzuur gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt ingenomen, zoals:
- anticoagulantia (bijv. warfarine);
- geneesmiddelen tegen afstoting (bijv. ciclosporine, tacrolimus);
- antihypertensiva (bijv. diuretica en ACE-remmers);
- pijnstillers en ontstekingsremmers (bijv. steroïden, NSAID's);
- jichtmedicatie (probenecide);
- geneesmiddelen tegen kanker en reumatoïde artritis (methotrexaat).
Vertel uw arts voordat u acetylsalicylzuur gebruikt als u andere geneesmiddelen gebruikt (inclusief zelfmedicatie).
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Bloeden
Vanwege het risico op bloedingen moet AGGRENOX, net als bij andere plaatjesaggregatieremmers, met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico. Ze moeten nauwlettend worden gevolgd op tekenen van bloeding, inclusief occulte bloedingen (zie "Interacties").
Patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die het risico op bloedingen kunnen verhogen, zoals anticoagulantia, plaatjesaggregatieremmers, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), anagrelide, dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie "Interacties").
Galaandoeningen
Er is een klein aantal gevallen gemeld waarin ongeconjugeerd dipyridamol in verschillende hoeveelheden (tot 70% van het droge gewicht van de steen) in galstenen is verwerkt. Deze patiënten waren allemaal ouderen, hadden oplopende cholangitis gehad en waren een aantal jaren behandeld met oraal dipyridamol. Het is niet aangetoond dat dipyridamol de oorzaak is van galstenen bij deze patiënten. Het is mogelijk dat bacteriële deglucuronidering van geconjugeerd dipyridamol in gal het mechanisme is dat verantwoordelijk is voor de aanwezigheid van dipyridamol in galstenen.
Hoofdpijn of migraine
Hoofdpijn of migraine die vooral aan het begin van de behandeling met AGGRENOX kan optreden, mag niet worden behandeld met analgetische doses acetylsalicylzuur.
Stresstest met intraveneuze dipyridamol
Klinische ervaring suggereert dat patiënten die worden behandeld met oraal dipyridamol en die ook een geneesmiddelstresstest moeten ondergaan met intraveneuze dipyridamol, moeten stoppen met orale therapie met dipyridamol-bevattende geneesmiddelen 24 uur voordat ze worden behandeld met intraveneuze dipyridamol. met intraveneuze dipyridamol kan de gevoeligheid van de test verminderen.
Gebruik tijdens zwangerschap of borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Zwangerschap
Er is onvoldoende bewijs voor de veiligheid van dipyridamol en lage doses acetylsalicylzuur tijdens de zwangerschap. Daarom mag AGGRENOX in het eerste en tweede trimester van de zwangerschap alleen worden toegediend als dit door de arts als essentieel wordt beschouwd in termen van de verwachte voordelen in vergelijking met de mogelijke risico's. Bovendien mag AGGRENOX niet worden toegediend tijdens het derde trimester van de zwangerschap (zie "Contra-indicaties").
Voedertijd
Dipyridamol en salicylaten worden uitgescheiden in de moedermelk. Daarom mag AGGRENOX alleen worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven als dit strikt noodzakelijk is.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten van het geneesmiddel op de vruchtbaarheid bij de mens.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van het geneesmiddel op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Symptomen zoals duizeligheid en verwardheid zijn echter gemeld in klinische onderzoeken (zie "Bijwerkingen"). Patiënten wordt daarom aangeraden voorzichtig te zijn bij het autorijden of het bedienen van machines.
Als patiënten dergelijke symptomen ervaren, moeten ze potentieel gevaarlijke activiteiten, zoals autorijden of machines bedienen, vermijden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van AGGRENOX
AGGRENOX bevat lactose en sucrose. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosering en wijze van gebruik Hoe gebruikt u Aggrenox: Dosering
Voor orale toediening. De aanbevolen dosering is tweemaal daags 1 capsule, meestal 1 's ochtends en 1 's avonds, bij voorkeur bij de maaltijd.
De capsules moeten heel worden doorgeslikt zonder te kauwen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van AGGRENOX, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Aggrenox heeft ingenomen?
In geval van accidentele inname/inname van een overmatige dosis AGGRENOX, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Symptomen
Gezien de dosisverhouding van dipyridamol tot acetylsalicylzuur, wordt overdosering gedomineerd door de tekenen en symptomen van dipyridamol.
Vanwege het kleine aantal gemelde gevallen is er beperkte ervaring met overdosering met dipyridamol. Symptomen zoals een warm gevoel, blozen, zweten, rusteloosheid, gevoelens van zwakte, duizeligheid en angina pectoris zijn te verwachten. Daling van de bloeddruk en tachycardie kunnen worden waargenomen.
De tekenen en symptomen van een bescheiden acute overdosis acetylsalicylzuur zijn hyperventilatie, zoemen, misselijkheid, braken, verstoord zicht en gehoor, duizeligheid en verwardheid Delirium, tremor, dyspneu, zweten kunnen worden waargenomen bij ernstige vergiftiging bloeding, uitdroging, stoornissen in de zuur-base balans en in de elektrolytensamenstelling van het bloed, onderkoeling en coma. Duizeligheid en oorsuizen kunnen een symptoom zijn van een overdosis, vooral bij oudere patiënten.
Therapie
Symptomatische therapie wordt aanbevolen. Maagspoeling moet worden overwogen Toediening van xanthinederivaten (bijv. aminofylline) kan de hemodynamische effecten van een overdosis dipyridamol tegengaan Vanwege de brede weefseldistributie en de overheersende hepatische eliminatie is dipyridamol nauwelijks beschikbaar voor versnelde verwijdering.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van AGGRENOX, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Aggrenox
Zoals alle geneesmiddelen kan AGGRENOX bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Bijwerkingen van AGGRENOX gerangschikt naar systemisch-organische klassen:
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel
Trombocytopenie (verminderd aantal bloedplaatjes), bloedarmoede, bloedarmoede door ijzertekort als gevolg van occulte gastro-intestinale bloedingen.
Aandoeningen van het immuunsysteem
Overgevoeligheidsreacties waaronder huiduitslag, urticaria, ernstige bronchospasmen en angio-oedeem.
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding, duizeligheid, hoofdpijn, zelfs migraine (vooral aan het begin van de behandeling).
Oogaandoeningen
Bloeding van het oog.
Cardiale pathologieën
Tachycardie, verergering van symptomen van coronaire hartziekte, syncope.
Vasculaire pathologieën
Hypotensie, opvliegers.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis.
Maagdarmstelselaandoeningen
Braken, misselijkheid, diarree, dyspepsie, maagzweer, zweer in de twaalfvingerige darm, erosieve gastritis, gastro-intestinale bloeding, buikpijn.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding inclusief kneuzingen, blauwe plekken en hematoom.
Aandoeningen van het bewegingsapparaat, bindweefsel
Spierpijn.
Diagnostische toetsen
Verlengde bloedingstijd.
Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties
Postprocedurele bloeding, procedurele bloeding.
Verdere bekende bijwerkingen van de afzonderlijke actieve ingrediënten zijn als volgt, ze worden ook beschouwd als bedoeld voor AGGRENOX.
Dipyridamol:
Bijkomende bijwerkingen die zijn gemeld met alleen dipyridamol zijn als volgt:
Van dipyridamol is gemeld dat het wordt opgenomen in galstenen.
Acetylsalicylzuur:
Bijkomende bijwerkingen die zijn gemeld met alleen acetylsalicylzuur zijn als volgt:
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel
Verspreide intravasculaire coagulatie, coagulopathie.
Aandoeningen van het immuunsysteem
Anafylactische reacties (vooral bij patiënten met astma).
Metabolisme en voedingsstoornissen
Hypoglykemie (kinderen), hyperglykemie, dorst, uitdroging, hyperkaliëmie, metabole acidose, respiratoire alkalose.
Psychische stoornissen
Verwarrende toestand.
Zenuwstelselaandoeningen
Agitatie, hersenoedeem, lethargie, convulsies. Oor- en labyrintaandoeningen Tinnitus, doofheid.
Cardiale pathologieën
Aritmie.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Dyspneu, tandvleesbloeding, larynxoedeem, hyperventilatie, longoedeem, tachypneu.
Maagdarmstelselaandoeningen
Geperforeerde maagzweer, geperforeerde zweer in de twaalfvingerige darm, melaena, hematemesis, pancreatitis.
Lever- en galaandoeningen
Hepatitis, het syndroom van Reye.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Polymorf erytheem.
Aandoeningen van het bewegingsapparaat, bindweefsel
Rabdomyolyse.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierfalen, interstitiële nefritis, renale papillaire necrose, proteïnurie.
Zwangerschap, kraambed en perinatale aandoeningen
Langdurige zwangerschap, langdurige bevalling, pasgeboren baby's, doodgeboorte, bloeding tijdens de zwangerschap, bloeding na de bevalling.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie, onderkoeling.
Diagnostische toetsen
Abnormale leverfunctietesten, verhoogd urinezuur in het bloed (kan leiden tot jichtaanvallen), verlengde protrombinetijd.
Naleving van de instructies in de bijsluiter verkleint de kans op bijwerkingen.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Bijwerkingen kunnen ook rechtstreeks worden gemeld via het nationale meldsysteem op www.agenziafarmaco.it/it/responsabili Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Waarschuwing: gebruik het geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
De aangegeven houdbaarheidsdatum verwijst naar het product in intacte verpakking, correct bewaard.
Bewaren beneden 30°C, fles gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
HOUD AGGRENOX BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Andere informatie
SAMENSTELLING
Eén capsule bevat: Actieve ingrediënten: dipyridamol 200 mg; acetylsalicylzuur 25 mg.
Hulpstoffen: wijnsteenzuur, povidon, methacrylzuur-methylmethacrylaatcopolymeer (1: 2), talk, Arabische gom, hypromelloseftalaat, hypromellose, triacetine, dimethicon 350, stearinezuur/palmitinezuur, lactosemonohydraat, aluminiumstearaat, colloïdaal silica, zetmeelmaïs , microkristallijne cellulose, sucrose, E 171; capsule (hard): gelatine, E 171, E 172, gezuiverd water.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Capsules met gereguleerde afgifte, hard. Verpakkingen van: 50, 60 capsules.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AGGRENOX 200 MG + 25 MG CAPSULES MET HARDE GEMODIFICEERDE VRIJGAVE
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén capsule bevat:
dipyridamol 200 mg
acetylsalicylzuur 25 mg
Hulpstoffen met bekend effect: één capsule bevat 53 mg lactose en 11,3 mg sucrose
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Capsules met gereguleerde afgifte, hard.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
AGGRENOX is geïndiceerd voor de preventie van beroerte bij patiënten met eerdere voorbijgaande ischemische aanvallen of volledige ischemische beroerte als gevolg van trombose (secundaire preventie).
04.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosering is tweemaal daags één capsule, meestal één keer 's morgens en één keer 's avonds, bij voorkeur bij de maaltijd.
De capsules moeten heel worden doorgeslikt zonder te kauwen.
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor salicylaten of voor één van de hulpstoffen.
• Patiënten met actieve maag- of darmzweren of met stollingsstoornissen.
• Zwangerschap en borstvoeding: AGGRENOX is over het algemeen gecontra-indiceerd in het eerste en tweede trimester van de zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding en gecontra-indiceerd in het derde trimester (zie rubriek 4.6).
• Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij kinderen en jongeren onder de zestien jaar.
• Vanwege de aanwezigheid van acetylsalicylzuur moet de toediening van AGGRENOX worden vermeden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid minder dan 10 ml/min) of leverinsufficiëntie (zie ook rubriek 5.2).
In het geval van zeldzame erfelijke aandoeningen die onverenigbaar kunnen zijn met een hulpstof van het geneesmiddel, is hetzelfde gecontra-indiceerd.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Bloeden
Vanwege het risico op bloedingen moet AGGRENOX, net als bij andere bloedplaatjesaggregatieremmers, met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen. Ze moeten nauwlettend worden gevolgd op tekenen van bloeding, inclusief occulte bloedingen (zie rubriek 4.5).
Patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die het risico op bloedingen kunnen verhogen, zoals anticoagulantia, plaatjesaggregatieremmers, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of anagrelide, dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubriek 4.5).
Cardiovasculaire pathologieën
Dipyridamol heeft onder andere een vaatverwijdende werking. Dipyridamol moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstige coronaire hartziekte, waaronder instabiele angina of recent myocardinfarct, ventriculaire uitstroomobstructie of hemodynamische instabiliteit (bijv. congestief hartfalen).
De dosis acetylsalicylzuur in AGGRENOX is niet onderzocht voor de secundaire preventie van een hartinfarct.
Myasthenia gravis
Bij patiënten met myasthenia gravis kan een aanpassing van het behandelingsschema nodig zijn in geval van een wijziging in de dosering van dipyridamol (zie rubriek 4.5).
Galaandoeningen
Er is een klein aantal gevallen gemeld waarin ongeconjugeerd dipyridamol in verschillende hoeveelheden (tot 70% van het droge gewicht van de steen) in galstenen is verwerkt. Deze patiënten waren allemaal ouderen, hadden oplopende cholangitis gehad en waren een aantal jaren behandeld met oraal dipyridamol. Het is niet aangetoond dat dipyridamol de oorzaak is van galstenen bij deze patiënten. Het is mogelijk dat bacteriële deglucuronidering van geconjugeerd dipyridamol in gal het mechanisme is dat verantwoordelijk is voor de aanwezigheid van dipyridamol in galstenen.
Hoofdpijn of migraine
Hoofdpijn of migraine die vooral aan het begin van de behandeling met AGGRENOX kan optreden, mag niet worden behandeld met analgetische doses acetylsalicylzuur.
overgevoeligheid
Bovendien is voorzichtigheid geboden bij patiënten die overgevoelig zijn voor NSAID's.
Waarschuwingen met betrekking tot acetylsalicylzuur
Vanwege de aanwezigheid van acetylsalicylzuur moet AGGRENOX met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met astma, allergische rinitis, neuspoliepen, chronische of terugkerende maag- of duodenumpijn, nier- of leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2) of glucose-6-fosfaatdeficiëntie. dehydrogenase.
Kinderen en adolescenten
Er is een mogelijk verband tussen acetylsalicylzuur en het syndroom van Reye bij toediening aan kinderen AGGRENOX mag daarom niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten met koorts of virale infecties met of zonder koorts, vanwege het risico op het syndroom van Reye. zeldzame ziekte, die de hersenen en de lever aantast en fataal kan zijn.
Bejaarden
Mensen ouder dan 70 jaar, vooral in de aanwezigheid van gelijktijdige therapieën, mogen dit geneesmiddel alleen gebruiken na overleg met een arts.
Stresstest met intraveneuze dipyridamol
Klinische ervaring suggereert dat patiënten die worden behandeld met oraal dipyridamol en die ook een geneesmiddelstresstest moeten ondergaan met intraveneuze dipyridamol, moeten stoppen met orale therapie met dipyridamol-bevattende geneesmiddelen 24 uur voordat ze worden behandeld met intraveneuze dipyridamol. met intraveneuze dipyridamol kan de gevoeligheid van de test verminderen.
Waarschuwingen met betrekking tot enkele ingrediënten van AGGRENOX
Eén capsule bevat 53 mg lactose en 11,3 mg sucrose, wat overeenkomt met 106 mg lactose en 22,6 mg sucrose bij de maximale aanbevolen dagelijkse dosis: patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose- en/of galactose-intolerantie, lactasedeficiëntie of glucose- galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mag dit geneesmiddel niet gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) / corticosteroïden / alcohol
Gastro-intestinale bijwerkingen zijn verhoogd wanneer acetylsalicylzuur wordt toegediend in combinatie met NSAID's, corticosteroïden of chronisch alcoholgebruik.
De gelijktijdige toediening van ibuprofen, maar zeker niet die van andere NSAID's of paracetamol, kan de gunstige cardiovasculaire effecten van aspirine bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico beperken.
Stoffen die de bloedstolling beïnvloeden
Wanneer dipyridamol wordt gebruikt in combinatie met een andere stof die de bloedstolling beïnvloedt, zoals anticoagulantia en plaatjesaggregatieremmers, moet rekening worden gehouden met het veiligheidsprofiel van deze geneesmiddelen.
Van acetylsalicylzuur is aangetoond dat het het risico op bloedingen verhoogt wanneer het wordt toegediend met anticoagulantia, trombocytenaggregatieremmers, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of anagrelide.
De associatie van dipyridamol met acetylsalicylzuur verhoogt de incidentie van bloedingen niet.
Wanneer dipyridamol samen met warfarine wordt gegeven, is een bloeding niet frequenter of heviger dan bij alleen warfarine.
Anticonvulsiva
Van acetylsalicylzuur is aangetoond dat het het effect van valproïnezuur en fenytoïne versterkt, waardoor het risico op bijwerkingen toeneemt.
adenosine
Dipyridamol verhoogt de bloedspiegels en cardiovasculaire effecten van adenosine, daarom moet de wenselijkheid van een aanpassing van de adenosinedosering worden overwogen.
Antihypertensiva
Dipyridamol kan het hypotensieve effect van antihypertensiva versterken.
Cholinesteraseremmers
Dipyridamol kan het anticholinesterase-effect van geneesmiddelen met cholinesteraseremmers tegengaan en kan mogelijk gevallen van myasthenia gravis verergeren (zie rubriek 4.4).
Hypoglykemieën / Methotrexaat
Het effect van bloedglucoseverlagende geneesmiddelen en de toxiciteit van methotrexaat kunnen worden versterkt door gelijktijdige toediening van acetylsalicylzuur.
Spironolacton/uricosurische middelen
Acetylsalicylzuur kan het natriuretisch effect van spironolacton verminderen en kan het effect van uricosurica (zoals probenecide, sulfinpyrazon) remmen.
Experimentele gegevens wijzen erop dat ibuprofen de effecten van een lage dosis acetylsalicylzuur op de bloedplaatjesaggregatie kan remmen wanneer geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend.De beperkte gegevens en onzekerheden met betrekking tot hun toepassing in de klinische situatie laten echter niet toe harde conclusies te trekken voor voortgezet gebruik van ibuprofen; er lijkt geen klinisch relevant effect te zijn bij incidenteel gebruik van ibuprofen (zie rubriek 5.1).
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Hoewel preklinische onderzoeken geen gezondheidsrisico hebben aangetoond (zie rubriek 5.3), is er onvoldoende bewijs voor de veiligheid van dipyridamol en lage doses acetylsalicylzuur tijdens de zwangerschap. Daarom mag AGGRENOX in het eerste en tweede trimester van de zwangerschap alleen worden toegediend als dit door de arts als essentieel wordt beschouwd in termen van de verwachte voordelen in vergelijking met de mogelijke risico's.
AGGRENOX is ook gecontra-indiceerd tijdens het derde trimester van de zwangerschap.
Voedertijd
Dipyridamol en salicylaten worden uitgescheiden in de moedermelk (zie rubrieken 5.2 en 5.3).
Daarom mag AGGRENOX bij vrouwen die borstvoeding geven alleen worden toegediend als dit strikt noodzakelijk is.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten van het geneesmiddel op de vruchtbaarheid bij de mens. In preklinische onderzoeken met dipyridamol of acetylsalicylzuur werd geen verminderde vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van het geneesmiddel op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten moeten er echter op worden gewezen dat symptomen zoals duizeligheid en verwardheid zijn gemeld in klinische onderzoeken. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het autorijden of het bedienen van machines.
Als patiënten dergelijke symptomen ervaren, moeten ze potentieel gevaarlijke activiteiten, zoals autorijden of machines bedienen, vermijden.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De resultaten van twee grootschalige onderzoeken (ESPS-2, PRoFESS) waaraan in totaal 26.934 patiënten deelnamen, van wie 11.831 werden toegewezen aan de AGGRENOX-behandelingsgroep, werden gebruikt om het veiligheidsprofiel van AGGRENOX te bepalen. Deze gegevens zijn geïntegreerd met de uitgebreide postmarketingervaring van AGGRENOX.
De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, duizeligheid en gastro-intestinale bijwerkingen zoals dyspepsie, diarree, misselijkheid en buikpijn. De belangrijkste ernstige bijwerkingen die verband hielden met het gebruik van AGGRENOX waren bloedingen.
Tabel met bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens het gebruik van AGGRENOX in de ESPS-2- en PRoFESS-onderzoeken en als gevolg van spontane meldingen.
1 Bekende bijwerkingen van alleen dipyridamol
2 Bekende bijwerkingen van monotherapie met acetylsalicylzuur
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
De belangrijkste ernstige bijwerkingen die verband hielden met het gebruik van AGGRENOX waren bloedingen. Gegevens uit ESPS-2- en PRoFESS-onderzoeken werden geëvalueerd op bloedingen, waaronder ernstige bloedingen. Bloedingen werden geclassificeerd, zoals elke bloeding, ernstige bloeding, intracraniële bloeding en gastro-intestinale bloeding:
In de ESPS-2-gecontroleerde studie werden 1650 patiënten behandeld in de AGGRENOX-groep (100%) en 1649 in de placebogroep (100%). De gemiddelde behandelingsduur was 1,4 jaar. De totale incidentie van bloedingen was 8,7% in de AGGRENOX-groep en 4,5% in de placebogroep. De incidentie van ernstige bloedingen was respectievelijk 1,6% en 0,4%. De incidentie van intracraniële bloedingen was respectievelijk 0,6% en 0,4%, terwijl de incidentie van gastro-intestinale bloedingen respectievelijk 4,3% en 2,6% was.
In de PRoFESS-studie werden 10.055 patiënten behandeld in de AGGRENOX-groep (100%). De gemiddelde behandelingsduur was 1,9 jaar. De totale incidentie van bloedingen was 5,3% De incidentie van ernstige bloedingen was 3,3% De incidentie van intracraniële bloeding was 1,2% (inclusief intraoculaire bloeding (0,2%)), terwijl de incidentie van gastro-intestinale bloeding 1,9% was.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Symptomen
Gezien de dosisverhouding van dipyridamol tot acetylsalicylzuur, wordt overdosering gedomineerd door de tekenen en symptomen van dipyridamol.
Vanwege het kleine aantal gemelde gevallen is er beperkte ervaring met overdosering met dipyridamol. Symptomen zoals een warm gevoel, blozen, zweten, rusteloosheid, gevoel van zwakte, duizeligheid en angina pectoris zijn te verwachten. Daling van de bloeddruk en tachycardie kunnen worden waargenomen.
De tekenen en symptomen van een bescheiden acute overdosis acetylsalicylzuur zijn hyperventilatie, zoemen, misselijkheid, braken, verstoord zicht en gehoor, duizeligheid en verwardheid.
In geval van ernstige vergiftiging kunnen delirium, tremor, dyspneu, zweten, bloeding, uitdroging, verstoringen van de zuur-base balans en elektrolytensamenstelling van het bloed, hypothermie en coma worden waargenomen.
Duizeligheid en oorsuizen kunnen een symptoom zijn van een overdosis, vooral bij oudere patiënten.
Therapie
Symptomatische therapie wordt aanbevolen. Maagspoeling moet worden overwogen Toediening van xanthinederivaten (bijv. aminofylline) kan de hemodynamische effecten van een overdosis dipyridamol tegengaan Vanwege de brede weefseldistributie en de overheersende hepatische eliminatie is dipyridamol nauwelijks beschikbaar voor versnelde verwijdering.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotica, plaatjesaggregatieremmers; ATC-code: B01AC.
De antitrombotische werking van de combinatie acetylsalicylzuur/dipyridamol is gebaseerd op de verschillende biochemische mechanismen die hierbij betrokken zijn.
L "acetylsalicylzuur inactiveert onomkeerbaar het cyclo-oxygenase-enzym in bloedplaatjes, waardoor de productie van tromboxaan A2, een krachtige inductor van bloedplaatjesaggregatie en vasoconstrictie, wordt voorkomen.
De dipyridamol remt de opname van adenosine in erytrocyten, bloedplaatjes en endotheelcellen in vitro en in vivo; remming bedraagt maximaal ongeveer 80% en treedt op afhankelijk van de dosis bij therapeutische concentraties (0,5 - 2 mcg/ml). Dientengevolge is er een toename van de lokale concentratie van adenosine dat inwerkt op de A2-receptor van bloedplaatjes, adenylcyclase van bloedplaatjes stimuleert en daardoor de niveaus van cyclisch adenosinemonofosfaat (AMPc) in bloedplaatjes verhoogt.
Daarom wordt de bloedplaatjesaggregatie geremd als reactie op verschillende stimuli zoals bloedplaatjesactiverende factor (PAF), collageen en adenosinedifosfaat (ADP). Een verminderde bloedplaatjesaggregatie vermindert het bloedplaatjesverbruik tot normale niveaus. Bovendien heeft adenosine een vaatverwijdend effect en dit is er een van de mechanismen waardoor dipyridamol vasodilatatie veroorzaakt.
Bij patiënten met een beroerte is aangetoond dat dipyridamol de dichtheid van protrombotische eiwitten aan het oppervlak (PAR-1: trombinereceptor) die aanwezig zijn op bloedplaatjes vermindert, evenals de niveaus van c-reactief proteïne (CRP) en von Willebrand-factor (vWF). . In-vitro-onderzoek heeft aangetoond dat dipyridamol selectief inflammatoire cytokines (MCP-1 en MMP-9) remt die het gevolg zijn van bloedplaatjes-monocyt-interactie.
farmacodynamiek
Dipyridamol remt fosfodiësterase (PDE) in verschillende weefsels.
Hoewel de remming van AMPc-PDE zwak is, remmen therapeutische niveaus van dipyridamol cyclisch guanosinemonofosfaat-PDE (GMPc-PDE), waardoor de "toename in GMPc geproduceerd door" EDRF (endotheel-afgeleide ontspannende factor, "geïdentificeerd als stikstofmonoxide (NO )).
Dipyridamol verhoogt de afgifte van Tissue Plasminogen Activator uit microvasculaire endotheelcellen en er is aangetoond dat het de antitrombotische eigenschappen van endotheelcellen op trombusvorming op de aangrenzende subendotheliale matrix op een dosisafhankelijke manier verhoogt. Dipyridamol is een krachtige reiniger van oxi- en peroxiradicalen.
Dipyridamol stimuleert ook de biosynthese en afgifte van prostacycline door het endotheel en vermindert de trombogeniciteit van subendotheliale structuren door de concentratie van de beschermende mediator 13-HODE (13-hydroxyoctadecadieenzuur) te verhogen.
Terwijl acetylsalicylzuur alleen de bloedplaatjesaggregatie remt, remt dipyridamol ook de activering en adhesie van bloedplaatjes. Daarom zijn de antitrombotische effecten van acetylsalicylzuur en dipyridamol additief.
Klinische studies
AGGRENOX werd onderzocht in een 24 maanden durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (European Stroke Prevention Study 2, ESPS2) waarin 6.602 patiënten binnen drie maanden voorafgaand aan de inschrijving een ischemische beroerte of transiënte ischemische aanval (TIA) kregen.
Patiënten werden gerandomiseerd naar een van de vier behandelingsgroepen: AGGRENOX (ASA / dipyridamol met verlengde afgifte) 25 mg / 200 mg; dipyridamol met verlengde afgifte (ER-DP) 200 mg alleen; ASA 25 mg alleen of placebo. Patiënten kregen tweemaal daags één capsule ('s ochtends en' s avonds).
Evaluaties van de werkzaamheid omvatten analyses van beroerte (fataal of niet-fataal) en overlijden (door welke oorzaak dan ook) door een geblindeerde groep voor morbiditeit en mortaliteit. AGGRENOX in ESPS-2 verminderde het risico op een beroerte met 23,1% vergeleken met ASA 50 mg/dag alleen (p = 0,006) en verlaagde het risico op een beroerte met 24,7% in vergelijking met afgifte van dipyridamol verlengde 400 mg/dag alleen (p = 0,002 ). AGGRENOX verminderde het risico op een beroerte met 37% in vergelijking met placebo (p
De resultaten van de ESPS-2-studie worden ondersteund door de studie van de European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT), waarin een combinatiebehandeling van 400 mg dipyridamol per dag werd bestudeerd (83% van de patiënten behandeld met een formulering van verlengde- dipyridamol) en ASA 30-325 mg per dag vrijgeven. Een totaal van 2.739 patiënten die een arteriële ischemische beroerte hadden gehad, werden geïncludeerd, 1.376 in de arm met alleen ASA en 1.363 in de arm met ASA plus dipyridamol. De belangrijkste uitkomst was de combinatie van overlijden door alle vasculaire oorzaken, niet-fatale beroerte, niet-fataal myocardinfarct of complicaties door ernstige bloedingen.Patiënten in de ASA plus dipyridamol-groep vertoonden een risicoreductie van 20% (p
PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively Avoiding Second Strokes) is een parallelle groep, gerandomiseerde, internationale, dubbelblinde, dubbel-dummy, actief-gecontroleerde en placebo-gecontroleerde studie met een 2x2 factoriële opzet waarin AGGRENOX wordt vergeleken met clopidogrel en telmisartan met placebo. bij de preventie van beroerte bij patiënten die eerder een ischemische beroerte van niet-cardio-embolische oorsprong hebben gehad.
In totaal werden 20.332 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met AGGRENOX (n = 10.181) of clopidogrel (n = 10.151). Het primaire eindpunt was de tijd tot het eerste recidief van een beroerte.
De incidentie van het primaire eindpunt was vergelijkbaar in beide behandelgroepen (9,0% voor AGGRENOX versus 8,8% voor clopidogrel; HR 1,01, 95% BI 0,92-1,11). Er werd geen significant verschil gevonden tussen de behandelingsgroepen met AGGRENOX en clopidogrel voor verschillende andere belangrijke vooraf gespecificeerde eindpunten, waaronder het samengestelde eindpunt van herhaalde beroerte, myocardinfarct of overlijden door vasculaire oorzaken (13,1% in beide behandelingsgroepen; HR 0,99, 95% CI 0,92 - 1,07) en het samengestelde eindpunt van terugkerende beroerte of ernstige bloeding (11,7% voor AGGRENOX versus 11,4% voor clopidogrel; HR 1,03, 95% CI 0,95 - 1,11).
De neurologische functionele uitkomst 3 maanden na herhaalde beroerte werd beoordeeld met de Modified Rankin Scale (mRS) en er werd geen significant verschil in mRS-distributie waargenomen tussen AGGRENOX en clopidogrel (p = 0,3073 van de Cochran-Armitage-test volgens lineaire trend).
Experimentele gegevens wijzen erop dat ibuprofen de effecten van een lage dosis acetylsalicylzuur op de bloedplaatjesaggregatie kan remmen wanneer de geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend.In één onderzoek, na toediening van een enkelvoudige dosis van 400 mg ibuprofen, ingenomen binnen 8 uur vóór of 30 minuten na toediening van acetylsalicylzuur (81 mg), was er een afname van het effect van acetylsalicylzuur op de vorming van tromboxaan en de aggregatie van bloedplaatjes. De beperkte gegevens en de onzekerheden met betrekking tot hun toepassing op de klinische situatie maken het echter niet mogelijk definitieve conclusies te trekken voor het voortgezette gebruik van ibuprofen; er lijkt geen klinisch relevant effect te zijn bij incidenteel gebruik van ibuprofen.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Er is geen significante interactie tussen dipyridamol-pellets met vertraagde afgifte en acetylsalicylzuur. Daarom is de farmacokinetiek van AGGRENOX gerelateerd aan de individuele farmacokinetiek van de twee componenten.
Dipyridamol
(De meeste gegevens hebben betrekking op gezonde vrijwilligers).
Dosis - lineariteit werd waargenomen met dipyridamol bij alle doses die bij de therapie werden gebruikt.
Capsules met gereguleerde afgifte die dipyridamol bevatten, geformuleerd in pellets, zijn ontwikkeld voor langdurige behandeling. De pH-afhankelijke oplosbaarheid van dipyridamol, dat oplossing in het lagere maagdarmkanaal voorkomt (waar formuleringen met verlengde afgifte het actieve ingrediënt nog moeten afgeven) is overwonnen door associatie met wijnsteenzuur; het vertragende effect wordt verkregen met een diffusiemembraan dat op de korrels wordt gesproeid.
Verschillende kinetische onderzoeken bij steady state tonen aan dat alle geschikte farmacokinetische parameters om de eigenschappen van het preparaat met gereguleerde afgifte te karakteriseren gelijkwaardig of enigszins verbeterd zijn met tweemaal daags toegediende dipyridamol-capsules met gereguleerde afgifte vergeleken met dipyridamol drie tabletten / viermaal daags. De biologische beschikbaarheid is iets hoger, de piekconcentraties zijn vergelijkbaar, de stroomafwaartse concentraties zijn aanzienlijk hoger en de piek-/dalfluctuaties zijn klein.
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 70%. Aangezien het first-pass-effect ongeveer 1/3 van de toegediende dosis verwijdert, kan worden aangenomen dat de absorptie van dipyridamol bijna volledig is na toediening van AGGRENOX.
Piekplasmaconcentraties worden ongeveer 2-3 uur na toediening van 400 mg AGGRENOX (tweemaal daags 200 mg) bereikt.De gemiddelde steady-state piekconcentraties zijn 1,98 mcg / ml (bereik 1,01 - 3,99 mcg / ml) en dalconcentraties zijn 0,53 mcg / ml (bereik 0,18 - 1,01 mcg / ml).
Voedsel heeft geen relevant effect op de farmacokinetiek van dipyridamol in AGGRENOX.
Verdeling
Door zijn hoge lipofiliciteit, log P 3,92 (n-octanol / 0,1 n, NaOH), wordt dipyridamol in veel organen gedistribueerd. Bij dieren wordt dipyridamol bij voorkeur verdeeld in de lever, vervolgens in de longen, nieren, milt en hart.
De snelle distributiefase die wordt waargenomen bij intraveneuze toediening kan niet worden waargenomen na orale toediening.
Het schijnbare distributievolume van het centrale compartiment (Vc) is ongeveer 5 l (vergelijkbaar met het plasmavolume). Het schijnbare distributievolume bij steady-state is ongeveer 100 l en geeft de distributie over de verschillende compartimenten weer.
Het medicijn passeert de bloed-hersenbarrière niet in significante mate.
De placentaire overdracht van dipyridamol is erg laag. Bij één vrouw was ongeveer een zeventiende van de plasmaconcentratie aantoonbaar in moedermelk.
De eiwitbinding van dipyridamol is ongeveer 97 - 99% en komt voornamelijk voor met alfa-1-zuurglycoproteïne en albumine.
Biotransformatie
Het metabolisme van dipyridamol vindt plaats in de lever. Dipyridamol wordt voornamelijk gemetaboliseerd door conjugatie met glucuronzuur om voornamelijk een monoglycuronide en slechts kleine hoeveelheden diglicuronide te vormen.In plasma bestaat ongeveer 80% van de totale hoeveelheid uit de oorspronkelijke verbinding en 20% van de totale hoeveelheid bestaat uit monoglicuronide .
De farmacodynamische activiteit van de glucuroniden van dipyridamol is aanzienlijk lager dan die van dipyridamol.
Eliminatie
De dominante halfwaardetijd na orale toediening is ongeveer 40 minuten, evenals na intraveneuze toediening.
De renale excretie van de moederverbinding is verwaarloosbaar (feces via de gal, met enig spoor van enterohepatische recirculatie.
De totale klaring is ongeveer 250 ml/min en de gemiddelde verblijftijd is ongeveer 11 uur (resulterend uit een intrinsieke gemiddelde verblijftijd van ongeveer 6,4 uur en een gemiddelde absorptietijd van 4,6 uur).
Net als bij intraveneuze toediening werd een verlengde terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 13 uur waargenomen.
Deze terminale eliminatiefase is van relatief ondergeschikt belang, aangezien deze een klein deel van de totale AUC vertegenwoordigt, zoals blijkt uit het feit dat binnen twee dagen een steady state wordt bereikt met een regime van twee dagelijkse doses capsules met gereguleerde afgifte.
Er was geen significante accumulatie van het geneesmiddel na herhaalde dosering.
Kinetiek bij ouderen
Plasmaconcentraties (bepaald als AUC) bij ouderen (> 65 jaar) waren ongeveer 50% hoger na behandeling met tabletten en ongeveer 30% na behandeling met AGGRENOX in vergelijking met jongere proefpersonen (
Vergelijkbare verhogingen van plasmaconcentraties bij oudere patiënten werden waargenomen in de ESPS-2-studie voor Persantin, capsules met gereguleerde afgifte, en voor AGGRENOX.
Kinetiek bij patiënten met nierinsufficiëntie
Aangezien de uitscheiding via de nieren erg laag is (5%), wordt er geen verandering in de farmacokinetiek verwacht in gevallen van nierinsufficiëntie In het ESPS-2-onderzoek was er bij patiënten met een creatinineklaring variërend van 15 ml/min tot > 100 ml/min geen verandering in de farmacokinetiek van dipyridamol of zijn metabole glucuronide als de gegevens waren gecorrigeerd voor leeftijdsverschillen.
Kinetiek bij patiënten met leverinsufficiëntie
Patiënten met leverinsufficiëntie vertonen geen verandering in de plasmaconcentraties van dipyridamol, maar een toename van glucuroniden (farmacodynamisch inactief). Er wordt gesuggereerd dat dipyridamol onbeperkt wordt gedoseerd, zolang er geen klinisch bewijs is van leverfalen.
Acetylsalicylzuur
Absorptie
Na orale toediening wordt acetylsalicylzuur snel en volledig geabsorbeerd in de maag en darmen. Ongeveer 30% van de dosis acetylsalicylzuur wordt presystematisch gehydrolyseerd tot salicylzuur.
Maximale plasmaconcentraties na een dosis van 50 mg acetylsalicylzuur in AGGRENOX (25 mg tweemaal daags toegediend) worden bereikt na 30 minuten van elke dosis, en piekconcentraties bij steady state zijn ongeveer 360 ng/ml voor acetylsalicylzuur. plasmaconcentraties van salicylzuur worden bereikt na 60-90 minuten en bedragen ongeveer 1.100 ng/ml.
Voedsel heeft geen significant effect op de farmacodynamiek van het acetylsalicylzuur in AGGRENOX.
Verdeling
Acetylsalicylzuur wordt snel omgezet in salicylaat, maar is de belangrijkste vorm van het geneesmiddel in plasma gedurende de eerste 20 minuten na orale toediening.
De plasmaconcentraties van acetylsalicylzuur nemen snel af met een halfwaardetijd van ongeveer 15 min. De belangrijkste metaboliet, salicylzuur, is sterk gebonden aan plasma-eiwitten en de binding ervan is concentratie-afhankelijk (niet-lineair). Bij lage concentraties (centraal zenuwstelsel, moedermelk en foetale weefsels.
Biotransformatie
Acetylsalicylzuur wordt snel gemetaboliseerd door niet-specifieke esterasen tot salicylzuur.
Salicylzuur wordt gemetaboliseerd tot salicylzuur, salicylfenolglucuronide, acylsalicylglucuronide en in mindere mate tot gentisinezuur en gentisuurzuur De vorming van de belangrijkste metabolieten salicyluurzuur en salicylfenolglucuronide is gemakkelijk verzadigd en volgt de Michaelis -Menten kinetiek; de andere metabole routes zijn eerste-orde processen.
Eliminatie
Acetylsalicylzuur heeft een eliminatiehalfwaardetijd van 15-20 minuten in plasma; de belangrijkste metaboliet, salicylzuur, heeft een eliminatiehalfwaardetijd van 2-3 uur bij lage doses (bijv. 325 mg), die kan toenemen tot 30 uur bij hogere doses vanwege niet-lineariteit in het metabolisme en binding aan plasma-eiwitten.
Meer dan 90% van acetylsalicylzuur wordt door de nieren uitgescheiden in de vorm van metabolieten.
Het aandeel onveranderd geëlimineerd salicylzuur in de urine neemt toe met toenemende dosis en de renale klaring van totaal salicylaat neemt ook toe met toenemende urine-pH.
Kinetiek bij patiënten met nierinsufficiëntie
Toediening van acetylsalicylzuur moet worden vermeden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid minder dan 10 ml/min).
Een verhoging van de totale plasmaconcentraties en van de ongebonden fractie van salicylzuur is gemeld.
Kinetiek bij patiënten met leverinsufficiëntie
Toediening van acetylsalicylzuur moet worden vermeden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Er is een toename van de ongebonden fractie van salicylzuur gemeld.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsstudies met enkelvoudige doses na orale toediening van de combinatie van dipyridamol en acetylsalicylzuur, werd acute toxiciteit geassocieerd met enkele grammen per kg bij knaagdieren en 900 mg/kg bij honden.
Dit kwam overeen met de hoeveelheid acetylsalicylzuur in het mengsel. De hoeveelheid dipyridamol bleek geen bijkomend of synergetisch effect te hebben, ongeacht de werkelijke verhouding (dipyridamol:acetylsalicylzuur = 1:0,125 of 1:4 op 1:6) Cardiovasculaire insufficiëntie wordt als doodsoorzaak beschouwd.
In toxiciteitsstudies met herhaalde doseringen met een dipyridamol:acetylsalicylzuurverhouding van 1:4 tot 1:5 gedurende maximaal 6 maanden, werd tot 400 mg/kg toegediend aan ratten en honden. De ratten verdroegen deze doses zonder duidelijke tekenen van intoxicatie.
Doses van 200 mg/kg en hoger bleken toxisch te zijn voor honden en veroorzaakten gastro-intestinale veranderingen veroorzaakt door een aandeel van 320 mg/kg acetylsalicylzuur en hart- en endocardiale aandoeningen en nefritis veroorzaakt door een aandeel van 40 mg/kg dipyridamol . Vergelijkbare veranderingen werden ook gevonden met de afzonderlijke componenten bij vergelijkbare doses. Daarom kan worden gezegd dat de combinatie geen tekenen opleverde die wijzen op aanvullende of versterkte toxische effecten.
Teratogeniteitsonderzoeken werden uitgevoerd bij ratten en konijnen bij doses tot maternoxiteit met een dipyridamol:acetylsalicylzuurverhouding van 1: 5,4. Parallel aan de groep die werd behandeld met de maximale dosis, werd een andere groep behandeld met alleen aspirine, in de overeenkomstige dosis. Secundair aan maternotoxiciteit bij geassocieerde hoge doses (405 mg / kg bij ratten, 135 mg / kg bij konijnen), werd een hogere resorptiesnelheid, die 100% bereikte bij ratten, en een vermindering van het gewicht van de nakomelingen vastgesteld. Misvormingen werden alleen waargenomen in de groepen die alleen met acetylsalicylzuur werden behandeld, maar niet in de groepen die met dipyridamol/acetylsalicylzuur werden behandeld.
Vruchtbaarheidsonderzoeken en onderzoeken naar de perinatale periode zijn alleen uitgevoerd met de afzonderlijke componenten. Er werd geen aantasting van de vruchtbaarheid gevonden. Vanwege de bekende effecten van acetylsalicylzuur bij gevorderde zwangerschap, wordt behandeling met een combinatie van dipyridamol en acetylsalicylzuur alleen aanbevolen als er echte prioriteit is.
Behandeling met deze combinatie is met name gecontra-indiceerd tijdens het laatste trimester van de zwangerschap Aangezien beide componenten van de combinatie in de moedermelk terechtkomen, wordt behandeling tijdens de borstvoeding niet aanbevolen, ondanks lage melkconcentraties.
Grondige screening op mutageniteit in in vitro en in vivo studies bracht geen tekenen aan het licht die wijzen op een risico op mutageniteit.
Het carcinogeen potentieel werd onderzocht bij ratten en muizen bij maximale doses van 450 mg/kg, overeenkomend met 75 mg/kg dipyridamol en 375 mg/kg acetylsalicylzuur. Er waren geen aanwijzingen voor carcinogeen potentieel.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Wijnsteenzuur, povidon, methacrylzuur-methylmethacrylaatcopolymeer (1: 2), talk, Arabische gom, hypromelloseftalaat, hypromellose, triacetine, dimethicon 350, stearinezuur / palmitinezuur, lactosemonohydraat, aluminiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, maïszetmeel, microkristallijn cellulose, sucrose, E 171; capsule (hard): gelatine, E 171, E 172, gezuiverd water.
06.2 Incompatibiliteit
Onverenigbaarheden met andere geneesmiddelen zijn niet bekend.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C, fles gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Ondoorzichtige witte polypropyleen fles met kindveilige polyethyleen en polypropyleen schroefdop.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BOEHRINGER INGELHEIM ITALIA S.p.A.
Via Lorenzini, 8
20139 Milaan
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
50 capsules A.I.C. N. 033181037
60 capsules A.I.C. N. 033181049
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
01.10.2001/01.10.2006
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14 juli 2015
