Actieve ingrediënten: Tacrolimus
Tacrolimus Accord Healthcare 0,5 mg harde capsules
Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg harde capsules
Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg harde capsules
Waarom wordt Tacrolimus gebruikt - Generiek geneesmiddel? Waar is het voor?
Tacrolimus behoort tot een groep geneesmiddelen die immunosuppressiva worden genoemd. Na een orgaantransplantatie (bijv. lever, nier of hart), zal het afweersysteem van uw lichaam proberen het nieuwe orgaan af te stoten. Tacrolimus wordt gebruikt om afstoting van recent getransplanteerde organen te voorkomen.
Tacrolimus kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van afstoting van getransplanteerde organen.Als u geneesmiddelen gebruikt om afstoting te voorkomen en deze zijn niet effectief genoeg, kan uw arts uw behandeling wijzigen door een behandeling met tacrolimus te starten.
Tacrolimus wordt vaak gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die ook het immuunsysteem onderdrukken.
Contra-indicaties Wanneer Tacrolimus niet mag worden gebruikt - Generiek geneesmiddel
Neem Tacrolimus Accord Healthcare niet in:
- als u allergisch bent voor tacrolimus of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6)
- als u allergisch bent voor macrolide-antibiotica, bijv. erytromycine, claritromycine, iosamycine.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Tacrolimus inneemt - Generiek geneesmiddel
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Tacrolimus Accord Healthcare inneemt:
- U moet tacrolimus elke dag innemen totdat u immunosuppressie nodig heeft om afstoting van uw getransplanteerde orgaan te voorkomen Houd regelmatig contact met uw arts.
- Tijdens de behandelingsperiode met Tacrolimus Accord Healthcare kan uw arts besluiten om periodiek een reeks tests uit te voeren (waaronder bloed-, urine-, hartfunctie-, zicht- en neurologische tests).Deze tests zijn normaal en noodzakelijk om ervoor te zorgen dat uw arts de voor u meest geschikte dosis tacrolimus.
- Gebruik geen kruidengeneesmiddelen, bijv. sint-janskruid (Hypericum perforatum) of andere kruidengeneesmiddelen, omdat deze de werking van tacrolimus kunnen beïnvloeden en daarom de dosis die u moet nemen. Neem bij twijfel contact op met uw arts voordat u een kruidengeneesmiddel gebruikt.
- Als u leverproblemen heeft of ooit een ziekte heeft gehad die uw lever kan hebben aangetast, vertel dit dan aan uw arts, aangezien dit van invloed kan zijn op de dosis Tacrolimus Accord Healthcare die u krijgt.
- Als u langer dan een dag diarree heeft gehad, vertel dit dan aan uw arts, aangezien de dosis Tacrolimus Accord Healthcare die u krijgt mogelijk moet worden aangepast.
- Als u Tacrolimus Accord Healthcare gebruikt, beperk dan uw blootstelling aan zonlicht en ultraviolet licht terwijl u Tacrolimus Accord Healthcare gebruikt door beschermende kleding te dragen die uw lichaam volledig bedekt en een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor aan te brengen. Het moet dit doen vanwege het mogelijke risico op veranderingen in huidkanker tijdens immunosuppressieve therapie.
- Als u zich moet laten vaccineren, vertel dit dan vooraf aan uw arts. Uw arts zal de beste oplossing aanbevelen.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Tacrolimus veranderen - Generiek medicijn
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Tacrolimus mag niet worden ingenomen met ciclosporine.
De spiegels van tacrolimus in het bloed kunnen worden beïnvloed door het gebruik van andere geneesmiddelen, en de spiegels van andere geneesmiddelen in het bloed kunnen worden beïnvloed door het gebruik van tacrolimus. Daarom kan het nodig zijn de dosis tacrolimus te verhogen of te verlagen. In het bijzonder moet u uw arts informeren als u geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt die actieve ingrediënten bevatten, zoals:
- antischimmelmiddelen en antibiotica (vooral diegene die macrolide-antibiotica worden genoemd) om infecties te behandelen, zoals ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, clotrimazol, erytromycine, claritromycine, iosamycine en rifampicine
- HIV-proteaseremmers, bijv. ritonavir
- omeprazol of lansoprazol, voor de behandeling van maagzweren
- hormoonbehandelingen met ethinylestradiol (zoals de anticonceptiepil) of danazol
- geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk, zoals nifedipine, nicardipine, diltiazem en verapamil
- geneesmiddelen die 'statines' worden genoemd voor de behandeling van hoge cholesterol- en triglyceridenspiegels
- anti-epileptica, fenobarbital en fenytoïne
- de corticosteroïden prednisolon en methylprednisolon
- het antidepressivum nefadozon
- Sint-janskruid (Hypericum perforatum) of andere kruidengeneesmiddelen (zie Waarschuwingen en voorzorgen)
- anti-emetica, gebruikt om misselijkheid en braken te behandelen (bijv. metoclopramide)
- cisapride of magnesium-aluminiumhydroxide antacidum, gebruikt om brandend maagzuur te behandelen.
Vertel het uw arts van tevoren als u dit geneesmiddel gebruikt, als u vaccinaties moet krijgen.
Vertel het uw arts als u ibuprofen, amfotericine B of antivirale geneesmiddelen (zoals aciclovir) gebruikt (of gebruikt). Deze geneesmiddelen kunnen nier- en zenuwstelselaandoeningen verergeren wanneer ze samen met Tacrolimus Accord Healthcare worden ingenomen.
Tijdens de behandeling met Tacrolimuns Accord Healthcare moet u uw arts vertellen of u kaliumsupplementen of kaliumsparende diuretica (sommige diuretica zoals amiloride, triamtereen of spironolacton), bepaalde pijnstillers (genaamd NSAID's, zoals ibuprofen), anticoagulantia of orale geneesmiddelen gebruikt. voor de behandeling van diabetes.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Over het algemeen dient u Tacrolimus Accord Healthcare op een lege maag in te nemen, ofwel ten minste 1 uur vóór of 2-3 uur na een maaltijd. U mag geen grapefruit of grapefruitsap consumeren terwijl u Tacrolimus Accord Healthcare gebruikt.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid:
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Tacrolimus wordt uitgescheiden in de moedermelk. U mag daarom geen borstvoeding geven terwijl u Tacrolimus Accord Healthcare gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Rijd niet en gebruik geen gereedschap of machines als u zich duizelig of slaperig voelt, of moeite heeft met helder zien na het innemen van Tacrolimus Accord Healthcare. Deze effecten zijn het meest merkbaar wanneer Tacrolimus Accord Healthcare tegelijkertijd met alcoholische dranken wordt ingenomen.
Tacrolimus Accord Healthcare bevat lactose
Tacrolimus Accord Healthcare 0,5 / 1/5 mg capsules bevatten respectievelijk 0,050 / 0,048 / 0,098 g lactose. Bij inname in de aanbevolen doses levert elke dosis respectievelijk 0,050 / 0,048 / 0,098 g lactose op. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Tacrolimus gebruikt - Generiek geneesmiddel: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De startdosering van Tacrolimus Accord Healthcare om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen, wordt bepaald door uw arts en is gebaseerd op uw lichaamsgewicht De eerste dosis direct na de transplantatie zal gewoonlijk tussen 0,075 en 0,30 mg per kg lichaamsgewicht liggen per dag, afhankelijk van het getransplanteerde orgaan.
Uw dosis hangt af van uw algemene toestand en of u andere immunosuppressiva gebruikt. Uw arts zal regelmatig bloedonderzoek laten doen om de juiste dosis te bepalen en af en toe om deze aan te passen. Uw arts zal gewoonlijk de dosis Tacrolimus Accord Healthcare verlagen als uw toestand gestabiliseerd is. Uw arts zal u precies vertellen hoeveel tacrolimus harde capsules u moet innemen en hoe vaak.
Tacrolimus Accord Healthcare-capsules worden tweemaal daags oraal ingenomen, meestal 's morgens en' s avonds.Over het algemeen dient u Tacrolimus Accord Healthcare op een lege maag in te nemen, ofwel ten minste 1 uur vóór of 2-3 uur na een maaltijd. De harde capsules moeten heel worden doorgeslikt met een glas water.
Neem de capsule onmiddellijk na het verwijderen uit de blisterverpakking. Vermijd grapefruitsap tijdens het gebruik van tacrolimus.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Tacrolimus Accord Healthcare in te nemen
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u bent vergeten uw tacrolimus-capsules in te nemen, wacht dan tot het tijd is voor uw volgende dosis en ga dan verder zoals gewoonlijk.
Als u stopt met het innemen van Tacrolimus Accord Healthcare
Stoppen met de behandeling met Tacrolimus Accord Healthcare kan het risico op orgaanafstoting verhogen.Stop de behandeling niet tenzij uw arts u dat zegt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat moet u doen als u een overdosis Tacrolimus heeft ingenomen - Generiek geneesmiddel?
Als u per ongeluk te veel capsules heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of neem contact op met de spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Tacrolimus - Generiek geneesmiddel?
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Immunosuppressiva, waaronder tacrolimus, verminderen de afweermechanismen om te voorkomen dat het lichaam het getransplanteerde orgaan afstoot.Als gevolg hiervan zal uw lichaam niet in staat zijn om infecties te bestrijden zoals het normaal doet. Dus als u tacrolimus gebruikt, kan het vatbaar zijn voor meer infecties dan normaal, zoals huid-, mond-, maag-, darm-, long- en urineweginfecties.
Ernstige effecten, waaronder allergische en anafylactische reacties, zijn gemeld. Goedaardige en kwaadaardige tumoren zijn gemeld na behandeling met tacrolimus als gevolg van immunosuppressie.
Mogelijke bijwerkingen zijn weergegeven in frequentiegroepen, met de volgende categorieën:
- zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten
- vaak: treft 1 tot 10 gebruikers op 100
- soms: komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op 1.000
- zelden: treft 1 tot 10 gebruikers op 10.000
- zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten
- niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Heel gewoon
- verhoogde bloedsuikerspiegel
- suikerziekte
- verhoogd kalium in het bloed
- moeite met inslapen
- tremor
- hoofdpijn
- verhoging van de bloeddruk
- diarree
- misselijkheid
- nierproblemen
gemeenschappelijk
- afname van het aantal bloedcellen (bloedplaatjes, rode of witte bloedcellen) toename van het aantal witte bloedcellen, veranderingen in het aantal rode bloedcellen
- afname van magnesium, fosfaat, kalium, calcium of natrium in het bloed, vochtophoping, toename van urinezuur of lipiden in het bloed, verminderde eetlust, verhoogde zuurgraad van het bloed, andere veranderingen in bloedzouten
- symptomen van angst, verwardheid en desoriëntatie, stemmingswisselingen, depressie, nachtmerries, hallucinaties, psychische stoornissen
- stuiptrekkingen, bewustzijnsstoornissen, tintelingen en gevoelloosheid (soms met pijn) in handen en voeten, duizeligheid, verminderd vermogen om te schrijven, aandoeningen van het zenuwstelsel
- wazig zien, verhoogde gevoeligheid voor licht, oogziekten
- oorsuizen
- verminderde bloedstroom in de bloedvaten van het hart, snelle hartslag
- bloeding, gedeeltelijke of totale blokkering van bloedvaten, verlaging van de bloeddruk
- kortademigheid, veranderingen in longweefsel, vochtophoping rond de long, ontsteking van de keelholte, hoesten, griepachtige symptomen
- ontsteking of zweren die buikpijn of diarree veroorzaken, bloeding in de maag, ontsteking of zweren in de mond, vochtophoping in de buik, braken, buikpijn, indigestie, constipatie, winderigheid, opgeblazen gevoel, dunne ontlasting, maagproblemen
- veranderingen in enzymniveaus en leverfunctie, gele verkleuring van de huid als gevolg van leverproblemen, leverweefselbeschadiging en ontsteking van de lever
- jeuk, huiduitslag, haaruitval, acne, meer zweten
- pijn in de gewrichten, ledematen of rug, spierkrampen
- onvoldoende nierfunctie, verminderde urineproductie, verminderd of pijnlijk urineren
- algemene zwakte, koorts, vochtophoping in het lichaam, pijn en ongemak, verhoging van het enzym alkalische fosfatase in het bloed, gewichtstoename, gevoel van veranderde temperatuur
- onvoldoende functie van het getransplanteerde orgaan
Ongewoon
- veranderingen in de bloedstolling, verlaging van het aantal bloedcellen
- uitdroging, verlaagd eiwit- of bloedsuikergehalte, verhoogd fosfaatgehalte in het bloed
- coma, hersenbloeding, beroerte, verlamming, hersenstoornis, spraak- en spraakstoornissen, geheugenproblemen
- ondoorzichtigheid van de lens
- gehoorstoornissen
- onregelmatige hartslag, gestopte hartslag, verminderde hartprestatie, hartspieraandoening, vergrote hartventrikels (onderste kamers), snelle hartslag, abnormaal ECG, abnormale hartslag en pols
- bloedstolsel in een ader in een ledemaat, shock
- ademhalingsproblemen, ademhalingsstoornissen, astma
- darmverlamming, verhoogde bloedspiegel van het enzym amylase, terugstroming van maaginhoud in de keel, vertraagde maaglediging
- dermatitis, branderig gevoel in zonlicht
- gewrichtsaandoeningen
- onvermogen om te plassen, pijnlijke menstruatie en abnormale menstruatiebloedingen
- falen van sommige organen, griepachtige ziekte, verhoogde gevoeligheid voor hitte en kou, gevoel van druk op de borst, rusteloos of nerveus gevoel, verhoogd lactaatdehydrogenase-enzym in het bloed, gewichtsverlies
- hemolytisch-uremisch syndroom dat wordt gekenmerkt door acuut nierfalen (lage urineproductie/of niet-productie van urine), microangiopathische hemolytische anemie (verminderd aantal rode bloedcellen met extreme vermoeidheid) en laag aantal bloedplaatjes met abnormale bloedingen of blauwe plekken en tekenen van infectie . Het kan dodelijk zijn.
Bijzonder
- kleine bloeding in de huid als gevolg van bloedstolsels
- verhoogde spierstijfheid
- ophoping van vocht rond het hart
- blindheid
- doofheid (slechthorendheid)
- acute kortademigheid
- vorming van cysten in de pancreas
- problemen met de bloedstroom in de lever
- verhoogde haargroei
- ernstige ziekte met blaarvorming op de huid, mond, ogen en geslachtsdelen
- dorst
- gevoel van beklemming in de borst
- Verminderde mobiliteit
- zweer
- trombotische trombocytopenische purpura die wordt gekenmerkt door koorts en blauwe plekken onder de huid die zich kunnen uiten als kleine rode stippen, met of zonder extreme onverklaarbare vermoeidheid, verwardheid, geel worden van de huid of ogen (geelzucht), met symptomen van lage urineproductie (of afwezigheid van van de urineproductie). Het kan dodelijk zijn.
Erg zeldzaam
- spier zwakte
- abnormaal echocardiogram
- Leverfalen
- vernauwing van de galvaten
- pijnlijk urineren met bloed in de urine
- toegenomen vetweefsel of Stevens-Johnson-syndroom dat zich aanvankelijk manifesteert als roodachtige vlekken of cirkelvormige vlekken, vaak met centrale blaren op de romp. De uitslag kan overgaan in uitgebreide blaarvorming op de huid of vervelling Andere tekenen waar u op moet letten, zijn zweren in de mond, keel, neus, geslachtsorganen en conjunctivitis (rode of gezwollen ogen) Huiduitslag gaat vaak gepaard met symptomen die op griep lijken. dodelijk.
Niet bekend
- pure rode-cel-aplasie die een zeer ernstige vermindering van het aantal rode bloedcellen veroorzaakt, gepaard gaande met vermoeidheid
- agranulocytose die een ernstige vermindering van het aantal witte bloedcellen veroorzaakt, vergezeld van zweertjes in de mond, koorts en infectie(s)
- hemolytische anemie die een vermindering van het aantal rode bloedcellen veroorzaakt als gevolg van abnormale afbraak die gepaard gaat met vermoeidheid.
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos (en op de blisterverpakking na EXP). De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om het geneesmiddel tegen vocht te beschermen.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Deadline "> Overige informatie
Wat bevat Tacrolimus Accord Healthcare:
- Het werkzame bestanddeel is tacrolimus.
- Voor 0,5 mg: elke capsule bevat 0,5 mg tacrolimus (als tacrolimusmonohydraat).
- Voor 1 mg: elke capsule bevat 1 mg tacrolimus (als tacrolimusmonohydraat).
- Voor 5 mg: elke capsule bevat 5 mg tacrolimus (als tracrolimusmonohydraat).
- De andere stoffen in dit middel zijn: lactosemonohydraat, croscarmellosenatrium (E 468), hypromellose (E 464), magnesiumstearaat (E 470b)
Samenstelling van het omhulsel van de capsule voor Tacrolimus 0,5 mg: gelatine, titaandioxide (E 171), geel ijzeroxide (E 172), natriumlaurylsulfaat
Samenstelling van het omhulsel van de capsule voor Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg: gelatine, titaniumdioxide (E 171), natriumlaurylsulfaat
Samenstelling van het omhulsel van de capsule voor Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg: gelatine, titaniumdioxide (E 171), rood ijzeroxide (E 172), natriumlaurylsulfaat
Drukinkt van harde capsuleschil: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E172)
Hoe ziet Tacrolimus Accord Healthcare eruit en wat is de inhoud van de verpakking:
Tacrolimus Accord Healthcare 0,5 mg: Lichtgele/lichtgele harde gelatinecapsules, ongeveer 11,40 mm, maat "5", bedrukt met "TCR" op de bovenkant van de capsule en "0.5" op de romp van de capsule, met witte tot gebroken wit korrelig poeder.
Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg: witte/witte harde gelatinecapsules, ongeveer 11,40 mm, maat "5", bedrukt met "TCR" op de bovenkant van de capsule en "1" op de romp van de capsule, met wit tot gebroken korrelig poeder -wit.
Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg: roze/roze harde gelatinecapsules, ongeveer 14,30 mm, maat "4", bedrukt met "TCR" op de bovenkant van de capsule en "5" op de romp van de capsule, met wit tot gebroken korrelig poeder -wit.
Tacrolimus Accord Healthcare is verkrijgbaar in blisterverpakkingen van:
- Tacrolimus Accord Healthcare 0,5 mg harde capsules
- Verpakkingen van 20, 30, 50, 60 en 100 harde capsules.
- Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg harde capsules
- Verpakkingen van 20, 30, 50, 60, 90 en 100 harde capsules.
- Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg harde capsules:
- Verpakkingen van 30, 50, 60 en 100 harde capsules.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL -
TACROLIMUS ACCORD GEZONDHEIDSZORG - HARDE CAPSULES
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING -
Voor 0,5 mg
Elke capsule bevat 0,5 mg tacrolimus.
Hulpstoffen: 50,14 mg lactosemonohydraat
Voor 1mg:
Elke capsule bevat 1 mg tacrolimus.
Hulpstoffen: 48,68 mg lactosemonohydraat
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
03.0 FARMACEUTISCHE VORM -
Harde capsules.
Voor 0,5 mg
Lichtgele/lichtgele harde gelatinecapsules, ongeveer 11,40 mm, maat "5", bedrukt met "TCR" op de bovenkant van de capsule en "0.5" op de romp van de capsule, met wit tot gebroken wit korrelig poeder.
Voor 1 mg
Witte/witte harde gelatinecapsules, ongeveer 11,40 mm, maat "5", bedrukt met "TCR" op de bovenkant van de capsule en "1" op de romp van de capsule, met wit tot gebroken wit korrelig poeder.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE -
04.1 Therapeutische indicaties -
Profylaxe van transplantaatafstoting bij patiënten die een allogene lever-, nier- of harttransplantatie ondergaan.
Behandeling van allogene transplantaatafstoting die resistent is tegen behandeling met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.
04.2 Dosering en wijze van toediening -
Behandeling met Tacrolimus Accord Healthcare vereist zorgvuldige controle door gekwalificeerd en uitgerust personeel. Het voorschrijven van het geneesmiddel en veranderingen in de immunosuppressieve therapie mogen alleen worden uitgevoerd door artsen met ervaring in immunosuppressieve therapie en in de behandeling van transplantatiepatiënten.
Onbedoelde, onbedoelde of niet-gecontroleerde uitwisseling tussen formuleringen met onmiddellijke afgifte en aanhoudende afgifte van tacrolimus is gevaarlijk. Dit kan leiden tot transplantaatafstoting of een verhoogde incidentie van bijwerkingen, waaronder slechte of overmatige immunosuppressie, vanwege klinisch relevante verschillen in systemische blootstelling aan tacrolimus. Patiënten moeten op één enkele formulering van tacrolimus worden gehouden met het overeenkomstige dagelijkse doseringsschema; Wijzigingen in de formulering of het regime mogen alleen worden aangebracht onder zorgvuldig toezicht van een transplantatiespecialist (zie rubrieken 4.4 en 4.8.) Na overschakeling op een alternatieve formulering dient monitoring van het therapeutisch geneesmiddel te worden uitgevoerd en dienen aanpassingen te worden gemaakt om ervoor te zorgen dat de systemische blootstelling aan tacrolimus wordt gehandhaafd. .
Algemene overweging
De hieronder weergegeven aanbevolen startdoses dienen alleen als richtlijn. De dosis Tacrolimus Accord Healthcare moet voornamelijk gebaseerd zijn op klinische evaluaties van afstoting en verdraagbaarheid op individuele patiëntbasis, met behulp van bloedspiegelcontrole (zie hieronder voor aanbevolen minimale bloedconcentraties). Als klinische tekenen van afstoting duidelijk zijn. verandering in het immunosuppressieve regime moet worden overwogen.
Tacrolimus Accord Healthcare kan intraveneus of oraal worden toegediend. Het is meestal mogelijk om te starten met orale toediening; indien nodig, door toediening van de inhoud van de capsule gesuspendeerd in water, door middel van een neussonde.
In de vroege postoperatieve periode wordt Tacrolimus Accord Healthcare normaal gesproken toegediend in combinatie met andere immunosuppressiva in de vroege postoperatieve periode. De dosis Tacrolimus Accord Healthcare kan variëren afhankelijk van het gekozen immunosuppressieve regime.
Wijze van toediening
Het wordt aanbevolen om de orale dagelijkse dosis in twee verdeelde doses toe te dienen (bijv. 's morgens en' s avonds). De harde capsules moeten onmiddellijk worden ingenomen nadat ze uit de blisterverpakking zijn gehaald. De harde capsules moeten worden ingeslikt met een vloeistof (bij voorkeur water).
Om maximale absorptie te bereiken, dienen de harde capsules over het algemeen op een lege maag te worden ingenomen, ofwel ten minste 1 uur vóór of 2-3 uur na een maaltijd (zie rubriek 5.2).
Duur van de behandeling
Om de afstoting van een transplantaat te onderdrukken, is het noodzakelijk om de immuunonderdrukte toestand te handhaven; bijgevolg is het niet mogelijk om een limiet vast te stellen voor de duur van orale therapie.
Aanbevolen doseringen - Levertransplantatie
Profylaxe van transplantaatafstoting - volwassenen
Orale therapie met tacrolimus moet beginnen met 0,10-0,20 mg/kg/dag, verdeeld over twee doses (bijv. 's morgens en' s avonds). De toediening dient ongeveer 12 uur na voltooiing van de operatie te beginnen.
Als de klinische toestand van de patiënt orale toediening niet toelaat, dient intraveneuze toediening van 0,01-0,05 mg/kg/dag te worden gestart door middel van continue infusie gedurende 24 uur.
Profylaxe van transplantaatafstoting - kinderen
Een orale aanvangsdosis van 0,30 mg/kg/dag dient te worden toegediend in twee verdeelde doses (bijv. 's morgens en' s avonds). Als de klinische toestand van de patiënt orale toediening niet toelaat, dien dan een intraveneuze dosis van 0,05 mg/kg/dag toe via continue infusie gedurende 24 uur.
Dosisaanpassingen tijdens de post-transplantatieperiode bij volwassenen en kinderen
Doses van Tacrolimus Accord Healthcare worden meestal verlaagd in de periode na de transplantatie. In sommige gevallen kan gelijktijdige immunosuppressieve therapie worden stopgezet tot monotherapie met Tacrolimus Accord Healthcare. Klinische verbetering van de patiënt in de post-transplantatieperiode kan de farmacokinetiek van tacrolimus wijzigen, waardoor verdere dosisaanpassingen nodig zijn.
Anti-afstoting therapie - volwassenen en kinderen
Verhoogde doses Tacrolimus Accord Healthcare, combinatie van aanvullende therapieën met corticosteroïden en introductie van korte kuren met monoklonale/polyklonale antilichamen zijn gebruikt om episoden van afstoting te behandelen (bijv. uitgesproken bijwerkingen - zie rubriek 4.8) dosisverlaging van Tacrolimus Accord Healthcare is waarschijnlijk vereist.
Voor conversie naar Tacrolimus Accord Healthcare moet de therapie beginnen met een aanbevolen orale startdosis voor primaire immunosuppressie.
Voor informatie over de conversie van ciclosporine naar tacrolimus, zie de rubriek "Doseringsaanpassingen bij specifieke patiëntenpopulaties" hieronder.
Aanbevolen doseringen - Niertransplantatie
Profylaxe van transplantaatafstoting - volwassenen
Orale therapie met tacrolimus moet beginnen met 0,20-0,30 mg/kg/dag, verdeeld over twee doses (bijv. 's morgens en' s avonds). De toediening dient binnen 24 uur na voltooiing van de operatie te beginnen.
Als de klinische toestand van de patiënt orale toediening niet toelaat, moet de therapie worden gestart door een continue intraveneuze infusie gedurende 24 uur met doses van 0,05-0,10 mg/kg/dag.
Profylaxe van transplantaatafstoting - kinderen
Een orale aanvangsdosis van 0,30 mg/kg/dag dient te worden toegediend in twee verdeelde doses (bijv. 's morgens en' s avonds). Als de klinische toestand van de patiënt orale toediening niet toelaat, dient een initiële intraveneuze dosis van 0,075-0,100 mg/kg/dag te worden toegediend als een continue infusie gedurende 24 uur.
Dosisaanpassingen tijdens de post-transplantatieperiode bij volwassenen en kinderen
Over het algemeen worden de doses Tacrolimus Accord Healthcare verlaagd in de periode na de transplantatie. In sommige gevallen kan gelijktijdige immunosuppressieve therapie worden stopgezet tot duale therapie met Tacrolimus Accord Healthcare. Klinische verbetering van de patiënt in de post-transplantatieperiode kan de farmacokinetiek van tacrolimus wijzigen, waardoor verdere dosisaanpassingen nodig zijn.
Anti-afstoting therapie - volwassenen en kinderen
Verhoogde doses Tacrolimus Accord Healthcare, aanvullende therapie met corticosteroïden en introductie van korte kuren met monoklonale/polyklonale antilichamen werden gebruikt om episoden van afstoting te behandelen. Als tekenen van toxiciteit worden waargenomen (bijv. uitgesproken bijwerkingen - zie rubriek 4.8), is dosisverlaging van Tacrolimus Accord Healthcare waarschijnlijk vereist.
Voor conversie naar Tacrolimus Accord Healthcare moet de therapie beginnen met de aanbevolen orale startdosis voor primaire immunosuppressie.
Voor informatie over de conversie van ciclosporine naar tacrolimus, zie de rubriek "Doseringsaanpassingen bij specifieke patiëntenpopulaties" hieronder.
Aanbevolen doseringen - Harttransplantatie
Profylaxe van transplantaatafstoting - volwassenen
Tacrolimus Accord Healthcare kan worden gebruikt met inductie met een antilichaam (waardoor vertraagde start van de behandeling met Tacrolimus Accord Healthcare mogelijk is) of als alternatief bij klinisch stabiele patiënten zonder inductie met een antilichaam.
Na inductie met een antilichaam moet de orale therapie met Tacrolimus Accord Healthcare beginnen met 0,075 mg/kg/dag, verdeeld over twee doses (bijv. 's morgens en' s avonds) De toediening dient binnen 5 dagen na voltooiing van de procedure te beginnen operatie, zodra de klinische toestand van de patiënt is gestabiliseerd. Als de klinische toestand van de patiënt orale toediening niet toelaat, start dan de therapie door middel van continue intraveneuze infusie gedurende 24 uur met doses van 0,01-0,02 mg/kg/dag.
Er werd een alternatieve strategie gepubliceerd waarbij orale tacrolimus binnen 12 uur na transplantatie werd toegediend. Deze therapeutische benadering was voorbehouden aan patiënten zonder orgaandysfunctie (bv. nierdysfunctie) In dat geval werd een orale initiële dosis tacrolimus van 2-4 mg per dag gebruikt in combinatie met mycofenolaatmofetil en corticosteroïden of in combinatie met sirolimus en corticosteroïden.
Profylaxe van transplantaatafstoting - kinderen
Tacrolimus Accord Healthcare is gebruikt met of zonder antilichaaminductie bij pediatrische harttransplantatiepatiënten.
Bij patiënten zonder antilichaaminductie, als de tacrolimustherapie intraveneus wordt gestart, is de aanbevolen startdosering 0,03-0,05 mg/kg/dag door continue intraveneuze infusie gedurende 24 uur met als doel het bereiken van concentratie.tacrolimus bloedspiegel van 15-25 ng/ml Patiënten moeten worden overgeschakeld op orale therapie zodra de klinische omstandigheden dit toelaten De eerste dosis orale therapie moet 0,30 mg/kg/dag zijn, beginnend 8-12 uur na stopzetting van de intraveneuze therapie.
Na antilichaaminductie, als de behandeling met Tacrolimus Accord Healthcare oraal wordt gestart, is de aanbevolen startdosering 0,10-0,30 mg/kg/dag verdeeld over twee doses (bijv. 's morgens en' s avonds).
Dosisaanpassingen tijdens de post-transplantatieperiode bij volwassenen en kinderen
Doses van Tacrolimus Accord Healthcare worden meestal verlaagd in de periode na de transplantatie. Klinische verbeteringen bij de patiënt in de post-transplantatieperiode kunnen de farmacokinetiek van tacrolimus wijzigen, waardoor verdere dosisaanpassingen nodig zijn.
Anti-afstoting therapie - volwassenen en kinderen
Verhoogde doses Tacrolimus Accord Healthcare, een combinatie van aanvullende therapieën met corticosteroïden en introductie van korte kuren met monoklonale/polyklonale antilichamen zijn gebruikt om episoden van afstoting te behandelen.
Bij volwassen patiënten die worden overgezet op Tacrolimus Accord Healthcare-therapie, dient een orale aanvangsdosis van 0,15 mg/kg/dag te worden toegediend in twee verdeelde doses (bijv. 's morgens en' s avonds).
Bij pediatrische patiënten die worden overgezet op Tacrolimus Accord Healthcare-therapie, moet een orale aanvangsdosis van 0,20-0,30 mg/kg/dag worden toegediend in twee verdeelde doses (bijv. 's morgens en' s avonds).
Voor informatie over het overstappen van ciclosporine naar Tacrolimus Accord Healthcare, zie "Doseringsaanpassingen bij specifieke patiëntenpopulaties" hieronder.
Aanbevolen doseringen - Anti-afstoting therapie, andere allografts
De aanbevolen doses voor long-, pancreas- en darmtransplantatie zijn gebaseerd op beperkte prospectieve klinische ervaring. Bij longtransplantatiepatiënten is Tacrolimus Accord Healthcare gebruikt met een orale aanvangsdosis van 0,10-0,15 mg/kg/dag, bij pancreastransplantatiepatiënten met een orale aanvangsdosis van 0,2 mg/kg/dag en bij darmtransplantatiepatiënten met een initiële orale dosis van 0,3 mg/kg/dag.
Dosisaanpassingen bij specifieke patiëntenpopulaties
Ras
In vergelijking met blanken kunnen negroïde patiënten hogere doses tacrolimus nodig hebben om vergelijkbare dalspiegels te bereiken.
Seks
Er is geen bewijs dat mannelijke en vrouwelijke patiënten verschillende doses nodig hebben om vergelijkbare dalspiegels te bereiken.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan een verlaging van de dosis nodig zijn om de bloeddalspiegels binnen de aanbevolen limieten te houden.
Patiënten met nierinsufficiëntie
Aangezien de farmacokinetiek van tacrolimus niet wordt beïnvloed door de nierfunctie, is dosisaanpassing niet nodig. Vanwege het nefrotoxische potentieel van tacrolimus wordt echter zorgvuldige controle van de nierfunctie aanbevolen (inclusief periodieke beoordelingen van serumcreatinine, berekening van creatinineklaring en controle van diurese).
Pediatrische patiënten
Doorgaans hebben pediatrische patiënten doses nodig die 1½ - 2 keer hoger zijn dan die bij volwassenen om vergelijkbare bloedspiegels te bereiken.
Oudere patiënten
Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat dosisaanpassingen bij oudere patiënten nodig zijn.
Overdracht van ciclosporine
Voorzichtigheid is geboden bij het overschakelen van patiënten op ciclosporine op tacrolimustherapie (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Behandeling met Tacrolimus Accord Healthcare moet worden gestart na overweging van de bloedconcentraties van ciclosporine en de klinische toestand van de patiënt. Bij aanwezigheid van verhoogde bloedspiegels van ciclosporine moet de toediening worden uitgesteld. In de praktijk werd de behandeling met Tacrolimus Accord Healthcare gestart 12-24 uur na stopzetting van ciclosporine. De controle van de bloedspiegels van ciclosporine moet worden voortgezet, zelfs na overschakeling op de nieuwe therapie, omdat de klaring van ciclosporine kan worden beïnvloed.
Aanbevelingen voor minimale bloedconcentraties
Toediening dient primair gebaseerd te zijn op klinische evaluatie van afstoting en verdraagbaarheid bij elke individuele patiënt.
Om de dosering te optimaliseren, zijn er verschillende immunoassays beschikbaar om de tacrolimusspiegels in volbloed te bepalen, waaronder een semi-automatische microdeeltjes-enzymimmunoassay (MEIA). De vergelijking van individuele concentraties in de klinische praktijk met de in de literatuur gepubliceerde concentraties moet met zorg en kennis van de gebruikte methoden gebeuren. Momenteel worden in de klinische praktijk de volbloedspiegels bepaald met behulp van immunoassaymethoden.
De dalspiegels van tacrolimus in het bloed moeten worden gecontroleerd in de periode na de transplantatie. Bij orale toediening dienen de dalspiegels ongeveer 12 uur na toediening te worden bepaald, net voor de volgende toediening. De frequentie van bloedspiegelcontrole moet gebaseerd zijn op klinische behoefte. Aangezien Tacrolimus Accord Healthcare een geneesmiddel met een lage klaring is, kan het enkele dagen duren voordat dosisaanpassingen zichtbaar worden in de bloedspiegels. De dalspiegels van tacrolimus in het bloed moeten ongeveer tweemaal per week worden gecontroleerd tijdens de vroege post-transplantatieperiode en daarna periodiek tijdens de onderhoudstherapie. De dalspiegels van tacrolimus in het bloed moeten ook worden gecontroleerd na eventuele dosisaanpassingen, na veranderingen in het immunosuppressieve regime of na gelijktijdige toediening van stoffen die de bloedconcentraties van tacrolimus kunnen beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Analyse van klinische onderzoeken suggereert dat de meeste patiënten met succes kunnen worden behandeld als de bloeddalspiegels van tacrolimus onder 20 ng / ml worden gehouden. Bij het interpreteren van de bloedspiegels moet rekening worden gehouden met de klinische toestand van de patiënt.
In de klinische praktijk liggen de minimale bloedspiegels in de periode direct na de transplantatie in het algemeen tussen 5 en 20 ng/ml bij levertransplantatiepatiënten en tussen 10 en 20 ng/ml bij nier- en niertransplantatiepatiënten. Vervolgens lagen tijdens onderhoudstherapie de bloedconcentraties in het algemeen in het bereik van 5 tot 15 ng / ml bij lever-, hart- en niertransplantatiepatiënten.
04.3 Contra-indicaties -
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere macroliden of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik -
Monitoring tijdens de post-transplantatieperiode
Tijdens de eerste post-transplantatieperiode moeten de volgende parameters regelmatig worden gecontroleerd: bloeddruk, ECG, neurologische en oftalmologische controle, nuchtere bloedglucose, elektrolyten (vooral kalium), lever- en nierfunctietests, hematologische parameters, parameters coagulatie en plasma-eiwitbepalingen. Als klinisch significante veranderingen worden waargenomen, dienen passende aanpassingen van het immunosuppressieve regime te worden overwogen.
Medicijntoedieningsfouten
Er zijn fouten bij het toedienen van geneesmiddelen waargenomen, waaronder onbedoelde, onbedoelde of ongecontroleerde omschakeling tussen de formuleringen met directe afgifte en met verlengde afgifte van tacrolimus. Dit heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, waaronder afstoting van een orgaantransplantaat of andere ongewenste effecten die het gevolg kunnen zijn van te weinig of te veel blootstelling aan tacrolimus.Patiënten moeten op één formulering van tacrolimus worden gehouden met het overeenkomstige regime. dagelijkse dosering; veranderingen in formulering of regime mag alleen worden gemaakt onder nauw toezicht van een transplantatiespecialist (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Kruidenpreparaten
De inname van kruidenpreparaten die sint-janskruid bevatten (Hypericum perforatum) of andere kruidenpreparaten moeten worden vermeden tijdens het gebruik van Tacrolimus Accord Healthcare vanwege het risico op interacties die leiden tot verlaagde bloedconcentraties van tacrolimus en verminderde klinische werkzaamheid van tacrolimus (zie rubriek 4.5).
Diarree
Aangezien de bloedspiegels van tacrolimus aanzienlijk kunnen variëren tijdens episoden van diarree, wordt aanvullende controle van de tacrolimusconcentraties tijdens deze episoden aanbevolen.
Cyclosporine
Gecombineerde toediening van ciclosporine en tacrolimus moet worden vermeden en bijzondere voorzichtigheid moet worden betracht bij toediening van tacrolimus aan patiënten die eerder met ciclosporine werden behandeld (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Cardiale pathologieën
In zeldzame gevallen is ventriculaire hypertrofie of septumhypertrofie waargenomen, gerapporteerd als cardiomyopathieën. In de meeste gevallen is aangetoond dat ze reversibel zijn, vooral bij kinderen met tacrolimusdalconcentraties die veel hoger zijn dan de aanbevolen maximale niveaus. Andere factoren waarvan wordt aangenomen dat ze het risico op deze klinische aandoeningen verhogen, zijn onder meer reeds bestaande hartaandoeningen, gebruik van corticosteroïden, hypertensie, nier- of leverdisfunctie, infecties, volumeoverbelasting en oedeem. Daarom moeten patiënten met een hoog risico, met name jonge kinderen en patiënten die "aanzienlijke immunosuppressie krijgen", worden gecontroleerd met instrumentele tests zoals echocardiografie of ECG voor en na transplantatie (bijv. aanvankelijk na drie maanden en vervolgens na 9-12 maanden). als zich afwijkingen voordoen, moet een verlaging van de dosis Tacrolimus Accord Healthcare of een overschakeling op een ander immunosuppressivum worden overwogen.Tacrolimus kan het QT-interval verlengen, maar er is momenteel geen substantieel bewijs dat torsade de pointes kan veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met de diagnose of een vermoeden van aangeboren QT-intervalverlengingssyndroom.
Epstein-Barr-virus (EBV) geassocieerde lymfoproliferatieve aandoeningen
Van patiënten die werden behandeld met Tacrolimus Accord Healthcare is gemeld dat ze lymfoproliferatieve ziekten hebben ontwikkeld die verband houden met een infectie met het Epstein-Barr-virus (EBV). Patiënten die zijn overgezet op Tacrolimus Accord Healthcare-therapie mogen geen gelijktijdige antilymfocytenbehandeling krijgen. Een verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfoproliferatieve ziekte bij zeer jonge kinderen is gemeld (PCR. Positieve EBV-PCR kan maanden aanhouden en is op zichzelf geen indicatie voor lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)
Van patiënten die met tacrolimus worden behandeld, is gemeld dat ze posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) ontwikkelen. Als patiënten die tacrolimus gebruiken symptomen van PRES vertonen, zoals hoofdpijn, veranderde mentale toestand, toevallen en gezichtsstoornissen, moet radiologisch onderzoek (bijv.magnetische resonantie). Als PRES wordt gediagnosticeerd, wordt aanbevolen bloeddruk en convulsies goed te controleren en de behandeling met systemische tacrolimus onmiddellijk te staken.De meeste patiënten herstellen volledig na het nemen van passende maatregelen.
Specifieke rode-cel-aplasie
Er zijn gevallen van pure red cell aplasia (PRCA) gemeld bij patiënten die werden behandeld met tacrolimus. Alle patiënten hadden risicofactoren voor PRCA, zoals parvovirus B19-infecties, onderliggende ziekte of gelijktijdige therapieën die typisch geassocieerd zijn met PRCA.
Risico op opportunistische infecties
Patiënten die worden behandeld met immunosuppressiva, waaronder tacrolimus, hebben een verhoogd risico op opportunistische infecties (bacterieel, schimmel-, viraal of protozoaal). Deze ziekten omvatten BK-virus-geassocieerde nefropathie en JC-virus-geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopie (PML). Deze infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen ernstige of fatale aandoeningen veroorzaken waarmee artsen rekening moeten houden bij de differentiële diagnose bij immunosuppressieve patiënten met een verslechterende nierfunctie of neurologische symptomen.
lichtgevoeligheid
Zoals met andere immunosuppressiva, moet blootstelling aan zonlicht en ultraviolette stralen, gezien de kans op kwaadaardige huidveranderingen, worden beperkt door het dragen van beschermende kleding en het aanbrengen van een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.
Ander
Net als bij andere krachtige immunosuppressiva is het risico op secundaire kanker niet bekend (zie rubriek 4.8).
Allergische en anafylactoïde reacties zijn waargenomen bij patiënten die tacrolimus gebruikten (zie rubriek 4.8).
Aangezien Tacrolimus Accord Healthcare lactose bevat, mogen patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dit geneesmiddel niet gebruiken.
Dit medicijn bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, wat betekent dat het "in wezen natriumvrij" is.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie -
Metabole interacties
Systemisch beschikbare tacrolimus wordt gemetaboliseerd via hepatisch CYP3A4 in de lever. Er zijn ook aanwijzingen voor gastro-intestinaal metabolisme door CYP3A4 in de darmwand. Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of kruidengeneesmiddelen die CYP3A4 remmen of induceren, kan het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden en daardoor de bloedspiegels verhogen of verlagen. Het is daarom raadzaam om de bloedspiegels van tacrolimus te controleren bij gelijktijdig gebruik van stoffen die het metabolisme van CYP3A kunnen veranderen en om de dosis tacrolimus zo nodig aan te passen om de blootstelling aan tacrolimus constant te houden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Remmers van de stofwisseling
In de klinische praktijk is aangetoond dat de volgende stoffen de bloedspiegels van tacrolimus verhogen:
Er zijn sterke interacties waargenomen met antischimmelmiddelen zoals ketoconazol, fluconazol, itraconazol en voriconazol, het macrolide-antibioticum erytromycine of HIV-proteaseremmers (bijv. ritonavir) Gelijktijdig gebruik van deze stoffen kan bij bijna alle patiënten een verlaging van de tacrolimusdoses vereisen.
Er zijn zwakkere interacties waargenomen met clotrimazol, claritromycine, iosamycine, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazol en nefazodon.
In vitro, is aangetoond dat de volgende stoffen potentiële remmers van het metabolisme van tacrolimus zijn: bromocriptine, cortison, dapson, ergotamine, gestodeen, lidocaïne, mefenytoïne, miconazol, midazolam, nilvadipine, norethisteron, kinidine, tamoxifen, troleandomycine.
Er is gemeld dat inname van grapefruitsap een verhoging van de bloedspiegel van tacrolimus veroorzaakt en dient daarom te worden vermeden.
Lansoprazol en ciclosporine kunnen het CYP3A4-gemedieerde metabolisme van tacrolimus remmen en daardoor de volbloedconcentraties van tacrolimus verhogen.
Inductoren van metabolisme
In de klinische praktijk is aangetoond dat de volgende stoffen de bloedspiegels van tacrolimus verlagen:
Er zijn sterke interacties waargenomen met rifampicine, fenytoïne en met sint-janskruid (Hypericum perforatum) waarvoor bij bijna alle patiënten mogelijk verhoogde tacrolimusdoses nodig zijn. Klinisch significante interacties zijn ook gemeld met fenobarbital. Van corticosteroïden in onderhoudsdoses is aangetoond dat ze de bloedspiegels van tacrolimus verlagen.
Hoge doses prednisolon of methylprednisolon, gegeven om acute afstoting te behandelen, kunnen de bloedspiegels van tacrolimus verhogen of verlagen.
Carbamazepine, metamizol en isoniazide kunnen de tacrolimusconcentraties verlagen.
Effect van tacrolimus op het metabolisme van andere geneesmiddelen
Tacrolimus is een bekende remmer van CYP3A4, dus gelijktijdig gebruik van tacrolimus met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, kan het metabolisme van deze geneesmiddelen verstoren.
De halfwaardetijd van ciclosporine is verlengd bij gelijktijdige toediening met tacrolimus. Bovendien kunnen synergetische / additieve nefrotoxische effecten optreden. Om deze redenen wordt gelijktijdige toediening van ciclosporine en tacrolimus niet aanbevolen en moet voorzichtigheid worden betracht bij het toedienen van tacrolimus bij patiënten die eerder ciclosporine heeft gekregen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Van tacrolimus is aangetoond dat het de bloedspiegel van fenytoïne verhoogt.
Aangezien tacrolimus de klaring van anticonceptiva op basis van steroïden kan verminderen, wat kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan hormonen, moet bijzondere voorzichtigheid in acht worden genomen bij het nemen van anticonceptieve maatregelen.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de interacties tussen tacrolimus en statines. Beschikbare gegevens suggereren dat de farmacokinetiek van statines grotendeels onveranderd blijft bij gelijktijdige toediening van tacrolimus.
Gegevens uit dierstudies toonden aan dat tacrolimus mogelijk de klaring kan verminderen en de halfwaardetijd van pentobarbital en fenazon kan verlengen.
Andere interacties die klinisch schadelijke effecten hebben veroorzaakt
Gelijktijdig gebruik van tacrolimus met geneesmiddelen die bekend staan om hun nefrotoxische of neurotoxische effecten kan deze effecten versterken (bijv. aminoglycosiden, gyraseremmers, vancomycine, sulfamethoxazol + trimethoprim, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), ganciclovir of aciclovir).
Verhoogde nefrotoxiciteit werd waargenomen na gelijktijdige toediening van amfotericine B en ibuprofen met tacrolimus.
Aangezien behandeling met tacrolimus gepaard kan gaan met het ontstaan van hyperkaliëmie of met de toename van reeds bestaande hyperkaliëmie, is het noodzakelijk de inname van kalium in hoge doses of kaliumsparende diuretica (bijv. amiloride, triamtereen of spironolacton) te vermijden.
Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinaties beïnvloeden en vaccinatie tijdens tacrolimustherapie kan minder effectief zijn. Het gebruik van levende verzwakte vaccins moet worden vermeden.
Overwegingen voor eiwitbinding
Tacrolimus is in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten. Mogelijke interacties met andere geneesmiddelen die bekend staan om hun hoge affiniteit voor plasma-eiwitten (bijv. niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), orale anticoagulantia of orale antidiabetica) moeten worden overwogen.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding -
Gegevens bij mensen tonen aan dat tacrolimus de placenta kan passeren De beperkte beschikbare gegevens over orgaantransplantatiepatiënten tonen aan dat er geen bewijs is van een verhoogd risico op bijwerkingen van zwangerschap tijdens behandeling met tacrolimus, in vergelijking met andere immunosuppressiva . Er zijn echter gevallen van spontane abortus gemeld. Tot op heden zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Vanwege de noodzaak van behandeling kan tacrolimus worden overwogen bij zwangere vrouwen wanneer er geen veiliger alternatief is en wanneer de waargenomen voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.In geval van blootstelling in utero wordt aanbevolen de pasgeborene te controleren op mogelijke bijwerkingen van tacrolimus (met name niereffecten) Er bestaat een risico op vroeggeboorte (
Bij ratten en konijnen veroorzaakt tacrolimus embryonale toxiciteit bij doses die maternale toxiciteit hebben aangetoond (zie rubriek 5.3).
Voedertijd
Uit mannelijke gegevens blijkt dat tacrolimus wordt uitgescheiden in de moedermelk Aangezien schadelijke effecten op de pasgeborene niet kunnen worden uitgesloten, mogen vrouwen die Tacrolimus Accord Healthcare gebruiken geen borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Een negatief effect van tacrolimus op de mannelijke vruchtbaarheid werd waargenomen bij ratten en manifesteerde zich als een verminderd aantal zaadcellen en een verminderde beweeglijkheid (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen -
Tacrolimus kan visuele en neurologische stoornissen veroorzaken. Deze aandoeningen kunnen verergeren als Tacrolimus Accord Healthcare wordt toegediend in combinatie met alcohol.
04.8 Bijwerkingen -
Het bijwerkingenprofiel geassocieerd met het gebruik van immunosuppressiva is vaak moeilijk vast te stellen vanwege de onderliggende ziekte en het gelijktijdige gebruik van veel andere geneesmiddelen.
Veel van de onderstaande bijwerkingen zijn omkeerbaar en/of reageren op dosisverlaging. Orale toediening gaat gepaard met een lagere incidentie van bijwerkingen dan intraveneus gebruik Bijwerkingen worden hieronder weergegeven in volgorde van afnemende frequentie van optreden: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100a)
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens postmarketingervaring:
04.9 Overdosering -
Ervaring met overdosering is beperkt Verschillende gevallen van accidentele overdosering zijn gemeld met symptomen zoals: tremor, hoofdpijn, misselijkheid en braken, infecties, netelroos, lethargie, verhoogde bloedstikstofspiegels en alanineaminotransferasespiegels.
Er zijn geen specifieke antidota voor tacrolimus. In geval van overdosering dienen ondersteunende maatregelen en symptomatische behandeling te worden toegepast.
Vanwege het hoge molecuulgewicht, de slechte oplosbaarheid in water en de hoge binding aan erytrocyten en plasma-eiwitten, wordt niet verwacht dat tacrolimus dialyseerbaar is. Bij enkelvoudige patiënten met zeer hoge plasmaspiegels is gevonden dat hemofiltratie en hemodiafiltratie effectief zijn in het verminderen van toxische concentraties. In geval van intoxicatie na orale toediening kan maagspoeling en/of het gebruik van adsorberende middelen (zoals actieve kool) nuttig zijn als ze onmiddellijk na inname worden ingenomen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN -
05.1 "Farmacodynamische eigenschappen -
Farmacotherapeutische categorie: calcineurineremmers, ATC-code: L04AD02
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Op moleculair niveau worden de effecten van tacrolimus gemedieerd door binding aan een cytoplasmatisch eiwit (FKBP12) dat verantwoordelijk is voor de intracellulaire accumulatie van het geneesmiddel.Het FKBP12-tacrolimuscomplex bindt specifiek en competitief aan calcineurine en veroorzaakt de remming ervan, met als gevolg calcium -afhankelijke remming van het signaaltransductiemechanisme naar T-cellen, waardoor de transcriptie van een afzonderlijke groep lymfokine-genen wordt voorkomen.
Tacrolimus is een zeer krachtig immunosuppressivum waarvan de activiteit in beide experimenten is aangetoond in vitro Dat in vivo.
In het bijzonder remt tacrolimus de productie van cytotoxische lymfocyten, die voornamelijk verantwoordelijk zijn voor de afstoting van transplantaten. Tacrolimus onderdrukt T-celactivering en T-helperafhankelijke B-celproliferatie, evenals lymfokineproductie (zoals interleukine-2, interleukine-3 en γ-interferon) en interleukine-receptor-expressie.
Resultaten van gepubliceerde gegevens bij andere primaire orgaantransplantaties
Tacrolimus wordt beschouwd als een gevestigde behandeling als primair immunosuppressivum na pancreas-, long- en darmtransplantatie. In gepubliceerde prospectieve onderzoeken is tacrolimus onderzocht als primair immunosuppressivum bij ongeveer 175 patiënten na longtransplantatie, 475 patiënten na pancreastransplantatie en 630 patiënten na darmtransplantatie. Over het algemeen bleek het veiligheidsprofiel van tacrolimus in deze gepubliceerde onderzoeken vergelijkbaar te zijn met dat gerapporteerd in de grotere onderzoeken waarin tacrolimus werd onderzocht als primaire behandeling bij lever-, nier- en harttransplantaties. De werkzaamheidsresultaten van de grootste onderzoeken voor elke indicatie worden hieronder samengevat.
Longtransplantatie
De tussentijdse analyse van een recente multicenter studie evalueerde 110 patiënten die willekeurig 1:1 werden toegewezen aan tacrolimus of ciclosporine behandelingsgroepen.Tacrolimus werd aanvankelijk toegediend als een continue intraveneuze infusie in een dosis variërend van 0,01 tot 0,03 mg/kg/dag terwijl orale tacrolimus werd toegediend in een dosis variërend van 0,05 tot 0,3 mg/kg/dag In het eerste jaar van behandeling na transplantatie werd een lagere incidentie van afstotingsepisodes waargenomen acuut bij patiënten behandeld met tacrolimus vergeleken met patiënten behandeld met ciclosporine (11,5% versus 22,6%) en een "lagere incidentie van chronische afstoting, bronchiolitis obliterans syndroom (2,86% versus 8,57%). De eenjaarsoverleving van de patiënt was 80,8% in de tacrolimusgroep en 83% in de ciclosporinegroep (Treede et al., 3rdICI San Diego, VS, 2004; Abstract 22).
In een ander gerandomiseerd onderzoek werden 66 patiënten met tacrolimus en 67 patiënten met ciclosporine behandeld. Tacrolimus werd aanvankelijk toegediend als een continue intraveneuze infusie in een dosis van 0,025 mg/kg/dag, terwijl orale therapie werd toegediend in een dosis van 0,15 mg/kg/dag met daaropvolgende dosisaanpassingen tot dalbloedspiegels 10-20 ng/ml De overleving van de patiënt na 1 jaar was 83% in de tacrolimusgroep en 71% in de ciclosporinegroep; De 2-jaarsoverleving was respectievelijk 76% en 66%. Episodes van acute afstoting per 100 patiëntdagen waren numeriek minder in de tacrolimusgroep (0,85 episoden) dan in de ciclosporinegroep (1,09 episoden). Obliteratieve bronchiolitis trad op bij 21,7% van de patiënten in de tacrolimusgroep vergeleken met 38,0% van de patiënten in de ciclosporinegroep (p = 0,025). Aanzienlijk meer patiënten die met ciclosporine werden behandeld (n=13) hadden een verandering van therapie naar tacrolimus nodig vergeleken met patiënten behandeld met tacrolimus die een verandering van therapie naar ciclosporine nodig hadden (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60: 580).
In een andere studie met twee centra werden 26 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met tacrolimus, vergeleken met 24 patiënten die werden gerandomiseerd naar de ciclosporinegroep. Tacrolimus werd aanvankelijk toegediend via continue intraveneuze infusie met een aanvangsdosis van 0,05 mg/kg/dag, terwijl orale therapie werd toegediend in een dosis tussen 0,1 en 0,3 mg/kg/dag met daaropvolgende aanpassingen van de dosis tot dalbloedspiegels tussen 12 en 15 ng/ml De 1-jaarsoverleving was 73,1% in de tacrolimusgroep vergeleken met 79,2% in de ciclosporinegroep Vrijheid van acute afstoting was hoger in de tacrolimusgroep na 6 maanden (57,7% vs 45,8%) en 1 jaar na longtransplantatie (50% vs 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20: 511).
De drie studies toonden vergelijkbare overlevingspercentages. De incidentie van acute afstoting was in alle drie de onderzoeken numeriek lager met tacrolimus en één van de onderzoeken toonde een significant lagere incidentie van bronchiolitis obliterans-syndroom met tacrolimus.
Pancreastransplantatie
Bij een multicenteronderzoek waren 205 patiënten betrokken die gelijktijdig een nier- en pancreastransplantatie ondergingen, die willekeurig werden toegewezen aan behandeling met tacrolimus (n = 103) of ciclosporine (n = 102). De initiële orale dosis tacrolimus volgens het protocol was 0,2 mg/kg/dag met daaropvolgende dosisaanpassingen naar dalbloedspiegels tussen 8 en 15 ng/ml op dag 5 en tussen 5 en 10 ng/ml na 6 maanden. De overleving van de alvleesklier na 1 jaar was significant langer met tacrolimus: 91,3% versus 74,5% met ciclosporine (p
Darmtransplantatie
Gepubliceerde klinische ervaring, afkomstig van een enkel centrum, met het gebruik van tacrolimus voor primaire behandeling na darmtransplantatie toonde aan dat de actuariële overlevingskans van 155 patiënten (65 alleen darm, 75 lever en darm en 25 multivisceraal) die tacrolimus- en prednisontherapie ondergingen, was 75% na 1 jaar, 54% na 5 jaar en 42% na 10 jaar. In de beginjaren was de initiële orale dosis tacrolimus 0,3 mg/kg/dag. De resultaten zijn voortdurend verbeterd, aangezien de klinische ervaring in de loop van 11 jaar is gegroeid. Een reeks innovaties, zoals vroege detectietechnieken voor Epstein-Barr (EBV) en CMV-infecties, beenmerggroeifactoren, de toevoeging van interleukine-2-antagonist daclizumab, aanvangsdoses lagere tacrolimus met minimale streefwaarden tussen 10 en 15 ng/ml , en meer recentelijk werden allogene transplantatiebestraling beschouwd als factoren die in de loop van de tijd bijdroegen aan de verbetering van de resultaten bij deze indicatie (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234: 404).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen -
Absorptie
Bij mensen is aangetoond dat tacrolimus wordt geabsorbeerd via het maagdarmkanaal Na orale toediening van Tacrolimus Accord Healthcare worden maximale bloedconcentraties (Cmax) van tacrolimus bereikt in ongeveer 1 tot 3 uur Bij sommige patiënten lijkt het erop dat tacrolimus blijft gedurende een langere periode worden geabsorbeerd, met een relatief vlak absorptieprofiel De gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van tacrolimus ligt in het bereik van 20% -25%.
Na orale toediening (0,30 mg/kg/dag) aan levertransplantatiepatiënten worden bij de meeste patiënten binnen 3 dagen steady-state concentraties van tacrolimus bereikt.
Bij gezonde proefpersonen is aangetoond dat tacrolimus 0,5 mg, 1 mg en 5 mg capsules bio-equivalent zijn bij toediening in equivalente doseringen.
De snelheid en mate van absorptie van tacrolimus zijn verhoogd onder nuchtere omstandigheden. De aanwezigheid van voedsel vermindert zowel de snelheid als de mate van absorptie van tacrolimus en het effect is meer uitgesproken na een vetrijke maaltijd Het effect van een koolhydraatrijke maaltijd is minder uitgesproken.
Bij stabiele levertransplantatiepatiënten was de orale biologische beschikbaarheid van tacrolimus verminderd bij toediening na een maaltijd met matig vet (34% calorieën). In volbloed werden verlagingen van de AUC (27%) en Cmax (50%) en verhogingen van de tmax (173%) waargenomen.
In een onderzoek bij stabiele niertransplantatiepatiënten die tacrolimus kregen onmiddellijk na een standaard continentaal ontbijt, was het effect op de orale biologische beschikbaarheid minder uitgesproken Verlagingen van de AUC (van 2 tot 12%) en Cmax (15 tot 38%) en een verhoogde tmax. (38 tot 80%) in volbloed.
De galstroom heeft geen invloed op de absorptie van tacrolimus.
Er is een sterke correlatie tussen AUC en steady-state dalspiegels. Monitoring van bloeddalspiegels geeft daarom een betrouwbare schatting van de systemische blootstelling.
Distributie en verwijdering
Bij mensen kan de distributie van tacrolimus na intraveneuze infusie worden beschreven als bifasisch.
In de systemische circulatie bindt tacrolimus stevig aan erytrocyten, wat resulteert in een distributieverhouding van ongeveer 20:1 van volbloed/plasmaconcentraties. In plasma is tacrolimus sterk gebonden (> 98,8%) aan plasma-eiwitten, voornamelijk serumalbumine en alfa-1-zuurglycoproteïne.
Tacrolimus wordt wijd verspreid in het lichaam. Het verdelingsvolume bij steady-state, gebaseerd op plasmaconcentraties, is ongeveer 1300 l (gezonde proefpersonen). Overeenkomstige gegevens op basis van inwendig bloed waren gemiddeld 47,6 l.
Tacrolimus is een stof met een lage klaring. Bij gezonde proefpersonen was de gemiddelde totale lichaamsklaring (TB) zoals beoordeeld op volbloedconcentraties 2,25 l/u. Bij volwassen lever-, nier- en harttransplantatiepatiënten werden waarden van respectievelijk 4,1 l/u, 6,7 l/u en 3,9 l/u waargenomen. Bij levertransplantatie hadden pediatrische patiënten die een levertransplantatie kregen ongeveer tweemaal de totale klaring (TB) van volwassen patiënten. Factoren zoals lage hematocriet- en eiwitniveaus, die resulteren in een toename van de ongebonden fractie van tacrolimus, of door corticosteroïden geïnduceerd verhoogd metabolisme worden verantwoordelijk geacht voor de hogere klaringspercentages die na transplantatie worden waargenomen.
De halfwaardetijd van tacrolimus is lang en variabel Bij gezonde proefpersonen is de gemiddelde halfwaardetijd in volbloed ongeveer 43 uur. Bij volwassen en pediatrische levertransplantatiepatiënten was dit gemiddeld respectievelijk 11,7 uur en 12,4 uur, vergeleken met 15,6 uur bij volwassen niertransplantatiepatiënten. De toename van de klaringssnelheid draagt bij aan een kortere halfwaardetijd die wordt waargenomen bij transplantatiepatiënten.
Metabolisme en biotransformatie
Tacrolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door cytochroom P450-3A4. Tacrolimus wordt ook significant gemetaboliseerd in de darmwand. Er zijn verschillende metabolieten geïdentificeerd. Slechts één van deze bewees in vitro een "immunosuppressieve activiteit vergelijkbaar met die van tacrolimus hebben. De andere metabolieten hebben slechts een zwakke of geen" immunosuppressieve activiteit. In de systemische circulatie is slechts één van de inactieve metabolieten in lage concentraties in de systemische circulatie aanwezig. De metabolieten dragen daarom niet bij aan de farmacologische activiteit van tacrolimus.
uitscheiding
Na intraveneuze en orale toediening van 14C-gelabeld tacrolimus werd de meeste radioactiviteit uitgescheiden in de feces. Ongeveer 2% van de radioactiviteit werd uitgescheiden in de urine Minder dan 1% van tacrolimus wordt onveranderd uitgescheiden in de urine en feces, wat wijst op het bijna volledige metabolisme voorafgaand aan eliminatie, waarbij gal de belangrijkste eliminatieroute is.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek -
De nieren en pancreas waren de belangrijkste organen die betrokken waren bij toxiciteitsonderzoeken bij ratten en bavianen. Bij ratten veroorzaakte tacrolimus toxische effecten op het zenuwstelsel en de ogen. Omkeerbare cardiotoxische effecten werden waargenomen bij konijnen na intraveneuze toediening van tacrolimus.
Embryonale toxiciteit werd waargenomen bij ratten en konijnen, beperkt tot doses die significante maternale toxiciteit veroorzaakten. Bij ratten was de vrouwelijke voortplantingsfunctie, inclusief geboorte, aangetast bij toxische doses en de nakomelingen vertoonden een verminderd geboortegewicht, evenals levensvatbaarheid en groei.
Bij ratten werd een negatief effect van tacrolimus op de mannelijke vruchtbaarheid waargenomen in de vorm van verminderd aantal zaadcellen en beweeglijkheid.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE -
06.1 Hulpstoffen -
Inhoud van harde capsules
Lactosemonohydraat
Croscarmellosenatrium (E 468)
Hypromellose (E464)
Magnesiumstearaat (E 470b)
Capsuleomhulsel
Gelei
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E 172) (alleen voor 0,5 mg)
Natriumlaurylsulfaat
Drukinkt van harde capsuleschil: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E172).
06.2 Incompatibiliteit "-
Tacrolimus is niet compatibel met PVC. Sondes, spuiten en andere instrumenten die worden gebruikt om een suspensie van de inhoud van Tacrolimus Accord Healthcare te bereiden of toe te dienen, mogen geen PVC bevatten.
06.3 Geldigheidsduur "-
2 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren -
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om het geneesmiddel tegen vocht te beschermen.
De harde capsules moeten onmiddellijk worden ingenomen nadat ze uit de blisterverpakking zijn gehaald.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking -
Alu-Alu blisterverpakking.
Voor 0,5 mg
Verpakkingen van 20, 30, 50, 60 en 100 harde capsules.
Voor 1 mg
Verpakkingen van 20, 30, 50, 60, 90 en 100 harde capsules.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking -
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE "VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN" -
Accord Healthcare Limited
Saliehuis, 319, Pinner Road,
North Harrow, Middlesex,
HA1 4HF,
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN -
"0,5 mg harde capsules" 20 capsules in blisterverpakkingen AL / AL - AIC n. 040384012 / M
"0,5 mg harde capsules" 30 capsules in blister AL / AL - AIC n. 040384024 / M
"0,5 mg harde capsules" 50 capsules in blister AL / AL - AIC n. 040384036 / M
"0,5 mg harde capsules" 60 capsules in blisterverpakkingen AL / AL - AIC n. 040384048 / M
"0,5 mg harde capsules" 100 capsules in blisterverpakkingen AL / AL - AIC n. 040384051 / M
"1 mg harde capsules" 20 capsules in blisterverpakkingen AL / AL - AIC n. 040384063 / M
"1 mg harde capsules" 30 capsules in blister AL / AL - AIC n. 040384075 / M
"1 mg harde capsules" 50 capsules in blister AL / AL - AIC n. 040384087 / M
"1 mg harde capsules" 60 capsules in blister AL / AL - AIC n. 040384099 / M
"1 mg harde capsules" 90 capsules in blister AL / AL - AIC n. 040384101 / M
"1 mg harde capsules" 100 capsules in blister AL / AL - AIC n. 040384113 / M
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING -
21 maart 2011
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST -
februari 2013